CA2435483A1 - Utilisation en tant que medicament d'un compose restituant in vivo des principes actifs - Google Patents
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Abstract
Utilisation en tant que médicament d'un composé actif de formule générale A' --- V'---C', capable de restituer au moins l'entité A par clivage in-vivo des liaisons correspondantes entre A' et V', et optionnellement capable de restituer également les entités V et C par clivage in-vivo de la liaison V'- -- C' ou V'-C' étant spécifié que: V est un composé biogénique de vectorisation , de formule générale X-R-Y, dans laquelle, *R représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone, aliphatique, cyclique, ou alicyclique, saturée ou non, éventuellement substituée par des groupes alkyl es en C1 à C5, et/ou des groupes hydroxyles, *X et Y sont chacun une fonction libre acide, amine, ou alcool. A et C sont deux principes actifs respectivement différents, dont l'un comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction X, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique A'---V' ou covalente A'-V' , et dont l'autre comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction Y, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivabl e in vivo, ionique, V'---C' ou covalente V'-C'.
Description
Utilisation en tant que médicament d'un composé restituant in vivo des principes actifs L'invention a pour objet la synthèse, la fabrication et l'utilisation de médicaments associés, ayant préférentiellement (mais non exclusivement) une action complémentaire et/ou synergique.
Par "action complémentaire", on entend l'action pharmacologique de deux composés différents permettant d'agir sur la même pathologie par deux mécanismes pharmacologiques respectivement différents, par exemple, l'utilisation combinée de deux antidiabétiques comme une biguanine et une sulfonylurée, ou permettant d'agir sur une pathologie principale et sur une pathologie associée, par exemple le diabète et une pathologie cardiovasculaire. On entend également l'action pharmacologique de deux composés différents, permettant d'agir simultanément par deux mécanismes respectivement différents sur deux pathologies systématiquement associées chez l'homme, ou sur une pathologie et sur les effets secondaires dus au traitement de ladite pathologie. Une association médicamenteuse selon l'invention a pour objet de permettre une bithérapie en une seule prise et par l'utilisation d'un seul et même composé.
Par "action synergique", on entend l'action pharmacologique de deux composés consistant à potentialiser l'action potentielle d'au moins un desdits composés, par exemple potentialisation de l'action d'une biguanine par l'action d'un transporteur, comme décrit et proposé ci-après à titre d'exemple.
Classiquement on utilise, lorsque l'on doit formuler des médicaments contenant deux principes actifs pharmaceutiques en association, la galénique, et ces associations ne sont en pratique possibles que lorsque les principes actifs pharmaceutiques choisis ont des demi-vies comparables.
Le choix des excipients permettant, malgré l'administration simultanée, la libération séquencée ou simultanée des deux principes actifs dans les proportions fixées par la pharmacopée, est alors essentiel, car ces excipients vont conditionner la libération des principes actifs et leurs biodisponibilités respectives.
Par "action complémentaire", on entend l'action pharmacologique de deux composés différents permettant d'agir sur la même pathologie par deux mécanismes pharmacologiques respectivement différents, par exemple, l'utilisation combinée de deux antidiabétiques comme une biguanine et une sulfonylurée, ou permettant d'agir sur une pathologie principale et sur une pathologie associée, par exemple le diabète et une pathologie cardiovasculaire. On entend également l'action pharmacologique de deux composés différents, permettant d'agir simultanément par deux mécanismes respectivement différents sur deux pathologies systématiquement associées chez l'homme, ou sur une pathologie et sur les effets secondaires dus au traitement de ladite pathologie. Une association médicamenteuse selon l'invention a pour objet de permettre une bithérapie en une seule prise et par l'utilisation d'un seul et même composé.
Par "action synergique", on entend l'action pharmacologique de deux composés consistant à potentialiser l'action potentielle d'au moins un desdits composés, par exemple potentialisation de l'action d'une biguanine par l'action d'un transporteur, comme décrit et proposé ci-après à titre d'exemple.
Classiquement on utilise, lorsque l'on doit formuler des médicaments contenant deux principes actifs pharmaceutiques en association, la galénique, et ces associations ne sont en pratique possibles que lorsque les principes actifs pharmaceutiques choisis ont des demi-vies comparables.
Le choix des excipients permettant, malgré l'administration simultanée, la libération séquencée ou simultanée des deux principes actifs dans les proportions fixées par la pharmacopée, est alors essentiel, car ces excipients vont conditionner la libération des principes actifs et leurs biodisponibilités respectives.
2 Ce choix d'excipients est rapidement extrêmement délicat lorsque l'on souhaite formuler deux principes actifs, car le nombre de paramètres, physicochimiques et physiologiques à considérer, est trop important.
Devant ces difficultés, lorsque l'on doit administrer deux principes actifs simultanément, la solution d'administrer des principes actifs sous deux formes galéniques distinctes et en deux prises distinctes est la plus souvent retenue.
La biodisponibilité et la synergie et/ou complémentarité d'action in-vivo sont alors dépendantes de la prise simultanée ou successive des deux formes galéniques, et sont ainsi difficilement prédictibles et mesurables, et de surcroit dépendantes de la compliance du patient.
Selon la prsenteinvention, t mis en vidence que il a l'utilisation susceptible librer in-vivo, par d'un compos de exemple actif au niveau de l'intestin, autres organes cibles, du foie, du deux plasma ou principes actifs diffrents,squence ou simultanment, permet en de rsoudre de tels problmesde co-administration de principes actifs diffrents, et ce, quelques nt les demi-viesdes principes actifs soie mis en oeuvre.
Ainsi la présente invention propose l'utilisation en tant que médicament d'un composé actif de formule générale A' --- V' --- C', capable de restituer au moins l'entité A par clivage in-vivo de la liaison correspondante entre A' et V', étant spécifié que - V est un composé biogénique de vectorisation, de formule générale X-R-Y, dans laquelle R représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone, aliphatique, cyclique, ou alicyclique, saturée ou non, éventuellement substituée par des groupes alkyles en C1 à C5, et/ou des groupes hydroxyles, '* X et Y sont chacun une fonction libre acide, amine, ou alcool.
A et C sont deux principes actifs respectivement différents, dont l'un comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction X, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique A' --- V' ou covalente A' - V', et dont
Devant ces difficultés, lorsque l'on doit administrer deux principes actifs simultanément, la solution d'administrer des principes actifs sous deux formes galéniques distinctes et en deux prises distinctes est la plus souvent retenue.
La biodisponibilité et la synergie et/ou complémentarité d'action in-vivo sont alors dépendantes de la prise simultanée ou successive des deux formes galéniques, et sont ainsi difficilement prédictibles et mesurables, et de surcroit dépendantes de la compliance du patient.
Selon la prsenteinvention, t mis en vidence que il a l'utilisation susceptible librer in-vivo, par d'un compos de exemple actif au niveau de l'intestin, autres organes cibles, du foie, du deux plasma ou principes actifs diffrents,squence ou simultanment, permet en de rsoudre de tels problmesde co-administration de principes actifs diffrents, et ce, quelques nt les demi-viesdes principes actifs soie mis en oeuvre.
Ainsi la présente invention propose l'utilisation en tant que médicament d'un composé actif de formule générale A' --- V' --- C', capable de restituer au moins l'entité A par clivage in-vivo de la liaison correspondante entre A' et V', étant spécifié que - V est un composé biogénique de vectorisation, de formule générale X-R-Y, dans laquelle R représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone, aliphatique, cyclique, ou alicyclique, saturée ou non, éventuellement substituée par des groupes alkyles en C1 à C5, et/ou des groupes hydroxyles, '* X et Y sont chacun une fonction libre acide, amine, ou alcool.
