CA2211794C

CA2211794C - Iontophoresis device for the transcutaneous delivery of an active principle such as an anionic oligosaccharide

Info

Publication number: CA2211794C
Application number: CA002211794A
Authority: CA
Inventors: Daniel Muller; Alain Barbier; Henry Saunal
Original assignee: Societe National Elf Aquitaine; Sanofi Synthelabo SA; Akzo Nobel NV
Current assignee: Societe National Elf Aquitaine; Sanofi Aventis France; Akzo Nobel NV
Priority date: 1995-01-24
Filing date: 1996-01-24
Publication date: 2006-06-27
Anticipated expiration: 2016-01-24
Also published as: CA2211794A1

Abstract

Le dispositif comporte une électrode négative réversible, en contact avec un élément réservoir contenant un électrolyte renfermant le principe actif oligosaccharide anionique, notamment pentasaccharide, sous un e forme au moins partiellement ionisée, une électrode positive, seule ou associée à un réceptacle contenant un électrolyte, et un générateur de signaux électriques connectable aux deux électrodes. Le générateur est agencé pour appliquer, entre les électrodes, des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré entre les électrodes est comprise entre 0,05 et 0.25 mA/cm2. La quantité de principe actif présente dans l'élément réservoir associé à l'électrode négative représente 0,5 mg à 12 mg par cm2 d'électrode et par mAh de courant passant par cm2 d'électrode.The device comprises a reversible negative electrode, in contact with a reservoir element containing an electrolyte containing the anionic oligosaccharide active principle, in particular pentasaccharide, in an at least partially ionized form, a positive electrode, alone or associated with a receptacle containing an electrolyte, and an electrical signal generator connectable to both electrodes. The generator is arranged to apply, between the electrodes, electrical signals of average voltage such that the density of the average current generated between the electrodes is between 0.05 and 0.25 mA / cm 2. The amount of active ingredient present in the reservoir element associated with the negative electrode represents 0.5 mg to 12 mg per cm 2 of electrode and mAh of current passing through cm 2 of electrode.

Description

DISPOSITIF D'IONOPHORESE POUR L'ADMINISTRATION
TRANSCUTANEE D'UN PRINCIPE ACTIF
DE TYPE OLIGOSACCHARIDE ANIONIQUE

L'invention concerne un dispositif d'ionophorèse pour l'administration transcutanée d'un principe actif de médicament de type oligosaccharide anionique et en particulier d'un oligosaccharide anionique de synthèse ayant, entre autres, des activités antithrombotiques et/ou anticoagulantes.
La coagulation sanguine est un phénomène physiologique réputé pour être complexe. Certains stimuli tels que l'activation de contact et les facteurs tissulaires, déclenchent l'activation successive d'une série de facteurs de coagulation présents dans le plasma sanguin.
Quelle que soit la nature du stimulus, les étapes finales sont identiques : le facteur X activé (Xa) active le facteur II (également appelé prothrombine), lequel sous sa forme activée (facteur Iia, également appelé thrombine) provoque la protéolyse partielle du fibrinogène soluble avec libération de la fibrine insoluble, constituant principal du caillot sanguin.
Dans les conditions physiologiques normales, l'activité des facteurs de coagulation est régulée par des protéines telles que l'antithrombine III (AT III) et le cofacteur II de l'héparine (HC II), qui sont également présentes dans le plasma. L'AT III exerce une activité
inhibitrice sur un certain nombre de facteurs de coagulation et notamment sur les facteurs Xa et Iia.
L'inhibition du facteur Xa ou du facteur Iia constitue donc un moyen privilégié pour obtenir une activité
anticoagulante et antithrombotique puisque ces deux facteurs interviennent dans les deux dernières étapes de la coagulation, lesquelles sont indépendantes du stimulus déclencheur. IONOPHORESIS DEVICE FOR ADMINISTRATION
TRANSCUTANEOUS OF AN ACTIVE INGREDIENT
ANIONIC OLIGOSACCHARIDE TYPE

The invention relates to an iontophoresis device for transcutaneous administration of an active ingredient of anionic oligosaccharide type drug and in particular of an anionic oligosaccharide synthesis having, inter alia, antithrombotic activities and / or anticoagulant.
Blood clotting is a phenomenon physiological known to be complex. Some stimuli such as contact activation and factors tissues, trigger the successive activation of a series of clotting factors present in the blood plasma.
Whatever the nature of the stimulus, the steps are the same: the activated factor X (Xa) activates the factor II (also known as prothrombin), which activated form (factor Iia, also called thrombin) causes partial proteolysis of soluble fibrinogen with release of insoluble fibrin, the main constituent of blood clot.
In normal physiological conditions, the activity of coagulation factors is regulated by proteins such as antithrombin III (AT III) and heparin cofactor II (HC II), which are also present in the plasma. AT III has an activity inhibitory on a number of coagulation factors and in particular on the factors Xa and Iia.
Inhibition of factor Xa or factor Iia is therefore a preferred way to get an activity anticoagulant and antithrombotic since these two factors intervene in the last two stages of the coagulation, which are independent of the stimulus trigger.

2 Le pentasaccharide de formule (I) coo-O O O O p t OH OH O OS03 0 OKO O =OK
K~ ~ OH
t =
HHR OH UliSO3, O S 03- !tt{S03 avec R représentant -COCH3 ou - S03-présente une structure appropriée pour la liaison à
l'AT III. Ce composé (R =-S03-) a été obtenu il y a environ une dizaine d'années par synthèse chimique totale (P.Sina et al, Carbohydrate Research (1984), 132 C5).
Depuis, un certain nombre d'oligosaccharides anioniques de synthèse, obtenus par synthèse chimique totale et ayant des activités antithrombotiques et anticoagulantes, ont été décrits dans la littérature (cf, par exemple, EP-A-0084999, EP-A-0113599, EP-A-0165134, EP-A-0301618, EP-A-0454220 et EP-A-0529715).
Les activités anticoagulantes et antithrombotiques, que peuvent posséder de tels oligosaccharides, font de ces derniers des principes actifs utiles en thérapeutique humaine.
Malheureusement, du fait de leur masse moléculaire assez élevée, de leur forte charge anionique et de leur hydrophilie, ils ne peuvent être administrés par voie orale car ils ne passent pas la barrière gastrointestinale et ils sont essentiellement administrables par voie parentérale, par exemple, voie sous-cutanée ou voie intra-veineuse.
On sait en pareil cas qu'une alternative à la voie parentérale, serait la voie transdermique puisque les composés n'ont pas à traverser le tractus' gastrointestinal.
Mais on a pu constater que les oligosaccharides du type -précité ne pénètrent pas dans la peau avec une vitesse suffisante pour que les concentrations systémiques atteignent des valeurs thérapeutiques efficaces.
On sait que l'ionophorèse peut permettre d'administrer à un sujet, par voie transcutanée, certains 2 The pentasaccharide of formula (I) coop-OOOO pt OH OH O OS03 0 OKO O = OK
K ~ ~ OH
t =
HHR OH UliSO3, OS 03-! Tt {S03 with R representing -COCH3 or - S03-has an appropriate structure for linking to AT III. This compound (R = -SO3-) was obtained about ten years by total chemical synthesis (P.Sina et al., Carbohydrate Research (1984), 132 C5).
Since then, a number of oligosaccharides anionic synthesis, obtained by total chemical synthesis and having antithrombotic and anticoagulant activities, have been described in the literature (see, for example, EP-A-0084999, EP-A-0113599, EP-A-0165134, EP-A-0301618, EP-A-0454220 and EP-A-0529715).
Anticoagulant and antithrombotic activities, such oligosaccharides may make, make these last active ingredients useful in therapeutics human.
Unfortunately, because of their molecular weight relatively high, their high anionic charge and their hydrophilic, they can not be administered orally because they do not pass the gastrointestinal barrier and they are essentially parenterally administrable, for example, subcutaneously or intravenously.
In such cases it is known that an alternative to the parenteral, would be the transdermal route since the Compounds do not have to cross the gastrointestinal tract.
But it has been found that oligosaccharides of the type mentioned above do not penetrate the skin with a speed sufficient for systemic concentrations reach effective therapeutic values.
We know that iontophoresis can allow to administer to a subject, transcutaneously, certain

