CA2219475C - Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet une composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant: (a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant un principe actif fénofibrate sous forme micronisée une taille inférieure à 20 µm, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) externe(s). L'invention a encore pour objet son procédé de préparation.
Description
COMPOSITION PHaRMnCEVTrQUE DE FLNOFSHRATE
PRÉSENTANT UNE HIODISPONIHILITÉ ÉLEVÉE ET
SON PROCÉDi~ DE PRÉPARATION
La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique présentant une biodisponibilité
élevée de par une disso7.ution supéxi.euxe et son pxocédé de préparation. La présente invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique destinée à
~.5 une administration par voie orale, contenant un principe actif de faible solubilité aqueuse.
De nombrèux principes actifs ont pour inconvénient de présenter uzae solubilitê faible en miliEU aqueux, donc de présexlter un profil de dissolution insuffisant et par conséquent une faible biodisponibilité dans l'organisme après administration orale. La dose thérapeutique devant Vitre administrée doit donc étre augmentée pour obvier cet inconvénient. C'est le ças notamment de nombxeux principes actifs hypolipémiants, tels que ceux appartenant à la famille des fibrates.
Le fénofibrate est un hypolipémiant bien.connu de la famille des fibrates quz est commercialisé â divexs dosages (100 et 300 mg, par exemple Secalip~), mais sous une forme conduisant à une faible biodisponibilité du principe actif.
En effet, du fait de sa faible hydrosolubilitê, 1e félaofibrate est ~maJ. absorbé au niveau du tube digestif et présente par conséquent une biodisponibilité incomplète, irrégulière et souvent variable d'ux~ individu à l'autre.
poux améliorer le profil de dissolution du fénafibrate et sa biddisponib~.l~.té et réduire ainsi la dose devant être adm~.n~.strée, z1 serait utile d'augmenter sa dissolution de manzêre à ce qu'elle puisse atteindre un niveau proche de 100.
De plus pour le confort du patient, il est avantageux de rechercher une forme galënique ne nécessitant qu'une seule prise par jour qui permette un effet identique à celui obtenu lare de prises multiples.
on procëdé visant à améliorer la biodisponibilité du fénofibxate est dêcrit dans le brevet EP-A-0 330 532. Ce brt~vet décrit l'effet de la co-micronisation du fënofibrate avec un tensio-actif, par exemple du laurylsulfate de sodium pour amél~.ox'er la. solubilité du fénofibrate et augmenter ainsi sa biodisponibiJ.~.té. Ce brevet enseigne que la co-micronisation du fénofibrate avec un tensi.oacti.f solide permet d'améliorer la biodisponibilité du fénofibrate de façon significativement plus importante que l'amélioration que l'on obtiendrait soit par addition d'un agent J.5 tex~.s~.oactif, soit en micronisant uniquement le fênofibrate, soit encore en mélangeant intimement 1e fénafibxate et le tensioactif micronisés séparément. La méthode de dissolution utilisée est la technique classique de la palette tournante (Pharmacopée Europêen~:e): la cinétique de dissolution du produit est mesurée dans un volume fixe de milieu de dissolution, agité par un dispositif standardisé;
uri essai a également êté réalisé avec une technique alternative de la Pharmacopée Européenne, â savoir la mëthode de la cellule â flux continu.
Ce procédé selon le brevet EP-A-0 330 532 conduit à une nouvelJ.e forme galénique oû le produit actif, co-micronisé
avec un tensioactif solide, présente une d~.sso~.utxon du fénafibrate améliorée, donc une biadispanibilité augmentée, ce qui permet, à efficacité égale, une diminution de la dose.
quotidienne de mëdicament: respectivement 57 mg et 200 mg au lieu de 100 mg et 300 mg.
Cependant, Le procédé de préparation selon ce brevet n'est pas totalement satisfaisant dans la mesure oû i1 ne conduit pas à une biodispanibilité complète du principe actif et i.7. présente plusieurs inconvénients. La technique de ca-micrani.sation du fénoflbxate avec un tensio-actif solide améliore certes la dissolution de ce principe act~.f, mais cette dissolution reste incomplête.
PRÉSENTANT UNE HIODISPONIHILITÉ ÉLEVÉE ET
SON PROCÉDi~ DE PRÉPARATION
La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique présentant une biodisponibilité
élevée de par une disso7.ution supéxi.euxe et son pxocédé de préparation. La présente invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique destinée à
~.5 une administration par voie orale, contenant un principe actif de faible solubilité aqueuse.
De nombrèux principes actifs ont pour inconvénient de présenter uzae solubilitê faible en miliEU aqueux, donc de présexlter un profil de dissolution insuffisant et par conséquent une faible biodisponibilité dans l'organisme après administration orale. La dose thérapeutique devant Vitre administrée doit donc étre augmentée pour obvier cet inconvénient. C'est le ças notamment de nombxeux principes actifs hypolipémiants, tels que ceux appartenant à la famille des fibrates.
Le fénofibrate est un hypolipémiant bien.connu de la famille des fibrates quz est commercialisé â divexs dosages (100 et 300 mg, par exemple Secalip~), mais sous une forme conduisant à une faible biodisponibilité du principe actif.
En effet, du fait de sa faible hydrosolubilitê, 1e félaofibrate est ~maJ. absorbé au niveau du tube digestif et présente par conséquent une biodisponibilité incomplète, irrégulière et souvent variable d'ux~ individu à l'autre.
poux améliorer le profil de dissolution du fénafibrate et sa biddisponib~.l~.té et réduire ainsi la dose devant être adm~.n~.strée, z1 serait utile d'augmenter sa dissolution de manzêre à ce qu'elle puisse atteindre un niveau proche de 100.
De plus pour le confort du patient, il est avantageux de rechercher une forme galënique ne nécessitant qu'une seule prise par jour qui permette un effet identique à celui obtenu lare de prises multiples.
on procëdé visant à améliorer la biodisponibilité du fénofibxate est dêcrit dans le brevet EP-A-0 330 532. Ce brt~vet décrit l'effet de la co-micronisation du fënofibrate avec un tensio-actif, par exemple du laurylsulfate de sodium pour amél~.ox'er la. solubilité du fénofibrate et augmenter ainsi sa biodisponibiJ.~.té. Ce brevet enseigne que la co-micronisation du fénofibrate avec un tensi.oacti.f solide permet d'améliorer la biodisponibilité du fénofibrate de façon significativement plus importante que l'amélioration que l'on obtiendrait soit par addition d'un agent J.5 tex~.s~.oactif, soit en micronisant uniquement le fênofibrate, soit encore en mélangeant intimement 1e fénafibxate et le tensioactif micronisés séparément. La méthode de dissolution utilisée est la technique classique de la palette tournante (Pharmacopée Europêen~:e): la cinétique de dissolution du produit est mesurée dans un volume fixe de milieu de dissolution, agité par un dispositif standardisé;
uri essai a également êté réalisé avec une technique alternative de la Pharmacopée Européenne, â savoir la mëthode de la cellule â flux continu.
Ce procédé selon le brevet EP-A-0 330 532 conduit à une nouvelJ.e forme galénique oû le produit actif, co-micronisé
avec un tensioactif solide, présente une d~.sso~.utxon du fénafibrate améliorée, donc une biadispanibilité augmentée, ce qui permet, à efficacité égale, une diminution de la dose.
quotidienne de mëdicament: respectivement 57 mg et 200 mg au lieu de 100 mg et 300 mg.
Cependant, Le procédé de préparation selon ce brevet n'est pas totalement satisfaisant dans la mesure oû i1 ne conduit pas à une biodispanibilité complète du principe actif et i.7. présente plusieurs inconvénients. La technique de ca-micrani.sation du fénoflbxate avec un tensio-actif solide améliore certes la dissolution de ce principe act~.f, mais cette dissolution reste incomplête.
