CA2562565A1 - Formulation de type spot-on utile en cosmetologie et en dermatologie - Google Patents

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Jean-Marie Lefevre
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Abstract

L'invention concerne une nouvelle formulation utile en cosmétologie et en dermatologie utilisant la capacité de stockage des glandes sébacées. La formulation est du type spot-on, et contient un principe actif lipophile choisi parmi la vitamine A, la vitamine E, un agent antiradicalaire lipophil e, les céramides ou les bases sphingoïdes et les hormones stéroïdiennes, associ é ô un ou plusieurs acides gras insaturés en C4 C26 et un véhicule liquide ô tropisme sébacé. Application ô l'administration topique localisée de princip es actifs lipophiles.

Description

FORMULATION DE TYPE SPOT-ON
UTILE EN COSMETOLOGIE ET EN DERMATOLOGIE.
La présente invention concerne une nouvelle formulation à
tropisme sébacé pour l'application topique localisée, utile dans le domaine de la cosmétologie et de la dermatologie, son utilisation en cosmétïque et en dermatologie ainsi que les méthôdes de traitement cosmétique associées.
La glande sébacée a longtemps été considérée par beaucoup d' auteurs comme une glande fossile n' ayant comme fonction que de produire du sébum et d'être en cause dans la physio-pathologie de l'acné.
0 Çes dix dernières années la recherche s'est à nouveau intéressée à ce problème, ce qui a permis de réviser le jugement péjoratif initial.
A la lumière de ces travaux, des précisions ont pu être apportées sur le rôle important que joue la glande sébacée ~5 dans L'homéostasie cutanée. La glande sébacée est partie intégrante d'un système plus large, plus complexe, l'unité
pilosébacée qui comprend le follicule pilaire, le canal d'excrétion et la glande elle-même. Cette unité atteint son plein développement dans la période post-pubertaire sous ?0 l'influence des sécrétions hormonales surrénaliennes et gonadiques.
La glande sébacéé apparaît donc comme un véritable organe sexuel secondaire capable non seulement de métaboliser une grande variété d'androgènes, mais aussi, grâce à un équipement Z5 enzymatique spécifique, d'utiliser le cholestérol comme substrat pour la synthèse des précurseurs androgènes. De plus sa richesse en 5a-réductase permet une utilisation efficace de la testostérone. D'autres récepteurs hormonaux sont également présents (rétinoïdes, thyroïde, vitamine D) qui régulent son 3o activité physiologique.
Trois événements successifs la caractérisent .
~ott~~ Q~ ~~Q~.~cE~~~r t
2 - la sécrétion-production holocrine de sébum au terme d'un cycle cellulaire de 15 jours aboutissant à la lyse des sébocytes, - le déversement du sébum au sein de l'infundibulum de l'unité sébacée, - l'excrétion régulière à la surface de la peau et au niveau des cheveux (100 à 500 ug/cmz) ; il s'agit d'un véritable réservoir.
Le sébum est composé de squalène (15~), de cires (25~) et de triglycérides (60s) avec des chaînes d'acides gras tout à
fait spécifiques, génétiquement déterminés dans leurs propor tions pour chaque individu.
L'originalité de la glande sébacée dans la synthèse lipidique est donc à souligner.
Le sébum, du fait de sa composition, peut être considéré
comme une huile au sens physicochimique, ce qui indique une influence notable de la température sur son écoulement.
Le rôle du sébum est de mieux en mieux connu. I1 intervient dans l'organisation des lipides au sein de la couche cornée et participe donc à l'effet barrière. Les cires renforcent l'imperméabilité de la surface de la peau. Les squalènes participent à la protection UV commè certaines cytokines qui sont déversées à sa surface. Enfin, les lipides spécifiques du sébum, grâce à l'action d'une 6-désaturase endogène jouent un rôle dans la modulation de l'inflammation.
De plus, une régulation spécifique des neuropeptides (neuroendopeptidases) et une réponse sélective à certaines hormones, dont les rétinoïdes, ont également lieu dans le sébum. On notera aussi que le sébum constitue la seule voie 3o d'excrétion de la vitamine E, que, par son apport de glycérol, il participe à l'hydratation cutanée et, en dernier lieu, qu'il participe à la régulation de l'écosystème (activité
anti gram + des isomères de l'acide palmitoléique).
La position anatomique de l'unité pilosébacée place le réservoir folliculaire au croisement de deux mondes . l'un
3 interne et vivant, l'autre comme un environnement porteur de germes et d'oxygène. Ceci explique la transformation constante du sébum excrété à partir de sa zone de stockage, nommée par la suite réservoir folliculaire.
Par ailleurs, cette position en fait également un moyen d'excrétion privilégié de certaines molécules exogènes ou endogènes et une source de cytokines IL 1 alpha ou de neuro-peptides.
En dernier lieu, la glande sébacée joue un rôle important l0 dans l'homéostasie cutanéophanérienne et dans le système immunitaire.
En résumé, la glande sébacée présente simultanément des propriétés de sécrétion et de synthèse, de stockage et enfin d'excrétion.
De nombreuses compositions cosmétiques et dermatologiques à usage topique ont été proposées dans la technique pour assurer les soins de la peau dans diverses indications, et par exemple la demande WO 0176538 décrit une composition pour la protection des lèvres comprenant un mélange de lipides choisis 2o parmi des céramides, des acides gras essentiels et des acides gras non essentiels. Le brevet GB 2004741 concerne une composition pour le traitement de l'alopécie, à base de cholestérol, d'acides gras et d'un phospho-aminolipide. Le brevet FR 2795960 se fonde sur l'observation que certains acide gras peuvent avoir un effet relaxant sur l'organisme, et il décrit une micro-émulsion stable à base d'acides gras à
groupe acide carboxylique libre pouvant être administrée par voie orale, injectable, topique, etc, pour le traitement des anxiétés. Une autre émulsion à base d'acides gras est décrite 3o dans le brevet US 6361806, mais cette formulation est destinée à traverser l'épiderme. Le brevet DE 4113346 décrit une composition aqueuse capillaire à base de phospholipides, d'huiles et d'alcools. Toutefois, aucune des compositions décrites dans la technique n'est adaptée à l'utilisation des propriétés des glandes sébacées.