3 principes actifs, généralement consistant en composés de faibles poids moléculaires à caractères ionique.
Pour ce faire, on opère à partir d'une solution aqueuse ou d'un gel aqueux renfermant le principe actif sous une forme au moins partiellement ionisée, en appliquant un signal électrique entre, d'une part, une première électrode, dite électrode active, ayant même polarité que les ions du principe actif à administrer et se trouvant en contact avec un élément réservoir, qui renferme le principe actif et se trouve placé au contact d'une première zone de la peau du sujet, et d'autre part, une deuxième électrode dite contre-électrode ou électrode passive, de polarité opposée à celle associée au principe actif, qui est placée, directement ou par le biais d'un électrolyte indifférent, au contact d'une deuxième zone de la peau du sujet distincte de la première zone. Lors du passage du courant, généré_par application du -signal électrique entre les électrodes, dans le circuit ainsi réalisé, les ions du principe actif migrent, à
l'opposé de l'électrode de même polarité (électrode active), à travers la peau et les tissus du sujet, vers l'électrode de polarité opposée (contre-électrode) et se retrouvent ainsi à passer dans le système circulatoire du sujet.
En étudiant la possibilité d'un passage transcutané
de dérivés du type des oligosaccharides à caractère anionique par la technique d'ionophorèse, en faisant appel à
des électrodes réutilisables habituellement employées en ionophorèse telles que les électrodes en carbone, platine ou titane, les demanderesses ont observé que les flux transcutanés obtenus pour lesdit dérivés étaient très inférieurs aux flux qu'il conviendrait d'atteindre pour correspondre à une administration thérapeutique.
La citation EP-A-0556112 concerne un dispositif d'ionophorèse pour l'administration transcutanée d'un principe actif de médicament, notamment de type anionique, qui comporte un ensemble électrode négative constitué d'une électrode négative, dite électrode active, en contact avec un élément réservoir contenant un électrolyte renfermant le principe actif sous une forme au moins partiellement 3 active ingredients, generally consisting of low molecular weights with ionic characteristics.
To do this, we operate from a solution aqueous solution or an aqueous gel containing the active ingredient at least partially ionized form, by applying a an electrical signal between, on the one hand, a first electrode, said active electrode, having the same polarity as the ions of the active ingredient to be administered and in contact with a reservoir element, which contains the active ingredient and located in contact with a first zone of the skin of the subject, and secondly, a second counter electrode electrode or passive electrode, of opposite polarity to that associated with the active ingredient, which is placed, directly or through an indifferent electrolyte, in contact with a second skin area of the subject distinct from the first zoned. When passing the current, generated by application of the -electrical signal between the electrodes, in the circuit thus achieved, the ions of the active ingredient migrate to the opposite of the electrode of the same polarity (active electrode), through the skin and tissues of the subject, towards the electrode of opposite polarity (counter-electrode) and are found thus to pass into the circulatory system of the subject.
By studying the possibility of a transcutaneous passage of oligosaccharides-type derivatives anionic by the iontophoresis technique, using reusable electrodes usually used in iontophoresis such as carbon electrodes, platinum or titanium, the plaintiffs observed that the flows Transcutaneous obtained for the derived derivatives were very less than the flows that should be correspond to a therapeutic administration.
EP-A-0556112 relates to a device iontophoresis for transcutaneous administration of a active principle of medicament, especially of anionic type, which comprises a negative electrode assembly consisting of a negative electrode, called active electrode, in contact with a reservoir element containing an electrolyte containing the active ingredient in at least partially form