2 z1 existe donc un besoin pour améliorer la biodisponibilité du fénofibrate afin d'atteindre, dans des temps três courts, un niveau proche de 100 (ou, en tout cas, supérieur aine limites suivantes . 10~ en 5 minutes, 20~k en 10 minutes, 50~ en 20 minutes et 75~ en 30 minutes dans un milieu constitué de x.200 ml d'eau additionnée de 2$ de Polysorbate 80 ou de 1000 ml d'eau additionnée de lauryl sulfate de sodium 0,025 molaire, avec une vitesse de rotation de la palette de 75 t/min), et ce méme lorsque des milieux de dissolution à Faible teneur en tensioactif sont util~.sés .
La demanderesse a mis en évidence de façon surprenante qu'il est possible de résoudre ce problème par un nouveau procédé de préparation d'une composition pharmaceutique par pulvérisation d'une suspension du principe actif sur un support inerte hydrosoluble. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques ainsi préparées.
On connaît déjâ l'utilisation de polymère tel que la polyvinylpyrrolidone pour la fabrication de comprimés, à des concentrations de l'ordre de 0,5 à 5~ en poids, au maximum de 10~ en poids. Dans ce cas, la polyvinylpyxrolidone est utilisée comme liant. De mème, on connaf t l'utilisation~de polymère tel que l'hydroxxméthylprop~rlméthylcellu~.ose comme liant de granulation. Ainsi, EP-A-0 519 144 décrit des pellets d'une substance faiblement soluble, l'oméprazole, qui sont obtenus par pulvérisation sur des pelleta inertes, dans un gxanulateur à lit fluidisé, d'une dispersion ou suspension de pxinc~.pe actif dans une solution contenant ledit polymère. Cependant, là encore, le polymère (HPMC et HPC) n'est utilisé qu'en tant que liant de granulation, en une quantité d' environ 50~ en poids du poids du principe actif, ce qui çompte tenu de la présence des pellets inertes de grande taille (environ 700~m) et de la quantité totale finale conduit à des teneurs ~Einales en pxi.ncipe act~.f et en polymère très faibles, de l'ordre de quelque ~ â peine du poids du pellet final recouvert. Enfin, on remarquera czue la dimension des pelleta inertes dans ce document est assez élevée, ce qui dans le cas du fénofibrate co~,duxra~.t à un
La demanderesse a mis en évidence de façon surprenante qu'il est possible de résoudre ce problème par un nouveau procédé de préparation d'une composition pharmaceutique par pulvérisation d'une suspension du principe actif sur un support inerte hydrosoluble. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques ainsi préparées.
On connaît déjâ l'utilisation de polymère tel que la polyvinylpyrrolidone pour la fabrication de comprimés, à des concentrations de l'ordre de 0,5 à 5~ en poids, au maximum de 10~ en poids. Dans ce cas, la polyvinylpyxrolidone est utilisée comme liant. De mème, on connaf t l'utilisation~de polymère tel que l'hydroxxméthylprop~rlméthylcellu~.ose comme liant de granulation. Ainsi, EP-A-0 519 144 décrit des pellets d'une substance faiblement soluble, l'oméprazole, qui sont obtenus par pulvérisation sur des pelleta inertes, dans un gxanulateur à lit fluidisé, d'une dispersion ou suspension de pxinc~.pe actif dans une solution contenant ledit polymère. Cependant, là encore, le polymère (HPMC et HPC) n'est utilisé qu'en tant que liant de granulation, en une quantité d' environ 50~ en poids du poids du principe actif, ce qui çompte tenu de la présence des pellets inertes de grande taille (environ 700~m) et de la quantité totale finale conduit à des teneurs ~Einales en pxi.ncipe act~.f et en polymère très faibles, de l'ordre de quelque ~ â peine du poids du pellet final recouvert. Enfin, on remarquera czue la dimension des pelleta inertes dans ce document est assez élevée, ce qui dans le cas du fénofibrate co~,duxra~.t à un
3 volume final de la formulation beaucoup trop grand pour urge administration aisée par voie orale.
On tonnait aussi l'utilisation de polymêre tel que la polyvinylpyrroJ.idone pour la fabrication de "dispersions solides", obtenues en gênéral par co-pxécipitation, co fusioz~ ou mêlange en phase liquide suivie d'un séchage. Il s'agit dans ce cas d'une fixation du principe actif en microparticules isolées sur la polyvinylpyrrolidone, ce qui évite les problèmes de mauvais mouillage du solide et de rêagglomératian des particules. L'article "Stable Solid Dispersion ~ystem Against Humidity", par Kuchiki et al, Xakuzaigaku, 44, No.~., 31-37 (1984) décrit une telle technicxue de préparation de dispersions solides utilisant de la polyvinylpyrrolidone. Les quantités de PvP sont alors ici très importantes, et les rapports principe actif sur ~V'1~
so~at compris entre 1/1 et 1/20. Dans ce cas cependant, il n'y a pas de support inerte, On tonnait encore d'apxès I,e document w0-A-96 01621 une composition à effet retard, comprenant un noyau inerte (silice dans tous les e~eemples) revécu d'une couche comprenant le principe actif en mélange avec un polymère hydrophile, le rapport pox~déxal principe act~.f/poZymère étant compris entre 10/1 et 1/~ et le rapport pondéral prinç,ipe actif/noyau inerte êtant compris entre 5/1 et 1/2, avec une couche externe pour conférer l'effet retard. Ces compositions peuvent âtre comprimées. Le polymêre hydrophile peut être de la polyvinxrlpyrrolidorie. Ce document décrit aussi un procédé de préparation de cette composition; par exemple dans un granulateur à lit ~luidisé, on pulvérise une dispersion de principe actif dans une solution de polymêre sur des noyaux inertes. Ce document n'a trait qu'à des compositions à effet retard, le prabléme technique à résoudre selon ce document étant la compression sans dommage pour la couche externe conférant l'effet retard.
Cependant, rien, dans l'état de la technique n'enseigne ni ne suggêre 7.a présente invention.
On tonnait aussi l'utilisation de polymêre tel que la polyvinylpyrroJ.idone pour la fabrication de "dispersions solides", obtenues en gênéral par co-pxécipitation, co fusioz~ ou mêlange en phase liquide suivie d'un séchage. Il s'agit dans ce cas d'une fixation du principe actif en microparticules isolées sur la polyvinylpyrrolidone, ce qui évite les problèmes de mauvais mouillage du solide et de rêagglomératian des particules. L'article "Stable Solid Dispersion ~ystem Against Humidity", par Kuchiki et al, Xakuzaigaku, 44, No.~., 31-37 (1984) décrit une telle technicxue de préparation de dispersions solides utilisant de la polyvinylpyrrolidone. Les quantités de PvP sont alors ici très importantes, et les rapports principe actif sur ~V'1~
so~at compris entre 1/1 et 1/20. Dans ce cas cependant, il n'y a pas de support inerte, On tonnait encore d'apxès I,e document w0-A-96 01621 une composition à effet retard, comprenant un noyau inerte (silice dans tous les e~eemples) revécu d'une couche comprenant le principe actif en mélange avec un polymère hydrophile, le rapport pox~déxal principe act~.f/poZymère étant compris entre 10/1 et 1/~ et le rapport pondéral prinç,ipe actif/noyau inerte êtant compris entre 5/1 et 1/2, avec une couche externe pour conférer l'effet retard. Ces compositions peuvent âtre comprimées. Le polymêre hydrophile peut être de la polyvinxrlpyrrolidorie. Ce document décrit aussi un procédé de préparation de cette composition; par exemple dans un granulateur à lit ~luidisé, on pulvérise une dispersion de principe actif dans une solution de polymêre sur des noyaux inertes. Ce document n'a trait qu'à des compositions à effet retard, le prabléme technique à résoudre selon ce document étant la compression sans dommage pour la couche externe conférant l'effet retard.