4 Les traitements cosmétologiques ou dermatologiques sont souvent très contraignants et peuvent alors entraîner un phénomène de lassitude chez le patient lorsque les améliora-tions souhaitées sont jugées trop lentes à se manifester.
I1 existe par conséquent un besoin accru dans le domaine cosmétologique et dermatologique de trouver des méthodes d'administration alternatives, permettant une bonne observance de la part des patients.
Les études effectuées par la demanderesse ont montré
1o qu'il est possible d'utiliser la capacité de stockage que constitue la glande sébacée, et plus particulièrement le réservoir folliculaire, pour libérer de façon prolongée des principes actifs lipophiles. Ainsi, grâce à l'excrétion continue de son contenu à la surface de la peau, il a été
constaté qu'il est possible d'agir, par un relargage progressif de l'actif ainsi obtenu, sur une grande variété de troubles cutanés. Pour parvenir à des formulations adaptées, la demanderesse a démontré que le véhicule devait être compatible avec le sébum humain, ne présenter aucun risque de 2o modifier ses propriétés physicochimiques, et étre choisi de manière à être préférentiellement absorbé au niveau de la glande sébacée.
La présente invention L'invention est donc relative à une formulation pour l'application topique localisée, comprenant une émulsion ou solution saturée contenant un ou plusieurs principes actifs lipophiles, de préférence lipidiques, dans un mélange de solvants comprenant un ou plusieurs acides gras insaturés en Cq-C26 et un véhicule liquide polaire, à tropisme sébacé. Le véhicule liquide comprend préférentiellement un solvant organique polaire.
5 PCT/FR2005/001188 La formulation La présence d'un acide gras insaturé en C4-C26 permet à la fois d'assurer une meilleure vectorisation du principe actif du fait de sa compatibilité avec les lipides du sébum et de 5 faciliter le relargage de ce dernier lors de la phase d'excrétion. L'acide gras insaturé en C9-C26 peut comporter de 1 à 6 insaturations, et de préférence de 1 à 6 doubles liaisons. I1 peut par exemple être choisi parmi l'acide butyrique, l'acide caproïque, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide palmitoléique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide sapiénique, l'acide ricinoléique, l'acide a-et Y-linoléique, l'acide a- et y-linolénique, l'acide stéraidonique, l'acide arachidique et l'acide béhénique. Ces acides gras peuvent être utilisés isolément ou en mélange entre eux.
L'acide sapiénique est contenu naturellement en abondance dans la glande sébacée chez l'homme. C'est un acide gras mono-insaturé comportant 16 atomes de carbone et une unique double liaison cis au 6~"'e carbone à partir de la terminaison carboxyle. L'acide ,gras et le principe actif sont préféren-tiellement dissous dans un solvant organique pour assurer une absorption préférentielle au niveau de la glande sébacée.
A titre d'acide gras préféré, on peut citer l'acide sapiénique, l'acide linolénique et l'acide linoléique. L'acide linoléique, plus précisément l'acide a- ou Y-linoléique, est préféré .
La présente invention concerne une formulation à tropisme sébacé qui peut avantageusement se présenter sous forme d'une solution simple, de préférence anhydre, ou d'une émulsion simple ou d'une émulsion de type quaternaire, saturées en principe actif.
Lorsqu'il est sous forme d'une solution huileuse simple anhydre, saturée en principe actif, le véhicule est
6 essentiellement composé de l'acide gras et d'un solvant organique polaire.
Lorsqu'il est sous forme d'une émulsion de type quater naire, typiquement d'une microémulsion, saturée en principe actif, le véhicule liquide polaire est un système quaternaire comportant une phase hydrophile, une phase huileuse, un agent tensioactif et un cotensioactif. Une telle microémulsion est liquide, translucide, et isotrope.
Dans les deux cas, la formulation contient option nellement un inhibiteur de cristallisation et/ou un antioxydant et/ou tout autre excipient compatible avec le mode d'administration utilisé selon la présente invention ainsi que cela est détaillé ci-après.
Une « formulation pour l'application topique localisée i5 est également couramment dénommée formulation de type Spot-on »; les deux terminologies peuvent être utilisés indifféremment dans le cadre de la présente invention ; elles signifient qu'elles sont destinées à traiter, par le biais d'une application ciblée du principe actif, des zones cutanées 2o précises, sujettes à une affection particulière de la peau. Ce type de formulation, bien connu dans le domaine de la médecine vétérinaire, se caractérise par le fait que l'application d'une dose unique, typiquement d'une seule goutte, sans étalement, de ladite formulation sur la peau permet, grâce à
25 un phénomène de dispersion, d'atteindre une grande quantité de glandes sébacées de la zone affectée. Ainsi, une formulation spot-on contenant une association de 1-N-phénylpyrazoles et de lactones macrocycliques endectocides, utile pour lutter contre les parasites dans le domaine de la médecine vétérinaire est 3o décrite dans le brevet US 6.426.333.
Après application d'une formulation de type spot-on selon la présente invention, le principe actif est stocké dans les glandes sébacées, et plus particulièrement au niveau du réservoir folliculaire, puis relargué progressivement dans le 35 flux sébacé sur le stratum corneum, selon le rythme
7 physiologique d'excrétion des glandes sébacées. Plus précisément, la formulation selon la présente invention présente notamment l'avantage de permettre une incorporation aisée du principe actif lipophile dans le réservoir folliculaire de l'unité pilosébacée puis de permettre non seulement une répartition régulière du principe actif sur la peau mais encore une libération étâlée dans le temps du principe actif. De cette façon, le principe actif pourra alors exercer une action ciblée sur la peau au niveau du stratum corneum.
Les formulations selon la présente invention ne visent pas le passage de la barrière cutanée. Autrement dit, le passage dans le sang est très limité.
Bien entendu, les objectifs de traitement cosmétique et/ou dermatologique varient en fonction du principe actif utilisé.
Ainsi, grâce aux formulations selon la présente invention, on peut trâiter de' façon distincte ou simultanée les affections de la peau directement liées à des dysrégu-lations des glandes sébacées elles-mêmes ou bien encore toute autre affection de la peau, pour autant qu'il existe un principe actif lipophile pour la traiter. On comprend bien dans ce dernier cas que l'on utilise exclusivement les glandes sébacées comme réservoir de stockage pour une libération lente du principe actif au niveau du stratum corneum. C'est le cas par exemple lorsque le principe actif est un céramide ou un de ses précurseurs, comme indiqué ci-dessous.