4 ionisée, ledit élément réservoir étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé au contact d'une zone de la peau d'un sujet, un continuum conducteur ionique entre ladite électrode négative et ladite zone, un ensemble électrode positive constitué soit (i) d'une électrode positive seule ou bien, de préférence, (ii) d'une électrode positive en contact avec un élément réceptacle contenant au moins un électrolyte, ledit élément réceptacle étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé en contact d'une portion de la peau du sujet, un continuum conducteur ionique entre l'électrode positive et ladite portion, et un générateur de signaux électriques connectable aux deux électrodes, l'électrode négative en contact avec l'élément réservoir étant formée, au moins en partie, d'un composé métallique ionisable, dont les ions métalliques sont susceptibles d'être réduits électrochimiquement en le métal correspondant et de former avec ledit métal un système réversible électrochimiquement, de manière à constituer, au moins au cours du fonctionnement du dispositif, une électrode négative réversible et le générateur étant agencé pour appliquer entre les électrodes des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré
entre les électrodes soit comprise entre 0,03 et 0,5 mA/cm2.
La mise en oeuvre du dispositif d'ionophorèse de la citation EP-A-0556112 avec des principes actifs de type anionique est illustrée essentiellement par l'utilisation d'un produit de masse moléculaire peu élevée, à savoir le valproate de sodium, en concentration allant de 5 % à 15 %
en poids, soit 0,3 molaire à 0,9 molaire, ce qui représente plus de 50 mg par cm2 d'électrode et par mAh de courant passant par cm2 d'électrode.
On sait que, lorsque la masse moléculaire du principe actif augmente, la diffusion et le nombre de transport des ions du principe actif diminuent par rapport à
la diffusion et au nombre de transport des ions concurrents, notamment ions C1- que l'on crée à l'électrode négative (cathode) à base d'AgCl. Si l'on veut obtenir un passage significatif du principe actif par unité de surface d'électrode avec des densités de courant tolérables par la peau, il faut augmenter les concentrations en principe actif et donc la quantité totale du principe actif dans le réservoir de l'électrode avec comme inconvénient de laisser 4 ionized, said reservoir element being arranged to ensure, when placed in contact with an area of the skin of a subject, an ionic conductor continuum between negative electrode and said zone, an electrode assembly positive one consisting of either (i) a positive electrode alone or preferably, (ii) a positive electrode in contact with a receptacle element containing at least one electrolyte, said receptacle element being arranged to ensure, when placed in contact with a portion of the skin of the subject, an ionic conductive continuum between the positive electrode and said portion, and a generator of electrical signals connectable to both electrodes, the negative electrode in contact with the reservoir element being formed, at least in part, of a metal compound ionizable, whose metal ions are susceptible to be electrochemically reduced to the corresponding metal and forming with said metal a reversible system electrochemically, so as to constitute at least the during the operation of the device, an electrode reversible negative and the generator being arranged to apply between the electrodes electrical signals of average voltage such as the density of the average current generated between the electrodes is between 0.03 and 0.5 mA / cm2.
The implementation of the iontophoresis device of the EP-A-0556112 with active principles of the type anionic is essentially illustrated by the use of a product of low molecular weight, namely the sodium valproate, in concentrations ranging from 5% to 15%
by weight, ie 0.3 molar to 0.9 molar, which represents more than 50 mg per cm2 of electrode and mAh of current passing through cm2 of electrode.
It is known that when the molecular mass of active ingredient increases, the spread and the number of ion transport of the active ingredient decreases compared with the diffusion and the number of transport of competing ions, especially C1- ions that are created at the negative electrode (cathode) based on AgCl. If you want to get a passage significant amount of active ingredient per unit area of electrode with current densities tolerable by the skin, it is necessary to increase the concentrations of active principle and therefore the total amount of the active ingredient in the electrode tank with the disadvantage of leaving

5 dans ledit réservoir une quantité non consommée du principe actif pouvant aller jusqu'à plus de 99 % de la quantité
initiale. En outre, le phénomène d'électroosmose, qui se produit lors de tout processus d'ionophorèse, génère un courant d'eau dans la peau qui circule de l'électrode positive vers l'électrode négative et s'oppose d'autant plus fortement au déplacement des ions de principe actif anionique que la taille desdits ions est plus grande, c'est-à-dire que la masse moléculaire du principe actif est plus élevée.
Il n'était donc pas évident de pouvoir réaliser une administration transcutanée d'un principe actif anionique de masse moléculaire substantiellement plus élevée que celle des produits de type valproate à l'aide d'un dispositif d'ionophorèse tel que décrit dans la citation EP-A-0556112, qui concilierait des flux transcutanés ionophorétiques acceptables de principe actif anionique et un taux d'utilisation significatif du principe actif initialement présent dans le réservoir associé à l'électrode négative.
Les demanderesses ont mis en évidence que l'on pouvait faire appel à un dispositif d'ionophorèse à
électrode négative réversible d'un type comparable à celui décrit dans la citation EP-A-0556112, pour réaliser une administration transcutanée de dérivés du type des oligosaccharides anioniques, avec obtention de flux transcutanés ionophorétiques atteignant des concentrations plasmatiques ayant des valeurs compatibles avec un traitement thérapeutique et simultanément utilisation significative du principe actif, si l'on appliquait entre les électrodes des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré entre lesdites électrodes ait une valeur allant de 0,05 à 0,25 mA/cm2 et si le principe actif oligosaccharidique était présent initialement dans l'élément réservoir associé à l'électrode 5 in said reservoir an unused amount of the principle active up to more than 99% of the quantity initial. In addition, the phenomenon of electroosmosis, which produced during any ionophoresis process, generates a water flow in the skin flowing from the electrode positive towards the negative electrode and opposes all the more strongly to the displacement of the ions of active principle anionic that the size of said ions is larger, that is, to say that the molecular weight of the active ingredient is more high.
It was therefore not easy to achieve transcutaneous administration of an anionic active principle of molecular mass substantially higher than that valproate products using a device iontophoresis as described in EP-A-0556112, which would reconcile transcutaneous iontophoretic fluxes acceptable anionic active ingredient and a rate significant use of the active ingredient initially present in the reservoir associated with the negative electrode.
The plaintiffs have shown that one could use an iontophoresis device to reversible negative electrode of a type comparable to that described in EP-A-0556112, to achieve a transcutaneous administration of drug-type derivatives anionic oligosaccharides, with flow transcutaneous iontophoresis reaching concentrations plasma levels with values compatible with a Therapeutic treatment and simultaneous use of the active ingredient, if one applied between electrodes of medium voltage electrical signals such as the density of the average current generated between said electrodes has a value ranging from 0.05 to 0.25 mA / cm2 and if the oligosaccharide active ingredient was present initially in the reservoir element associated with the electrode

