CA2490677A1 - Composes lactones, utilisables en tant qu'agents antioxydants dans des compositions pharmaceutiques, cosmetiques ou alimentaires - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet des composés lactones particuliers, pouva nt être utilisés en tant qu'agents antioxydants dans des compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou dans des produits alimentaires, lesdits composés comportant un noyau naphtalène sur lequel sont greffés deux motifs lactones.

Description

COMPOSÉS LACTONES, UTILTSABLES EN TANT QU'AGENTS
ANTIOXYDANTS DANS DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES, COSMÉTIQUES OU ALIMENTAIRES ET LEUR PROCÉDÉ DE
PRÉPARATION
DESCRIPTION
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention a trait à des composés lactones particuliers, pouvant être utilisés en tant qu'agents antioxydants pour la fabrication de compositions antioxydantes, en particulier de compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires.
La présente invention a également trait à
un procédé de préparation de tels composés.
Le domaïne général de l'invention est donc celui. des antioxydants.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
Les antioxydants ont pour particularité de capter les radicaux libres, qui sont des molécules très réactives intervenant dans de nombreuses pathologies, en particulier les pathologies découlant d'un stress oxydant, comme par exemple, les maladies inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, le diabête.
Ainsi, certains antioxydants peuvent être utilisés pour leur activité anti-inflammatoire, en particulier les antioxydants permettant d'inhiber la

2 production de cytokines pro-inflammatoires tels que le facteur TNF-oc, dans les macrophages et les monocytes.
Les antioxydants peuvent également intervenir dans la protection des cellules, en limitant le déclenchement du programme gênétique de mort cellulaire ou apoptose, pouvant être engendré par une accumulation de radicaux libres.
Plusieurs antioxydants d'origine naturelle ont fait l'objet également d'évaluations quant à leur action contre le cancer. Ainsi, dans l'article de M.Jang et al, « Cancer Chemoprotective Activity of Resveratrol, a natural product derived from grapes », Science 1997, 275, 218-220 [1], le résvératrol, une phytoalexine antioxydante extraite du raisin est décrite comme présentant une activité préventive contre le cancer sur des modèles animaux. L'article de M.V
Eberhardt et al. « Antioxydant Activity of Fresh Apples », Nature 2000, 405, 903-904 [2] démontre que des . extraits de pomme testés sur des lignées cellulaires anticancéreuses engendrent, de même, une activité antiproliférative in vitro de ces lignées.
Enfin, des études, telles que celles publiées dans l'article de T.Finkel et al. « Oxydants, Oxidative Stress and the biology of ageing », Nature 2000, 408, 239-247 [3] ont également mis en évidence les liens entre stress oxydant et vieillissement cellulaïre. De ce fait, on peut envisager d'incorporer des antioxydants dans des compositions cosmétiques, destinés à capter les radicaux libres responsables, notamment de l'apparïtion de rides.

3 PCT/FR2003/001979 EXPOSÉ DE L'INVENTION
Le but de la présente invention est de proposer des composés lactones particuliers, dont certains sont nouveaux, utilisables, de manière particulièrement efficaces en tant qu'agents.
antioxydants pour la fabrication de compositions antioxydantes, telles que des compositions pharmaceutiques, cosmêtiques, et alimentaires.
Le but de la présente invention est de proposer également un procédé de préparation de composés lactones conformes à l'invention.
Ainsi, la présente invention a trait, selon un premier objet, à des composés répondant à la formule ( I ) suivante (I) dans laquelle .
- les R~, R6, R~ et R8, identiques ou différents, représentent H, -OH ou -OR9;
- R2 représente H, -OH ou -OR9 ; R3 représente H, R9, -C02R9 ou -CO-NHRlo ; ou Rz et R3 forment ensemble -O-CO- ;

4 - les R4 et R5, identiques ou différents, représentent H ou R9;
- R9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20 atomes de carbone ;
- R1o reprêsente R9 ou un groupe - (CH2) a-NH-(CH2) b-NHz, avec a et b, identiques ou différents, étant des entiers allant de 2 à 4 ;
et les sels de ces composés ;
à l'exception .
- du composé pour lequel R2 et R3 forment ensemble un groupe -OCO-, les R4, R5, R6 et R$
représentent H, les Rl et R7 représentent -OH et les disels de potassium correspondant à ce composé ;
- du composé dans lequel R2 et R3 forment ensemble un groupe -O-CO-, les R1 et R7 représentent OCH3, les R4 et RS représentent -CH3 et les R6 et R$
représentent H ;
- du composé dans lequel les R1, R2 et R7 reprêsentent -O-CH3, R3 représente -COZCH3, les R4 et R5 représentent CH3 et les R6 et R$ représentent H.
Comme cela est mentionné ci-dessus, l'invention comprend également les sels ëventuels correspondant aux composés tels que définis ci-dessus.
On entend par sels, dans ce qui précède et ce qui suit, les composés ioniques résultant de l'action d'une base minérale sur le ou les protons labiles d'un composé de formule (I).
Ainsi, lorsque RS représente H dans le composé selon l'invention, le sel correspondant se présente sous le forme suivante .

Lorsque R4 représente H dans le composé
selon l'invention, le sel correspondant se prêsente

5 sous le forme suivante .
io

6 le symbole A pouvant représenter pour les deux formes salines susmentionnées un mêtal alcalin, tel que Na+, K+, un cation ammonium NH4~''.
On précise que, pour le premier composé
exclu, les disels de potassium sont notamment ceux représentés par la formule (XII) ci-après.
On précise que, selon l'invention, dans ce qui précède et ce qui suit, on entend par groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe hydrocarboné insaturê tel qu'un groupe méthyle, êthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle.
Dans la formule (I), lorsque R2 et R3 forment ensemble un groupement -0-CO-, le composé
répond à la formule (II) suivante .
{II) 1 e s Rl , R4 , RS , R6 , R~ et RB rêpondant à 1 a même définition que celle donnée précédemment. Ces composés,

7 notamment de part la présence d'un motif cyclique central avec un cycle lactone se caractérisent par un pouvoir antioxydant particulièrement efficace.
Dans la formule (I), les Ra et R3 peuvent également former indépendamment des radicaux identiques ou différents, tels que des atomes d'hydrogène. A titre d'exemple, on peut citer le composé ~de formule (III) suivante .
(III) dans laquelle les Rl; R2, R3, R6 et R$ représentent H, les R4 et R5 représentent CH3 (désïgné par Me dans la formule ci-dessus), les R~ représentent -OCH3 (désigné
par -OMe dans la formule ci-dessus).
En ce qui concerne le groupe R9, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer, à titre d'exemples, le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, t-butyle.
La présente invention a également pour obj et un procédé de préparation de composés de formule (I) suivante .

8 (I) dans laquelle .
- les R1, R6, R~ et R8, identiques ou différents, représentent H, -OH ou -OR9;
- R2 représente H, -OH ou -OR9 ; R3 représente H, R9, -C02R9 ou -CO-NHRlo ; ou R2 et R3 forment ensemble -O-CO- ;
- les R4 et R5, identiques ou différents, représentent H ou R9 ;
- R9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20 atomes de carbone ;
- R1o représente R9 ou un groupe - (CH2) a-NH
(CH2) b-NH2, avec a et b, identiques ou diffêrents, étant des entiers allant de 2 à 4 ;
et les sels de ces composés, ledit procédé comprenant successivement .
- une étape consistant à faire réagir un composé de formule (IV) suivante .