Ainsi, parmi les affections liées à une dysrégulation des glandes sébacées, on trouve les déficits ou les excès de la 3o sécrétion sébacée. Le déficit de la sécrétion sébacée peut provenir du vieillissement de la peau et résulter de conditions d'atrophies localisées ; l'excès, c'est-à-dire la séborrhée, peut être source d'acné ou de dermites inflam-matoires telles les dermites séborrhéiques.
8 Les principes actifs adaptés à la formulation Tout principe actif présentant des propriétés lipophiles peut être utilisé, et de préférence un principe actif lipidique. On peut en particulier citer les principes actifs lipophiles suivants, adaptés pour la formulation selon la présente invention . toute vitamine liposoluble, telle que la vitamine A et ses dérivés, la vitamine E et ses dérivés ; tout agent antiradicalaire lipophile ; les céramides ou leurs précurseurs de type bases sphingoïdes telles que la sphingo-1o sine ou la phytosphingosine ; les hormones stéroïdiennes, telles que les oestrogènes ou la progestérone et les acides gras essentiels, tels que l'acide linoléique et l'acide linolénique.
Les natures et rôles des différents principes actifs listés ci-dessus sont décrits ci-après .
La vitamine A, également connue sous le nom de rétinol, est une substance extrêmement utilisée en cosmétologie notamment en raison de sa fonction physiologique majeure, particulièrement dans le règlement de la prolifération et de la différentiation d'un certain nombre de types de cellules.
¿l est notamment connu que l',application topique du rétinol stabilise l'équilibre de vitamine A dans la peau et que cet équilibre peut être altéré en particulier par l'exposition à
la lumière UV. Ainsi, l'insuffisance en vitamine A mène en particulier à une augmentation de la formation des rides, spécialement en cas de surexposition au soleil ("photo-vieillissement"). L'insuffisance de la vitamine A mène également à une perte de l'élasticité de la peau et affaiblit la fonction de barrière de la peau contre des micro-organismes. Enfin, le rétinol est couramment employé dans le traitement de l'acné. Avantageusement, on peut utiliser la vitamine A sous sa forme naturelle (rétinol) ou sous forme de son acide (acide rétinoïque) ou encore d'acétate de rétinyle, de rétinaldéhyde, de ~i-carotène ou de palmitate de rétinyle, dans le cadre de la présente invention.
9 La vitamine E et ses dérivés sont des substances qui, en vertu de leurs propriétés présumées comme agent antiradi-calaire (suppresseurs des radicaux libres), sont largement répandues en cosmétologie et en dermatologie. La vitamine E, également nommée tocophérol, peut avantageusement être incor-porée à la formulation selon la présente invention pure (forme naturelle) ou sous forme d'ester et en particulier sous forme d'acétate de tocophérol, de linoléate de tocophérol ou de succincte de tocophérol.
l0 A titre d'agent antiradicalaire lipophile on peut également citer les dérivés de l' acide a-lipoïque, les andro-grapholides, les dérivés lipophiles de la vitamine C tels que des esters, par exemple le palmitate et le stéarate d'ascor-byle.
La phytosphingosine et la sphingosine, précurseurs de céramides, présents dans la peau humaine, ont des propriétés inhibitrices de la protéine kinase C. Ces molécules semblent par ailleurs impliquées dans la différenciation des kérati-nocytes de l'épiderme. On a également observé que des sphingo-2o sines présentes dans le stratum corneum et d'autres couches de l'épiderme, inhïbent la croissance de certains micro-orga-nismes indésirables. Elles trouvent ainsi notamment leur application dans le traitement de l'acné, de la dermite séborrhéique et de l'hyper-séborrhée.
Les bases sphingoïdes utilisées dans les formulations de la présente invention peuvent étre obtenues par des méthodes connues à partir de diverses sources appropriées, par exemple à partir de sources naturelles ou par synthèse chimique ou par fermentation. Les procédés de synthèse chimique sont généra-lement relativement coûteux et ne permettent pas toujours d'obtenir les bases sphingoïdes ayant les configurations stéréochimiques voulues. Les bases sphingoïdes peuvent aussi être obtenues à partir de tissus animaux ou végétaux par extraction et purification, mais ces méthodes sont généra-lement coûteuses et les sources animales ne présentent pas toujours les qualités bactériologiques voulues.
C'est pourquoi les bases sphingoïdes utilisées dans l'invention sont de préférence préparées par fermentation 5 microbienne, par exemple à partir d'une levure telle que Pichia ciferii, et la phytosphingosine obtenue de la sorte présente l'avantage d!être très proche de celle de la peau de l'animal. Suivant une forme préférentielle de réalisation de l'invention, on utilise comme base sphingoïde la phytosphin-
10 gosine obtenue à partir de tétra-acétyl-phytosphingosine (TAPS) dérivée de Pichia ciferii par désacétylation. La réaction de désacétylation peut s'effectuer par réaction chimique, par exemple par hydrolyse en présence de potasse, ou par réaction enzymatique. Pour obtenir une phytosphingosine de haute pureté, il est préférable de procéder à une purification en sortie d'hydrolyse. Tout procédé de purification connu dans la technique peut convenir. Dans le cadre de la présente invention la base sphingoïde est avantageusement choisie parmi la sphingosine, la sphinganine, la phytosphingosine, la tétracétylphytosphingosine, la N-acétylphytosphingosine, le chlorhydrate de phytosphingosine et le salicylate de phyto-sphingosine.
Les hormones stéroïdiennes telles que les oestrogènes, les anti-androgènes ou la progestérone sont connues pour leur capacité à lutte r contre certaines formes de séborrhée, la maladie de Fox et Fordyce, l'alopécie androgénique, l'acné et l'hirsutisme.