6 négative en quantité substantiellement inférieure à celle enseignée par la citation EP-A-0556112 pour les principes actifs anioniques de type valproate.
Le dispositif d'ionophorèse selon l'invention comporte un ensemble électrode négative constitué d'une électrode négative, dite électrode active, en contact avec un élément réservoir contenant un électrolyte renfermant le principe actif sous une forme au moins partiellement ionisée, ledit élément réservoir étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé au contact d'une zone de la peau d'un sujet, un continuum conducteur ionique entre ladite électrode négative et ladite zone, un ensemble électrode positive constitué soit (i) d'une électrode positive seule ou bien, de préférence, (ii) d'une électrode positive en contact avec un élément réceptacle contenant au moins un électrolyte, ledit élément réceptacle étant agencé pour assurer, lorsqu'il est placé au contact d'une portion de la peau du sujet, un continuum conducteur ionique entre l'électrode positive et ladite portion, et un générateur de signaux électriques connectable aux deux électrodes, l'électrode négative en contact avec l'élément réservoir étant formée au moins en partie d'un composé métallique ionisable, dont les ions métalliques sont susceptibles d'être réduits électrochimiquement en le métal correspondant et de former avec ledit métal un système réversible électrochimiquement, de manière à constituer, au moins au cours du fonctionnement du dispositif, une électrode négative réversible et le générateur étant agencé pour appliquer, entre les électrodes, des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré
entre lesdites électrodes est comprise entre 0,03 et 0,5 mA/cm2, lequel dispositif se caractérise en ce que le principe actif présent dans l'élément réservoir associé à
l'électrode négative est choisi parmi les oligosaccharides anioniques représentés par les sels alcalins ou alcalinoterreux d'oligosaccharides qui sont constitués de deux à douze motifs saccharidiques, dont certains motifs ou tous ont leurs groupements OH remplacés, au moins en partie, 6 negative in substantially less than taught by EP-A-0556112 for the principles anionic assets of the valproate type.
The iontophoresis device according to the invention has a negative electrode assembly consisting of a negative electrode, called active electrode, in contact with a reservoir element containing an electrolyte containing the active ingredient in at least partially form ionized, said reservoir element being arranged to ensure, when placed in contact with an area of the skin of a subject, an ionic conductor continuum between negative electrode and said zone, an electrode assembly positive one consisting of either (i) a positive electrode alone or preferably, (ii) a positive electrode in contact with a receptacle element containing at least one electrolyte, said receptacle element being arranged to ensure, when placed in contact with a portion of the skin of the subject, an ionic conductive continuum between the positive electrode and said portion, and a generator of electrical signals connectable to both electrodes, the negative electrode in contact with the reservoir element being formed at least in part of a metal compound ionizable, whose metal ions are susceptible to be electrochemically reduced to the corresponding metal and forming with said metal a reversible system electrochemically, so as to constitute at least the during the operation of the device, an electrode reversible negative and the generator being arranged to between the electrodes, electrical signals of average voltage such as the density of the average current generated between said electrodes is between 0.03 and 0.5 mA / cm2, which device is characterized in that the active ingredient present in the reservoir element associated with the negative electrode is chosen from oligosaccharides anions represented by the alkaline salts or alkaline-earth oligosaccharides which consist of two to twelve saccharidic motifs, some of which are all have their OH groupings replaced, at least in part,

7 par des groupements fonctionnels choisis parmi -OS03-, -COO-, -NHSO3-, -NH-acyle, -OP03-- et -OT, T représentant un radical hydrocarboné, et qui présentent un caractère ionique propre à une administration ionophorétique, en ce que ladite densité de courant possède des valeurs allant de 0,05 mA/cm2 à 0,25 mA/cm2 et en ce que la quantité de principe actif présente initialement dans l'élément réservoir associé à
l'électrode négative représente 0,5 à 12 mg par cm2 d'électrode et par mAh de courant passant par cm2 d'électrode.
Parmi les composés métalliques susceptibles de constituer au moins en partie l'électrode négative, on peut citer, à titre non limitatif, les composés AgCl et CuCl.
En particulier, on peut constituer l'électrode négative en associant le composé métallique au métal lui correspondant.
La matière de l'électrode négative peut être déposée sur un support, lequel support peut consister en un matériau isolant et notamment en un matériau plastique isolant tel que polypropylène, polyéthylène, PVC, polyester ou bien en un matériau conducteur électronique métallique ou non métallique résistant à la corrosion par l'électrolyte renfermant le principe actif en l'absence de courant comme, par exemple, argent, titane, platine, acier inoxydable, carbone, graphite, polymère conducteur.
L'électrode positive que l'on utilise dans le procédé de l'invention peut être en un métal ou alliage métallique tel que titane, platine, acier inoxydable ou encore en un matériau conducteur électronique non métallique tel que carbone, graphite, polymère conducteur. On peut encore constituer l'électrode positive, au- moins en partie, par un métal susceptible d'être consommé par oxydation électrochimique et, par exemple, par un métal tel que Al, Cu, Mg, Zn et Ag. Dans ce cas, on peut en particulier choisir ledit métal consommable par oxydation électrochimique parmi ceux, tels que l'argent, susceptibles de former un système réversible électrochimiquement avec les ions métalliques résultant de l'oxydation électrochimique, 7 by functional groups chosen from -OSO3-, -COO-, -NHSO3-, -NH-acyl, -OP03-- and -OT, T representing a hydrocarbon radical, and which have an ionic character iontophoretic administration, in that said Current density has values ranging from 0.05 mA / cm2 at 0.25 mA / cm2 and in that the quantity of active principle initially in the reservoir element associated with the negative electrode represents 0.5 to 12 mg per cm2 electrode and current mAh passing through cm2 electrode.
Among the metal compounds likely to at least partially constitute the negative electrode, one can mention, without limitation, the compounds AgCl and CuCl.
In particular, it is possible to constitute the electrode negative by associating the metal compound with the metal corresponding.
The material of the negative electrode can be deposited on a support, which support may consist of a material insulation and in particular an insulating plastic material such than polypropylene, polyethylene, PVC, polyester or a metallic electronic conductive material or not metal resistant to corrosion by the electrolyte containing the active ingredient in the absence of a current such as for example, silver, titanium, platinum, stainless steel, carbon, graphite, conductive polymer.
The positive electrode that is used in the method of the invention may be of a metal or alloy metal such as titanium, platinum, stainless steel or still in a non-metallic electronic conductive material such as carbon, graphite, conductive polymer. We can still constitute the positive electrode, at least in part, by a metal likely to be consumed by oxidation electrochemical and, for example, by a metal such as Al, Cu, Mg, Zn and Ag. In this case, one can in particular choose said consumable metal by oxidation electrochemical among those, such as money, likely to form a reversible electrochemically with the metal ions resulting from electrochemical oxidation,

