Verfahren zur Darstellung haltbarer injizierbarer Lösungen trisubstituierter Barbitursäuren. Verschiedene trisubstituierte Barbitur- säuren haben neuerdings durch ihre schlag artige und kurz andauernde Wirkung bei paranteraler Verabreichung eine besondere Bedeutung erlangt. Ihrer Verwendung für Injektionszwecke steht entgegen, dass die hierfür in Frage kommenden wässerigen Lö sungen ihrer Alkalisalze eine gänzlich un genügende Haltbarkeit aufweisen.
Man war daher zu verschiedenen Umwegen gezwun gen, so zum Beispiel zur Lieferung von Am pullen, welche die Salze in fester Form ent hielten, womit die Notwendigkeit der nicht ganz einfachen Herstellung der festen Al kalisalze verbunden war.
Es wurde nun gefunden, dass man zu haltbaren Lösungen gelangt, wenn man Bar- bitursäuren der Formel:
EMI0001.0016
worin R, einen ss-Halogenallylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.
B. vor teilhaft den Isopropylrest, und R3 eine Al kylgruppe mit höchstens 2 C-Atomen be deutet, mit höchstens ebensoviel Alkalilauge bis Lösung eintritt, und einem wasserlösli chen Pyrazolon, wie zum Beispiel 1-Phenyl- 2,3-dimethyl-5-pyrazolon oder 1-Phenyl-2,3- dimethyl-4-methogy-5-pyrazolon versetzt.
Als Halogenallyl kommt vor allem ss-Chlor- oder ,B-Bromallyl in Frage. Es ist nicht möglich, mit Hilfe trisubstituierter Barbitursäuren anderer Zusammensetzung auf dem beschrie benen Weg zu Lösungen zu gelangen, welche auch nur annähernd die Haltbarkeit der oben erwähnten aufweisen.
So ist zum Beispiel die bei 50 bestimmte Haltbarkeit der<B>10%</B> Phenyldimethylpyrazo- lon enthaltenden 10%igen Lösungen der Na triumsalze der Diäthyl-N-bromallylbarbitur- säure etwa 8 Tage, sek.
Butyl-allyl-N-me- thyl-barbitursäure etwa 12 Tage, Methyl- cyclohegenyl-N-methyl-barbitursäure etwa 5 Tage, dagegen der Isopropyl-ss-bromallyl-N- methyl-barbitursäure etwa 75 Tage, Isopro- pyl - chlorallyl - N-methylbarbitursäure etwa 60 Tage.
Ein besonders vorteilhafter Weg zur Dar stellung der oben beschriebenen Lösungen besteht darin, dass man die freie Säure mit etwa der gleichen Menge eines mehrwertigen Alkohols, z. B. Glyzerin, anteigt, worauf man die der Barbitursäure äquivalente Menge verdünnter Alkalilauge hinzugibt und das Gemisch bis zur vollkommenen Lösung schüttelt.
Auf diese Weise erreicht man, dass man die Barbitursäuren ohne Anwen dung überschüssigen Alkalis, welche die In- jizierbarkeit sehr beeinträchtigen würde, in Lösung bringen kann. Man kann natürlich, um ein peinlich genaues gegenseitiges Ein stellen von Barbitursäure und Alkali zu ver meiden, auch die Barbitursäure im Über schuss verwenden, wobei man die nicht in Lösung gehende Säure durch Filtration trennt.
Auch in diesem Falle weist das Ver fahren die oben erwähnten Vorzüge auf, da beim Arbeiten ohne mehrwertige Alkohole auch unter den geschilderten Bedingungen eine Lösung entstehen würde, welche noch überschüssiges Alkali enthält.
<I>Beispiel:</I> Man verrührt 220 g Isopropyl-bromallyl- N-methylbarbitursäure mit 200 g Glyzerin, fügt 660 cm' n/1-Natronlauge und 200 cm' Wasser hinzu und schüttelt das Ganze bei Raumtemperatur zwei Stunden lang ener gisch durch.
Es wird dann von dem Un gelösten - das beim nächsten Ansatz wie der mitverwendet wird - in eine Lösung von 200 g Dimethylphenylpyrazolon in 200 cm' Wasser abfiltriert, das Filter gut mit Wasser nachgewaschen und schliesslich die gesamte Lösung unter Schütteln auf 2000 cm' aufgefüllt.
Process for the preparation of durable injectable solutions of trisubstituted barbituric acids. Various trisubstituted barbituric acids have recently acquired special importance due to their sudden and short-lasting effects when administered paranterally. Their use for injection purposes is opposed by the fact that the aqueous solutions of their alkali salts which are suitable for this purpose have a completely unsatisfactory shelf life.
One was therefore forced to take various detours, for example the delivery of ampoules which contained the salts in solid form, which was connected with the necessity of the not very simple production of the solid alkali salts.
It has now been found that durable solutions are obtained if one uses barbituric acids of the formula:
EMI0001.0016
wherein R is a ss-haloallyl radical, R2 is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, e.g.
B. before geous the isopropyl radical, and R3 is an alkyl group with a maximum of 2 carbon atoms be, with at most as much alkali until solution occurs, and a water-soluble pyrazolone, such as 1-phenyl-2,3-dimethyl-5- pyrazolone or 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-methogy-5-pyrazolone added.
Particularly suitable halogenallyl is β-chloro- or β-bromoallyl. It is not possible, with the help of trisubstituted barbituric acids of a different composition, to arrive at solutions in the manner described, which even approximately have the shelf life of those mentioned above.
For example, the shelf life of 10% phenyldimethylpyrazolone-containing 10% solutions of the sodium salts of diethyl-N-bromoallylbarbituric acid, determined at 50, is about 8 days, sec.
Butyl-allyl-N-methyl-barbituric acid about 12 days, methyl-cyclohegenyl-N-methyl-barbituric acid about 5 days, on the other hand isopropyl-ss-bromoallyl-N-methyl-barbituric acid about 75 days, isopropyl-chlorallyl - N-methylbarbituric acid about 60 days.
A particularly advantageous way of presenting the solutions described above is that the free acid with about the same amount of a polyhydric alcohol, for. B. glycerine, whereupon the barbituric acid equivalent amount of dilute alkali is added and the mixture is shaken until it is completely dissolved.
In this way it is achieved that the barbituric acids can be brought into solution without the use of excess alkali, which would greatly impair the injectability. You can of course, in order to avoid a meticulous mutual adjustment of barbituric acid and alkali, also use the barbituric acid in excess, the acid that does not go into solution is separated by filtration.
In this case too, the process has the advantages mentioned above, since when working without polyhydric alcohols, even under the conditions described, a solution would be formed which still contains excess alkali.
<I> Example: </I> 220 g of isopropyl-bromallyl-N-methylbarbituric acid are stirred with 200 g of glycerine, 660 cm 'n / 1 sodium hydroxide solution and 200 cm' water are added and the whole thing is shaken for two hours at room temperature gisch through.
The Un dissolved - which is used in the next batch as well - is then filtered off into a solution of 200 g of dimethylphenylpyrazolone in 200 cm 'of water, the filter is washed thoroughly with water and finally the entire solution is made up to 2000 cm' while shaking.