A et C sont deux principes actifs respectivement différents, dont l'un comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction X, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique A' --- V' ou covalente A' - V', et dont
3 l'autre comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction Y, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison, ionique V' --- C' ou covalente V' - C'.
Préférentiellement, la liaison V' --- C' ou V' - C' est clivable in S vivo, et ledit composé actif est capable de restituer également les entités V
et C par ledit clivage in-vivo.
Un composé actif selon la présente invention peut par exemple être obtenu par réaction entre elles des entités A, V et C respectivement, pour obtenir sous forme liée respectivement les radicaux A', V' et C'.
II est entendu que A et C sont deux principes actifs respectivement différents, par exemple capables d'agir en synergie, en complément ou en combinaison, c'est-à-dire que l'un au moins de ces principes actifs, par exemple A, est un produit, matière, ou composé
pharmacologiquement actif en soi, et que, par exemple B est un produit, matière, ou composé pharmacologiquement actif, ou agissant par potentialisation des effets de A.
Cette potentialisation peut être dûe à une sensibilisation des récepteurs de A, une vectorisation de A avec amélioration de la biodisponibilité, ou encore une suppression de l'inactivation de A.
Ces principes actifs A et C peuvent être éventuellement déjà
utilisés en association simple, soit dans la même présentation pharmaceutique, soit en prescription simultanée ou associée.
Par "fonction chimique complémentaire", on entend toute fonction chimique capable de réagir avec une fonction libre ou terminale du composé biogénique. Par exemple, V doit comporter une fonction réagissant avec A et une fonction réagissant avec C. Ainsi si A et C
comportent chacun une fonction acide, V est une diamine, un dialcool ou une alcoolamine, de manière à former respectivement un amide, un ester ou un sel. Ainsi si A et C comportent chacun une fonction amine, V est un diacide de manière à former un amide ou un sel. Si A et C comportent chacun une fonction alcool, V est un diacide de manière à former un diester. Selon le principe de l'invention, toutes les compositions sont possibles. En conséquence, si A comporte une fonction acide et C une fonction alcool, V est par exemple une alcoolamine, pour agir avec la fonction acide de A pour donner un amide, un ester ou un sel, et avec la fonction alcool de C pour donner un ester.
Préférentiellement, la liaison V' --- C' ou V' - C' est clivable in S vivo, et ledit composé actif est capable de restituer également les entités V
et C par ledit clivage in-vivo.
Un composé actif selon la présente invention peut par exemple être obtenu par réaction entre elles des entités A, V et C respectivement, pour obtenir sous forme liée respectivement les radicaux A', V' et C'.
II est entendu que A et C sont deux principes actifs respectivement différents, par exemple capables d'agir en synergie, en complément ou en combinaison, c'est-à-dire que l'un au moins de ces principes actifs, par exemple A, est un produit, matière, ou composé
pharmacologiquement actif en soi, et que, par exemple B est un produit, matière, ou composé pharmacologiquement actif, ou agissant par potentialisation des effets de A.
Cette potentialisation peut être dûe à une sensibilisation des récepteurs de A, une vectorisation de A avec amélioration de la biodisponibilité, ou encore une suppression de l'inactivation de A.
Ces principes actifs A et C peuvent être éventuellement déjà
utilisés en association simple, soit dans la même présentation pharmaceutique, soit en prescription simultanée ou associée.
Par "fonction chimique complémentaire", on entend toute fonction chimique capable de réagir avec une fonction libre ou terminale du composé biogénique. Par exemple, V doit comporter une fonction réagissant avec A et une fonction réagissant avec C. Ainsi si A et C
comportent chacun une fonction acide, V est une diamine, un dialcool ou une alcoolamine, de manière à former respectivement un amide, un ester ou un sel. Ainsi si A et C comportent chacun une fonction amine, V est un diacide de manière à former un amide ou un sel. Si A et C comportent chacun une fonction alcool, V est un diacide de manière à former un diester. Selon le principe de l'invention, toutes les compositions sont possibles. En conséquence, si A comporte une fonction acide et C une fonction alcool, V est par exemple une alcoolamine, pour agir avec la fonction acide de A pour donner un amide, un ester ou un sel, et avec la fonction alcool de C pour donner un ester.
4 Par "liaisons covalentes", on entend ici des liaisons chimiques susceptibles d'être formées par réaction de fonctions chimiques dites complémentaires, entre le composé biogénique de vectorisation V et les principes actifs A et C.
Par "liaisons ioniques", on entend ici des liaisons par force électrostatique, susceptibles d'être formées par action des fonctions chimiques dites complémentaires, entre le composé biogénique de vectorisation V et le principe actif A ou C, donc des liaisons du type sels d'acides, sels d'amines, alcoolates et acide/base, et ce indépendamment de la proportion molaire existant entre le composé V et le principe actif A ou C, appartenant au complexe formé par lesdites liaisons ioniques..
Par "liaison clivable in-vivo", on entend toute liaison permettant la libération et restitution des principes actifs A et C, et du composé
biogénique V de vectorisation, in-vivo, par rupture des liaisons ioniques ou covalentes entre les fonctions chimiques complémentaires de A et V, et de CetV.
Les liaisons covalentes clivables sont clivées par action des enzymes présentes dans le milieu in-vivo du site de libération. Ces liaisons covalentes étant des liaisons amides ou des liaisons esters, les enzymes impliquées dans ce clivage sont des amidases, des estérases et des hydrolases. Ces enzymes sont présentes en particulier dans le tube digestif (administration oralel, de façon prépondérante dans le foie, dans le sang, et potentiellement présentes dans les organes cibles.
Les amidases qui hydrolysent la liaison -CO-NH- se trouvent au niveau du foie, elles sont peu actives ; d'où un effet prolongé attendu avec le composé selon l'invention porteur d'une telle liaison. Parmi ces amidases, certaines sont connues, il s'agit des endopeptidases qui hydrolysent les liaisons gamma-aminées ou gamma-acides. V peut être en effet selon l'invention un acide gamma-aminé, avec une seconde fonction acide ou amine en position gamma (cas de l'acide glutamique ou de la lysine par exemple.
Les estérases qui hydrolysent la liaison -CO-0- sont très nombreuses dans l'organisme vivant. Elles sont cependant ubiquitaires et très peu spécifiques d'un substrat ; d'où une grande vitesse de réaction, avec une libération rapide des constituants A, V, C du composé actif selon la présente invention. Les plus spécifiques d'un substrat portent le nom de ce substrat, et à ce titre on peut citer par exemple les cholinestérases ou les procaïne-estérases.
Les hydrolases hydrolysent également les esters et toutes les molécules de grande taille apportées à l'organisme sous forme d'aliments.
Par "liaisons ioniques", on entend ici des liaisons par force électrostatique, susceptibles d'être formées par action des fonctions chimiques dites complémentaires, entre le composé biogénique de vectorisation V et le principe actif A ou C, donc des liaisons du type sels d'acides, sels d'amines, alcoolates et acide/base, et ce indépendamment de la proportion molaire existant entre le composé V et le principe actif A ou C, appartenant au complexe formé par lesdites liaisons ioniques..
Par "liaison clivable in-vivo", on entend toute liaison permettant la libération et restitution des principes actifs A et C, et du composé
biogénique V de vectorisation, in-vivo, par rupture des liaisons ioniques ou covalentes entre les fonctions chimiques complémentaires de A et V, et de CetV.
Les liaisons covalentes clivables sont clivées par action des enzymes présentes dans le milieu in-vivo du site de libération. Ces liaisons covalentes étant des liaisons amides ou des liaisons esters, les enzymes impliquées dans ce clivage sont des amidases, des estérases et des hydrolases. Ces enzymes sont présentes en particulier dans le tube digestif (administration oralel, de façon prépondérante dans le foie, dans le sang, et potentiellement présentes dans les organes cibles.