9 (IV) dans laquelle .
-les R1, R2 et R3 ont la même définition que celle donnée précédemment ;
-les R11, Rl~ représentent, indépendamment, -B (OR13) (OR14) ou -Sn (Rls) 3 ;
-les R13 et R14, idéntiques ou différents, représentent H ou un groupe alkyle de 1 â 7 atomes de carbone ou les R13 et R14 forment ensemble un groupe alkylène linéaire ou ramifié ;
-Rls reprêsente un groupe méthyle ou butyle, avec un composé de formule (V) suivante .
(V) dans laquelle .
-les R4, R5, R6, R7 et R8 répondent à la même définition que celle donnée précédemment ;
- X représente un groupe partant, ladite rêaction s'effectuant en présence d'une base et d'un catalyseur à base de platine ou palladium ; et -éventuellement une étape de traitement destinée à
obtenir un sel correspondant au composé de formule (I).
Lorsque R13 et R14 forment ensemble un groupe alkylène linéaire ou ramifié, ce groupe comprend, par exemple, 5 de 2 à 3 atomes de carbone, tel que les groupes -CHZ-CH~-, -CH2-CH2-CHz-, -C (CH3) 2-C (CH3) 2-, -CH (Ph) -CH2_ CH(Ph)-, Ph représentant un groupement phényle.
De préférence, le groupe partant X est

10 choisi parmi les halogènes tels que F, Cl, Br, I, le triflate -O-S02CF3, le groupe de formule -O-S02- (CFZ) n-CF3 avec n étant un entier allant de 1 à 8.
Selon l'invention, le catalyseur à base de platine ou palladium est choisi de manière à obtenir une réaction de couplage entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V). De préférence, ce catalyseur est un complexe de platine ou palladium, tel que le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium PdCl2(PPh3)~, le tétrakis(triphénylphosphine)palladium 2 0 Pd ( PPh3 ) 4 .
Selon l'invention, la base utilisée dans le cadre de ce procédé est une base choisie, par exemple, parmi NaOH, Ba (OH) 2, Na2C03, K2C03, CsaC03, K3P04, CH3COONa, CH3COOK, CH30Na, CH3CH20Na, les amines telles que la triéthylamine.
L'éventuelle étape destinée à obtenir les sels correspondants consiste, une fois le composé de formule (I) obtenu, à traiter ce produit, par exemple en faisant réagir sur celui-ci une base minérale.
Ainsi, lorsque les RS représentent H, un traitement par

11 une solution d'hydroxyde de potassium permet obtenir le disel de potassium correspondant, qui n'est autre qu'un dicarboxylate de potassium.
On note que le procédé selon l'invention peut comporter éventuellement des étapes de protection des fonctions sensibles aux conditions réactionnelles, l ces fonctions étant ensuite déprotégées en fïn dudit procédé. Ces étapes de protection et de déprotection sont des étapes à la portée de l'homme du métier.
De manière plus détaillée, le procédé de préparation des composés de formule (I) peut se dérouler de la manière suivante.
Dans un premier temps, il est procédé au mélange des rêactifs répondant aux formules (IV) et, (V) avec un catalyseur adéquat tel que mentionné ci dessus , dans un solvant aprotique, par exemple du tétrahydrofurane (THF), sous atmosphère de gaz inerte.
Ensuite, après homogénéisation du mélange réactionnel, on introduit une base, par exemple, du bicarbonate de sodium.
Le mélange réactionnel est ensuite porté à
reflux sous agitation vigoureuse pendant une durée adéquate (c'est-à-dire la durée nécessaire à
l'obtention du composé de formule (I), l'avancement de la réaction pouvant être suivi par des techniques classiques telles que 1a chromatographie sur couche mince) .
Le mélange réactionnel est alors traité par ajout d'eau. La phase aqueuse est extraite avec un solvant organique, par exemple du dichlorométhane. Les

12 phases organiques sont rêunies, séchées puis concentrées. Le produit obtenu est finalement purifié
par des techniques classiques telles que la chromatographie sur colonne.
Le procédê de préparation des composés conformes à l'invention met en jeu des composés de formule (IV) et (V), qui peuvent être disponibles commercialement ou préparés avant la mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Ainsi, le composé de formule (IV), avec R1s et Rl~ représentant -B (OR13) (OR14) , peut être obtenu en faisant réagir un composé dêrivé du naphtalène de formule (VI) Ri (VI) dans laquelle .
-les Rl, R~ et R3 ont la même définition que celle donnée précêdemment ;
- les Y, identiques ou différents, représentent des groupes partants choisis, par exemple, parmi les halogènes tels que le fluor, chlore, brome, iode, le triflate -O-SO~-CF3, avec un composé boré rëpondant à l'une des formules suivantes .

13 ~~R13 RigO- .OR13 ~\B-B/A~
R14 R14~ OR14 R13 et R14 ayant la même signification que celle donnée ci-dessus, ladite réaction s'effectuant en présence d'une base et d'un catalyseur à base de platine ou de palladium tel que le l,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène dichloropalladium ou PdCl2(dppf), dppf signifiant le 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène.
Le composé de formule (V), quant à lui, peut être obtenu par un procédé comprenant la succession d'étapes suivantes .
a) réaction d'un phénylacétate de formule (VII) suivante (VII) les R5, R6, R7 et R8 ayant la même définition que celle donnée précédemment, en milieu basique, avec un oc-alcoxyacétate d'alkyle de formule R40-CHZ-CO-OAlk, R4 répondant à la même définition que celle donnée précédemment, le groupement Alk étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes

14 de carbone, à l'issue de laquelle l'on obtient un composé de formule (VIII) suivante .
(VIII) b) réaction du composé (VIII), en milieu basique avec un composé silylé de formule (R~,6) 3SiHal, R16 étant un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal étant un groupe halogène, tel que F, Cl, Br, I, à l'issue de laquelle l'on obtient un composé disilylé de formule (IX) suivante:
(IX) c) réaction de cyclisation du composê (IX) avec le chlorure d'oxalyle (C1C0)2, à l'issue de laquelle l'on obtient le composé de formule (X) suivante .

(X) d) réaction du composé (X) avec un réactif apte à
5 former par réaction avec le -OH du cycle lactone un groupe partant X à l' issue de laquelle l' on obtient le composé de formule (V) .
A titre d'exemples, ce groupe partant X
peut être choisi parmi les halogènes, le triflate -O
10 S0~-CF3 ou le groupe de formule -O-S02- (CF2) n-CF3 avec n étant un entier allant de 1 à 8.
On note que, dans les formules ci-dessus, les liaisons symbolisées par .

15 signifient que les composés concernés peuvent exister sous leurs différentes formes isomères.
Ainsi, dans l'étape a), la réaction s'effectue dans un milieu basique, ce milieu étant destiné à déprotoner le groupement -CH2- situé en position oc du groupement -CORS du composé (VII). Ce milieu basique peut être par exemple une solution de diisopropylamidure de lithium (ou LDA). L'espèce

16 réactive ainsi formée se condense avec l'oc-alcoxyacétate d'alkyle pour donner le produit (VIII).
Les étapes b) et c), qui consistent à synthétiser un composé 1,3-bis(trialkylsiloxy)-1,3-butadiène (IX), suivi d'une cyclisation sont adaptées des travaux de Langer, tels que ceux explicités dans la publication « Domino Reaction of 1,3-bis(trimethylsilyloxy)-1,3-dienes with Oxalyl Chloride . General and Stereoselective Synthesis of y-Alkylidenebutenolides »
P.Langer et al., Chem.Eur.J.2000, 6, N°7, 3204-3214 [6] .
Enfin, l'étape d) peut s'envisager selon tout type de réactions à la portée de l'homme de l'art, lesdites réactions permettant de convertir le groupement -OH en groupement réactif tel qu'un triflate ou un fluoroalkylsulfonate -SOZ- (CF2)n-CF3 avec n étant un entier allant de 1 à 8.
A titre d'exemple, lorsque le groupe partant X est un groupe triflate (symbolisé par OTf), le composé référencé 5a faisant partie des composés de formule (V), peut être synthétisé selon le schéma réactionnel particulier suivant .