Les composants de la formulation La formulation peut se présenter soit sous forme d'une solution huileuse simple , soit sous forme d'une émulsion simple ou quaternaire, la formulation étant dans les deux cas saturée en principe actif lipidique. Elle comprend, outre l'acide gras, un solvant organique polaire qui peut être tout solvant organique polaire généralement acceptable dans une
11 formulation pour une application topique, connu de l'homme de l'art. Comme solvants organiques polaires on peut utiliser en particulier l'acétone, l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le diméthylformamide, le diéthylène glycol, le dichlorométhane, le mono-éthyléther de diéthylène glycol (Transcutol). Un solvant capable de faciliter ou d'améliorer la pénétration des principes actifs dans la peau peut aussi être avantageusement utilisé dans les compositions de l'invention, et par exemple un dérivé de glycérol amphi-phile non ionique tel que le 1,2-0-isopropylidèneglycérol (Solketal). Ces solvants peuvent être complétés par divers excipients selon la nature des phases désirées, tels que le triglycéride caprylique/caprate C8-C10 (Estasan ou Miglyol 812), ou l'acide oléique.
Dans le cadre de la présente invention, on utilise de préférence le Transcutol et le Solketal, connus pour leur forte lipophilie non sélective.
Dans le cas d'une solution simple, un cosolvant volatil peut avantageusement être associé au solvant principal, et par 2o exemple un alcool tel que l'éthanol et le glycol, pour faciliter le séchage après application, et entraîner une sursaturation du principe actif. Dans le cas d'une émulsion simple ou quaternaire, la formulation comprend une phase huileuse et une phase hydrophile. Ce cosolvant peut être non polaire et être constitué par exemple par l'acide linoléique.
Lors de l'application sur la peau, au contact de la couche cornée dans une zone comportant des glandes sébacées, la différence de coefficients de partition existant entre le véhicule sursaturé et le stratum corneum crée une diffusion du 3o principe actif lipidique vers les lipides sébacés et son stockage dans les glandes sébacées.
Le caractère anhydre de la composition de l'invention favorise sa stabilité dans le temps. Toutefois, dans le cas des émulsions une phase aqueuse peut être présente mais l'eau
12 ne représente pas plus de 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
La phase huileuse est formée par le principe actif lipophile solubilisé dans le ou les acides) gras insaturés) en C4-C26, éventuellement complétée par des huiles minérales ou des huiles végétales, des glycérides polyglycosylés insaturés ou des triglycérides, ou encore des mélanges de tels composés.
La phase hydrophile peut en particulier être formée de dérivés de glycol en général, tels que le propylène glycol, io les éthers de glycol, les polyéthylène glycols ou le glycérol.
Le propylène glycol, le diéthylène glycol, le mono-éthyl éther de diéthylène glycol et le mono-éthyl éther de dipropylène glycol sont particulièrément préférés.
Les agents tensioactifs pour la miçroémulsion peuvent être choisis parmi le monoéthyl éther de diéthylène glycol, le monométhyl éther de dipropylèneglycol, les glycérides CB-Cio polyglycolysés et le 6-dioléate de polyglycéryle.
Plus particulièrement lorsque la formulation selon la présente invention se présente sous forme d'une microémulsion, 2o elle se caractérise par une dispersion stable de micro goutelettes de la phase huileuse dans la phase aqueuse, ou inversement de micro-goutelettes de la phase aqueuse dans la phase huileuse. La taille de ces micro-goutelettes est de moins de 200 nm (1.000 à 100.000 nm pour des émulsions). Le film interfacial se compose d'une alternance de molécules tensioactives (TA) et Co-tensioactives (Cola) qui, en abais-sant la tension interfaciale, permettent la formation sponta-née de la microémulsion.
Dans la microémulsion, la phase huileuse est présente 3o dans une teneur pouvant être comprise entre 2 et 15~, plus particulièrement entre 7 et 10~, et de préférence entre 8 et 9% par rapport au volume total de la formulation. Généra lement, la phase aqueuse est présente dans une teneur pouvant être comprise entre 1 et 4~ par rapport au volume total de la formulation. La microémulsion contient de préférence de 25 à
13 75~ d'agent tensioactif et de 10 à 55% de cotensioactif par rapport au volume total de la formulation. Par ailleurs, le rapport cotensioactif sur tensioactif est de préférence compris entre 1/7 et 1/2.
Ainsi les cotensioactifs peuvent être choisis parmi les alcools à chaîne courte, tels que l'éthanol et le glycol Quelques composés sont communs aux trois composants discutés ci-dessus, c.-à-d., phase hydrophile, agent tensio-actif et cotensioactif.
L'inhibiteur de cristallisation peut s'avérer très avantageux lorsqu'il existe un risque de cristallisation d'un principe actif. Il est alors utile pour que le principe actif atteigne le réservoir folliculaire aisément, mais encore pour que la phase de relargage soit facilitée, c'est-à-dire pour que le principe actif soit effectivement soluble dans le sébum.
L'inhibiteur de cristallisation peut en particulier étre présent dans une teneur de 1 à 20~ en poids par rapport au volume total de la formulation, de préférence de 5 à 15%. Les inhibiteurs de cristallisation qui peuvent être employés dans l'invention incluent .
- la polyvinylpyrrolidone (PVP), les alcools poly-vinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinyl-pyrrolidone, les polyéthylène glycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylénés ~ la lécithine, la carboxyméthyl cellulose sodique : les dérivés acryliques tels que les méthacrylates et d'autres ;
- les tensioactifs anioniques, tels que les stéarates 3o alcalins, en particulier le stéarate de sodium, le stéarate de potassium ou le stéarate d' ammonium ; le stéarate de calcium, le stéarate de triéthanolamine ; l'abiétate de sodium ; les sulfates d'alkyle, en particulier le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium ; le dodécylbenzenesulfonate de
14 sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, en particulier ceux dérivés de l'huile de coprah ;
- les tensioactifs cationiques, tels que les sels hydrosolubles d'ammonium quaternaire représentés par la formule N+R1RZR3R9, Y- dans laquelle les radicaux R1 à R4, identiques ou différents, sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y- est un anion d'un acide fort, tel que des anions d'halogénure, sulfate et sulfonate ; le bromure de cétyl triméthyl ammônium est l' un des tensioactifs l0 cationiques qui peuvent être employés ;
- les sels d' amine de formule N+R' R" R" ' dans laquelle les radicaux R, identiques ou différents, sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ; le chlorhydrate d'octadécylamine est l'un des tensioactifs cationiques qui peuvent être employés ;
- les agents tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyéthylénés, en particulier le Polys.orbate 80, les éthers d'alkyle polyoxy-éthyléné ; le stéarate de polyéthylène glycol, les dérivés 2o polyoxyéthylènatés de l'huile 'de ricin, les esters de poly-glycérol, les alcools gras polyoxyéthylénatés, les acides gras polyoxyéthylénatés, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ;
- les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la bétaïne ;
- ou de préférence un mélange d'au moins deux des composés énumérés ci-dessus.