8 de manière à constituer une électrode positive réversible au cours du fonctionnement du dispositif. Le matériau de l'électrode positive consommable par oxydation électrochimique peut être déposé sur un support consistant en un matériau isolant et notamment en un matériau plastique isolant tel que polypropylène, polyéthylène, PVC, polyester ou bien encore en un matériau conducteur électronique métallique ou non métallique tel que, par exemple, titane, platine, acier inoxydable, carbone, graphite, polymère conducteur.
L'électrode négative ou/et l'électrode positive peuvent être agencées pour constituer des électrodes composites formées d'une compositon à base d'un liant polymère, d'une charge conductrice pulvérulente ou fibreuse, notamment noir de carbone ou fibres courtes de graphite, et du matériau actif de l'électrode sous forme divisée, à
savoir, dans le cas de l'électrode négative, composé
métallique électrochimiquement réductible seul ou associé au métal correspondant, et, dans le cas de l'électrode positive, métal ou alliage métallique choisi pour constituer ladite électrode. Le liant polymère est de préférence un polymère à base d'époxy-1,2 propane et/ou d'époxy-1,2 butane comme décrit dans la demande de brevet français N 94 09231 déposée le 26.07.1994 par ELF AQUITAINE et SANOFI.
Selon une forme de réalisation du dispositif d'ionophorèse selon l'invention, qui permet de réaliser l'administration transcutanée d'une quantité totale donnée du principe actif du type oligosaccharide anionique à un sujet, l'une ou l'autre des électrodes négative et positive est agencée pour constituer une électrode, dite électrode limitante, formée d'une quantité limitée d'une matière consommable électrochimiquement associée soit à un support =
conducteur électronique, soit à un support isolant, ladite matière consommable électrochimiquement étant soit le composé métallique électrochimiquement réductible lorsque l'électrode limitante est l'électrode négative ou bien un métal consommable par oxydation électrochimique, notamment un métal tel que A1, Mg, Zn et Ag, lorsque l'électrode 8 in order to constitute a positive electrode reversible at during the operation of the device. The material of the positive electrode consumable by oxidation electrochemical may be deposited on a in an insulating material and in particular in a plastic material insulation such as polypropylene, polyethylene, PVC, polyester or even an electronically conductive material metallic or non-metallic such as, for example, titanium, platinum, stainless steel, carbon, graphite, polymer driver.
Negative electrode or / and positive electrode can be arranged to constitute electrodes Composites formed from a binder-based composition polymer, a conductive powdery or fibrous charge, especially carbon black or graphite short fibers, and of the active material of the electrode in divided form, to know, in the case of the negative electrode, composed electrochemically reducible metal alone or associated with corresponding metal, and in the case of the electrode positive, metal or metal alloy chosen to constitute said electrode. The polymeric binder is preferably a polymer based on 1,2-epoxy propane and / or 1,2-epoxy butane as described in the French patent application N 94 09231 filed on 26.07.1994 by ELF AQUITAINE and SANOFI.
According to one embodiment of the device iontophoresis according to the invention, which makes it possible to carry out transcutaneous administration of a given total quantity of the active ingredient of the anionic oligosaccharide type to a subject, one or the other negative and positive electrodes is arranged to constitute an electrode, referred to as an electrode limiting, formed of a limited quantity of a material consumable electrochemically associated with a support =
electronic conductor, either to an insulating support, said electrochemically consumable material being either the electrochemically reducible metal compound when the limiting electrode is the negative electrode or a consumable metal by electrochemical oxidation, in particular a metal such as A1, Mg, Zn and Ag, when the electrode

9 limitante est l'électrode positive, et ledit support conducteur électronique étant réalisé en un matériau qui résiste à la corrosion par l'électrolyte associé à
l'électrode limitante en l'absence de courant et qui présente, lorsque l'électrode limitante est l'électrode négative, une surtension d'hydrogène en présence dudit électrolyte au moins égale à celle de l'aluminium ou bien qui n'est pas consommable par oxydation électrochimique lorsque l'électrode limitante est l'électrode positive, tandis que ladite quantité limitée de matière consommable électrochimiquement est choisie pour que la quantité
d'électricité nécessaire à sa consommation électrochimique corresponde à la quantité d'électricité nécessaire pour administrer la quantité totale donnée de principe actif au sujet, de telle sorte que la circulation du courant entre les électrodes soit pratiquement interrompue lorsque la matière consommable de l'électrode limitante a été
consommée, et le principe actif de type oligosaccharide anionique est présent initialement dans l'élément réservoir au contact de l'électrode négative, en quantité supérieure à
la quantité totale donnée à administrer au sujet.
Convient en particulier comme support isolant de l'électrode limitante, un support en un matériau plastique isolant tel que polypropylène, PVC, polyéthylène, polyester.
Comme support conducteur électronique de l'électrode négative limitante, on peut choisir avantageusement un support en un matériau choisi parmi aluminium, argent, titane, tantale, vanadium, acier inoxydable, zinc, carbone, graphite et polymère conducteur. Convient, par exemple,comme support de l'électrode positive limitante un support en un matériau choisi parmi platine, titane, acier inoxydable, or, carbone, graphite et polymère conducteur.
Les supports conducteurs métalliques des électrodes négative ou positive peuvent être massifs ou consister en dépôts métalliques de très faible épaisseur sur des films plastiques isolants. Ces dépôts métalliques peuvent être réalisés par toute technique connue telle que, par exemple, métallisation sous vide ou pulvérisation cathodique.

A titre d'exemples non limitatifs d'électrodes utilisables comme électrodes négatives non limitantes ou limitantes dans le dispositif selon l'invention, on peut citer des électrodes à base d'AgCl ou de CuCl sur un support 5 d'argent, de cuivre, d'acier inoxydable, de carbone, de polypropylène, de polyéthylène ou d'un polymère conducteur.
Comme exemples d'électrodes positives consommables non limitantes ou limitantes utilisables dans le dispositif selon l'invention, on peut mentionner, à titre non 9 limiting is the positive electrode, and said support electronic conductor being made of a material which resists corrosion by the electrolyte associated with the limiting electrode in the absence of current and which present, when the limiting electrode is the electrode negative, a hydrogen overvoltage in the presence of said electrolyte at least equal to that of aluminum or else which is not consumable by electrochemical oxidation when the limiting electrode is the positive electrode, while said limited amount of consumable material electrochemically is chosen so that the quantity of electricity necessary for its electrochemical consumption corresponds to the amount of electricity needed to administer the given total quantity of active ingredient subject, so that the flow of current between the electrodes is practically interrupted when the Consumable material of the limiting electrode has been consumed, and the oligosaccharide active substance anionic is initially present in the reservoir element in contact with the negative electrode, in a quantity greater than the total amount given to administer to the subject.
Particularly suitable as an insulating support for the limiting electrode, a support made of a plastic material insulation such as polypropylene, PVC, polyethylene, polyester.
As an electronically conductive support for the electrode limiting negative, one can choose support in a material selected from aluminum, silver, titanium, tantalum, vanadium, stainless steel, zinc, carbon, graphite and conductive polymer. Suitable, for example, as supportive positive electrode support a support in one material selected from platinum, titanium, stainless steel, gold, carbon, graphite and conductive polymer.
The metallic conductive supports of the electrodes negative or positive can be massive or consist of very thin metal deposits on films insulating plastics. These metal deposits can be performed by any known technique such as, for example, vacuum metallization or cathodic sputtering.