17 COZRS
1) i-Pr2NLi,-78°C
THF
2) Rq0-CHZ-COZMe RB RB
R~
1) Et3N, Me3SiC1 2) i-Pr2Nli, -78°C
suivi de Me3SiC1 ~ (C1C0)2 Me3SiOTf(0,3 é
CH2Ciz, -78°C
(9a) ) Tf20 Pyridine Selon ce schéma de synthèse particulier, le triflate (5a) est préparé à partir de l'alcool correspondant (X) par traitement avec l'anhydride triflique (Tf20), en présence d'une base telle que la pyridine. L'alcool (X) provient de la réaction d'un 1,3-bis(triméthylsiloxy)-1,3-butadiène (9a) convenablement substitué avec le chlorure d'oxalyle, catalysée par du triflate de méthyle. Cette réaction de

18 cyclisation, ainsi que la préparation du 1,3-bis(triméthylsiloxy)-1,3-butadiène (9a) sont adaptés des travaux de Langer, tels que ceux mentionnés ci-dessus. Le (3-cétoester (VIII) précurseur du 1,3-bis(triméthylsiloxy)-1,3-butadiène (9a) est obtenu par réaction de l'énolate lithié formé à partir du phénylacétate correspondant (VII) avec un oc-alcoxyacétate de méthyle.
Les inventeurs ont découvert, de manière surprenante, que les composés (I) tels que définis dans le premier objet, y compris les composés exclus, peuvent être utilisés, de manière efficace, en tant qu'agents antioxydants pour la fabrication de compositions antioxydantes.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des agents antioxydants de formule (I) suïvante .
(I) dans laquelle .

19 - les R1, R6, R~ et R8, identiques ou différents, représentent H, -OH ou -OR9 ;
- R2 représente H, -OH ou -OR9 ; R3 représente H, R9, -C02R9 ou -CO-NHRla ; ou R2 et R3 forment ensemble -O-CO- ;
- les R~ et R5, identiques ou différents, représentent H ou R9;
- R9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20 atomes de carbone ;
- Rlo représente R9 ou un groupe - (CHZ) a-NH-(CH2)b-NH~, avec a et b, identiques et différents, étant des entiers allant de 2 à 4 ;
et les sels de ceux-ci. ' Lorsque R~ et R3 forment ensemble -O-CO-, l'agent antioxydant présente une structure chimique identique à celle du composé de formule (II) dêfinie ci-dessus.
Parmi ces agents de formule (II), on peut citer la norbadione sous forme diacide, pour laquelle les R1 et R~ représentent -OH, R2 et R3 forment ensemble -O-CO-, les R4, R5, R6 et R$ représentent H. La norbadione sous forme diacide peut être représentêe par la formule (XI) suivante .

(XI) On peut citer également, parmi les agents 5 antioxydants selon l'invention, la norbadione sous forme de disel potassique, qui peut être ainsi représentée par la formule (XII) suivante (pouvant présenter deux formes (a) et (b) ) (XII) cs~ cb~

La norbadione est un produit naturel, qui a été extrait à ce jour de deux espèces de champignons.
Elle constitue l'un des pigments du chapeau du bolet bai (Xerocomus badins), qui est une espèce comestible très appréciée, tel que cela est décrit dans l'article « Pigments from the cap_cuticle of the Bay Boletus », Angew.Chem.Int.Ed.Engl.23(1984),n°6 [4]. On la trouve également dans le pisolithe des sables (Pisolïthus ti.nctorius), comme l'indique l'article intitulé « A
naphtalenoid pulvinic acid derivative from the Fungus Pisolithus Tinctorius », Phytochemistry, vol 24, n°6, pp 1351-1354, 1985 [5] .
La norbadione est extraite de ces champignons sous forme de disel de potassium (formule XII) et peut être convertie en le diacide correspondant (formule XI) par traitement avec une solution d'acide chlorhydrique.
Les inventeurs ont, de manière surprenante, mis en évidence l'activité antioxydante de la norbadione.
Grâce à leurs propriétés antioxydantes particulièrement efficaces, les agents antioxydants de formule (I) peuvent entrer dans la fabrication de compositions antioxyda.ntes, en particulier de compositions pharmaceutiques, de compositions cosmétiques ou de compositions alimentaires.
Ainsi, l'invention a trait à des compositions pharmaceutiques, comprenant au moins un agent antioxydant selon l'invention tel que défini précédemment et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
On entend par véhicule pharmaceutiquement acceptable un vêhicule, qui peut être administré à un individu en même temps que l'agent antioxydant et qui ne comporte pas d'effet biologique indésirable.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées pour le traitement des maladies découlant d'un stress oxydant.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques comprenant les agents selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement de maladies ïnflammatoires, en particulier les maladies se traduisant, en réaction à un allergisant, par la production de cytokines.
Par exemple, des compositions pharmaceutiques comprenant de la norbadione sous forme de diacide (formule XI) ou de disel (formule XII) contribuent, de façon dose-dépendante à diminuer la production de cytokines TNF-oc et IL-10 d'un hôte infecté par un allergisant tel qu'un liposaccharide, ce qui montre que les agents antioxydants, selon la présente invention, présentent une activité anti inflammatoire.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être également utilisées pour assurer un effet protecteur de cellules vis-â-vis d'une apoptose consécutive à une accumulation de radicaux libres au sein desdites cellules.

Ainsi, ces compositions peuvent être utilisées pour traiter, de manière préventive ou curative, des cellules ou un organismes vivant exposés) à un rayonnement ionisant induisant la production de radicaux libres.
De ce fait, ces compositions sont aptes à
contrer les effets d'un rayonnement ionisant (par exemple, celui émanant d'une zone contaminée par des substances radioactives) ou d'un rayonnement ultra-violet envers des cellules soumises audit rayonnement, du fait que les agents antioxydants selon la présente invention incorporés dans ces compositions captent les radicaux formés par action dudit rayonnement sur ces cellules or organismes vivants.
Ces compositions peuvent également être utilisées pour inhiber les effets secondaires d'un médicament induisant la production de radicaux libres.
De ce fait, ces compositions peuvent atténuer la cytotoxicité de médicaments, engendrant par leurs effets secondaires, un stress oxydant, tel que cela est le cas du cisplatine.
En d'autres termes, l'invention a trait à
l'utilisation d'un agent antioxydant tel que défini précédemment pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de maladies inflammatoires.
L'invention a trait à l'utilisation d'un agent antioxydant tel que dêfini précédemment pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'un organisme vivant exposé à un rayonnement ionisant.