La formulation peut également comporter un antioxydant prévu pour éviter toute lipoperoxydation, cet agent étant en 3o particulier présent dans une teneur comprise entre 0,005 à 1%
(P/V), de préférence entre 0,01 à 0,05.
On peut utiliser tout antioxydant conventionnel pour l'homme de l'art. On peut notamment citer le butylhydroxy-anisole (BHA), le butylhydroxytoluène (BHT), l'acide ascor-bique, le métabisulfite de sodium, le gallate de propyle, le thiosulfate de sodium ou un mélange d'au plus deux d'entre eux.
Les composants décrits ci-dessus, utiles pour préparer le véhicule liquide de la formulation selon la présente 5 invention, sont bien connus de l'homme de l'art et peuvent être obtenus commercialement ou par des techniques connues.
Les formulations selon la présente invention sont généralement préparées par le simple mélange des composants décrits ci-dessus ; avantageusement, on commence par mélanger l0 le principe actif dans le solvant organique, et on ajoute ensuite les autres çomposants.
L'application de la formulation Les formulations selon l'invention sont extrêmement efficaces pour de longues durées de témps dans les différents
15 traitements décrits plus haut.
Les formulations selon la présente invention peuvent être conditionnées dans des flacons avec des applicateurs adaptés.
Typiquement la formulation peut être appliquée sous forme d'une ou de plusieurs gouttes à répartir sur les zones à
traiter.
La posologie est adaptée en fonction de l'actif utilisé
et de l'affection à traiter.. Par exemple, elle peut être comprise entre 10 et 25 gouttes appliquées sur le visage, dans le cas de l'acide rétinoïque en solution à 0,5%.
On peut également noter que le flux de la phase d'excrétion du sébum dépend de la température. Ce paramètre peut être utilisé avantageusement lorsqu'on cherche à
administrer un agent antiradicalaire lipophile. En effet, la température ayant un effet fluidifiant sur le sébum, l'agent 3o antiradicalaire pourra être libéré plus rapidement lorsque la peau sera exposée au soleil.
16 L'utilisation de la formulation L'invention concerne une méthode de traitement cosmétique de la peau destinée au traitement ou à la prévention de dommages de la peau associés au vieillissement de la peau pouvant consister en une perte de la fermeté de la peau, de la tonicité de la peau et l'apparition de ridules et rides, consistant à appliquer sur les zones affectées de la peau une formulation selon la présente invention contenant de la vitamine A, par exemple sous forme d'acétate de rétinyle, de 1o palmitate de rétinyle, d'acide rétinoïque, de rétinaldéhyde ou de ~i-carotène .
L'invention concerne aussi une méthode de traitement cosmétique de la peau destinée au traitement ou à la prévention de dommages de la peau associés au photovieil-lissement de la peau, consistant à appliquer sur les zones affectées de la peau une formulation selon la présente invention contenant de la vitamine A, par exemple sous forme d'acétate de rétinyle, de palmitate de rétinyle, d'acide rétinoïque, de rétinaldéhyde ou de ~3-carotène, de la vitamine 2o E, par exemple sous forme d'acétate de tocophérol ou de succinate de tocophérol, ou encore tout agent antiradicalaire lipophile, par exemple sous forme d'acide a-lipoïque, d'andro-grapholides, d'esters de la vitamine C comme le palmitate et le stéarate d'ascorbyle.
De plus, l'invention concerne une méthode de traitement cosmétique de la peau destinée au gommage ou peeling de celle-ci, consistant à appliquer sur la peau une formulation selon la présente invention contenant de l'acide rétinoïque concentré, de préférence entre 0,1 et 1°s.
3o En outre, l'invention concerne une formulation de type spot-on selon la présente invention pour son utilisation à
titre de composition dermatologique pour la médecine humaine.
Plus particulièrement l'invention est relative à .
- une formulation de type spot-on selon la présente invention, comprenant de la vitamine A, une hormone stéroï-
17 dienne, un céramide ou l'un de ses précurseurs de type base sphingoïde ou bien un acide gras essentiel, pour son utilisation à titre composition dermatologique destinée à
traiter l'acné, - une formulation de type spot-on selon la présente invention, comprenant un céramide ou l'un de ses précurseurs de type base sphingoïde ou bien une hormone stéroïdienne, pour son ûtilisation à titre de composition dermatologique destinée à traiter la séborrhée, - une formulation de type spot-on selon la présente invention, comprenant un céramide ou l'un de ses précurseurs de type base sphingoïde ou bien un acide gras essentiel, pour son utilisation à titre de composition dermatologique destinée à traiter la dermite séborrhéique, - une formulation de type spot-on selôn la présente invention, comprenant de la vitamine E, de la vitamine A ou bien du glycérol, pour son utilisation à titre de composition dermatologique destinée à traiter le déficit sébacé, - une formulation de type spot-on selon la présente invention, comprenant une hormone stéroïdienne à visée anti inflammatoire, pour son utilisation à titre de composition dermatologique destinée à traiter la maladie de Fox et Fordyce, ou une substance hormonale anti-androgène dans le cadre de l'alopécie androgénique et de l'hirsutisme, - une formulation de type spot-on selon la présente invention, comprenant un céramide ou l'un de ses précurseurs de type base sphingoïde, pour son utilisation à titre de composition dermatologique destinée à traiter les folliculites chroniques du cuir chevelu, - une formûlation de type spot-on selon la présente invention, comprenant un acide gras essentiel, pour son utilisation à titre de composition dermatologique destinée à
traiter l'ichtyose dans sa localisation au niveau du cuir chevelu.
18 - une formulation de type spot-on selon la présente invention, comprenant un ester d'acide kojique, un extrait de licorice, une hormone stéroïdienne, de la vitamine A ou bien un céramide ou un de ses précurseurs de type base sphingoïde, pour son utilisation à titre de composition dermatologique destinée à traiter les lentigos actiniques, les troubles pigmentaires liés au vieillissement et l'hypermélanose.