As non-limiting examples of electrodes usable as non-limiting negative electrodes or in the device according to the invention, it is possible to mention electrodes based on AgCl or CuCl on a support of silver, copper, stainless steel, carbon, polypropylene, polyethylene or a conductive polymer.
Examples of non-consumable positive electrodes limiting or limiting that can be used in the device according to the invention, mention may be made

10 limitatif, les électrodes non limitantes à base d'un métal consommable par oxydation électrochimique choisi parmi A1, Ag, Cu, Mg et Zn et les électrodes limitantes à base d'un tel métal déposé sur un support isolant tel que polypropylène ou polyester ou sur un support choisi parmi titane, acier inoxydable, platine, carbone, graphite et polymère conducteur.
Comme indiqué précédemment, la matière consommable électrochimiquement de l'électrode limitante est présente dans ladite électrode en quantité telle que la quantité
d'électricité nécessaire à sa consommation électrochimique corresponde à la quantité d'électricité à utiliser pour administrer la quantité totale donnée du principe actif de type oligosaccharide anionique au sujet. Cette dernière quantité d'électricité, qui dépend du système ionophorétique utilisé, c'est-à-dire des milieux réactionnels en contact avec l'électrode négative réversible et l'électrode positive, du signal électrique appliqué aux électrodes et de la nature desdites électrodes, est déterminée par le biais d'essais préalables pour chaque type de système ionophorétique mis en oeuvre.
Le générateur électrique applique -entre l'électrode négative (électrode active) et l'électrode positive (contre-électrode) un signal électrique qui peut être soit un signal intensiométrique, c'est-à-dire un signal d'intensité moyenne imposée, par exemple constante (signal intensiostatique), soit, de préférence, un signal potentiométrique, c'est-à-dire un signal de tension moyenne imposée, par exemple constante (signal potentiostatique). Le signal électrique de 10 limiting, non-limiting electrodes based on a metal consumable by electrochemical oxidation selected from A1, Ag, Cu, Mg and Zn and limiting electrodes based on a such metal deposited on an insulating support such as polypropylene or polyester or on a support chosen from titanium, stainless steel, platinum, carbon, graphite and conductive polymer.
As mentioned before, the consumable material electrochemically of the limiting electrode is present in said electrode in an amount such that the quantity of electricity necessary for its electrochemical consumption corresponds to the amount of electricity to be used for administer the given total amount of the active ingredient of anionic oligosaccharide type about. This last amount of electricity, which depends on the iontophoretic system used, that is to say reaction media in contact with the reversible negative electrode and the electrode of the electrical signal applied to the electrodes and the nature of said electrodes, is determined through of preliminary tests for each type of system ionophoretic implemented.
The electric generator applies - between the electrode negative (active electrode) and the positive electrode (counter-electrode) an electrical signal that can be either a signal Intensiometric, that is, a signal of medium intensity imposed, for example constant (intensiostatic signal), preferably, a potentiometric signal, i.e.
say an imposed average voltage signal, for example constant (potentiostatic signal). The electrical signal of

11 type intensiométrique ou de type potentiométrique peut être continu ou pulsé et permanent ou intermittent, avec ou sans inversion temporaire de polarité. Sa fréquence peut aller de O à 500 kHz et plus particulièrement de 0 à 100 kHz. Lorsque le signal électrique est d'un type pulsé, il peut avoir un rapport cyclique, c'est-à-dire un rapport entre la durée de l'impulsion élémentaire, dont la répétition forme le signal pulsé, et l'intervalle de temps séparant deux apparitions consécutives de cette impulsion, allant de 0,05 à 0,95 et plus particulièrement de 0,1 à 0,8.
Avantageusement, la tension moyenne du signal appliqué par le générateur entre l'électrode négative et l'électrode positive est choisie entre 0,1 et 50 volts et plus spécialement entre 0,3 et 20 volts de telle sorte que la densité du courant moyen généré entre lesdites électrodes ait une valeur comprise entre 0,05 et 0,25 mA/cmZ et de préférence entre 0,05 et 0,2 mA/cm2.
Le générateur de signaux électriques du dispositif selon l'invention peut être de tout type connu permettant de générer des signaux électriques d'intensité moyenne imposée ou de tension moyenne imposée, qui sont continus ou pulsés et permanents ou intermittents, avec ou sans inversion temporaire de polarité, et qui présentent les caractéristiques définies ci-dessus.
L'électrolyte, qui est présent dans l'élément réservoir en contact avec l'électrode négative, contient avantageusement une solution aqueuse ou un gel aqueux, adhésif ou non, qui renferme le principe actif de type oligosaccharide anionique à administrer sous la forme d'un sel au moins partiellement ionisé d'un métal alcalin tel que, par exemple, sodium ou potassium, ou sel d'un métal alcalino-terreux tel que, par exemple, calcium. De même, l'électrolyte, qui est éventuellement en contact avec l'électrode positive, se présente, au moins en partie, sous la forme d'une solution aqueuse ou d'un gel aqueux adhésif ou non. Ces solutions ou gels aqueux peuvent constituer la totalité de l'électrolyte présent dans l'élément réservoir considéré ou bien peuvent former une partie seulement 11 intensiometric type or potentiometric type can be continuous or pulsed and permanent or intermittent, with or without temporary reversal of polarity. Its frequency can range from O at 500 kHz and more particularly from 0 to 100 kHz. When the electrical signal is of a pulsed type, it can have a cyclical ratio, that is to say a ratio between the duration of the elementary impulse, whose repetition forms the signal pulsed, and the time interval between two appearances of this pulse, ranging from 0.05 to 0.95 and more particularly from 0.1 to 0.8.
Advantageously, the average voltage of the signal applied by the generator between the negative electrode and the positive electrode is chosen between 0.1 and 50 volts and especially between 0.3 and 20 volts so that the density of the average current generated between said electrodes has a value between 0.05 and 0.25 mA / cmZ and preferably between 0.05 and 0.2 mA / cm 2.
The electrical signal generator of the device according to the invention can be of any known type allowing generate electrical signals of medium intensity imposed or imposed average voltage, which are continuous or pulsed and permanent or intermittent, with or without inversion temporary polarity, and which present the characteristics defined above.
The electrolyte, which is present in the element tank in contact with the negative electrode, contains advantageously an aqueous solution or an aqueous gel, adhesive or not, which contains the active principle of type anionic oligosaccharide to be administered in the form of a at least partially ionized salt of an alkali metal such that, for example, sodium or potassium, or salt of a metal alkaline earth such as, for example, calcium. Similarly, the electrolyte, which is possibly in contact with the positive electrode is at least partly the form of an aqueous solution or an aqueous adhesive gel or not. These solutions or aqueous gels may constitute the all the electrolyte present in the reservoir element considered or may form only a part