Les amidases qui hydrolysent la liaison -CO-NH- se trouvent au niveau du foie, elles sont peu actives ; d'où un effet prolongé attendu avec le composé selon l'invention porteur d'une telle liaison. Parmi ces amidases, certaines sont connues, il s'agit des endopeptidases qui hydrolysent les liaisons gamma-aminées ou gamma-acides. V peut être en effet selon l'invention un acide gamma-aminé, avec une seconde fonction acide ou amine en position gamma (cas de l'acide glutamique ou de la lysine par exemple.
Les estérases qui hydrolysent la liaison -CO-0- sont très nombreuses dans l'organisme vivant. Elles sont cependant ubiquitaires et très peu spécifiques d'un substrat ; d'où une grande vitesse de réaction, avec une libération rapide des constituants A, V, C du composé actif selon la présente invention. Les plus spécifiques d'un substrat portent le nom de ce substrat, et à ce titre on peut citer par exemple les cholinestérases ou les procaïne-estérases.
Les hydrolases hydrolysent également les esters et toutes les molécules de grande taille apportées à l'organisme sous forme d'aliments.
5 Ces hydrolases sont nombreuses et ubiquitaires également. Elles sont néanmoins spécifiques du composé biogénique de vectorisation V utilisé.
Comme enzymes de clivage utiles pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut citer les enzymes protéolytiques comme la pepsine, la trypsine, les catalases, les endo- et exo- peptidases. Sont également utiles les amylases et les osidases, et enfin les lipases et les béta-oxygènases pour la destruction des lipides.
Ces enzymes n'interviennent que lorsque la structure du composé biogénique de vectorisation comprend une ou plusieurs liaisons qu'elles sont susceptibles de cliver. Par exemple la lipase agit si le composé
biogénique de vectorisation est un diacide de longue chaîne (8 à 10 atomes de carbone, le comparant à un acide grasl, et que la liaison A - V ou V - C
est obtenue par condensation avec une fonction alcool secondaire de A ou de C.
Les liaisons ioniques clivables sont clivées en fonction de leur lieu de libération, par exemple intestin, foie, plasma, ou organe cible, étant entendu que les sels d'acide, d'amine, ou les alcoolates sont généralement ionisés aux pH des milieux des organismes vivants. Généralement le pH est compris entre 2 et 8, et est par exemple 2 pour l'estomac, et de 6 par exemple pour l'intestin.
On a donc une ionisation du composé actif selon l'invention, en fonction du type de sel utilisé, et une dissociation dudit composé actif, lorsque ce dernier comporte au moins une liaison ionique. On choisit le sel en fonction de sa constante de dissociation, et du pH du site in-vivo de libération. Par exemple pour une dissociation dans l'estomac, on choisit un sel d'acide faible et de base forte.
Le choix du composé biogénique de vectorisation, et notamment le choix de ses fonctions libres X et Y est fait selon la nature des fonctions chimiques, libres et complémentaires, présentes dans ou sur les principes actifs A et C destinés à être vectorisés, c'est-à-dire liés par liaison covalente ou ionique à ce composé biogénique de vectorisation,
Comme enzymes de clivage utiles pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut citer les enzymes protéolytiques comme la pepsine, la trypsine, les catalases, les endo- et exo- peptidases. Sont également utiles les amylases et les osidases, et enfin les lipases et les béta-oxygènases pour la destruction des lipides.
Ces enzymes n'interviennent que lorsque la structure du composé biogénique de vectorisation comprend une ou plusieurs liaisons qu'elles sont susceptibles de cliver. Par exemple la lipase agit si le composé
biogénique de vectorisation est un diacide de longue chaîne (8 à 10 atomes de carbone, le comparant à un acide grasl, et que la liaison A - V ou V - C
est obtenue par condensation avec une fonction alcool secondaire de A ou de C.
Les liaisons ioniques clivables sont clivées en fonction de leur lieu de libération, par exemple intestin, foie, plasma, ou organe cible, étant entendu que les sels d'acide, d'amine, ou les alcoolates sont généralement ionisés aux pH des milieux des organismes vivants. Généralement le pH est compris entre 2 et 8, et est par exemple 2 pour l'estomac, et de 6 par exemple pour l'intestin.
On a donc une ionisation du composé actif selon l'invention, en fonction du type de sel utilisé, et une dissociation dudit composé actif, lorsque ce dernier comporte au moins une liaison ionique. On choisit le sel en fonction de sa constante de dissociation, et du pH du site in-vivo de libération. Par exemple pour une dissociation dans l'estomac, on choisit un sel d'acide faible et de base forte.
Le choix du composé biogénique de vectorisation, et notamment le choix de ses fonctions libres X et Y est fait selon la nature des fonctions chimiques, libres et complémentaires, présentes dans ou sur les principes actifs A et C destinés à être vectorisés, c'est-à-dire liés par liaison covalente ou ionique à ce composé biogénique de vectorisation,
6 mais également selon les sites de clivage et libération choisis. Ce composé
biogénique de vectorisation est un produit d'origine naturelle ou non, et/ou métabolisable et/ou biodégradable et/ou atoxique vis-à-vis de l'homme ou de l'animal, à dose physiologique. Ce composé biogénique de vectorisation sera choisi parmi des composés biologiquement éprouvés et décrits, par exemple des gamma-aminoacides intervenant dans la synthèse des protéines, des di-acides intervenant dans le cycle de Kreps, des éthanolamines constitutives de membranes cellulaires, métabolisables et atoxiques, et susceptibles d'étre intégrés, eux-mêmes ou leurs métabolites dans les grands cycles biologiques de la vie. On peut citer par exemple à
titre de composé biogénique de vectorisation, l'acide succinique que l'on retrouve dans le cycle de Kreps, ou l'acide méthyl-succinique qui est biodégradé en acide succinique.
Tout principe actif est une molécule chimique, biochimique, biologique, naturelle ou obtenue par la main de l'homme, par exemple par synthèse ou par voie recombinante. Cette molécule a une activité
biologique démontrée pour soigner, ou prévenir, toute maladie ou trouble organique ou fonctionnel chez l'homme ou l'animal. Cette activité a par exemple un effet proportionnel à la dose, ou un dualisme d'action, cette activité biologique étant objectivement démontrée ou démontrable. Ce sont notamment des substances pharmacologiquement et thérapeutiquement actives, déjà connues comme telles ou à venir.
Les principes actifs différents A et C, capables d'agir en synergie et/ou en complément, sont choisis préférentiellement parmi des principes actifs ayant des demi-vies sensiblement égales, appartenant à la même classe thérapeutique, et agissant sur la même pathologie par deux mécanismes d'action différents, ou appartenant à des classes thérapeutiques différentes et permettant de traiter des polypathologies systématiquement associées, par exemple une pathologie principale traitée par un premier principe actif, et une pathologie secondaire traitée par un deuxième principe actif, ladite pathologie secondaire étant provoquée par l'administration du premier principe actif.
Les actions pharmacologiques des principes actifs retenus sont donc par exemple soit complémentaires, soit synergiques. Si les actions sont synergiques, ou qu'il y a potentialisation par exemple, la diminution des doses permettra la diminution des effets secondaires.
biogénique de vectorisation est un produit d'origine naturelle ou non, et/ou métabolisable et/ou biodégradable et/ou atoxique vis-à-vis de l'homme ou de l'animal, à dose physiologique. Ce composé biogénique de vectorisation sera choisi parmi des composés biologiquement éprouvés et décrits, par exemple des gamma-aminoacides intervenant dans la synthèse des protéines, des di-acides intervenant dans le cycle de Kreps, des éthanolamines constitutives de membranes cellulaires, métabolisables et atoxiques, et susceptibles d'étre intégrés, eux-mêmes ou leurs métabolites dans les grands cycles biologiques de la vie. On peut citer par exemple à
titre de composé biogénique de vectorisation, l'acide succinique que l'on retrouve dans le cycle de Kreps, ou l'acide méthyl-succinique qui est biodégradé en acide succinique.