L'invention a enfin trait à l'utilisation d'un agent antioxydant tel que défini précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné à inhiber les effets secondaires d'un médicament induisant la production de radicaux libres. , On précise que, selon l'invention, on entend par traitement, un traitement pouvant être préventif mais également curatif.
De plus amples détails concernant l'activité de ces compositions incorporant des agents antioxydants selon~l'invention tels que mentionnés ci dessus seront explicités dans la partie détaillée de la description.
La présente invention a également pour objet des compositions cosmétiques incorporant au moins un agent antioxydant selon l'invention.
Ces compositions cosmétiques peuvent se présenter sous différentes formes, telles que des crèmes, huiles, destinées à un usage topique cutané, le rôle des agents antioxydants étant de piéger les radicaux libres au niveau de la surface cutanée sur laquelle est appliquée la composition cosmétique. Les compositions selon l'invention contribuent ainsi à
ralentir le processus de vieillissement cutané, engendrê notamment par l'accumulation de radicaux libres .
Enfin, la présente invention a pour objet des compositions alimentaires, comprenant au moins un agent antioxydant selon l'invention. Les agents antioxydants selon la présente invention peuvent être utilisés, en particulier, en tant qu'additifs dans des compositions alimentaires pouvant produire, lors de leur vieillissement des radicaux libres, tels que les 5 huiles, le beurre.
Des agents antioxydants particulièrement efficaces pouvant entrer dans les compositions pharmaceutiques, cosmêtiques ou alimentaires, correspondent aux agents de formule (XI) ou (XII), tel 10 que définis ci-dessus.
D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront encore à la lecture de la description qui suit, donnée à titre illustratif 15 et non limitatif en référence aux dessins annexés.
Bréve description des dessins.
les figures 1, 2 et 3 sont des graphiques illustrant

20 l'activité antioxydante de la norbadione sous forme de disel potassique par rapport à des antioxydants classiques, ladite activité antioxydante étant mise en évidence par suivi de la dégradation de la thymidine soumise à un stress ôxydant de nature 25 radiative (rayons y émis par le 137Cs sur la figure 1 ou rayons W sur la figure 2) ou de nature chimique ( f figure 3 ) ;
- les figures 4 et 5 sont des graphiques illustrant l'effet anti-inflammatoire de la norbadïone sous forme de diacide (figures 4) ou de disel potassique (figures 5) par mesure de la production de certaines cytokines par des cellules soumises à un allergisant ;
- la figure 6 est un graphique illustrant l'activité
protectrice de la norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique vis-à-vis de cellules soumises à un rayonnement ionisant ;
- la figure 7 est un graphique illustrant l'activité
protectrice de la norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique vis-à-vis de cellules soumises à l'action du cisplatine ;
- la figure 8 est un graphique qui représente la contraction vasculaire d'anneaux d'aorte de rat C(g) (g signifiant gramme) en fonction de la concentration en pyrrogallol [Pyr] (~t.M) , en l'absence de norbadione et en présence de norbadione s o o ~,Nt ;
- la figure 9 est un graphique représentant le taux de relaxation vasculaire d' anneaux d'aorte de rat R(%) en fonction de la concentration en Sin-1 [Sin-1]
((.~,M) en l'absence de norbadione et en présence de norbadione 100 ~t.M.
EXPOSE RETAILLE DE L'TNVENTION
Les exemples 1 à 5 illustrent les propriêtés antioxydantes de la norbadione sous forme de diacide ou de disel.
L'exemple 6 illustre un exemple de synthèse totale d'un composê de formule (III) présentant également une activité antioxydante.

Exemple 1. Évaluation de l'activité antioxydante de la norbadione.
L'évaluation de l'activité antioxydante du disel potassique de la norbadione a été effectuée par un test de criblage in vitro.
Ce test est basé sur le suivi de la dégradatïon de la thymidine soumise à différents stress oxydants en présence de différents agents antioxydants, qui sont la norbadione sous forme de disel potassique (intitulée Nor-B sur les figures 1 à 3) conforme à
l'invention, et les agents antioxydants suivants .
quercétine (1), fisétine (2), myricétine (3), catéchine (4), 7-hydroxy-4-méthyl-8-nitrocoumarine (5), Trolox (6) sur les figures 1 à 3.
En prêsence d'un antioxydant, la thymidine est protégée de maniêre plus ou moins efficace selon la nature dudit antioxydant. L'effïcacité de l'antioxydant est quantifiée en dosant la thymidine restante (quantifiée en ~ en ordonnée du graphique) à l'aide d'un dosage immunoenzymatique, du type ELISA dit « par compétition ». Ce dosage ELISA consiste à réaliser une compétition de liaison à un anticorps monoclonal spécifique de la thymidine fixé sur une phase solide, entre la thymidine restante à la fin du test et la thymidine marquée par une enzyme (l'acétylcholine estérase). Après lavage, l'enzyme fixée est quantifiée par détection colorimêtrique à l'aide du diacide 5,5'-. dithio-bis(2-nitrobenzoïque) (dit réactif d'Ellman) et en prêsence d'acétylcholine.