12 desdits électrolytes et être alors dispersés dans un milieu non aqueux formant le reste de l'électrolyte et choisi pour ne pas interrompre le continuum conducteur ionique entre l'électrode et la peau et pour accroître la qualité de l'adhésion entre l'électrode et la peau. Ces solutions aqueuses ou gels aqueux peuvent être obtenus comme il est bien connu dans les techniques d'ionophorèse. Des exemples de gels aqueux ou de solutions aqueuses épaisses sont notamment décrits respectivement dans les citations US-A-4766164 et US-A-3163166.
Le milieu aqueux renfermant le principe actif du type oligosaccharide anionique, de même que le milieu aqueux constituant l'électrolyte associé à l'électrode positive, lorsque ledit électrolyte est utilisé, peuvent renfermer, si besoin est, des agents susceptibles de favoriser le passage transcutané du principe actif comme, par exemple, des agents vasodilatateurs et/ou des agents amphiphiles parmi lesquels on peut citer, à titre non limitatif, des composés du type alcool ou du type ester. Ces agents sont utilisés en concentrations permettant une bonne solubilité du principe actif dans le milieu.
Comme indiqué précédemment, la quantité de principe actif de type oligosaccharide anionique présente initialement dans l'élément réservoir associé à l'électrode négative représente 0,5 mg à 12 mg et de préférence 1 mg à 8 mg par cm2 de ladite électrode et par mAh de courant passant par cm2 de cette électrode.
On peut introduire le principe actif à administrer non seulement dans l'élément réservoir associé à l'électrode négative, mais également dans l'élément réceptacle associé à
l'électrode positive et dans ce cas l'électrode négative et l'électrode positive du dispositif d'ionophorèse consistent en une électrode réversible à base du composé métallique ionisable réductible et du métal lui correspondant, par exemple une électrode réversible à base du couple Ag/AgCl.
Ceci permet, par inversion de la polarité des signaux électriques appliqués aux électrodes, d'administrer le 12 said electrolytes and then be dispersed in a medium non-aqueous forming the rest of the electrolyte and chosen for do not interrupt the ionic conductor continuum between electrode and skin and to increase the quality of the adhesion between the electrode and the skin. These solutions aqueous or aqueous gels can be obtained as it is well known in iontophoresis techniques. Examples aqueous gels or thick aqueous solutions are described, respectively, in US-A-4766164 and US-A-3163166.
The aqueous medium containing the active ingredient of the anionic oligosaccharide type, as well as the aqueous medium constituting the electrolyte associated with the positive electrode, when said electrolyte is used, may contain, if need is, agents likely to promote the passage transduction of the active ingredient, such as agents vasodilators and / or amphiphilic agents, among which there may be mentioned, without limitation, compounds of the type alcohol or ester type. These agents are used in concentrations allowing a good solubility of the principle active in the middle.
As stated earlier, the amount of principle active anionic oligosaccharide type present initially in the reservoir element associated with the electrode negative is 0.5 mg to 12 mg and preferably 1 mg to 8 mg / cm 2 of said electrode and current mAh per cm 2 of this electrode.
It is possible to introduce the active ingredient to be administered not only in the reservoir element associated with the electrode negative, but also in the receptacle element associated with the positive electrode and in this case the negative electrode and the positive electrode of the iontophoresis device consists of an electrode reversible based on the metal compound ionizable reducible and its corresponding metal, by example a reversible electrode based on the Ag / AgCl couple.
This allows, by reversing the polarity of the signals electrodes applied to the electrodes, to administer the

13 principe actif alternativement à partir de l'élément réservoir et de l'élément réceptacle.
Dans ce cas, la quantité de principe actif de type oligosaccharidique anionique présente initialement dans l'élément réservoir associé à chacune des électrodes représente 0,5 mg à 6 mg et de préférence 0,5 mg à 4 mg par cm2 d'électrode et par mAh de courant passant par cm2 d'électrode.
Les oligosaccharides anioniques concernés par l'invention, consistent en sels alcalins ou alcalino-terreux, notamment sels de sodium, potassium ou calcium, de composés qui sont constitués de deux à douze motifs, et plus particulièrement de trois à huit motifs saccharidiques, dont certains motifs ou tous ont leurs groupements OH au moins en partie remplacés par des groupements fonctionnels tels que, par exemple, -OS03-, -COO-, -NHSO3-, -NH acyle, -OP03--, -OT
où T représente un radical hydrocarboné et notamment un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, -OT étant en particulier un groupement fonctionnel alcoxy, et qui présentent un caractère ionique propre à une administration ionophorétique. Lesdits oligosaccharides sont plus particulièrement des oligosacccharides anioniques obtenus par synthèse chimique totale.
En particulier, lesdits oligosaccharides peuvent être choisis parmi :
- les oligosaccharides de synthèse décrits dans la citation EP-A-0084999, qui sont constitués de 2 à 12 motifs monosaccharides alternés acides uroniques (glucuronique ou iduronique) et glucosamine et renferment, en dehors des groupes OH, des groupements fonctionnels, -OSO3-, -NHSO3- et -N-acyle, notamment -N-acétyle et, dans certains cas, des groupes alcoxy, notamment méthoxy, en remplacement des groupes anomériques OH. Des exemples de tels oligosaccharides sont les pentasaccharides à propriétés antithrombotiques et/ou anticoagulantes, parmi lesquels on trouve les composés représentés par la formule (I) donnée précédement ; 13 active ingredient alternatively from the element tank and receptacle element.
In this case, the quantity of active principle of the type oligosaccharide anionic initially present in the reservoir element associated with each of the electrodes represents 0.5 mg to 6 mg and preferably 0.5 mg to 4 mg per cm2 of electrode and mAh of current passing through cm2 electrode.
The anionic oligosaccharides concerned by the invention consists of alkali or alkaline earth, including sodium, potassium or calcium salts, compounds that consist of two to twelve patterns, and more particularly from three to eight saccharide motifs, of which some or all of them have their OH groupings at least in part replaced by functional groups such as, for example, -OSO3-, -COO-, -NHSO3-, -NH acyl, -OP03--, -OT
where T represents a hydrocarbon radical and in particular a aliphatic or aromatic hydrocarbon radical, -OT being in particular an alkoxy functional group, and which have an ionic character specific to an administration iontophoretic. Said oligosaccharides are more particularly anionic oligosaccharides obtained by total chemical synthesis.
In particular, said oligosaccharides can to be chosen from:
the synthetic oligosaccharides described in the EP-A-0084999, which consist of 2 to 12 patterns alternating monosaccharides uronic acids (glucuronic or iduronic) and glucosamine and contain, apart from OH groups, functional groups, -OSO3-, -NHSO3- and -N-acyl, especially -N-acetyl and, in some cases, alkoxy groups, especially methoxy, to replace OH anomeric groups. Examples of such oligosaccharides are pentasaccharides with properties antithrombotics and / or anticoagulants, among which find the compounds represented by the formula (I) given previously;