Cependant, rien, dans l'état de la technique n'enseigne ni ne suggêre 7.a présente invention.
4 Ainsi, la présente invention fournit une composition de fénofibrate â libération immédiate comprenant:
(a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant du fénofibrate sous forme micronisée avec uxxe tai~.le inférieure à 20 ~.m, un polymére hydrophiJ.e et éventuellement un tensio-actif; ledit polymêre ~ayd,rophiZe reprêsentant au moins 20~ en poids du poids de l'é7.ément a);
et (b) éventuellement une ou plusieurs phases) ou couches) externe(s).
Selon un mode de réalisation, un tensio-actif est pz~ése~at avec 7.e fênofibrate et le polymére hyârr~phise.
L'invention fournit aussi une composition comprenant du fénofibrate présentant une dissolution d' au zno~.ns lU~ ex~ 5 ~.5 minutes, 20~ en. 10 minutes, 50~ en ZO minutes et 75~ en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de J.a palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée européenne, daxks un milieu de dissolution constituê d'eau avec 2~ en poids de poJ.ysorbate 80 ou un milieu de dissolution Constitué d'eau avec 0,025 M de laurylsulfate de sodium.
L'invention a encoxe pour objet ua, procédé de préparation, d'une composition pharmaceutique selon l'invention comprenant les étapes de:
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate sous ~orme micronisée avec une tai~.7.e iz~fêrieure à 20 ~tm, dans une solution de polymére hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de 1a suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble;
(c) éventuellement enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phases) ou couche(s), L'étape (b) est mise en oeuvre de préférence dans un granulateur à J.~.t fluidisé.
Le procédé peut comparter une étape de compression des produits obtenus ~ l'étape (b) ou (c), avec ou sans excipients supplémentaires.
(a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant du fénofibrate sous forme micronisée avec uxxe tai~.le inférieure à 20 ~.m, un polymére hydrophiJ.e et éventuellement un tensio-actif; ledit polymêre ~ayd,rophiZe reprêsentant au moins 20~ en poids du poids de l'é7.ément a);
et (b) éventuellement une ou plusieurs phases) ou couches) externe(s).
Selon un mode de réalisation, un tensio-actif est pz~ése~at avec 7.e fênofibrate et le polymére hyârr~phise.
L'invention fournit aussi une composition comprenant du fénofibrate présentant une dissolution d' au zno~.ns lU~ ex~ 5 ~.5 minutes, 20~ en. 10 minutes, 50~ en ZO minutes et 75~ en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de J.a palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée européenne, daxks un milieu de dissolution constituê d'eau avec 2~ en poids de poJ.ysorbate 80 ou un milieu de dissolution Constitué d'eau avec 0,025 M de laurylsulfate de sodium.
L'invention a encoxe pour objet ua, procédé de préparation, d'une composition pharmaceutique selon l'invention comprenant les étapes de:
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate sous ~orme micronisée avec une tai~.7.e iz~fêrieure à 20 ~tm, dans une solution de polymére hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de 1a suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble;
(c) éventuellement enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phases) ou couche(s), L'étape (b) est mise en oeuvre de préférence dans un granulateur à J.~.t fluidisé.
Le procédé peut comparter une étape de compression des produits obtenus ~ l'étape (b) ou (c), avec ou sans excipients supplémentaires.
5 L'invention a encore pour objet une suspension de fénofibrate sous forme microrl~.sée avec une taille inférieure à 20 El,m, dans une solution de polymère hydrophile et ëventuellement de tensioactif.
La présente invention est décrite plus en détail dans la description qui suit, en référence aux dessins annexés, dans lesquels:
-- 1a figure 1 est une représentation graphicXue d'une étude comparative du profil de dissolution d'une composition selon ~.0 la présente iwcrention et de celui du Lipanthyl~ 200 M;
-la figure 2 est une représentation graphique d'une étude comparative du profil de dissolution d'une composition selon la présente invention et de celui de produits pharmaceutiques disponibles sur 1e marchë allemand;
On entend, dans le cadre de la présente invention, par l'expression "sous forme micronisée" une substance se trouvant sous une forme particula~.re, la dimension des particules étant inférieure ou égale â ezwi.x'on 20 film.
Avantageusement, cette dimension est inférieure ou égale à 10j,~m.
On entend, dans le cadre de J.a présente invention par "support inerte hydrosoluble" tout excipient, généralemexa,t hydrophile, pharmaceutiquement inerte, cristallin ou amorphe, sous une forme particulaire, ne conduisant pas â
une réaction chimique dans les conditions opératoires utilisées, et qui est soluble dans un milieu aqueux, notamment en 'milieu acide gastrique. Des exemples de tels excipients sont les dérivés de sucres, tels que lactose, saccharose,~de l'amidon hydrolysé (malto-dextrine), etc..
Des mélanges sont aussi appropriës. La dimex~.sion particulaire unitaire du support inerte hydrosoluble peut être par exemple comprise entre 50 et 500 microns.
Oza en.ten.d, dans le cadre de la présente invention par "polymére hydrophile" toute substance de poids molécu7.aire élevé, (par exemple supérieur â 300) ayant une~affinité
suffisante pour l'eau pour s'y dissoudre ou y former un ge7..
Des exemples de tels polymères sont . polyvinylpyrrolidone, poJ.y(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxy-
La présente invention est décrite plus en détail dans la description qui suit, en référence aux dessins annexés, dans lesquels:
-- 1a figure 1 est une représentation graphicXue d'une étude comparative du profil de dissolution d'une composition selon ~.0 la présente iwcrention et de celui du Lipanthyl~ 200 M;
-la figure 2 est une représentation graphique d'une étude comparative du profil de dissolution d'une composition selon la présente invention et de celui de produits pharmaceutiques disponibles sur 1e marchë allemand;
On entend, dans le cadre de la présente invention, par l'expression "sous forme micronisée" une substance se trouvant sous une forme particula~.re, la dimension des particules étant inférieure ou égale â ezwi.x'on 20 film.
Avantageusement, cette dimension est inférieure ou égale à 10j,~m.
On entend, dans le cadre de J.a présente invention par "support inerte hydrosoluble" tout excipient, généralemexa,t hydrophile, pharmaceutiquement inerte, cristallin ou amorphe, sous une forme particulaire, ne conduisant pas â
une réaction chimique dans les conditions opératoires utilisées, et qui est soluble dans un milieu aqueux, notamment en 'milieu acide gastrique. Des exemples de tels excipients sont les dérivés de sucres, tels que lactose, saccharose,~de l'amidon hydrolysé (malto-dextrine), etc..
Des mélanges sont aussi appropriës. La dimex~.sion particulaire unitaire du support inerte hydrosoluble peut être par exemple comprise entre 50 et 500 microns.
Oza en.ten.d, dans le cadre de la présente invention par "polymére hydrophile" toute substance de poids molécu7.aire élevé, (par exemple supérieur â 300) ayant une~affinité
suffisante pour l'eau pour s'y dissoudre ou y former un ge7..
Des exemples de tels polymères sont . polyvinylpyrrolidone, poJ.y(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxy-
6 r méthylcellulose, hydroxypropylméthy~.cellulose, gélatine, etc.. Des mélanges de polyméres sont aussi appropriés.
Le polymère hydrophile préféré est la polyvinylpyrrolidone (PVp). La P'tTP utilisée dans le cadre de la présente invention présente par exemple un poids moléculaire compris entre 10 fl00 et ~.ao ooo, de préférence par exemple entre 20 000 et 55 000.
1,e terme "tensio-actif" tel qu'utilisé dans le cadre de la présente invention est utilisé dans son sens classique.