Trois séries de tests ont été mises en aeuvre - une première série consistant à doser la thymidine restante suite à une irradiation gamma (pendant 3H30) induite par du césium 137, ladite thymidine étant présente en début de test à une concentration de 15 [.lM avec une concentration d' ant ioxydant de 12 ~t.M ( f figure 1 ) ;
- une deuxième série consistant à doser la thymidine restante suite à une irradiation ultraviolette à 254 nm (1,75J/cm2) en présence de H202 5mM, ladite thymidine étant présente en début de test à
une concentration de 70 ~,M avec une concentration d' ant ioxydant de l0 0 EI.M ( f figure 2 ) ;
- une troisième série consistant à doser la thymidine restante soumise à un stress chimique oxydant (réactif de Fenton FeS04/EDTA 0,35mM en présence de H202 35mM), ladite thymidine étant présente en début de test à une concentration de 70 (.LM avec une concentration d'antioxydant de 20 ~.t,M (figure 3) .
Les résultats de ces tests sont regroupés respectivement, pour la première série sur la figure 1, pour la deuxième série sur la figure 2, pour la troisième série sur la figure 3.
Les figures 1 à 3 montrent explicitement que la norbadione présente le meilleur pouvoir antioxydant (ce dernier étant quantifié par la mesure du pourcentage de thymidine restante après action du stress oxydant, ~ représenté en ordonnée des graphiques des figures 1 à 3) par comparaison, par exemple, avec la quercétine (1) issue du thé ou du vin réputée pour sa propriété antioxydante puissante et par comparaisons avec les autres agents antioxydants classiques (2), (3) , (4) , (5) et (6) .
EXEMPLE 2. Evaluation du ouvoir anti-inflammatoïre de la norbadione.
Dans cet exemple, on démontre l'effet biologique antiinflammatoire induit par l'activité
antioxydante de la norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique, en détectant des cytokines produites par des cellules de type monocytes lors d'un traitement par un liposaccharide allergisant. Ce liposaccharide est une endotoxine située sur la membrane externe des bactéries Gram-négatives. En particulier, i1 stimule la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules mononucléaires (monocytes, macrophages) de l'hôte infecté.
Si en présence du produit à tester, une modification de la production des cytokines est mise en évidence, on en déduit que le produit présente un activité anti-inflammatoire.
Ce test est effectué de la façon suivante.
Des cellules sanguines humaines de donneurs sains (dites PBMC pour 'peripheral blond mononuclear tells') sont incubées avec la norbadione sous forme diacide ou de disel potassique à des concentrations croissantes (de 10-$ M à 10-5 M) avec ou activation simultanée par le lipopolysaccharide de Salmonella abortus equi à la concentration de 5 ju.g.mL-i, dans des plaques de culture de 24 puits, pendant 24 heures à 37°C, dans une atmosphère humidifiée de 5~ en CO2 et 95~ en air. Après incubation, le surnageant est enlevé et stocké à -20°C
jusqu'à réalisation du test.
5 Plus précisément, la détection des cytokines présentes dans les échantillons est mesurée à
l'aide d'un dosage ELISA cytométrique de type « sandwich ». Des microparticules (billes) de polystyrène (de 6 types différents, chacunes étant 10 marquées par une quantité différente de colorant fluorescent dont la longueur d'onde d'émission FL-3 est d'environ 650 nm) sont couplées à un anticorps spécifique de l'une des 2 cytokines TNFOC, IL-2, IL-10. On obtient ainsi des anticorps de type Ac-PS. Lors 15 de l'incubation, les cytokines présentes dans l'échantillon sé lient aux anticorps Ac-PS. Les cytokü~.es capturées sont détectées à l'aide d'un test immunologique mené directement, qui utilise 2 anticorps spécifiques de chaque cytokine couplés à de la 20 phycoérythrine qui émet à une longueur d'onde FL-2 d'environ 585 nm (Ac-PE). Après lavage de l'excès de Ac-PE, la présence des cytokines est mesurée par cytométrie en flux.
On mesure la fluorescence selon les 6 25 intensités de fluorescence FL-3 et selon la longueur d'onde FL-2. L'intensité de la fluorescence FL-3 permet de déterminer la quantité de chaque cytokine présente dans l'échantillon (par comparaison avec des courbes standards).
30 De plus amples informations concernant cette technique sont disponibles dans l'article de Cook et al, Journal of Tmmunological Methods, 2001, 254, pages 109-118 [7]
Les résultats de ces tests sont regroupés sur les figures 4 à 5 qui représentent le pourcentage de réponse noté % (c'est-à-dire la quantité de cytokine observée par rapport à la quantité observée lors d'un contrôle où le produit n'a pas été ajouté) en fonction de la concentration (en nM) de norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique, noté [Nor-A]
ou [Nor-B] sur lesdites f figures .
En présence de norbadione sous forme de diacide (Nor-A) (figure 4), ou de norbadione sous forme de disel potassique, (Nor-B) (figure 5) , les tests ont mis en évidence une réduction significative dose-dêpendante de la production de cytokines TNF-a et IL-10, ce qui prouve l'effet anti-inflammatoire de la norbadione.
EXEMPLE 3. Evaluation de l'activité de protection par la norbadione de cellules soumises à un rayonnement Ce test consiste à mesurer, en présence ou en l'absence de la norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique, le taux de survie de cellules traitées par un rayonnement ionisant, à l'aide d'indicateurs sélectifs de certains organites cellulaires tels que les mitochondries.
Des échantillons de norbadione sous forme diacide ou de disel potassique sont ajoutés à des cultures de cellules RDM4 (lymphomes de souris AKR) à
des concentrations croissantes (de 0,12 à 20 ~.l,g/mL), deux heures avant l'irradiation. Celle-ci est réalisée par exposition de plaques microtests contenant les cellules à des rayons X de 15 MV, à 8 Gy, le milieu de culture étant inchangé.
Le nombre de cellules vivantes est déterminé au sixième jour au moyen du test Uptiblue (qui consiste à mesurer l'actïvitê mitochondriale des cellules). Le réactif Uptiblue (réazurine, encore commercialisé sous la marque ALAMAR BLUE) est un indicateur coloré d'oxydorêduction. La réazurine (bleue et non fluorescente) est réduite en résorufine (rose et fluorescente) par les cellules vivantes.
Expérimentalement, l'Uptïblue (dilué au 1/4 dans le milieu de culture) est ajouté aux cellules à
raison de 20 ~,L par puits de 200 ~,L. Après une incubation de 4 heures à 37°C, on mesure la fluorescence à une longueur d'onde de 590 nm, après excitation à une longueur d'onde de 530 nm à l'aide d'un lecteur de mïcroplaques en fluorescence (Fluorolite 1000, Dynex). L'intensité de fluorescence est proportionnelle au nombre de cellules vivantes.
Elle est exprimée en « unité arbitraire de fluorescence ». Cette valeur dépend du rêglage de l'appareil (notamment de la tension) et du bruit de fond (du à la fluorescence émise par des puits ne contenant pas de cellules, mais contenant de l'Utpiblue). Cette dernière valeur est soustraite des valeurs expérimentales.

Les résultats de ce test sont regroupés sur la figure 6, qui représente la fluorescence observée permettant de quantifier le nombre de cellules vivantes, ladite fluorescence étant exprimée en unités arbitraires de fluorescence en ordonnée du graphique (U.A.F) en fonction de la concentration en norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique, notée [Nor-A] ou [Nor-B] (en ~,g/mL) . Sur cette figure, on constate une forte augmentation du nombre de cellules vivantes en fonction de la concentration de la norbadione.
Cependant, à partir d'une concentration en norbadione de 20 ~,g/mL, cette valeur diminue fortement.
On en déduit ainsi, que la nordadione, sous sa forme de disel ou de dïacide, protêge les cellules contre les rayonnements ionisants, de manière significative et dose-dépendante.
On peut noter que, sans irradiation, la norbadione est sans effet sur la croissance et la viabilité des cellules RDM4, méme â 20 [.t,g/mL.
EXEMPLE 4. Evaluation de l'activité de protection par la norbadione de cellules soumises à l'action du cisplatine.
Ce test consiste à mesurer, en présence de norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique, le taux de survie de cellules traitées par le cisplatiné.
Des cellules Kl de carcinomes thyroïdiens humains sont cultivées dans des plaques microtest de 96 puits à font plat en présence d'une concentration unique (20 ~,g/mL) de norbadione sous forme de diacide ou de disel potassique. Après deux heures, un agent génotoxique, le cisplatine, est ajouté au milieu de culture à des concentrations croissantes (de 12 à 100 ~.M). Deux jours plus tard, le nombre de cellules est déterminé au moyen du test à la sulforhodamine B (dite SRB), qui mesure la quantité de protéines cellulaires.
La sulforhodamine B (dite SRB) est un colorant anionique se fixant de façon électrostatique aux protéines cellulaires. Ce test est fréquemment utilisé pour l'évaluation des activités cytotoxiques et cytostatiques de nouvelles drogues antitumorales.
De plus amples informations concernant cette technique sont disponibles dans l'article de Papazisis et col « Optimization of the sulforhodamine B
colorimetric assay », J.Immunol.Meth, 208, pages 151 158, 1997 [8] .
Les résultats de ce test sont regroupés sur la figure 7, qui représente la fluorescence observée près addition de SRB (exprimée en unités arbitraires de fluorescence) en fonction de la concentration en cisplatine (en E1M) .
D'après cette figure, l'on peut constater que la cytotoxïcité du cisplatine est três nettement atténuée par la prêsence de norbadione sous forme de disel( courbe a) ou de diacide (courbe b), par rapport au cas où la cytotoxicité du cisplatine est évaluée en l'absence de norbadione (courbes c et d).

Cette activité de protection des cellules vis-à-vis du cisplatine découle de l'activité
antioxydante de la norbadione.
5 EXEMPLE 5 - Effets de la norbadione sur les anneaux d'aorte de rat.
Cet exemple a pour objectif de montrer l'activité antioxydante de la norbadione sous forme de 10 disel potassique sur les anneaux d'aorte de rat.
Ces séries de tests mettent en évidence l'activité antioxydante de la norbadione sur les anneaux d'aorte de rat.
Au cours d'une première série de tests, on soumet, dans un premier temps, des anneaux d'aorte de rat, au pyrogallol, générateur de radicaux superoxydes, ces radicaux induisant une contraction des anneaux d'aorte de rat et on mesure, en l'absence de norbadione le taux de contraction de ces anneaux.
Dans un deuxième temps, on réitère les mêmes opérations, dans les mêmes conditions que celles mentionnées ci-dessus, cette fois en présence de norbadione.
Les résultats sont regroupés sur la figure 8, qui représente le taux de contraction vasculaire des anneaux C(g) en fonction de la concentration en pyrrogallol [Pyr] (~,I,M) , en l' absence de norbadione (courbe a) et en présence de norbadione à la concentration de 100 [.1,M (courbe b) .