De plus, l'invention concerne l'utilisation d'un principe actif lipophile à visée cutanée pour la préparation d'une 1o formulation pour l'application topique localisée chez l'homme, destinée à être absorbée par les glandes sébacées puis relarguées progressivement dans le temps par ces dernières sur le stratum corneum, selon son flux sécrétoire.
L'invention concerne l'utilisation d'un principe actif choisi parmi la vitamine A, par exemple sous forme pure (rétinol) ou sous forme d'acétate de rétinyle, de palmitate ou de rétinyle d'acide rétinoïque, de rétinaldéhyde ou de ~i carotène ~ les hormones stéroïdiennes, par exemple les ~stro gènes, la progestérone et les antiandrogènes ; les céramides ou leurs précurseurs tels que les bases sphingoïdes, par exemple la sphingosine, la sphinganine, la phytosphingosine, la tétracétylphytosphingosine, la N-acétylphytosphingosine, le chlorhydrate de phytosphingosine et le salicylate de phyto-sphingosine; les acides gras essentiels, par exemple l'acide linoléique et l'acide linolénique, pour la préparation d'une formulation selon la présente invention, destinée à traiter l' acné .
De plus, l'invention concerne l'utilisation d'un principe actif choisi parmi les céramides ou leurs précurseurs tels que les bases sphingoïdes, par exemple la sphingosine, la sphinganine, la phytosphingosine, la tétracétylphytosphingo-sine, la N-acétylphytosphingosine, le chlorhydrate de phyto-sphingosine et le salicylate de phytosphingosine; les hormones stéroïdiennes par exemple les oestrogènes, la progestérone ou
19 les antiandrogènes, pour la préparation d'une formulation selon la présente invention, destinée à traiter la séborrhée.
L'invention concerne encore l'utilisation d'un principe actif choisi parmi les céramides ou leurs précurseurs tels qu'une base sphingoïde par exemple la sphingosine, la sphin ganine, la phytosphingosine, la tétracétylphytosphingosine, la N-acétylphytosphingosine, le chlorhydrate de phytosphingosine et le salicylate de phytosphingosine; les acides gras essentiels par exemple l'acide linoléique et l'acide linolé-lo nique, pour la préparation d'une formulation selon la présente invention, destinée à traiter la dermite séborrhéique.
En outre, l'invention concerne l'utilisation d'un prinçipe actif chois parmi la vitamine E, par exemple l'acétate de tocophérol, le succinate de tocophérol ; la vitamine A, par exemple l'acétate de rétinyle, le palmitate de rétinyle, l'acide rétinoïque, le rétinaldéhyde ou le ~3-carotène et le glycérol, pour la préparation d'une formulation selon la présente invention, destinée à traiter le déficit sébacé.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un principe actif choisi parmi les hormones stéroïdiennes, par exemple les ozstrogènes, la progestérone ou les antiandrogènes tels que la cyprotérone ou le finastéride, pour la préparation d'une formulation selon la présente invention, destinée à
traiter la maladie de Fox et Fordyce, l'alopécie androgénique ou l'hirsutisme.
L'invention a enfin pour objet l'utilisation d'un principe actif choisi parmi les céramides ou leurs précurseurs tels qu'une base sphingoïde, par exemple la sphingosine, la sphinganine, la phytosphingosine, la tétracétylphytosphingo sine, la N-acétylphytosphingosine, le chlorhydrate de phyto sphingosine et le salicylate de phytosphingosine, pour la préparation d'une formulation selon la présente invention, destinée à traiter les folliculites chroniques du cuir chevelu.

L'invention a pour objet l'utilisation d'un principe actif choisi parmi les acides gras essentiels par exemple l'acide linoléique et l'acide linolénique, pour la préparation d'une formulation selon la présente invention, destinée à
5 traiter l'ichtyose dans sa localisation du cuir chevelu.
En dernier lieu, l'invention a pour objet l'utilisation d'un principe actif choisi parmi les esters d'acide kojique, par exemple le dipalmitate d'acide kojique ; les extraits de licorice (glabridine) ; les hormones stéroïdiennes, par l0 exemple les oestrogènes, la progestérone et les anti-androgènes ; la vitamine A, par exemple l'acétate de rétinyle, le palmitate de rétinyle, l'acide rétinoïque, le rétinaldéhyde et le ~i-carotène : les céramides ou leurs précurseurs tels qu'une base sphingoïde, par exemple la sphingosine, la 15 sphinganine, la phytosphingosine, la tétracétylphytosphingo-sine, la N-acétylphytosphingosine, le chlorhydrate de phyto-sphingosine et le salicylate de phytosphingosine, destinée à
traiter les lentigos actiniqûes, les troubles pigmentaires liés au vieillissement et l'hypermélanose.
20 Les exemples qui suivent illustrent la présente inven-tion, sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 . Protocole d'étude et résultat (10 cas) pour la vitamine A
Ce premier exemple a pour but d'illustrer la pertinence du concept d'administration de principes actifs lipophiles dans les réservoirs folliculaires préalablement à leur libération prolongée, selon le cycle physiologique.
Pour affirmer ce cbncept .
- La vitesse d'absorption de l'actif après application locale 3o a été déterminée, - Son stockage préférentiel au niveau de l'unité pilosebacée a été vérifié, - Son relargage progressif et continu et sa durée ont été
contrôlés.
21 Une méthodologie originale a été utilisée. Un certain nombre de lipides fluorescents ayant une compatibilité avec les lipides sébacés ont été sélectionnés.
La peau a été exposée à une lampe de Wood. On a ainsi déterminé la surface de dispersion après application d'une dose unique de la solution à étudier (« effet cracking ») . On a également effectué des mesures de vitesse d'absorption par la glande sébacée.
Selon un protocole particulier pour chaque principe actif 1o considéré, la réalité du relargage a été démontrée par fluorescence simple. Une approche plus quantitative a également pu être_mise en place grâce au Sebutest, qui est destiné à mesurer le flux sébacé et à collecter le sébum pour analyse. Ces paramètres permettent de prévoir la durée d'action de l'actif et par conséquent la posologie à
recommander.
I1 a également été tenu compte des variations du nombre de glandes sébacées selon la topographie en effectuant les études sur des sites différents. Ceci a permis de moduler la 2o posologie en fonction du site d'application, de même la réponse selon l'âge a été évaluée.