Tout tensioactif peut être utilisé, qu'il soit amphotère, non-ionique, cationique ou anionique. Des exemples de tels tensio-actifs sont . sodium lauryl sulfate, monooléate, monolaurate, monopalmitate, monoStéarate oü un autre ester de sarbitanne polyoxyéthyléné, dioctylsulfosuccinate de Sodium (DOSS), lécithine, alcool stêarylique, alcool cétostéarylique, cholestêrol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés, poloxamer~, etc.. Des~mélanges de tensio-actifs sont aussi appropriés.
Le texxsio-actif préféré est le laurylsulfate de sodium, qui peut être co-micx'onisé avec le fénofibrate.
Les compositions selon, l'invention peuvent en outre contenir tout excipient c~.assiquement utilisé dans le domaine pharmaceutique et chimiquemexxt compatible avec le principe actif, tels que les agents liants, les charges, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillants, les tampons, etc. On peut citer à titre d'exemple de tels excipients utilisables dans la présente invention: cellulose microcristalline, lactose, amidon, silice collo~.dale, talc, esters de glycérol, stéaryl fumarate de sodium, dioxyde de titane, stéarate de magnésium, acide stéarique, polyvinyl pyrrolidone réticulée (AC DI SOL~), carboxyméthylamidon. (Explotab~, Primojelc~), hydroxypropyl-cellulose, hydroxyméthylcellulose, hydxoxy propylméthylce17.u1osew gélatine, etc..
On entend par "phase ou couche externe" da~.s le cadre de 1a prêsente invention tout revêtement sur l'élément (a) avec le principe actif (formant un "noyau"). En effet, il peut être intéressant de d~.sposer une ou plusieurs phases)
Le polymère hydrophile préféré est la polyvinylpyrrolidone (PVp). La P'tTP utilisée dans le cadre de la présente invention présente par exemple un poids moléculaire compris entre 10 fl00 et ~.ao ooo, de préférence par exemple entre 20 000 et 55 000.
1,e terme "tensio-actif" tel qu'utilisé dans le cadre de la présente invention est utilisé dans son sens classique.
Tout tensioactif peut être utilisé, qu'il soit amphotère, non-ionique, cationique ou anionique. Des exemples de tels tensio-actifs sont . sodium lauryl sulfate, monooléate, monolaurate, monopalmitate, monoStéarate oü un autre ester de sarbitanne polyoxyéthyléné, dioctylsulfosuccinate de Sodium (DOSS), lécithine, alcool stêarylique, alcool cétostéarylique, cholestêrol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés, poloxamer~, etc.. Des~mélanges de tensio-actifs sont aussi appropriés.
Le texxsio-actif préféré est le laurylsulfate de sodium, qui peut être co-micx'onisé avec le fénofibrate.
Les compositions selon, l'invention peuvent en outre contenir tout excipient c~.assiquement utilisé dans le domaine pharmaceutique et chimiquemexxt compatible avec le principe actif, tels que les agents liants, les charges, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillants, les tampons, etc. On peut citer à titre d'exemple de tels excipients utilisables dans la présente invention: cellulose microcristalline, lactose, amidon, silice collo~.dale, talc, esters de glycérol, stéaryl fumarate de sodium, dioxyde de titane, stéarate de magnésium, acide stéarique, polyvinyl pyrrolidone réticulée (AC DI SOL~), carboxyméthylamidon. (Explotab~, Primojelc~), hydroxypropyl-cellulose, hydroxyméthylcellulose, hydxoxy propylméthylce17.u1osew gélatine, etc..
On entend par "phase ou couche externe" da~.s le cadre de 1a prêsente invention tout revêtement sur l'élément (a) avec le principe actif (formant un "noyau"). En effet, il peut être intéressant de d~.sposer une ou plusieurs phases)
7 ou couche(sy au-dessus du noyau revêtu. L'invention couvre ainsi un noyau unique avec une couche, mais aussi plusieurs noyaux dans une phase comme dans le cas de comprimés formés à partir de "noyaux" mélangés avec une phase. Par "phase ou couche externe" dans 7.e cadre de 1a présente invention, on n'entend pas les ré~rêtements conférant un effet retard ~. la composition.
Cette couche externe comprend des excipients classiques.
On peut aussi. disposer une couche comprenant des at~juvants poux la fabrication de comprimés. Selon ce mode de rêallsat~.on, la couche externe comprend un agent de désintégration et par exemple ux~ lubrifiant; les granulés ainsi recouverts et mélangés peuvent alars être facilement comprimés et se désintègrent facilement dans l'eau.
Les compositions selon ~.a présente invention comprennent en général, par rapport au poids total de la composition hors phase ou couche externe, un support inerte hydrosoluble représentant de 10 à 80$ en poids, de préférence 20 à 50~ en poids, 7.e principe actif reprësentant de 5 â 50~ en poids, de préfërence 20 à ~5~ en poids, le polymêre hydrophile représentant de 20 à 60~ en poids, de préférence 25 à 45~ en ponds, le tensio-actif représentant de 0 à 7.0$ en poids, de préférence 0,1 â 3~ en poids.
La couche ou phase externe, s'il y en a une, peut représenter jusqu'à $0~ en poids du poids total, de préférence jusqu'à 50~ en poids.
Le polymère h~rdrophile est présent de préférence en p~.us de 25$ en poids, par rapport au ponds de J.'élément ay.
Le rapport pondéral principe actif/polymère hydrophile peut être compris, par' exemple entre 1/10 et 4/~., de préféxex~ce par exemple entre 1/2 et 2/1.
Quand un tensio-actif est utilisé, 1e rapport pondéral tensio-actif/polymère hydrophile peut être compris, par exemple entre 1/500 et 1/10, de préférence par exemple entre 1/100 et 5!100.
Selon un mode de réalisation, 1a composition selon la présente invent~.on se présente sous la ~oxxne de comprimés.
Cette couche externe comprend des excipients classiques.
On peut aussi. disposer une couche comprenant des at~juvants poux la fabrication de comprimés. Selon ce mode de rêallsat~.on, la couche externe comprend un agent de désintégration et par exemple ux~ lubrifiant; les granulés ainsi recouverts et mélangés peuvent alars être facilement comprimés et se désintègrent facilement dans l'eau.
Les compositions selon ~.a présente invention comprennent en général, par rapport au poids total de la composition hors phase ou couche externe, un support inerte hydrosoluble représentant de 10 à 80$ en poids, de préférence 20 à 50~ en poids, 7.e principe actif reprësentant de 5 â 50~ en poids, de préfërence 20 à ~5~ en poids, le polymêre hydrophile représentant de 20 à 60~ en poids, de préférence 25 à 45~ en ponds, le tensio-actif représentant de 0 à 7.0$ en poids, de préférence 0,1 â 3~ en poids.
La couche ou phase externe, s'il y en a une, peut représenter jusqu'à $0~ en poids du poids total, de préférence jusqu'à 50~ en poids.
Le polymère h~rdrophile est présent de préférence en p~.us de 25$ en poids, par rapport au ponds de J.'élément ay.
Le rapport pondéral principe actif/polymère hydrophile peut être compris, par' exemple entre 1/10 et 4/~., de préféxex~ce par exemple entre 1/2 et 2/1.
Quand un tensio-actif est utilisé, 1e rapport pondéral tensio-actif/polymère hydrophile peut être compris, par exemple entre 1/500 et 1/10, de préférence par exemple entre 1/100 et 5!100.
Selon un mode de réalisation, 1a composition selon la présente invent~.on se présente sous la ~oxxne de comprimés.
8 Ce camprimê résulte avantageusement de la compression d'éléments (a) (sacs forme de granulés) avec une phase externe.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de granulés enfermês dans une gélule, par exemple de gélatine, ou dans un sachet.
Les compositions selon la présente invent~.ozz sont particuliêrement appropriées pour l'administration par voie orale des principes actifs.