L'on constate que la courbe (a) est située au-dessus de la courbe (b), ce qui signifie que la contraction des anneaux d'aorte provoquée par le pyrogallol est supprimée en présence de norbadione, du fait que la norbadione capte les espèces oxygénées réactives radicalaires engendrées par le pyrogallol.
Au cours d'une deuxième série de tests, on soumet des anneaux d'aorte de rat, au SYN-1 (3-morpholino-sydnonimime), générateur de radicaux NO, induisant une relaxation des anneaux d'aorte de rat et on mesure le taux de relaxation de ces anneaux. En présence de norbadione, on mesure, dans les mêmes conditions que celles mentionnées ci-dessus, le taux de relaxation des anneaux. Les résultats sont reportés sur la figure 9, qui représente le taux de relaxation vasculaire des anneaux R(%) en fonction de la concentration en Sin-1 [Sin-1] (~,M) en l'absence de norbadione (courbe a) et en présence de norbadione 100 [.i.M) (courbe b) .
L'on constate que la courbe (a) est située en-dessous de la courbe (b), ce qui signifie que la relaxation des anneaux d'aorte provoquée par le SYN-1 est amoindrie en présence de norbadione, du fait que la norbadione capte partiellement les radicaux NO.
EXEMPLE 6-Préparation du com osé de formule (III) Cet exemple présente un exemple de préparation d'un composé de formule (III) .

(III) Ce composé est conforme â la définition générale des composés de formule (I) , avec les R1, R~, R3, R6 et R$ représentent H, les R4 et R5 représentent CH3, les R~ représentent -OCH3.
La synthèse de ce composé correspond au schéma réactionnel suivant .

1) i-Pr2NLi, -78°C
.THF
2) Me0-CHZ-COZMe (7a) (8a) 1) Et3N, Me3SiC1 2) i-Pr2NLi, -78°C
suivi de Me3SiCl ~SiMe3 (C1C0)2 Me3SiOTf (0,3 CHZCL2, -78°C
(9b) (IDa) Tf20 Pyridine suivi d'un couplage dit « de Suzuki » pour former la molécule de formule (III), le couplage étant précédé de la synthèse du composé (4a) .
+2 c~n On précise que les déplacements chimiques pour les résultats de RMN 1H et de RMN 13C sont symbolisés par 8 et sont exprimés en ppm.
a)Préparation du composé (8a).
Dans un bicol de 100 mL, le 4-méthoxyphénylacétate de méthyle (7a) (4,7 mL ; 29,6 mmol ; 2éq) est dissous dans le THF (15 mL) et le mêlange est refroidi vers -70°C. Une solution de diisopropylamidure de lithium 2M dans l'heptane (15 mL ; 30 mmol ; 2éq) est ajoutée goutte à goutte à la seringue et le mélange est maintenu 1 heure vers -70°C.
Le méthoxyacétate de méthyle (1,5 mL ; 15 mmol ; 1 éq) est additionné à la seringue et on laisse réagir 5.
heures en revenant lentement à température ambiante.
Après hydrolyse par une solution saturée de chlorure d'ammonium, la phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane, séchée sur MgS04 et filtrée. Après évaporation, on obtient une huile orange que l'on chromatographie sur colonne de silice (éluant .
5 pentane/acétate d'éthyle . 8/2). On isole ainsi 2,93 g de produit . Aspect . solide j aune, Tfusion : 44 °C, Rendement . 77~.
RN~ 1H (CDG13) . ~= 3,37 (s, 3H, OMe) ; 3,75 (s, 3H, 10 OMe) ; 3, 81 (s, 3H, C02Me) ; 4, 06 et 4,10 (AB, J~=17, 1 Hz, 2H, CH2) ; 4, 90 (s, 1H, CH) ; 6, 91 (d, J=8, 5 Hz, 2H, Ph) ; 7, 26 (d, J=8, 5Hz, 2H, Ph) .
RIS 13C (CDC13) : 8= 52, 5 ; 55, 2 ; 59, 3 ; 59, 8 ; 69, 6 ;
15 113,6 ; 114,2 ; 123,7 ; 130,6 ; 132,0 ; 159,5 ; 169,0 ;
202,0.
TR (KBr, cm-1) . 1612 ; 1741 ; 2836 ; 2960 ; 3013 ;
3434.
Analyse élémentaire (%) . calculée pour Cl3Hlg05 C=61,90 ; H=6,39 ; trouvée C=62,03 ; H=6,44.
b)Préparation du composé (9b).
Le produit de condensation (8a) préparé ci-dessus (5,65 g ; 22,4 mmol ; 1 êq) est dissous dans le THF (47 mL) dans un ballon de 100 mL. La triéthylamine (3,7 mL ; 26,6' mmol ; 1,2 éq.) puis le chlorure de triméthylsilyle (3,7 mL ; 29 mmol ; 1,3 éq.) sont ajoutés à la seringue. On observe immédiatement la formation d'un précipité blanc. On laisse réagir une nuit à température ambiante. Après évaporation du THF, le résidu est repris dans le pentane. Le précipité
formé est filtrê sur fritté puis sur millipore 5 ~,m et rincé au pentane. Après évaporation, 7,28 g d'une huile orange sont obtenus.
Le dérivé monosilylé obtenu (7,27 g ; 22,4 mmol ; léq.) est placé dans un ballon de 100 mL et dissous dans le THF (33 mL). Le mélange est refroidi vers -70°C. Une solution de LDA (lithium diisopropylamidure) 2M dans l'heptane (11,2 mL ; 22,4 mmol ; 1 éq.) est ajoutée goutte à goutte à la seringue et le mélange est maintenu 1 heure vers -70°C. Le chlorure de triméthylsilyle (3,4 mL ; 26,7 mmol ; 1,2 éq.) est additionnê à la seringue et le mélange est ramené à la température ambiante en 3 heures. Aprês évaporation du THF, le résidu est repris dans le pentane et le précipité blanc formé est filtré sur fritté puis sur millipore 5 ~,m. Après concentration, 8, 52 g d' une huile orange sont obtenus . Rendement - 95 . %. Deux isomères géométriques sont prêsents dans cet échantillon.
R1~1' 1H (CDC13) OSiMe3 isomre . 8= 0, 04 (s, 9H, majoritaire) ; 0,05 (s, 9H, OSiMe3 isomre minoritaire) ; 0,28 (s, 9H, OSiMe3 isomre minoritaire) ; 0,30 (s, 9H, OSiMe3 isomre majoritaire) ; 3,46 (s, 3H, OMe isomre majoritaire) ;

3,49 (s, 3H, OMe isomr e minoritaire); 3,51 (s, 3H, OMe isomre minoritaire); 3,56 (s, 3H, OMe isomre majoritaire) ; 3,80 (2s, 2*3H, OMe isomre minoritaire et Ome isomère majoritaire) ; 5,62 (s, 1H, CH ismoère majoritaire) ; 5,95 (s, 1H, CH ismoère minoritaire) ;
6, 83 (d, J=8, 5 Hz, 2H, Ph) ; 7, 24-7, 31 (m, 2H, Ph) .
c) Préparation du composé (l0a).
Dans un tricol de 1 L, le dérivé bis-silylé
(9b) préparé ci-dessus (8,52 g ; 21,4 mmol ; 1 éq.) est dissous dans du dichlorométhane (400 mL) et le mélange est refroidi vers -70 °C. Le chlorure d'oxalyle (2,5 mL ; 28, 6 mmol ; 1, 3 éq. ) est ajouté à la seringue et le milieu devient orange. Urie solution de triflate de triméthylsilyle (1,2 mL ; 6,6 mmol ; 0,3 éq.) dans le dichlorométhane (120 mL) est coulée par une ampoule à
additionner en une heure. Le bain froid est saturé de carboglace pour que le milieu réactionnel revienne très lentement à température ambrante au cours de la nuit.
Après hydrolyse par une solution saturée de NaCl, on extrait 3 fois avec du dichlorométhane, on sèche sur MgS04, on filtre et on concentre. On récupère 7,95 g d'un solide marron. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant . acétate d'éthyle/pentane . 1/1), on obtient 3,53 g de produit (5'). Aspect . solide jaune, Tfusion= 16 0 ° C , Rendement= 54 % , isomère ( E ) .
RI~.ù 1H (CD30D) . ~= 3, 85 (s, 3H, OMe ou C02Me) ; 3, 87 (s, 3H, C02Me ou OMe) ; 4,16 (s, 3H, OMe phényle) ;
6,96-9,99 (m, 2H, Ph) ; 7,47-7,50 (m, 2H, Ph).