MISE EN OUVRE .
Une étude comparative a été menée sur deux formulations (une formulation témoin et une formulation selon l'invention) PRÉPARATION
Palmitate de vitamine A 3000000 UI
BHT 0, 10 g PVP 4 g BHA 0,20 g 3o Fluorescéinate de sodium 020 g (ou rouge du nil 0,20 g) Acide linoléique 5 g Diéthylène glycol QS 100 g
22 TÉMOIN .
Fluorescéinate de sodium 0,20 g Alcool 60° QS 100 g CHOIX DES SITES D'APPLICATION .
Région riche en glandes sébacées . pli sus-mentonnier, plis nasogenien Région moins riche . avant bras (face antérieure) Région pileuse . cuir chevelu PROTOCOLE .
1o Une étude comparative a été menée sur des zones symétriques. On a déposé sur chaque zone retenue une goutte de 0,4 ml du produit à étudier. On a procédé au séchage naturel sans étalement. On a étudié
- la dispersion par mesure de la surface couverte après 15 minutes - l'absorption par degré de fluorescence à 60 minutes et à 6 heures - la rémanence par mesure de la fluorescence à 24 heures, 48 heures, 96 heures.
2o A la 168~n'e heure, la toilette de la peau ou du cuir chevelu se faisait normalement en évitant toutefois des tensioactifs trop puissants. Un pain de toilette surgras et un shampooing doux ont été recommandés.
On a également étudié l'extinction de la fluorescence.
On a mis en évidence l' actif par stripping de l' épiderme et coloration spécifique par le trichlorure d'antimoine qui donne une coloration bleue en microscopie à 24 heures et 96 heures. Enfin, on a étudié le spectre d'absorption (bande caractéristique à 328 nanomètres).
RÉSULTATS .
Les résultats sont identiques chez tous les sujets.
23 La dispersion est meilleure sur les zones pileuses et sur les zones riches en glandes sébacées, elle est dans tous les cas supérieure au témoin.
L'absorption est identifiable dès la première heure avec un pointillé au niveau de la tache de dispersion correspondant aux orifices pilosébacés.
Ce pointillé n'est pas retrouvé au niveau du témoin. Cet aspect s'amplifie à la 6~n'e heure alors que la fluorescence de la tache témoin diminue.
1o La rémanence est confirmée par une persistance nette de la fluorescence que l'on constate encore à la 168~I"e heure. On constate une disparition totale de la tache témoin, la rémanence est plus importante sur les zones riches en glandes sébacées.
Par conséquent, la présence de la vitamine A a été
confirmée au 4~n'e jour sur toutes les zones et au 7~me jour sur les zones pileuses.
L'extinction de la fluorescence est supérieure à un délai de 9 jours.
Exemple 2 . Formulation d'acide rétinoïque dans une formulation selon l'invention Acide rétinoïque 0,30 g BHT 0 , 10 g BHA 0,20 g Acide linoléique 5,00 g pVP 4,00 g Transcutol QS 100 g Etude d'efficacité et de tolérance versus solution Locacid~ à
0,1~
5 patients ont reçu la formulation spot-on, les 5 autres du Locacid~, le produit a été appliqué sur le front, les joues, les ailes du nez et le menton . 1 seule application
24 pour la formulation spot on, 1 application journalière pour le Locacid~.
Les observations ont été faites à J1, J2, J3, J4, J5, J6 et J8.
Les types de peaux étaient identiques, à savoir normales à tendance grasse, les patients étaient âgés de 35 à 50 ans.
Chez les patients traités au Locacid~ on constate dès J2 des phénomènes irritatifs avec rougeur, sensation de brûlure et dessèchement. L'arrêt du traitement a été indispensable l0 après la 3~"'e application dans 4 cas sur 5 et au 4~I"e jour pour le 5éme patient .
Chez les patients traités par la formulation spot-on, on constate une activité progressive, sans phénomènes irritatifs, et visible sous forme d'une fine desquamation qui débute au 3~"'e j our pour se prolonger j usqu' au 6~me j our et une amélioration globale de la surface cutanée.
Cette étude démontre que la formulation spot-on de l'invention est supérieure au Locacid~, que l'action est progressive et qu'elle s'étale sur 8 jours dans des conditions de tolérance remarquable, permettant de pouvoir juger les effets réels du produit.
Ces constatations permettent de propôser un nouveau mode d'administration de la vitamine A acide (acide rétinoïque), beaucoup plus performant que les propositions connues dispo nibles .
La facilité de traitement avec une seule application par semaine est un gage d'observance.
Exemple 3 . Autres exemples de formulations selon l'invention et résultats après traitement 3o D'autres exemples ont été menés pour illustrer la variété
de traitements pouvant être envisagés grâce aux formulations selon la présente invention.

Spot-on à base d'acide linoléique 2 applications par semainé pour traiter l'acné rétention-nelle.
But . correction des déficits en acide linoléique dans le 5 sébum des patients acnéiques.
Les résultats se sont avérés très positifs.
Spot-on à base de phvtosphinaosine et d'acide linoléiaue versus ketoconazole et corticoïdes locaux dans la prise en charge de la dermite séborrhéique.
10 La formulation utilisée était la suivante .
Salicyloyl phytosphingosine 0,5 G
Tocophérol 0,5 G
Triglycéride C8-C10 caprylique caprique 10,0 ML
Ethanol 13,5 ML
15 PVP 5, 0 G
TWEEN 80 5,0 G

Propylène glycol QS 100 ML
2 applications par semaine contre une application 20 journalière du ketoconazole et des corticoïdes locaux.
Les résultats se sont avérés très positifs. En effet, l'efficacité de la formulation Spot-on a été plus, rapide que celle à base de ketoconazole et de corticoïdes locaux. Ainsi, le sevrage des corticoïdes a pu être facilité. Par ailleurs,
25 on n'observe pas de rebond à l'arrêt du traitement.
Spot-on à base de phvtosphinaosine et d'acide linolénique dans les folliculites chroniques du cuir chevelu La formulation utilisée était la suivante .
Chlorhydrate de phytosphingosine 0,4 G
3o Acide gamma linolénique 5,0 G
Ethanol 20 ML

2 applications par semaine.