La composition selon la prêsente invention est préparée par un nouveau procédé comprenant 1a pulvérisation sur les noyaux inertes d'une suspension de principe actif sous forme micronisée dans une solution d'un palymére hydrophile et éventuellement de tensio-actif.
Lorsqu'un tensio-actif est présent, le principe actif peut âtre co-micxonisé avec le tensio-actif. Oz~ utilise avec avantage la technique selon le document EP-A-0 330 532.
Le procédé selon l'invention consiste à utiliser le principe de la techza~.que de granulation en lit fluidisé, mais avec des produits de départ spêcifiques, afin d'aboutir à un profil de dissolution amélioré et ainsi â une biodisponi.bilité élevée. En particulier, l'invention tait emploi d'une suspension du principe actif micronisé dans une solution d'un polymére hydrophile et éventuellement d'un tensia-actif.
La technique de granulation en lit fluidisé est largement utilisée dans l'i~adustrie pharmaceutiq,-ue pour préparer des gélules ou des comprimés. De façon classique selon l'art antérieur, une poudre ou un mélange de poudres (principe actif + excipients) est mis en susper~si.on exx 7.~.t fluidisé dans le granulateur, et ux~e solution contenant un liant et éventuellement un tensio-actif est pulvérisée sur ce lit pour former des granulés. La technique de granulation e~n lit fluidisë est bien connue de l'homme de l'art qui se rapportera aux ouvrages de référence, par exemple à
l'ouvrage "Die Tablette", de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, pages 211-212.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de granulés enfermês dans une gélule, par exemple de gélatine, ou dans un sachet.
Les compositions selon la présente invent~.ozz sont particuliêrement appropriées pour l'administration par voie orale des principes actifs.
La composition selon la prêsente invention est préparée par un nouveau procédé comprenant 1a pulvérisation sur les noyaux inertes d'une suspension de principe actif sous forme micronisée dans une solution d'un palymére hydrophile et éventuellement de tensio-actif.
Lorsqu'un tensio-actif est présent, le principe actif peut âtre co-micxonisé avec le tensio-actif. Oz~ utilise avec avantage la technique selon le document EP-A-0 330 532.
Le procédé selon l'invention consiste à utiliser le principe de la techza~.que de granulation en lit fluidisé, mais avec des produits de départ spêcifiques, afin d'aboutir à un profil de dissolution amélioré et ainsi â une biodisponi.bilité élevée. En particulier, l'invention tait emploi d'une suspension du principe actif micronisé dans une solution d'un polymére hydrophile et éventuellement d'un tensia-actif.
La technique de granulation en lit fluidisé est largement utilisée dans l'i~adustrie pharmaceutiq,-ue pour préparer des gélules ou des comprimés. De façon classique selon l'art antérieur, une poudre ou un mélange de poudres (principe actif + excipients) est mis en susper~si.on exx 7.~.t fluidisé dans le granulateur, et ux~e solution contenant un liant et éventuellement un tensio-actif est pulvérisée sur ce lit pour former des granulés. La technique de granulation e~n lit fluidisë est bien connue de l'homme de l'art qui se rapportera aux ouvrages de référence, par exemple à
l'ouvrage "Die Tablette", de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, pages 211-212.
9 L' ir~vent~,on, comme il a été iradiqué, comprend 1a pulvérisation sur un support ix~exte, d'une suspension de pxinc~.pe actif micronisé a~crec un polymère hydrophile. A
l'issue de la gxanulatioz~, le granulé qui est formé est constitué de cristaux par ex. de lactose, isolés (ou éventuellement agglomérés entre eux par la solution de pulvérisation), et des particules de principe actif et de PVP collés à la surface des cristaux. Le granulé pourrait de même être constitué de cristaux revétus agglomêxés entre eux, 'croire même d'un tel agglomérat à nouveau revêtu.
Les compositions selon l'invention peuvent aussi être préparées par d'autres procédés, par exemple par pulvërisation de la solution de principe actif micxonisé sur le support inerte h~rdrosoluble.
Les granulés ainsi obtenus peuvent, si cela est souhaité, être enrobé d'une couche externe ou compacté en des comprimés ou former des agglomérats.
La ou les couches) externes) est(sont) appliquées) par des techniques de revêtement classiques, telles c~u.e par revétement dans une cuve ou en lit fluidisé.
Lorsque le granulé obtenu (ultérieurement revêtu ou non) est compacté pour former des comprimés, cette étape peut être mise eri oeuvre par toute technique classique appropriée, par exemple sur machine â comprimer alternative ou xvtat~.ve.
Le produit de départ important est la suspension de principe actif. Cette sûspension est préparée par mise ez~
suspension du principe actif micronisé dans une solution, comprenant le polymère hydrophile et éventuellement un agent tensioactif en solution dans un solvant. Si un tensio-actif est utilisé, il est mis en solution dans le solvant (bécher + agitateur magnétit~ue ou agitateur â, pales) . Ensuite le polymère hydrophile (PVP) est dispersé sous agitation dans la solution précédemment obtenue. Selon la solubilité du polymère, celui-ci se dissout dans la solution ou forme un gel ou une suspension plus ou moins épais(se). Sous agitation toujours, le principe actif micronisé est dispersé
erg pluie dans la solution ou suspension précédente pour former une suspension homogène. On peut intervertir l'ordre la de ces étapes. Le solvant utilisé peut être aqueux ou organique (par exemp_Le éthanol) . On utilise par exemple de l'eau déminéralisée.
La concentration en principe actif dans la suspension est de 1 à. 40% en poids, de préférence 10 à 25%.
La concentration en polymère hydrophile dans la suspension est de 5 à 40% en poids, de préférence 10 à 25%.
La concentration en tensio-actif dans la suspension est de 0 à 10% en poids, de préférence infêrieure â 5%.
L'invention a aussi pour objet cette nouvelle suspension.
Sans vouloir être liée par une théorie, la demanderesse pense que ce nouveau procédé, par l'utilisation d'une suspension du principe actif micronisé
dans une solution de polymère hydrophile, permet l'obtention d'une composition nouvelle dans laquelle le principe actif est sous forme non-réagglomérée.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
ExemQle 1 Préparation d'une composition pharmaceutique de fénofibrate selon l'invention.
On prépare une composition contenant en tant qu'élément a) du fénofibrate micronisé, de la Pasdone~, du Capsulas ~ et du lauryl sulfate de sodium.
Le fénofibrate micronisé présente une dimension particulaire d'envircn 5 ~.m, telle que mesurée à l'aide d'un compteur Coulter*.
* (marque de commerce) Le Plasdone K25~ correspond à une polyvinylpyrro-lidone PVP ISP et le Capsulas 60~ (MEGGLE) correspond â un lactose monohydrate à gros cristaux (taille de particules entre 100 et 400 ~.m) .
Le laurylsulfate de sodium (7 g) est dissous dans l'eau (eau déminéralisée, 1750 g) et le fénofibrate micronisé (350 g) est mis en suspension dans le mélange obtenu (par exemple à l'aide d'un agitateur â hélice à 300 t/min, pendant 10 minutes, puis à l'aide d'un agitateur Ultra Turrax* à 10 000 t/min, pendant 10 minutes). On ajoute ensuite sous agitation la PVP (350 g), l'agitation (agitateur à hélice étant poursuivie jusqu'â dissolution de cette dernière (30 minutes). L'ensemble est passé sur un tamis (taille 350 ~,m) pour éliminer d'éventuels agglomérats.
Séparément, le lactose (400 g) est mis en suspen-Sion dans un granulateur en lit d'air fluidisé (type Glatt~
GPCG1 - Top Spray ou équivalent) et on le porte à une température de 40°C.
La suspension de fénofibrate est pulvérisée sur le lactose. Cette étape est réalisée dans les conditions suivantes: pression de pulvérisation: 2,1 bar; débit d'air 70 m3/h, température d'arrivée d'air: 45°C; température de sortie d'air: 33°C; température produit: 34°C; durée de pulvérisation: 3 h.