RIS 13C (acétone-d6) . 8= 52, 3 ; 55,,2 ; 59, 8 ; 113, 5 ;
114,5 ; 124,6 ; 130,6 ; 131,7 ; 139,9 ; 143,3 ; 160,4 ;
164,5 ; 167,3.
IR (KBr, cm-1) . 1667 ; 1731 ; 3239 ; 3295.
Ar~,alyse élémeritaire (%) . calculée pour C15Hs407 C=58,82 ; H=4,61 ; trouvée C=59,07 ; H= 4,92.
d) Préparation du composé (5b).
Dans un ballon de 250 mL, l'alcool (10a) préparé ci-dessus (3,24 g ; 10,6 mmol ; 1 éq.) est mis en suspension dans le dichlorométhane (100 mL) et le mélange est refroidi vers -70°C. La pyridine (2, 2 mL ;
27 mmol ; 2,5 éq.) puis l'anhydride triflique (2,2 mL ;
~13 mmol ; 1,2 éq.) sont ajoutés à la seringue. Après retour à température ambiante en 6 heures, le mélange est hydrolysé, lavé 3 fois à l'eau, séché sur MgS04, filtré et concentré. Aprês chromatographie sur colonne de silice (éluant . dichlorométhane), on isole 3,14 g de triflate (VI) . Aspect . solide jaune ; Tfusion=93°C ;
Rendement=68~, isomère (E).
RMN 1H (CDC13) . $= 3, 85 (s, 3H, OMe) ; 3, 90 (s, 3H, OMe) ; 4, 29 (s, 3H, OMe) ; 6, 94 (d, J=9, 2 Hz, 2H, Ph) .
RMN i3C (CDC13): b= 53,1 ; 55,5 ; 61,1 ; 114,6 ; 116,4 ;
120, 6 ; 122, 6 ; 129, 4 ; 131, 4 ; 135, 7 ; 155, 8 ; 161, 3 ;
166, 1.
Masse [m/z (%) J . 456 (100) (M+NH4+) ; 439 (11) (M+1) .

IR (KBr, cm-i) . 1604 ; 1643 ; 1667 ; 1733 ; 1744 ;
1783 ; 1802 ; 2961.
e) Préparation du composé (4a).
Le bistriflate dérivé du 1,7-dihydroxynaphtalène (157 mg ; 0,98 mmol), le pinacolborane (0,44 mL ; 3 mmol), le PdCl~ (44 mg ;
0,06 mmol), la triéthylamine (0,84 mL ; 6 mmol) et le dioxane préalablement dégazé (8 mL) sont introduits dans un bicol de 50 mL et placés sous atmosphère d'argon. On porte à reflux pendant 2 heures sous agitation. Après hydrolyse par 20 mL d'eau, la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant . hexane/acétate d'éthyle .
8/2) permet d'isoler 104 mg de dérivé boré ;
Rendement=43%.
RN.~1' 1H (CDC13) . 8= 1, 43 et 1, 49 (2s, chacun 12H, Me) ;
7,55 (t , 1H , J=6,7 Hz , g) ; 7,88 (m , 2H) ; 7,97 (d , 1H , J=6, 7 Hz) ; 8, 09 (d , 1H , J=6, 7 Hz) ; 9, 31 (s , 1H) .
13'-, (CDC13) . ~= 24, 8 ; 83, 6 ; 126, 9 ; 128, 2 ;
125, 7 ; 127, 2 ; 129, 8 ; 130, 1 ; 130, 9 ; 134, 7 ; 136, 0 ;
136,5.

f) Prêparation du composé final (III).
Le triflate (5b) préparê ci-dessus (214 mg ; 0,488 mmol ; 2,1 êq.), le 1,7-bis(4,4,5,5-5 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphatlène (89 mg ;
0,234 mmol ; 1 éq.) (4b) le dichlorobis(triphênylphosphine)palladium (19 mg ; 0,003 mmol ; 0,1 éq.) et 20 mL de THF préalablement dégazê
sont introduits dans un bicol de 50 mL et placés sous 10 atmosphère d'argon. Une solution aqueuse 2M de bicarbonate de sodium (4, 8 mL) est ajoutée. On porte à
reflux pendant 3 heures. Après hydrolyse par 30 mL
d'eau, la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, 15 séchées sur MgS04, filtrées et concentrées. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant .
hexane/acétate d'éthyle . 6/4) permet d'isoler 104 mg de composé (). Aspect . solide jaune. Rendement . 63~.
20 RMN lI~ (CDC13) : 8= 3, 63 (s, 3H, OMe énolique) ; 3, 80 (s, 3H, OMe phénolique ; 3, 86 ; 3, 87 ; 3, 90 ; 3, 92 (4s, 3H
chacun, OMe phénoliques, C02Me) ; 6,94-6,99 (m, 4H, CHCOMe) ; 7,57-7,59 (m, 2H) ; 7,66-7,74 (m, 5H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7, 96-7, 99 (m, 2H) .
RMN 13C (CDC13) . $= 52, ; 55, ; 60, 61, 103, 6 2 6 ; 5 ; 4 ;

106,5 ; 114,1 116,9 123,2 125,9 126,5 127,3 ; ; ; ; ; ;

127,5 ; 128,7 129,3 130,1 130,6 130,7 131,3 ; ; ; ; ; ;

133,1 ; 139,4 139,5 160,3 163,0 164,0 166,8 ; ; ; ; ; ;

168,0.

Analyse élémentaire ( ô) . calculée pour C4oH3a01~
C=68,18 ; H=4,58 ; trouvée C=68,03 ; H=4,83.

Références citées.
[1] M.Jang et al, « Cancer Chemoprotective Activity of Resveratrol, a natural product derived from grapes », Science 1997, 275, 218-220 ;
[2] M.V Eberhardt et al. « Antioxydant Activity of Fresh Apples », Nature 2000, 405, 903-904 ;
[3] T.Finkel et al. « Oxydants, Oxidative Stress and the biology of ageing », Nature 2000, 408, 239-247 ;
[4] « Pigments from the cap cuticle of the Bay Boletus », Angew.Chem.Int.Ed.Engl.23(1984),n°6 ;
[5] « A naphtalenoid pulvinic acid derivative from the Fungus Pisolithus Tinctorius », Phytochemistry, vol 24, n°6, pp 1351-1354, 1985 ;
[6] P.Langer et al. , <e Domino Reaction of l, 3-bis(trimethylsilyloxy)-1;3-dienes with Oxalyl Chloride . General and Stereoselective Synthesis of y-Alkylidenebutenolides » Chem.Eur.J.2000, 6, N°7, 3204-3214;
[7] Cook et al, Journal of Immunological Methods, 2001, 254, pages 109-118 ;

[8] Papazisis et col « Optimization of the sulforhod.amine B colorimetric assay », J.Immunol.Meth, 208, pages 151-158, 1997 [8].