Tout principe actif est une molécule chimique, biochimique, biologique, naturelle ou obtenue par la main de l'homme, par exemple par synthèse ou par voie recombinante. Cette molécule a une activité
biologique démontrée pour soigner, ou prévenir, toute maladie ou trouble organique ou fonctionnel chez l'homme ou l'animal. Cette activité a par exemple un effet proportionnel à la dose, ou un dualisme d'action, cette activité biologique étant objectivement démontrée ou démontrable. Ce sont notamment des substances pharmacologiquement et thérapeutiquement actives, déjà connues comme telles ou à venir.
Les principes actifs différents A et C, capables d'agir en synergie et/ou en complément, sont choisis préférentiellement parmi des principes actifs ayant des demi-vies sensiblement égales, appartenant à la même classe thérapeutique, et agissant sur la même pathologie par deux mécanismes d'action différents, ou appartenant à des classes thérapeutiques différentes et permettant de traiter des polypathologies systématiquement associées, par exemple une pathologie principale traitée par un premier principe actif, et une pathologie secondaire traitée par un deuxième principe actif, ladite pathologie secondaire étant provoquée par l'administration du premier principe actif.
Les actions pharmacologiques des principes actifs retenus sont donc par exemple soit complémentaires, soit synergiques. Si les actions sont synergiques, ou qu'il y a potentialisation par exemple, la diminution des doses permettra la diminution des effets secondaires.
7 Ces principes actifs sont choisis, notamment - en fonction de leur capacité à agir en synergie et/ou en complément, en fonction de leur aptitude à se lier à un composé biogénique de vectorisation, et - en fonction de leur capacité biochimique ou métabolique à être libérés in-vivo, par clivage des liaisons les liant au composé biogénique de vectorisation retenu, par action enzymatique ou en fonction du pH in-vivo dans le site de libération.
Les liaisons retenues entre le composé biogénique de vectorisation et les principes actifs A et B dépendent des métabolismes possibles au niveau gastro-intestinal et hépatique.
Par exemple, les sels sont dissociables dans le tube digestif, l'hydrolyse pouvant être retardée par des formes galéniques gastro résistantes. Les esters sont hydrolysés en milieu acide, ou hydrolysés par les estérases des sucs gastriques, l'hydrolyse pouvant être également retardée par des formes galéniques gastro-résistantes. Les amides sont hydrolysées par les amidases hépatiques, la cinétique de ces hydrolyses étant généralement lente.
Ainsi pour aboutir à un composé actif AVC, pouvant être utilisé
en tant que médicament selon l'invention, les étapes suivantes sont nécessaires -choix des principes actifs en fonction de la cible ou des cibles thérapeutiques visée(sl, et de la présence ou non sur ce principe actif de fonctions chimiques libres et accessibles, capables d'être des fonctions chimiques complémentaires de celles du composé biogénique de vectorisation, c'est-à-dire par exemple présence sur ce principe actif de fonctions acides, amines ou alcools, réactives.
- choix du composé biogénique de vectorisation en fonction des fonctions chimiques complémentaires des principes actifs retenus A et C, et des qualités du composé biogénique de vectorisation : ledit composé
biogénique retenu est métabolisable, et/ou biodégradable, et/ou atoxique, vis-à-vis de l'homme ou de l'animal à dose physiologique. II est choisi parmi des composés biologiquement assimilables, décrits ou avérés.
Les liaisons retenues entre le composé biogénique de vectorisation et les principes actifs A et B dépendent des métabolismes possibles au niveau gastro-intestinal et hépatique.
Par exemple, les sels sont dissociables dans le tube digestif, l'hydrolyse pouvant être retardée par des formes galéniques gastro résistantes. Les esters sont hydrolysés en milieu acide, ou hydrolysés par les estérases des sucs gastriques, l'hydrolyse pouvant être également retardée par des formes galéniques gastro-résistantes. Les amides sont hydrolysées par les amidases hépatiques, la cinétique de ces hydrolyses étant généralement lente.
Ainsi pour aboutir à un composé actif AVC, pouvant être utilisé
en tant que médicament selon l'invention, les étapes suivantes sont nécessaires -choix des principes actifs en fonction de la cible ou des cibles thérapeutiques visée(sl, et de la présence ou non sur ce principe actif de fonctions chimiques libres et accessibles, capables d'être des fonctions chimiques complémentaires de celles du composé biogénique de vectorisation, c'est-à-dire par exemple présence sur ce principe actif de fonctions acides, amines ou alcools, réactives.
- choix du composé biogénique de vectorisation en fonction des fonctions chimiques complémentaires des principes actifs retenus A et C, et des qualités du composé biogénique de vectorisation : ledit composé
biogénique retenu est métabolisable, et/ou biodégradable, et/ou atoxique, vis-à-vis de l'homme ou de l'animal à dose physiologique. II est choisi parmi des composés biologiquement assimilables, décrits ou avérés.
8 - validation de la possibilité de synthèse des composés candidats AVC et, - choix des composés actifs finaux parmi les composés candidats, par tri en fonction des résultats des tests de clivage en fonction S des sites de libération ciblés, puis en fonction des résultats des tests de toxicité.
Les fonctions acides, amines ou alcools convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont celles qui ne sont pas entravées dans leur réactivité par des problèmes d'encombrement stérique par exemple, ou par le voisinage de substituants modifiant l'électro-activité de ces fonctions chimiques.
Les voies de synthèse retenues sont par exemple celles généralement mises en oeuvre pour la formation de sels doubles, diesters, diamides, sel-esters, sel-amides, ou amide-esters, c'est à dire des méthodes générales de synthèse avec protection/déprotection en fonction des fonctions chimiques en présence,et de leurs réactivités respectives.
Ainsi, par exemple avec un composé biogénique de vectorisation comportant deux fonctions acide, on protége un des carboxyles avec un groupe méthyle, l'autre étant sous forme très réactive, par exemple sous forme de chlorure d'acide, pour réagir avec le premier principe actif, par exemple A, la fonction protégée pouvant ensuite être libérée par une hydrolyse douce pour pouvoir réagir avec le deuxième principe actif, par exemple C.
La séquence des réactions est alors de préférence et par exemple ta suivante - synthèse de l'amide du composé biogénique de vectorisation, par formation par exemple d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride, puis réaction avec la fonction amine du principe actif A, l'autre fonction acide étant par exemple protégée par formation d'un ester, après formation de l'amide, l'autre fonction acide dudit composé biogénique est déprotégée par hydrolyse de l'ester, et la formation d'un sel d'amine ou d'un ester, avec le principe actif C, est à
nouveau possible.
Les fonctions acides, amines ou alcools convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont celles qui ne sont pas entravées dans leur réactivité par des problèmes d'encombrement stérique par exemple, ou par le voisinage de substituants modifiant l'électro-activité de ces fonctions chimiques.
Les voies de synthèse retenues sont par exemple celles généralement mises en oeuvre pour la formation de sels doubles, diesters, diamides, sel-esters, sel-amides, ou amide-esters, c'est à dire des méthodes générales de synthèse avec protection/déprotection en fonction des fonctions chimiques en présence,et de leurs réactivités respectives.
Ainsi, par exemple avec un composé biogénique de vectorisation comportant deux fonctions acide, on protége un des carboxyles avec un groupe méthyle, l'autre étant sous forme très réactive, par exemple sous forme de chlorure d'acide, pour réagir avec le premier principe actif, par exemple A, la fonction protégée pouvant ensuite être libérée par une hydrolyse douce pour pouvoir réagir avec le deuxième principe actif, par exemple C.