Le granulé ainsi obtenu peut être mis en gélules ou transformé en comprimés. Toute technique classique appropriée de préparation de telles formulations galéniques peut être utilisée.
* (marque de commerce) Pour la transformation en comprimés, on ajoute à
191 g de granulés obtenus (par exemple à l'aide d'un mélangeur par retournement) la phase externe présentant la composition suivante:
- 56 g de Polyplasdone XL~ (polyvinylpyrrolidone réticulée, ISP, telle que décrite dans la pharmacopée US "USP - NF"
sous le nom de crospovidone, MW moyen > 1000000);
- 88 g d'Avicel~ PH200 (Cellulose microcristalline);
- 3,5 g de stéaryl fumarate de sodium (Mendell, U.S.A.);
et - 2 g d'Aerosil~ 200 (silice colloïdale).
La polyvinylpyrrolidone réticulée, la cellulose microcristalline, le stéaryl fumarate de sodium et la silice colloïdale sont des agents respectivement de désintégration, liant, lubrifiant et d'écoulement.
L'obtention du comprimé peut s'effectuer sur une machine à comprimer alternative (par exemple Korsh EKO*) ou rotative (par ex. Fette Perfecta* 2).
12a On obtient ainsi des comprimês prësentant la composition suivante, expx~~.mée en mg:
-- élément (a) Fénofibrate micronisé 100,0 PVP 100,0 Lactose 114,3 Laurylsulfate de sodium 2,0 - phase (ou couche) externe .
PVP réticulée 92,7 Cellulose microcristalline 145,7 StéryJ. fumarate de sodium 5,8 Silice colloYdale 3,3 Exemple Z: Dissolution d'une composition selon .1'inw'ention et d'une composition selan l'art antêrieur.
a) milieu de dissolution et pratocale pour la mesure de la dissolution.
On recherche un milieu de dissolution qui sait discriminant, c'est-à-dire que deux pxaduits ayant des profils de dissolution très différents dans le suc t~astrit~ue présenteront des courbes de dissolution très différentes.
On utilise à cette fin un milieu aqueux contenant un tensio-actif, à savo3.r ie Polysorbate 80 (mono oléate de sorbitanne polyoxyêthyléné). Ce tensio-actif est facilement disponible auprès de plusieurs fournisseurs, fait l'objet d'une monographie dans les pharmacopées, et est aisé â
mettre en oeuvre (produit liquide soluble dans l'eau).
D'autres tensioactifs comme le lauryl sulfate de sodium peuvent également étre utilisés.
On ut3li~se la méthode de la palette tournante (Pharmacopée Européenne) dans les conditions suivantes:
volume du milieu: x.200 ml; température du milieu: 37°C;
vitesse de rotation de la, palette: 75 t/min; prélèvements:
toutes les 2,5 minutes. La détermination de la quantité
dissoute est effectuée par spectrophotométrie. Les essa~.s sont répétés â 6 reprises.
b) résultats.
La composition, selon l'invention consiste en deux comprimés dosés à x.00 mg de fënofibrate environ, préparés selon l'exemple 1.
La composition selon, l'art antérieur est du Lipanthyl ~ 200 M de Laboratoires Fourniex, dosé à 200 mg de fénafibrate (correspondant à des gélules de 200 mg de fênofibrate co-micronisé avec du laurylsulfate de sodium, et renfermant du lactose, de l'amidon prégélatinisé de la polyvinylpyrrolidone réticulée et du stéarate de magnésium, conformément à l'enseignement du brevet EP-A-0 330 532).
Les résuJ.tats obtenus sont représentés graphiquement à
la figure 1, sur laquelle sont indiqués le pourcentage dé
dissolution et entre parenthèses l'écart type observé.
Ges résultats montrent clairement que les compositions selon la présente invention présentent un profil de dissolution nettement supérieur à celui des compositions selon l'art antérieur.
1.5 Ces résultats montrent aussi claireme~at qu'avec les compositions selon l'invention, l'écart type observé est nettemen~,t plus faible qu'avec les compositipns seJ.oxx l'art antérieur.
Exemn~e 3: Etude de la biodisponibilité des compositions selon la présente invention et de compositions selon l'art antérieur.
Un essai de biodisponibilité sur volontaires sains a été mené.
Les compos3.tions testées sont les suivantes .
- composition selon l'invention: des gélules contenant les gxanulés préparés selon l'exemple 1, et dosées,à 200 mg de f éno f ibrate .
- première composition selon l'ait antér7leur: Lipanthyl 200 M de Laboratoires Fourxziex, dosé à 200 mg de fénofibrate, identique à celle de l'exemple précédent.
- seconde composition selon L'art antérieur: Secalip ~ en gélules (300 mg de fénofibrate sous forme de 3 gélules à
100mg).
L'étude a été réalisée sur 6 volontaires sains recevant une dose unique de fénafibrate, avec une période de repos de 6 jouis m~.nimum entre les aâministrations. Tees échantillons poux analyse pharmacocinét~.que sont recueillis après chaque administxatioz~ au temps . 0,5; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h;
8 h; 10 h; 12 h; 24 h; 36 h; 48 h; 72 h et 96 heures après la prise du médicament. La terreux en acide fénafibxique dans 1e plasma est mesurée sur chaque ëchantillon.
Les résuJ.tats obtenus sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 Produit Dose Cmax tmax t1/2 AUC 0-t AUC-(mg) (~lg/mL)(h) (h) (~.g.h/m(~,g.h/rn 1) 1) invention 200 5 4 6 23 148 162 Secali 100 3 ~ 100 1,1 25 39 53 56 Lipanthyl~ 200 1,6 8,3 41 7~. 92 204~t Cmax: CQnçentration plasmatique maximale tmax: tarnps nécessaire pour atteindre le Cmax t1/2: Demi vie plasmatique AUC 0~ t: Aire Sous la Courbe de 0 à t AUC 0 - ~: Aire Sous la Courbe de 0 à l'~
Ces résultats montrent clairement que les campositions selon la pxésente invention, présentant un profil de dissolution amélioré par rapport aux compositions de l'art antérieur, conduisent à une biodisponibilité'du principe actif qui est nettement supéxieuxe à celle obtenue dans le cas des compositions selon L'art antérieur.
F.~,xemple 4 Comparaison du profil de dissolution des compositions selon l'invention avec celui de produits actuellement sur 1e marché en Allemagne Sur le marché allemand on txouve des formulations de fénofibrate à action immédiate ou à action prolongêe. Comme en France, les formes â x.00 & 300 mg (classiques) coexistezat avec des formes à 67 et 200 mg (à biodisponibilité
améliorée, selon l'enseignement du bretret EP-A--0 330 532), Ces produits sont les suivants:
~ Fénofibrate - Ratiopharm*; Ratiopharm - Ulm;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colorant E 171, gélatine.
~ Durafenat*; Durachemie - Wolfrathausen;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipient: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colorant E 171, gélatine.
~ Normalip pro*; Knoll - Ludwigshaffen;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 200 mg;
Excipients: Crospovidone, gélatine, lactose monohydrate, stéarate de magnésium, amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, colorants E 132 et E 171.
On effectue une comparaison entre:
- le comprimé selon l'invention tel que préparé selon l'exemple 1 (2 x 100 mg);
- le Normalip pro~ (200 mg);
- le Lipanthyl~ 200 M (200 mg) (selon l'ex.emple précédent);
- le Fénofibrate Ratiopharm~ (2 x 100 mg);
- le Durafenat~ (2 x 100 mg) .
Les tests sont mis en oeuvre dans les même conditions que dans les exemples précédents. Les résultats * (marque de commerce) sont reportés à la figure 2.