26 On a pu observer un résultat dès la 2éme semaine de traitement.
Spot-on à base d'extrait de licorice et d'acide linoléiaue dans le traitement des lentigos actiniques La formulation utilisée était la suivante .
PT40 (extrait de licorice) 0,80 G
Acide linoléique 5,0 ML
Dioléate de polyglycéryle 4,5 ML
Ethanol 15,0 ML
TRANSCUTOL 60,0 ML
TWEÉN 80 50,0 G
PVP 5,0 G
Propylène glycol QS 100 ML
1 application tous les 5 jours dans le traitement des lentigos actiniques de la face.
On observe un éclaircissement notable après 4 semaines de traitement.
Spot-on acide rétinoïque + acide palmitique dans le peelin versus AHA ou acide trichloracétique La formulation utilisée était la suivante .
Acide rétinoïque 0,5 G
Acide palmitique 4,0 G
PVP 5,0 G
BHT 0,1 G
BHA ~ 0, 2 G

On a observé des résultats meilleurs qu'avec les alpha-hydroxyacides (AHA) et équivalents à l'acide trichloracétique 30% sans gène sociale ni trouble pigmentaire post peeling.
3o Spot-on tocophérol + acide palmitoléique dans la rotection solaire La formulation utilisée était la suivante .
Alpha tocophérol 1,0 G
27 Acide palmitoléique 5,0 G
TWEEN 80 50,0 G
5, 0 G
Ethanol 10 ML

1 application par semaine.
On observe un renforcement de la photoprotection naturelle.
Spot-on acide linoléiaue dans l'icthvose du cuir chevelu l0 2 applications par semaine.
Acide linoléique 5,0 G
Tocophérol 0,5 G
BHT 0 , 1 G
BHA 0,2 G
TWEEN 80 10,0 G
Isopropanol 40 ML
Diéthylène glycol QS 100 ML
On observe une normalisation de l'état desquamatif.

Claims (20)

1. Formulation de type spot-on pour l'application topique localisée, caractérisée en ce qu'elle comprend une émulsion ou solution saturée contenant un principe actif lipophile dans un mélange de solvants comprenant un ou plusieurs acides gras insaturés en C4-C26 et un véhicule liquide polaire, à tropisme sébacé.
2. Formulation de type spot-on selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi la vitamine A ; la vitamine E ; un agent antiradicalaire lipophile ; les céramides ou les bases sphingoïdes ; et les hormones stéroïdiennes.
3. Formulation de type spot-on selon la revendication 2, caractérisée en ce que la vitamine A se présente sous forme naturelle (rétinol), sous forme de son acide (acide réti-noïque) ou encore d'acétate de rétinyle, de rétinaldéhyde, de .beta.-carotène ou de palmitate de rétinyle ; la vitamine E se présente sous forme pure ou d'un ester tel que l'acétate de tocophérol, le linoléate de tocophérol ou le succinate de tocophérol ; l'agent radicalaire lipophile est choisi parmi les dérivés de l'acide .alpha.-lipoïque, les andrographolides, les dérivés lipophiles de la vitamine C tels que le palmitate et le stéarate d'ascorbyle ; la base sphingoïde est choisie parmi la sphingosine, la sphinganine, la phytosphingosine, la tétra-cétylphytosphingosine, la N-acétylphytosphingosine, le chlor-hydrate de phytosphingosine et le salicylate de phytosphin-gosine et les hormones stéroïdiennes sont choisies parmi les oestrogènes, les antiandrogènes et la progestérone.
4. Formulation de type spot-on selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'acide gras insaturé en C4-C26 est choisi parmi l'acide sapiénique, l'acide linolénique et l'acide linoléique.
5. Formulation de type spot-on selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'acide gras insaturé en C4-C26 est l'acide .alpha.- ou .gamma.-linoléique.
6. Formulation de type spot-on selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution huileuse simple, d'une émulsion ou d'une émulsion de type quaternaire, saturées en principe actif.
7. Formulation de type spot-on selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution huileuse simple anhydre, saturée en principe actif et en ce que le véhicule liquide polaire comprend un solvant organique.
8. Formulation de type spot-on selon la revendication 7, caractérisée en ce que le solvant organique est choisi parmi l'acétone, l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le diméthylformamide, le diéthylène glycol, le dichlorométhane, le 1,2-O-isopropylidèneglycérol (Solketal) et le mono-éthyléther de diéthylène glycol (Transcutol).
9. Formulation de type spot-on selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation à titre de composition dermatologique pour la médecine humaine.
10. Utilisation d'un principe actif lipophile à visée cutanée pour la préparation d'une formulation pour l'appli-cation topique localisée chez l'homme destinée à être absorbée par les glandes sébacées puis relarguée progressivement dans le flux sébacé sur le stratum corneum, selon le rythme physiologique d'excrétion des glandes sébacées.
11. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi la vitamine A, les hormones stéroïdiennes, les céramides ou leurs précurseurs tels que les bases sphingoïdes et les acides gras essentiels, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à traiter l'acné.
12. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi les céramides ou leurs précurseurs tels que les bases sphingoïdes et les hormones stéroïdiennes, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à traiter la séborrhée.
13. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi les céramides ou leurs précurseurs tels qu'une base sphingoïde et les acides gras essentiels, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à traiter la dermite séborrhéique.
14. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi la vitamine E, la vitamine A et le glycérol, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à
traiter le déficit sébacé.
15. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi les hormones stéroïdiennes, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à traiter la maladie de Fox et Fordyce, l'alopécie androgénique ou l'hirsutisme.
16. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi les céramides ou leurs précurseurs tels qu'une base sphingoïde, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à traiter les folliculites chroniques du cuir chevelu.
17. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi les acides gras essentiels, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à traiter l'ichtyose du cuir chevelu.
18. Utilisation d'un principe actif lipidique choisi parmi les esters d'acide kojique, un extrait de licorice, les hormones stéroïdiennes, la vitamine A, les céramides ou leurs précurseurs. tels qu'une base sphingoïde, pour la préparation d'une formulation de type spot-on, destinée à traiter les lentigos actiniques, les troubles pigmentaires liés au vieillissement et l'hypermélanose.
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications à 18, caractérisée en ce que la formulation spot-on est suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8.
20. Méthode de traitement cosmétique de la peau, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer sur les zones affectées de la peau une formulation de type spot-on selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
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