La séquence des réactions est alors de préférence et par exemple ta suivante - synthèse de l'amide du composé biogénique de vectorisation, par formation par exemple d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride, puis réaction avec la fonction amine du principe actif A, l'autre fonction acide étant par exemple protégée par formation d'un ester, après formation de l'amide, l'autre fonction acide dudit composé biogénique est déprotégée par hydrolyse de l'ester, et la formation d'un sel d'amine ou d'un ester, avec le principe actif C, est à
nouveau possible.
9 Par exemple, on obtient ainsi un composé de formule A'-V'--C', dans lequel la liaison entre A' et V' est effectuée par la formation d'une liaison amide, et dans lequel la liaison entre V' et C' est obtenue par la formation d'un sel entre une amine et un acide.
Différents tests pour évaluer l'aptitude au clivage in-vivo des liaisons A'-V' et V'--C' et à la libération correspondante des principes actifs A et C peuvent être pratiqués. Ces tests consistent par exemple en l'observation de la libération des principes actifs dans un suc intestinal, ou l'étude du métabolisme hépatique sur culture primaire d'hépatocyte de rat.
Ces deux tests sont décrits ci-après.
Essai in-vitro de clivacte dans un suc intestinal.
On utilise une préparation de suc intestinal contenant la trypsine, les peptidases, la lipase, l'amylase et toutes les autres enzymes du pancréas exocrine. Ce test est préalablement validé avec des composés étalons. Le composé A'V'C' en quantité connue (de l'ordre du microgramme) est placé en présence d'une quantité connue de suc intestinal (dont les teneurs en trypsine et lipase sont contrôlées). Le mélange réactionnel est maintenu à 37°C pendant une heure. Ce temps est compatible avec le transit intestinal. Des prélèvements sont effectués toutes les 15 mn, et les produits A et C sont détectés et leur concentration est mesurée par HPLC couplée à un détecteur UV, ou un spectromètre de masse s'il n'est pas possible d'utiliser l'UV. Les colonnes utilisées dépendent de la nature de A et de C, mais sont généralement des colonnes échangeuses d'ions, du fait de la présence de formes acides, amines ou alcools libérées. Après étalonnage, on détermine la quantité totale de A ou de C libérée en 1 heure, et les points intermédiaires permettent de calculer les constantes de dissociation Km et la vitesse Vmax des enzymes pour le composé actif A'V'C' utilisé. Ce test peut être couplé avec une détermination de la libération de A, C et V dans le suc gastrique, en utilisant exactement le même principe mais en remplaçant le suc intestinal par du suc gastrique.
Essai in-vitro sur culture primaire d'héaatocvtes de rat.
On utilise une culture primaire d'hépatocytes de rat, qui sont proches de ceux de l'Homme pour les études de métabolisme dans un milieu HEPES, à laquelle on ajoute une quantité connue de composé A'V'C' de l'ordre du microgramme. Les produits sont laissés en contact durant 6 5 heures, et des prélèvements sont effectués à 1 heure, 2 heures et 4 heures, sur lesquels on isole le surnageant et on lyse les hépatocytes du culot. Dans ces milieux, on mesure les concentrations de principes actifs A
et C libérés. Comme précédemment, le calcul de Vmax et de Km des enzymes impliquées dans le métabolisme est possible.
Différents tests pour évaluer l'aptitude au clivage in-vivo des liaisons A'-V' et V'--C' et à la libération correspondante des principes actifs A et C peuvent être pratiqués. Ces tests consistent par exemple en l'observation de la libération des principes actifs dans un suc intestinal, ou l'étude du métabolisme hépatique sur culture primaire d'hépatocyte de rat.
Ces deux tests sont décrits ci-après.
Essai in-vitro de clivacte dans un suc intestinal.
On utilise une préparation de suc intestinal contenant la trypsine, les peptidases, la lipase, l'amylase et toutes les autres enzymes du pancréas exocrine. Ce test est préalablement validé avec des composés étalons. Le composé A'V'C' en quantité connue (de l'ordre du microgramme) est placé en présence d'une quantité connue de suc intestinal (dont les teneurs en trypsine et lipase sont contrôlées). Le mélange réactionnel est maintenu à 37°C pendant une heure. Ce temps est compatible avec le transit intestinal. Des prélèvements sont effectués toutes les 15 mn, et les produits A et C sont détectés et leur concentration est mesurée par HPLC couplée à un détecteur UV, ou un spectromètre de masse s'il n'est pas possible d'utiliser l'UV. Les colonnes utilisées dépendent de la nature de A et de C, mais sont généralement des colonnes échangeuses d'ions, du fait de la présence de formes acides, amines ou alcools libérées. Après étalonnage, on détermine la quantité totale de A ou de C libérée en 1 heure, et les points intermédiaires permettent de calculer les constantes de dissociation Km et la vitesse Vmax des enzymes pour le composé actif A'V'C' utilisé. Ce test peut être couplé avec une détermination de la libération de A, C et V dans le suc gastrique, en utilisant exactement le même principe mais en remplaçant le suc intestinal par du suc gastrique.
Essai in-vitro sur culture primaire d'héaatocvtes de rat.
On utilise une culture primaire d'hépatocytes de rat, qui sont proches de ceux de l'Homme pour les études de métabolisme dans un milieu HEPES, à laquelle on ajoute une quantité connue de composé A'V'C' de l'ordre du microgramme. Les produits sont laissés en contact durant 6 5 heures, et des prélèvements sont effectués à 1 heure, 2 heures et 4 heures, sur lesquels on isole le surnageant et on lyse les hépatocytes du culot. Dans ces milieux, on mesure les concentrations de principes actifs A
et C libérés. Comme précédemment, le calcul de Vmax et de Km des enzymes impliquées dans le métabolisme est possible.
10 Lorsque les composés selon l'invention ne traversent pas les membranes cellulaires, le même type d'étude est réalisable sur un homogénat de foie de rat.
L'éventuelle toxicité du composé biogénique de vectorisation, V
est rapportée à celle du composé actif A'V'C' selon l'invention. Comme ce composé actif est métabolisé en A, C et V, et que V est une substance par définition biologique, la toxicité du composé selon l'invention doit se comparer à la somme des toxicités dues à l'administration du principe actif A et du principe actif C. De plus, lorsque le composé actif associe deux principes actifs ayant dans ces conditions , au moins pour un dit principe actif, une efficacité supérieure à celle du même dit principe actif seul, on peut considérer une toxicité moindre pour ledit composé. Néanmoins, une méthode de prédictivité de la toxicité, alternative aux méthodes standards in-vivo, est proposée ci-après pour comparer la toxicité de A et de C et de A' V'--C' à des concentrations identiques exprimées en A ou en C (voir Toxicologic Emergencies, Sixth Edition 1997, Goldfranck et al. Appleton and Lange, Connecticut, USA).
Essai in-vitro de toxicité
Une méthode de culture primaire d'hépatocytes sur 96 heures est mise en oeuvre (voir Biochemical Pharmacology, vol. 50, 1995, pp775-780~. Les hépatocytes sont isolés in situ par une perfusion de collagénase.
Ils sont ensuite placés dans un milieu de Williams supplémenté en sérum de veau foetal, en cortisol et en glutamine, à raison de 1 million de cellules par puits. Dans chaque puits on ajoute des concentrations croissantes et toxiques de A et C et de A'-- V'-C'. Des prélèvements sont effectués
L'éventuelle toxicité du composé biogénique de vectorisation, V
est rapportée à celle du composé actif A'V'C' selon l'invention. Comme ce composé actif est métabolisé en A, C et V, et que V est une substance par définition biologique, la toxicité du composé selon l'invention doit se comparer à la somme des toxicités dues à l'administration du principe actif A et du principe actif C. De plus, lorsque le composé actif associe deux principes actifs ayant dans ces conditions , au moins pour un dit principe actif, une efficacité supérieure à celle du même dit principe actif seul, on peut considérer une toxicité moindre pour ledit composé. Néanmoins, une méthode de prédictivité de la toxicité, alternative aux méthodes standards in-vivo, est proposée ci-après pour comparer la toxicité de A et de C et de A' V'--C' à des concentrations identiques exprimées en A ou en C (voir Toxicologic Emergencies, Sixth Edition 1997, Goldfranck et al. Appleton and Lange, Connecticut, USA).