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon l'invention présentent une dissolution nettement améliorée par rapport aux compositions selon l'art antérieur.
Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits mais est susceptible de nombreuses variantes aisément accessibles à
l'homme de l'art.
l'issue de la gxanulatioz~, le granulé qui est formé est constitué de cristaux par ex. de lactose, isolés (ou éventuellement agglomérés entre eux par la solution de pulvérisation), et des particules de principe actif et de PVP collés à la surface des cristaux. Le granulé pourrait de même être constitué de cristaux revétus agglomêxés entre eux, 'croire même d'un tel agglomérat à nouveau revêtu.
Les compositions selon l'invention peuvent aussi être préparées par d'autres procédés, par exemple par pulvërisation de la solution de principe actif micxonisé sur le support inerte h~rdrosoluble.
Les granulés ainsi obtenus peuvent, si cela est souhaité, être enrobé d'une couche externe ou compacté en des comprimés ou former des agglomérats.
La ou les couches) externes) est(sont) appliquées) par des techniques de revêtement classiques, telles c~u.e par revétement dans une cuve ou en lit fluidisé.
Lorsque le granulé obtenu (ultérieurement revêtu ou non) est compacté pour former des comprimés, cette étape peut être mise eri oeuvre par toute technique classique appropriée, par exemple sur machine â comprimer alternative ou xvtat~.ve.
Le produit de départ important est la suspension de principe actif. Cette sûspension est préparée par mise ez~
suspension du principe actif micronisé dans une solution, comprenant le polymère hydrophile et éventuellement un agent tensioactif en solution dans un solvant. Si un tensio-actif est utilisé, il est mis en solution dans le solvant (bécher + agitateur magnétit~ue ou agitateur â, pales) . Ensuite le polymère hydrophile (PVP) est dispersé sous agitation dans la solution précédemment obtenue. Selon la solubilité du polymère, celui-ci se dissout dans la solution ou forme un gel ou une suspension plus ou moins épais(se). Sous agitation toujours, le principe actif micronisé est dispersé
erg pluie dans la solution ou suspension précédente pour former une suspension homogène. On peut intervertir l'ordre la de ces étapes. Le solvant utilisé peut être aqueux ou organique (par exemp_Le éthanol) . On utilise par exemple de l'eau déminéralisée.
La concentration en principe actif dans la suspension est de 1 à. 40% en poids, de préférence 10 à 25%.
La concentration en polymère hydrophile dans la suspension est de 5 à 40% en poids, de préférence 10 à 25%.
La concentration en tensio-actif dans la suspension est de 0 à 10% en poids, de préférence infêrieure â 5%.
L'invention a aussi pour objet cette nouvelle suspension.
Sans vouloir être liée par une théorie, la demanderesse pense que ce nouveau procédé, par l'utilisation d'une suspension du principe actif micronisé
dans une solution de polymère hydrophile, permet l'obtention d'une composition nouvelle dans laquelle le principe actif est sous forme non-réagglomérée.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
ExemQle 1 Préparation d'une composition pharmaceutique de fénofibrate selon l'invention.
On prépare une composition contenant en tant qu'élément a) du fénofibrate micronisé, de la Pasdone~, du Capsulas ~ et du lauryl sulfate de sodium.
Le fénofibrate micronisé présente une dimension particulaire d'envircn 5 ~.m, telle que mesurée à l'aide d'un compteur Coulter*.
* (marque de commerce) Le Plasdone K25~ correspond à une polyvinylpyrro-lidone PVP ISP et le Capsulas 60~ (MEGGLE) correspond â un lactose monohydrate à gros cristaux (taille de particules entre 100 et 400 ~.m) .
Le laurylsulfate de sodium (7 g) est dissous dans l'eau (eau déminéralisée, 1750 g) et le fénofibrate micronisé (350 g) est mis en suspension dans le mélange obtenu (par exemple à l'aide d'un agitateur â hélice à 300 t/min, pendant 10 minutes, puis à l'aide d'un agitateur Ultra Turrax* à 10 000 t/min, pendant 10 minutes). On ajoute ensuite sous agitation la PVP (350 g), l'agitation (agitateur à hélice étant poursuivie jusqu'â dissolution de cette dernière (30 minutes). L'ensemble est passé sur un tamis (taille 350 ~,m) pour éliminer d'éventuels agglomérats.
Séparément, le lactose (400 g) est mis en suspen-Sion dans un granulateur en lit d'air fluidisé (type Glatt~
GPCG1 - Top Spray ou équivalent) et on le porte à une température de 40°C.
La suspension de fénofibrate est pulvérisée sur le lactose. Cette étape est réalisée dans les conditions suivantes: pression de pulvérisation: 2,1 bar; débit d'air 70 m3/h, température d'arrivée d'air: 45°C; température de sortie d'air: 33°C; température produit: 34°C; durée de pulvérisation: 3 h.
Le granulé ainsi obtenu peut être mis en gélules ou transformé en comprimés. Toute technique classique appropriée de préparation de telles formulations galéniques peut être utilisée.
* (marque de commerce) Pour la transformation en comprimés, on ajoute à
191 g de granulés obtenus (par exemple à l'aide d'un mélangeur par retournement) la phase externe présentant la composition suivante:
- 56 g de Polyplasdone XL~ (polyvinylpyrrolidone réticulée, ISP, telle que décrite dans la pharmacopée US "USP - NF"
sous le nom de crospovidone, MW moyen > 1000000);
- 88 g d'Avicel~ PH200 (Cellulose microcristalline);
- 3,5 g de stéaryl fumarate de sodium (Mendell, U.S.A.);
et - 2 g d'Aerosil~ 200 (silice colloïdale).
La polyvinylpyrrolidone réticulée, la cellulose microcristalline, le stéaryl fumarate de sodium et la silice colloïdale sont des agents respectivement de désintégration, liant, lubrifiant et d'écoulement.
L'obtention du comprimé peut s'effectuer sur une machine à comprimer alternative (par exemple Korsh EKO*) ou rotative (par ex. Fette Perfecta* 2).
12a On obtient ainsi des comprimês prësentant la composition suivante, expx~~.mée en mg:
-- élément (a) Fénofibrate micronisé 100,0 PVP 100,0 Lactose 114,3 Laurylsulfate de sodium 2,0 - phase (ou couche) externe .
PVP réticulée 92,7 Cellulose microcristalline 145,7 StéryJ. fumarate de sodium 5,8 Silice colloYdale 3,3 Exemple Z: Dissolution d'une composition selon .1'inw'ention et d'une composition selan l'art antêrieur.
a) milieu de dissolution et pratocale pour la mesure de la dissolution.
On recherche un milieu de dissolution qui sait discriminant, c'est-à-dire que deux pxaduits ayant des profils de dissolution très différents dans le suc t~astrit~ue présenteront des courbes de dissolution très différentes.
On utilise à cette fin un milieu aqueux contenant un tensio-actif, à savo3.r ie Polysorbate 80 (mono oléate de sorbitanne polyoxyêthyléné). Ce tensio-actif est facilement disponible auprès de plusieurs fournisseurs, fait l'objet d'une monographie dans les pharmacopées, et est aisé â
mettre en oeuvre (produit liquide soluble dans l'eau).
D'autres tensioactifs comme le lauryl sulfate de sodium peuvent également étre utilisés.
On ut3li~se la méthode de la palette tournante (Pharmacopée Européenne) dans les conditions suivantes:
volume du milieu: x.200 ml; température du milieu: 37°C;
vitesse de rotation de la, palette: 75 t/min; prélèvements:
toutes les 2,5 minutes. La détermination de la quantité
dissoute est effectuée par spectrophotométrie. Les essa~.s sont répétés â 6 reprises.
b) résultats.
La composition, selon l'invention consiste en deux comprimés dosés à x.00 mg de fënofibrate environ, préparés selon l'exemple 1.