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) suivante:
dans laquelle - les R1, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent H, -OH ou -OR9;
- R2 représente H, -OH ou -OR9; R3 représente H, R9, -CO2R9 ou -CO-NHR10; ou R2 et R3 forment ensemble -O-CO-;
- les R4 et R5, identiques ou différents, représentent H ou R9;
- R9 représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20 atomes de carbone ;

- R10 représente R9 ou un groupe - (CH2)a-NH-(CH2) b-NH2 avec a et b, identiques vu différents, étant des entiers allant de 2 à 4;
et les sels de ces composés;

à l'exception :
- du composé pour lequel R2 et R3 forment ensemble un groupe -OCO-, les R4,R5,R6 et R8 représentent H, les R1 et R7 représentent -OH et les disels de potassium correspondants à ce composé;
- du composé dans lequel R2 et R3 forment ensemble un groupe -O-CO-, les R1 et R7 représentent -OCH3, les R4. et R5 représentent -CH3 et les R5 et R6 représentent H;
- du composé dans lequel les R1, R2 et R7 représentent -O-CH3, R3 représente -CO2CH3, les R4 et R5 représentent CH3 et les R6 et R8 représentent H.

2. Composé selon la revendication 1, pour lequel R2 et R3 forment ensemble un groupement -O-CO-, ledit composé répondant à la formule (II) suivante :
les R1, R4, R5, R6, R7 et R8 ayant la même définition, que celle donnée dans la revendication 1.

3. Composé répondant à la formule (III) suivante :

4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivante :

dans laquelle:
- les R1, R5, R7 et R8, identiques ou différents, représentent H, -OH ou -OR9;
- R2 représentent H, -OH ou -OR9; R3 représente H, R9, -CO2R9 ou -CO-NHR10; ou R2 et R3 forment ensemble -O-CO- ;
- les R4 et R5, identiques ou différents, représentent H ou R9;

- R9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20 atomes de carbone ;
- R10 représente R9 ou un groupe - (CH2) a-NH-(CH2) b-NH2, avec a et b, identiques ou différents, étant des entiers allant de 2 à 4 ;
et les sels de ces composés, ledit procédé comprenant successivement :
- une étape consistant à faire réagir un compost de formule (IV) suivante :
dans laquelle :
-les R1, Ra et R3 ont la même définition que celle donnée dans la revendication 1;
-les R11, R12 représentent, indépendamment, -B (OR13) (OR14) ou -Sn (R15) 3 ;
-les R13 et R14, identiques ou différents, représentent H ou un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone au les R13 et R14 forment ensemble un groupe alkylène linéaire ou ramifié ;
-R15 représente un groupe méthyle ou butyle, avec un, composé de formule (v) suivante :

dans laquelle :
-les R4, R5, R6, R7 et R8 répondent à la même définition que celle donnée dans la revendication 1:
- X représente un groupe partant, ladite réaction s'effectuant en présence d'une base et d'un catalyseur à base de platine au palladium ; et -éventuellement une étape de traitement destinée à
obtenir un sel correspondant au composé de formule (I).

5. Procédé de préparation selon la revendication 4, dans lequel catalyseur à base de platine est le dichlorobis(triphénylphasphine)palladium.

6. Procédé de préparation selon la revendication 4 ou 5, dans lequel le composé
intermédiaire (IV) , avec R11 et R12 représentant -B (OR13) (OR14), est préparé par réaction d'un composé
dérivé du naphtalène de formule (VI) :

dans laquelle :
-les R1 R2 et R3 ont la même définition que celle .
donnée dans la revendication 1 ;
- les y, identiques ou différents, représentent des groupes partants ;
avec un composé boré répondant à l'une des formules suivantes :
R13 et R14 ayant la même signification que celle donnée dans la revendication 4, ladite réaction s'effectuant en présence d'une base et d'un catalyseur à base de platine ou de palladium.
7. Pracédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, dans lequel le composé intermédiaire (V) est préparé par la succession d'étapes suivantes :
a) réaction d'un phétiylacétate de formule (VI-I) suivante :

les R5, R6, R7 et R8, ayant la même définition que celle donnée dans la revendication 1, en milieu basique, avec un .alpha.-alcoxyacétate d'alkyle de formule R4O-CH2-CO-OAlk, R4 répondant à la même définition que celle donnée dans la revendication 1, le groupement Alk étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à
20 atomes de carbone, à l'issue de laquelle l'on obtient un composé de formule (VIII) suivante :
b) réaction du composé (vIII), en milieu basique avec un composé silylé de formule (R16) 3siHal, R16 étant un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal étant un groupe halogène, tel que F, C1, Br, I, à l'issue de laquelle l'on obtient un composé disilylé de formule (IX) :

c) réaction de cyclisation du composé (IX) avec le chlorure d'oxalyle (C1CO)2, à l'issue de laquelle l'on obtient le composé de formule (X) :
d) réaction du composé avec un réactif apte à former par réaction avec le -OH du cycle lactone un groupe partant x à l'issue de laquelle l'an obtient le composé
de formule (v).
8. Composé pour utilisation comme agent antioxydant répondant à la formule (I) suivante :

dans laquelle :
- les R1, R5, R7 et R8, identiques ou différents, représentent H, -OH ou -OR9 ;
- R2 représente H, -OH ou -OR9 ;
- R3 représente H, R9, -CO2R9 ou -CO-NHR10 ;
ou - R2 et R3 forment ensemble -O-CO- ;
- les R4 et R5, identiques ou différents, représentent H ou R9 ;
- R9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone ;
- R10 représente R9 ou un groupe -(CH2)a-NH-(CH2)b-NH2, avec a et b, identiques ou différents, étant des entiers allant de 2 à 4 ;
et les sels de ceux-ci.
9. Composé pour utilisation comme agent antioxydant selon la revendication 8, dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupement -0-CO-, répondant à
la formule (II) suivante :

les R1, R4, R5, R7 et R8 ayant la même définition que celle donnée dans la revendication 8.
10. Composé pour utilisation comme agent antioxydant selon la revendication 8, dans laquelle les R4, R5, R6 et R8 correspondent à un atome d'hydrogène, les R1 et R7, représentent -OH, ledit composé répondant à
la formule (XI) suivante :

11. Composé pour utilisation comme agent antioxydant selon la revendication 8, dans laquelle le composé de formule (I) correspond au disel potassique du composé de formule (XI) de la revendication 10, ledit disel, existant sous deux formes (a) et (b) répondant à la formule (XII) suivante :
12. Composition pharmaceutique comprenant au moins un agent antioxydant selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
l3. Composition cosmétique comprenant au moins un agent antioxydant selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, 14. Composition alimentaire comprenant au moins un agent antioxydant selon l'une quelconque des revendications 8 à 11.
15. Utilisation d'un agent antioxydant tel que défini dans les revendications 8 à 11 pour la fabrication d'une composition, pharmaceutique destinée au traitement de maladies inflammatoires.
16. Utilisation d'un agent antioxydant tel que défini dans les revendications 8 à 11 pour la fabrication, d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'un organisme vivant exposé à un rayonnement ionisant induisant la production de radicaux libres.
17. Utilisation, d'un agent antioxydant tel, que défini dans les revendications 8 à 11 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à

inhiber les effets secondaires d'un médicament induisant la production de radicaux libres.