Essai in-vitro de toxicité
Une méthode de culture primaire d'hépatocytes sur 96 heures est mise en oeuvre (voir Biochemical Pharmacology, vol. 50, 1995, pp775-780~. Les hépatocytes sont isolés in situ par une perfusion de collagénase.
Ils sont ensuite placés dans un milieu de Williams supplémenté en sérum de veau foetal, en cortisol et en glutamine, à raison de 1 million de cellules par puits. Dans chaque puits on ajoute des concentrations croissantes et toxiques de A et C et de A'-- V'-C'. Des prélèvements sont effectués
11 après 6h, 12h, 24h, 48h et 96h et la viabilité des cellules est déterminée par un test au bleu de méthylène, par l'expression d'albumine, par l'apoptose des hépatocytes, et par la mesure de l'activité des cytocromes P450.
La viabilité des cellules par le test au bleu de méthylène donne des résultats semblables à ceux obtenus par une DL 50.
Les résultats obtenus par l'expression d'albumine permettent de connaître les limites de tolérance de l'hépatocyte à toute substance toxique (toxicité à termel. En effet, un des rôles principaux de l'hépatocyte est de synthétiser des protéines. Lors d'un effet toxique, cette expression de la synthèse et de la libération d'albumine est altérée.
Les résultats obtenus par l'apoptose des hépatocytes permet de confirmer la toxicité à terme, car lors d'un contact avec une substance toxique, les cellules vont programmer leur destruction, ce qui correspond au phénomène d'apoptose qui est mesuré par l'ADN anormal.
La mesure de l'activité des cytocromes P 450 documente les phénomènes d'induction et d'inhibition de ces enzymes, souvent rencontrés avec les produits pharmacologiquement actifs. Une série de tests permet de déterminer l'activité des isoformes des cytocromes P 450.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action complémentaire et à action antibiotique, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation V, par exemple un sulfamide comme le sulfamethoxazole et le triméthoprime.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action complémentaire et à action antiulcéreuse, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation V, par exemple la ranitidine et l'azoté.
La synthèse de composés actifs de formule générale A' V'--C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action complémentaire et à action anti-
La viabilité des cellules par le test au bleu de méthylène donne des résultats semblables à ceux obtenus par une DL 50.
Les résultats obtenus par l'expression d'albumine permettent de connaître les limites de tolérance de l'hépatocyte à toute substance toxique (toxicité à termel. En effet, un des rôles principaux de l'hépatocyte est de synthétiser des protéines. Lors d'un effet toxique, cette expression de la synthèse et de la libération d'albumine est altérée.
Les résultats obtenus par l'apoptose des hépatocytes permet de confirmer la toxicité à terme, car lors d'un contact avec une substance toxique, les cellules vont programmer leur destruction, ce qui correspond au phénomène d'apoptose qui est mesuré par l'ADN anormal.
La mesure de l'activité des cytocromes P 450 documente les phénomènes d'induction et d'inhibition de ces enzymes, souvent rencontrés avec les produits pharmacologiquement actifs. Une série de tests permet de déterminer l'activité des isoformes des cytocromes P 450.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action complémentaire et à action antibiotique, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation V, par exemple un sulfamide comme le sulfamethoxazole et le triméthoprime.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action complémentaire et à action antiulcéreuse, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation V, par exemple la ranitidine et l'azoté.
La synthèse de composés actifs de formule générale A' V'--C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action complémentaire et à action anti-
12 rhumatismale, pour le traitement de la polyarthrite, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation V, par exemple un antiinflammatoire non stéroïdien et la pénicillamine.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action synergique, dont l'un est un antidiabétique, est effectuée en faisant réagir avec le composé biogénique de vectorisation, par exemple la metformine et l'arginine, qui par son rôle de transporteur permet la potentialisation de l'action de la metformine.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'--C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action combinée, est effectuée en faisant réagir avec le composé biogénique de vectorisation, par exemple un anti-hypertenseur comme un inhibiteur de l'enzyme de conversion, par exemple le quinapril, le benazepril et le captopril, et un diurétique comme l'hydrochlorothiazide, dans le traitement de l'hypertension, ou, par exemple un anti-ulcéreux comme la ranitidine, et un antibiotique comme le métronidazole, dans le traitement de l'ulcère gastro-intestinal à infection à
hélicobacter.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action complémentaire, par action sur les effets secondaires associés systématiquement à un traitement thérapeutique, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation,par exemple un anti-inflammatoire non stéroïdien comme le diclofenac ou le naproxène, et un anti-ulcéreux comme la cimétidine.
A titre d'exemple, un composé actif utilisable en tant que médicament dans le traitement du diabète, et capable de restituer par clivage in vivo de la metformine (premier principe actif) et de l'arginine (deuxième principe actif) est réalisé en utilisant comme composé
biogénique de vectorisation l'acide succinique pour synthétiser l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs A et C à action synergique, dont l'un est un antidiabétique, est effectuée en faisant réagir avec le composé biogénique de vectorisation, par exemple la metformine et l'arginine, qui par son rôle de transporteur permet la potentialisation de l'action de la metformine.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'--C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action combinée, est effectuée en faisant réagir avec le composé biogénique de vectorisation, par exemple un anti-hypertenseur comme un inhibiteur de l'enzyme de conversion, par exemple le quinapril, le benazepril et le captopril, et un diurétique comme l'hydrochlorothiazide, dans le traitement de l'hypertension, ou, par exemple un anti-ulcéreux comme la ranitidine, et un antibiotique comme le métronidazole, dans le traitement de l'ulcère gastro-intestinal à infection à
hélicobacter.
La synthèse de composés actifs de formule générale A'-V'-C' selon l'invention, permettant par clivage in vivo l'administration simultanée de deux principes actifs à action complémentaire, par action sur les effets secondaires associés systématiquement à un traitement thérapeutique, est effectuée en faisant réagir avec un composé biogénique de vectorisation,par exemple un anti-inflammatoire non stéroïdien comme le diclofenac ou le naproxène, et un anti-ulcéreux comme la cimétidine.
A titre d'exemple, un composé actif utilisable en tant que médicament dans le traitement du diabète, et capable de restituer par clivage in vivo de la metformine (premier principe actif) et de l'arginine (deuxième principe actif) est réalisé en utilisant comme composé
biogénique de vectorisation l'acide succinique pour synthétiser l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine.
13 Le procédé de préparation de ce composé actif donné à titre d'exemple, comprend les étapes suivantes - réaction du monochlorure-monoester de l'acide succinique en solution dans de l'éther, ou dans du benzène, avec l'arginine en solution aqueuse dans du carbonate de sodium.
- libération de la metformine base à partir du chlorhydrate en milieu sodique concentré, et extraction par de l'alcool absolu - formation du sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine.
La présente invention est maintenant décrite à titre d'exemple par référence à deux pricipes actifs, à savoir la metformine (principe actif A1, et l'arginine (principe actif C), liés à un comoosé biogénique V
consistant en de l'acide succinique ; ce dernier réagit, d'un côté de manière covalente avec une fonction amine de l'arginine et de l'autre côté de manière ionique (réaction de salification) avec une fonction amine de la metformine.