La composition selon, l'art antérieur est du Lipanthyl ~ 200 M de Laboratoires Fourniex, dosé à 200 mg de fénafibrate (correspondant à des gélules de 200 mg de fênofibrate co-micronisé avec du laurylsulfate de sodium, et renfermant du lactose, de l'amidon prégélatinisé de la polyvinylpyrrolidone réticulée et du stéarate de magnésium, conformément à l'enseignement du brevet EP-A-0 330 532).
Les résuJ.tats obtenus sont représentés graphiquement à
la figure 1, sur laquelle sont indiqués le pourcentage dé
dissolution et entre parenthèses l'écart type observé.
Ges résultats montrent clairement que les compositions selon la présente invention présentent un profil de dissolution nettement supérieur à celui des compositions selon l'art antérieur.
1.5 Ces résultats montrent aussi claireme~at qu'avec les compositions selon l'invention, l'écart type observé est nettemen~,t plus faible qu'avec les compositipns seJ.oxx l'art antérieur.
Exemn~e 3: Etude de la biodisponibilité des compositions selon la présente invention et de compositions selon l'art antérieur.
Un essai de biodisponibilité sur volontaires sains a été mené.
Les compos3.tions testées sont les suivantes .
- composition selon l'invention: des gélules contenant les gxanulés préparés selon l'exemple 1, et dosées,à 200 mg de f éno f ibrate .
- première composition selon l'ait antér7leur: Lipanthyl 200 M de Laboratoires Fourxziex, dosé à 200 mg de fénofibrate, identique à celle de l'exemple précédent.
- seconde composition selon L'art antérieur: Secalip ~ en gélules (300 mg de fénofibrate sous forme de 3 gélules à
100mg).
L'étude a été réalisée sur 6 volontaires sains recevant une dose unique de fénafibrate, avec une période de repos de 6 jouis m~.nimum entre les aâministrations. Tees échantillons poux analyse pharmacocinét~.que sont recueillis après chaque administxatioz~ au temps . 0,5; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h;
8 h; 10 h; 12 h; 24 h; 36 h; 48 h; 72 h et 96 heures après la prise du médicament. La terreux en acide fénafibxique dans 1e plasma est mesurée sur chaque ëchantillon.
Les résuJ.tats obtenus sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 Produit Dose Cmax tmax t1/2 AUC 0-t AUC-(mg) (~lg/mL)(h) (h) (~.g.h/m(~,g.h/rn 1) 1) invention 200 5 4 6 23 148 162 Secali 100 3 ~ 100 1,1 25 39 53 56 Lipanthyl~ 200 1,6 8,3 41 7~. 92 204~t Cmax: CQnçentration plasmatique maximale tmax: tarnps nécessaire pour atteindre le Cmax t1/2: Demi vie plasmatique AUC 0~ t: Aire Sous la Courbe de 0 à t AUC 0 - ~: Aire Sous la Courbe de 0 à l'~
Ces résultats montrent clairement que les campositions selon la pxésente invention, présentant un profil de dissolution amélioré par rapport aux compositions de l'art antérieur, conduisent à une biodisponibilité'du principe actif qui est nettement supéxieuxe à celle obtenue dans le cas des compositions selon L'art antérieur.
F.~,xemple 4 Comparaison du profil de dissolution des compositions selon l'invention avec celui de produits actuellement sur 1e marché en Allemagne Sur le marché allemand on txouve des formulations de fénofibrate à action immédiate ou à action prolongêe. Comme en France, les formes â x.00 & 300 mg (classiques) coexistezat avec des formes à 67 et 200 mg (à biodisponibilité
améliorée, selon l'enseignement du bretret EP-A--0 330 532), Ces produits sont les suivants:
~ Fénofibrate - Ratiopharm*; Ratiopharm - Ulm;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colorant E 171, gélatine.
~ Durafenat*; Durachemie - Wolfrathausen;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipient: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colorant E 171, gélatine.
~ Normalip pro*; Knoll - Ludwigshaffen;
Gélules;
Composition: Fénofibrate 200 mg;
Excipients: Crospovidone, gélatine, lactose monohydrate, stéarate de magnésium, amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, colorants E 132 et E 171.
On effectue une comparaison entre:
- le comprimé selon l'invention tel que préparé selon l'exemple 1 (2 x 100 mg);
- le Normalip pro~ (200 mg);
- le Lipanthyl~ 200 M (200 mg) (selon l'ex.emple précédent);
- le Fénofibrate Ratiopharm~ (2 x 100 mg);
- le Durafenat~ (2 x 100 mg) .
Les tests sont mis en oeuvre dans les même conditions que dans les exemples précédents. Les résultats * (marque de commerce) sont reportés à la figure 2.
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon l'invention présentent une dissolution nettement améliorée par rapport aux compositions selon l'art antérieur.
Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits mais est susceptible de nombreuses variantes aisément accessibles à
l'homme de l'art.
Claims (20)
1. Composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant:
(a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant le fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 µm, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) externe(s).
(a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant le fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 µm, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) externe(s).
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le tensio-actif est présent avec le fénofibrate et le polymère hydrophile.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le polymère hydrophile est de la polyvinyl-pyrrolidone.
4. Composition selon la revendication 2 ou 3, dans laquelle le fénofibrate et le tensio-actif sont co-micronisés.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans laquelle le tensio-actif est du laurylsulfate de sodium.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le polymère hydrophile est présent en plus de 25% en poids.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/polymère hydrophile est compris entre 1/10 et 4/1.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/polymère hydrophile est compris entre 1/2 et 2/1.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle par rapport au poids de l'élément a), le support inerte hydrosoluble représente de à 75% en poids, le fénofibrate représente de 5 à 50% en poids, le polymère hydrophile représente de 20 à 60% en poids, le tensio-actif représente de 0 à 10% en poids.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle par rapport au poids de l'élément a), le support inerte hydrosoluble représente de à 50% en poids, le fénofibrate représente de 20 à 45% en poids, le polymère hydrophile représente de 25 à 45% en poids, le tensio-actif représente de 0,1 à 3% en poids.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle la dimension particulaire unitaire du support inerte hydrosoluble est comprise entre 50 et 500 microns.
12. Composition de fénofibrate à libération immédiate selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, présentant une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20%
en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution constitué d'eau avec 2% en poids de polysorbate 80 ou 0,025M de lauryl sulfate de sodium.
en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution constitué d'eau avec 2% en poids de polysorbate 80 ou 0,025M de lauryl sulfate de sodium.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, sous forme de comprimé.
14. Procédé de préparation d'une composition selon l' une quelconque des revendications 1 à 13, comprenant les étape de:
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 µm, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de la suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble par pulvérisation;
(c) éventuellement: enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phase(s) ou couche(s).
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 µm, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de la suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble par pulvérisation;
(c) éventuellement: enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phase(s) ou couche(s).
15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel l'étape (b) est mise en oeuvre dans un granulateur à
lit fluidisé.
lit fluidisé.
16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, comprenant, en outre, une étape de compression des produits obtenus à l'étape (b) ou (c).
17. Suspension de fénofibrate sous forme micro-nisée avec une taille inférieure à 20 µm, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif en solution dans un solvant et dans laquelle la concentration en féno-fibrate est de 1 à 40% en poids, la concentration en polymère hydrophile est de 5 à 40% en poids, et la concentration en tensio-actif est de 0 à 10% en poids.
18. Suspension de fénofibrate selon la revendi-cation 17, dans laquelle la concentration en fénofibrate est de 10 à 25%.
19. Suspension de fénofibrate selon la revendi-cation 17 ou 18, dans laquelle la concentration en polymère hydrophile est de 10 à 25%.
20. Suspension de fénofibrate selon la revendi-cation 17, 18 ou 19, dans laquelle la concentration en tensio-actif est inférieure à 5% en poids.
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