Synthèse de l'hémisuccinimide d'arainine, hémisuccinate de metformine a) Première étape : préparation de l'hémisuccinimide d'arginine.
De l'arginine base (6g) est dissoute dans 120 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (N - 10,6 g/100m1). Par ailleurs, du monochlorure-monoester succinique est dilué dans 50 ml d'éther sulfurique, en léger excès de monochlorure monoester succinique pour une réaction mole à mole par rapport à l'arginine. Sous agitation vigoureuse à
température ambiante, la solution éthérée est ajoutée à la solution aqueuse en 10 minutes. Le liquide réactionnel est conservé sous agitation vigoureuse pendant une heure, en chauffant lentement pour une distillation complète de l'éther. On évapore à sec et le résidu est repris par un minimum d'eau distillée (20 ml), et acidifié par de l'acide chlorhydrique dilué. Par concentration ( chauffage léger sous vide partiel) on obtient des cristaux blancs d'hémisuccinimide d'arginine.
La vérification du spectre RMN, de l'analyse centésimale et de la pureté du produit par chromatographie sur couche mince est réalisée. On
- libération de la metformine base à partir du chlorhydrate en milieu sodique concentré, et extraction par de l'alcool absolu - formation du sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine.
La présente invention est maintenant décrite à titre d'exemple par référence à deux pricipes actifs, à savoir la metformine (principe actif A1, et l'arginine (principe actif C), liés à un comoosé biogénique V
consistant en de l'acide succinique ; ce dernier réagit, d'un côté de manière covalente avec une fonction amine de l'arginine et de l'autre côté de manière ionique (réaction de salification) avec une fonction amine de la metformine.
Synthèse de l'hémisuccinimide d'arainine, hémisuccinate de metformine a) Première étape : préparation de l'hémisuccinimide d'arginine.
De l'arginine base (6g) est dissoute dans 120 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (N - 10,6 g/100m1). Par ailleurs, du monochlorure-monoester succinique est dilué dans 50 ml d'éther sulfurique, en léger excès de monochlorure monoester succinique pour une réaction mole à mole par rapport à l'arginine. Sous agitation vigoureuse à
température ambiante, la solution éthérée est ajoutée à la solution aqueuse en 10 minutes. Le liquide réactionnel est conservé sous agitation vigoureuse pendant une heure, en chauffant lentement pour une distillation complète de l'éther. On évapore à sec et le résidu est repris par un minimum d'eau distillée (20 ml), et acidifié par de l'acide chlorhydrique dilué. Par concentration ( chauffage léger sous vide partiel) on obtient des cristaux blancs d'hémisuccinimide d'arginine.
La vérification du spectre RMN, de l'analyse centésimale et de la pureté du produit par chromatographie sur couche mince est réalisée. On
14 vérifie en particulier la présence du reste acide aminé de l'arginine par la réaction à la ninhydrine et la présence du carboxyle libre de l'acide succinique par titrimétrie.
Le rendement est quantitatif.
b) Deuxième étape : libération de la metformine base.
grammes de chlorhydrate de metformine sont ajoutés à 40 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N. Le mélange réactionnel est chauffé pendant deux heures à 40°C. Après évaporation sous vide à
40°C, 10 le résidu visqueux est repris par 100 ml d'éthanol absolu. Une filtration permet d' éliminer les impuretés et il reste un résidu non soluble de chlorure de sodium. La metformine base est en solution alcoolique et par évaporation elle est isolée sous forme d'une poudre visqueuse. Le spectre RMN confirme la structure de la metformine. L'absence de chlorure est vérifiée au nitrate d'argent.
On rappelle que la metformine, c'est à dire la N,N-diméthyl-imidodicarbonimidique diamide, est identifiée dans le MERCK Index sous le numéro 5792 et caractérisée sous le numéro Chemical Abstracts 657-24-9.
c) Troisième étape Dans une solution aqueuse d'hémisuccinimide d'arginine, la metformine base est ajoutée mole à mole. Une dissolution immédiate est obtenue.
L'eau est complètement évaporée à 60°C sous vide. Le résidu est remis en solution dans de l'eau distillée et cristallise lors de la concentration sous vide.
On obtient des cristaux translucides solubles dans l'eau et insolubles dans les solvants organiques. Le point de fusion est de 188 189 ° C.
Le spectre RMN, l'analyse centésimale et la présence d'une seule tache après chromatographie sur couche mince confirme la structure et la pureté du produit. Le rendement total est quantitatif.
A la suite des réactions précédentes,le rendement est voisin de 90%. Les pertes proviennent des purifications et filtrations.
Les formules développées de l'arginine, de la metformine, et du sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine sont données respectivement aux figures 1 à 3.
5 Test de clivage Ce test est réalisé selon la méthode in-vitro dans un suc intestinal, décrite précédemment selon l'essai in-vitro de toxicité décrit. On observe une libération immédiate de la metformine sans modifier la partie hemisuccinimide-d'arginine. Un deuxième essai est réalisé sur une culture 10 d'hépatocytes de rat, selon la méthode décrite précédemment. On observe une libération lente d'arginine sur 24 heures.
Toxicité
Ce test est réalisé selon l'essai in-vitro de toxicité décrit
Le rendement est quantitatif.
b) Deuxième étape : libération de la metformine base.
grammes de chlorhydrate de metformine sont ajoutés à 40 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N. Le mélange réactionnel est chauffé pendant deux heures à 40°C. Après évaporation sous vide à
40°C, 10 le résidu visqueux est repris par 100 ml d'éthanol absolu. Une filtration permet d' éliminer les impuretés et il reste un résidu non soluble de chlorure de sodium. La metformine base est en solution alcoolique et par évaporation elle est isolée sous forme d'une poudre visqueuse. Le spectre RMN confirme la structure de la metformine. L'absence de chlorure est vérifiée au nitrate d'argent.
On rappelle que la metformine, c'est à dire la N,N-diméthyl-imidodicarbonimidique diamide, est identifiée dans le MERCK Index sous le numéro 5792 et caractérisée sous le numéro Chemical Abstracts 657-24-9.
c) Troisième étape Dans une solution aqueuse d'hémisuccinimide d'arginine, la metformine base est ajoutée mole à mole. Une dissolution immédiate est obtenue.
L'eau est complètement évaporée à 60°C sous vide. Le résidu est remis en solution dans de l'eau distillée et cristallise lors de la concentration sous vide.
On obtient des cristaux translucides solubles dans l'eau et insolubles dans les solvants organiques. Le point de fusion est de 188 189 ° C.
Le spectre RMN, l'analyse centésimale et la présence d'une seule tache après chromatographie sur couche mince confirme la structure et la pureté du produit. Le rendement total est quantitatif.
A la suite des réactions précédentes,le rendement est voisin de 90%. Les pertes proviennent des purifications et filtrations.
Les formules développées de l'arginine, de la metformine, et du sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine sont données respectivement aux figures 1 à 3.
5 Test de clivage Ce test est réalisé selon la méthode in-vitro dans un suc intestinal, décrite précédemment selon l'essai in-vitro de toxicité décrit. On observe une libération immédiate de la metformine sans modifier la partie hemisuccinimide-d'arginine. Un deuxième essai est réalisé sur une culture 10 d'hépatocytes de rat, selon la méthode décrite précédemment. On observe une libération lente d'arginine sur 24 heures.
Toxicité
Ce test est réalisé selon l'essai in-vitro de toxicité décrit
15 précédemment. La dose toxique est observée avec la metformine à 10-2 M, et elle est identique pour le composé actif A'-V'-B', à savoir le sel de l'hémisuccinimide d'arginine avec la metformine.
Vérification de l'activité pharmacologique du composé actif obtenu.
L'intérêt cinétique et pharmacologique du composé actif selon la présente invention est décrit ci-après, en prenant comme exemple illustratif, l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine, et une association chlorhydrate de metformine/chlorhydrate d'arginine al Une étude pharmacocinétique menée dans deux groupes de 20 rats chacun, recevant par voie orale, respectivement 50 mg/kg de chlorhydrate de metformine, et 50 mg/kg d'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine a permis de calculer les différents paramètres cinétiques. L'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine libère de la metformine et dans les deux groupes, ce sont les taux plasmatiques de la metformine qui sont déterminés.
Après administration de 50 mg/kg de chlorhydrate de metformine, le pic de concentration est observé en 90 minutes et est trouvé égal à 3,9 pg/ml. La fraction biodisponible est de 60% et la demi-vie est égale en moyenne à 2,5 heures.
Vérification de l'activité pharmacologique du composé actif obtenu.
L'intérêt cinétique et pharmacologique du composé actif selon la présente invention est décrit ci-après, en prenant comme exemple illustratif, l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine, et une association chlorhydrate de metformine/chlorhydrate d'arginine al Une étude pharmacocinétique menée dans deux groupes de 20 rats chacun, recevant par voie orale, respectivement 50 mg/kg de chlorhydrate de metformine, et 50 mg/kg d'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine a permis de calculer les différents paramètres cinétiques. L'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine libère de la metformine et dans les deux groupes, ce sont les taux plasmatiques de la metformine qui sont déterminés.
Après administration de 50 mg/kg de chlorhydrate de metformine, le pic de concentration est observé en 90 minutes et est trouvé égal à 3,9 pg/ml. La fraction biodisponible est de 60% et la demi-vie est égale en moyenne à 2,5 heures.
16 L'administration de 50 mg/kg d'hémisuccinimide d'arginine hémisuccinate de metformine correspond à environ 25 mg/kg de chlorhydrate de metformine soit à une demi-dose. Le pic de concentration est observé à 60 minutes et il est trouvé égal à 2,9 pg/ml de metformine.
La fraction biodisponible est de 75% et la demi-vie est de 2,6 heures.
Ces résultats démontrent que le passage de la metformine (quantité totale et vitesse de transfert) est amélioré dans le cas de l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine.
Du point de vue pharmacologique, l'activité antidiabétique a été
étudiée sur deux modèles de rats rendus diabétiques.
Le premier modèle consiste à traiter les rats par de la streptozotocine (50mg/kg IP), composé qui induit une augmentation de la glycémie qui passe de 5,5 mM à 12-14 mM en 21 jours. L'administration de metformine (30 mg/kg) diminue significativement cette hyperglycémie qui passe de 12,11 à 9,85 mM en moyenne. A la même posologie de 30 mg/kg (environ deux fois moins de metformine base), l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine diminue de façon plus importante l'hyperglycémie qui passe de 12,66 à 7,56 mM. La différence entre les deux traitements est significative en dépit de la plus faible dose de metformine.
Le second modèle est réalisé avec l'administration de fructose à
10% dans l'eau de boisson des rats. II se développe une insulino-résistance, suivie d'un diabète de type non insulino-résistant.
L'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine se révèle significativement plus actif que la metformine seule à dose équivalente en metformine base .
Une étude sur la poche jugale du hamster montre que l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine reproduit au moins les effets des deux principes actifs sur la microcirculation, à savoir l'action vasodilatatrice de l'arginine et l'action sur la vasomotion de la metformine.
La fraction biodisponible est de 75% et la demi-vie est de 2,6 heures.
Ces résultats démontrent que le passage de la metformine (quantité totale et vitesse de transfert) est amélioré dans le cas de l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine.
Du point de vue pharmacologique, l'activité antidiabétique a été
étudiée sur deux modèles de rats rendus diabétiques.
Le premier modèle consiste à traiter les rats par de la streptozotocine (50mg/kg IP), composé qui induit une augmentation de la glycémie qui passe de 5,5 mM à 12-14 mM en 21 jours. L'administration de metformine (30 mg/kg) diminue significativement cette hyperglycémie qui passe de 12,11 à 9,85 mM en moyenne. A la même posologie de 30 mg/kg (environ deux fois moins de metformine base), l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine diminue de façon plus importante l'hyperglycémie qui passe de 12,66 à 7,56 mM. La différence entre les deux traitements est significative en dépit de la plus faible dose de metformine.
Le second modèle est réalisé avec l'administration de fructose à
10% dans l'eau de boisson des rats. II se développe une insulino-résistance, suivie d'un diabète de type non insulino-résistant.
L'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine se révèle significativement plus actif que la metformine seule à dose équivalente en metformine base .
Une étude sur la poche jugale du hamster montre que l'hémisuccinimide d'arginine-hémisuccinate de metformine reproduit au moins les effets des deux principes actifs sur la microcirculation, à savoir l'action vasodilatatrice de l'arginine et l'action sur la vasomotion de la metformine.
Claims (15)
1. Utilisation en tant que médicament d'un composé actif de formule générale A'==V'==C', capable de restituer au moins l'entité A par clivage in-vivo des liaisons correspondantes entre A' et V', étant spécifié
que :
- V est un composé biogénique de vectorisation, de formule générale X-R-Y, dans laquelle, * R représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone, aliphatique, cyclique, ou alicyclique, saturée ou non, éventuellement substituée par des groupes alkyles en C1 à
C5, et/ou des groupes hydroxyles, * X et Y sont chacun une fonction libre acide, amine, ou alcool.
A et C sont deux principes actifs respectivement différents, dont l'un comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction X, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique A' --- V' ou covalente A' - V', et dont l'autre comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction Y, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison, ionique,V' --- C' ou covalente V' - C'.
que :
- V est un composé biogénique de vectorisation, de formule générale X-R-Y, dans laquelle, * R représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone, aliphatique, cyclique, ou alicyclique, saturée ou non, éventuellement substituée par des groupes alkyles en C1 à
C5, et/ou des groupes hydroxyles, * X et Y sont chacun une fonction libre acide, amine, ou alcool.
A et C sont deux principes actifs respectivement différents, dont l'un comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction X, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison clivable in vivo, ionique A' --- V' ou covalente A' - V', et dont l'autre comprend une fonction chimique complémentaire de la fonction Y, susceptible de réagir avec cette dernière pour donner une liaison, ionique,V' --- C' ou covalente V' - C'.
2. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la liaison V' --- C' ou V' - C' est clivable in-vivo, et ledit composé actif est capable de restituer également les entités V et C
par ledit clivage in-vivo.
par ledit clivage in-vivo.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les fonctions X et Y sont respectivement différentes.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les fonctions X et Y sont identiques.
5. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que la fonction X est une fonction acide ou amine, et la fonction Y une fonction alcool.
6. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les fonctions X et Y sont chacune une fonction acide.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la liaison A' - V' est covalente et du type amide.
8. Utilisation selon la revendications 6, caractérisée en ce que la liaison V' - C' est ionique et du type sel.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé actif a pour formule générale A' - V' - C', les liaisons A' - V' et V' - C' étant chacune du type amide ou ester.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé actif a pour formule générale A' --- V' --- C', les liaisons A' --- V' et V' --- C' étant du type ionique et respectivement différentes, et étant chacune une liaison du type sel ou acide/base.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé actif a pour formule générale A' --- V' - C', la liaison A' --- V' étant du type ionique, et la liaison V' - C' du type covalent.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les principes actifs A et C ont une demi-vie plasmatique sensiblement égale.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les principes actifs A et C appartiennent à la même classe thérapeutique , ou des classes thérapeutiques respectivement différentes.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les principes actifs permettent de traiter deux pathologies systématiquement et respectivement associées.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé biogénique de vectorisaton est métabolisable et/ou biodégradable et/ou atoxique chez l'homme ou l'animal.
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