14 - les oligosaccharides de synthèse à activité
antithrombotique décrits dans la citation EP-A-0165134, qui sont consitués de motifs monosaccharidiques acides uroniques et glucosamine et contiennent des groupements fonctionnels -OS03- et -O-PO3-- ;.
- les pentasaccharides à propriétés anti-thrombotiques et/ou anticoagulantes décrits dans la citation EP-A-0301618, qui sont constitués de motifs acides uroniques et de motifs gluosamine et comportent un groupe -OS03- en position 3 de l'unité glucosamine ;
- les oligosaccharides de synthèse à propriétés antithrombotiques et/ou anticoagulantes décrits dans la citation EP-A-0454220, qui sont des dérivés d'acides uroniques et de glucose possédant un enchaînement trisaccharidique spécifique et comportant des groupements fonctionnels O-alkyle ou -O-S03- ;
- les dérivés glycosaminoglycanoides sulfatés de synthèse, à propriétés antithrombotiques et à activité
inhibitrice de la prolifération des cellules musculaires lisses, décrits dans la citation EP-A-0529715, pour lesquels les groupements fonctionnels -NHS03-, N-acétate ou OH ont été remplacés par des groupements alcoxy, aryloxy, aralkyloxy ou -O-S03- ;
- les héparinoides de synthèse dérivés 3-désoxy à
activité antithrombotique décrits dans la demande de brevet français N 93 04769 déposée le 22.04.1993 par ELF SANOFI et AKZO, qui sont constitués de motifs acides uroniques et de motifs glucosamine et pour lesquels les groupements fonctionnels -NHSO3-, N-acétate du motif glucosamine et éventuellement les groupes OH des motifs acides uroniques et glucosamine ont été remplacés par des groupements alcoxy ou -O-S03- ;
- les oligosaccharides de synthèse décrits dans la citation EP-A-0113599, qui sont constitués de motifs monosaccharidiques acides uroniques (glucuronique ou iduronique) et D-galactosamine.
Les oligosaccharides anioniques utilisés selon l'invention sont en particulier des tri-, tétra-, penta- ou hexasaccharides et tout spécialement des pentasaccharides, notamment des pentasaccharides de formule (II) suivante -OSO ' coo OSO - OS03 5 0 OH 0 OS03' 0 AE O OR

NHR OH NHSO:I- OS03 NHS037 dans laquelle R est un groupement -S03' ou acyle, notamment acétyle, R1 et R2, identiques ou différents, 10 représentent H ou -S03 et R3 désigne H ou un radical alkyle inférieur, notamment -CH3.

Le dispositif selon l'invention peut être réalisé à
partir de tout dispositif d'ionophorèse connu, que l'on a modifié pour que (i) son électrode négative soit une 14 - synthetic oligosaccharides with activity antithrombotic described in EP-A-0165134, which consist of uronic acid monosaccharide units and glucosamine and contain functional groups -OS03- and -O-PO3--;
pentasaccharides with anti-thrombotic and / or anticoagulant described in the quote EP-A-0301618, which consist of uronic acid units and gluosamine units and comprise a group -OS03- in position 3 of the glucosamine unit;
synthetic oligosaccharides with properties antithrombotic and / or anticoagulant described in EP-A-0454220, which are acid derivatives uronic and glucose having a sequence trisaccharide specific and comprising groups functional O-alkyl or -O-SO 3 -;
sulphated glycosaminoglycanoide derivatives of synthesis with antithrombotic properties and activity Inhibit the proliferation of muscle cells smooth, described in EP-A-0529715, for which functional groups -NHSO3-, N-acetate or OH have replaced by alkoxy, aryloxy, aralkyloxy or -O-SO 3 -;
synthetic heparinoids derived from 3-deoxy to antithrombotic activity described in the patent application French N 93 04769 filed on 22.04.1993 by ELF SANOFI and AKZO, which consist of uronic acid units and glucosamine units and for which the groups -NHSO3-, N-acetate glucosamine and optionally OH groups uronic acid units and glucosamine have been replaced by alkoxy groups or -O-S03-;
the synthetic oligosaccharides described in the EP-A-0113599, which consist of patterns monosaccharide uronic acids (glucuronic or iduronic) and D-galactosamine.
The anionic oligosaccharides used according to the invention are in particular tri-, tetra-, penta- or hexasaccharides and especially pentasaccharides, especially pentasaccharides of formula (II) below -OSO 'coo OSO - OS03 5 0 OH 0 OS03 '0 AE O OR

NHR OH NHSO: I-OS03 NHS037 in which R is a group -SO 3 'or acyl, in particular acetyl, R1 and R2, identical or different, 10 represent H or -SO 3 and R 3 denotes H or an alkyl radical lower, especially -CH3.

The device according to the invention can be realized from any known iontophoresis device, which has been modified so that (i) its negative electrode is a

15 électrode négative réversible, l'électrode positive étant soit une électrode positive conventionnelle ou bien une électrode positive consommable non réversible ou réversible et l'élément réservoir associé à l'électrode négative renfermant le principe actif du type oligosaccharide anionique sous une forme au moins partiellement ionisée, que (ii) son générateur de signaux électriques soit agencé pour appliquer entre les électrodes des signaux électriques de tension moyenne telle que la densité du courant moyen généré
entre les électrodes soit comprise entre 0,05 et 0,25 mA/cm2 et de préférence entre 0,05 et 0,2 mA/cm2 et que (iii) la quantité de principe actif de type oligosaccharide anionique présente initialement dans l'élément réservoir associé à
l'électrode négative ou dans l'élement réservoir ou réceptacle associé à l'électrode négative ou positive ait une valeur telle qu'indiqué précédemment.
Le cas échéant, l'électrode négative ou bien l'électrode positive peut être agencée comme indiqué
précédemment pour constituer une électrode limitante.
En particulier, le dispositif selon l'invention peut être un dispositif autonome portable, à fixer par bracelet ou éventuellement à coller sur la peau, comportant des électrodes ayant chacune une aire inférieure à 50 cm2 et plus particulièrement comprise entre 1 et 30 cm2 et un Reversible negative electrode, the positive electrode being either a conventional positive electrode or a Consumable positive electrode not reversible or reversible and the reservoir element associated with the negative electrode containing the active principle of the oligosaccharide type anionic in at least partially ionized form, that (ii) its electrical signal generator is arranged to apply between the electrodes electrical signals of average voltage such as the density of the average current generated between the electrodes is between 0.05 and 0.25 mA / cm 2 and preferably between 0.05 and 0.2 mA / cm 2 and that (iii) the quantity of active ingredient of the anionic oligosaccharide type initially in the reservoir element associated with the negative electrode or in the tank element or receptacle associated with the negative or positive electrode has a value as indicated above.
If necessary, the negative electrode or the positive electrode can be arranged as indicated previously to constitute a limiting electrode.
In particular, the device according to the invention can to be an autonomous device portable, to fix by bracelet or possibly to stick on the skin, including electrodes each having an area of less than 50 cm 2 and more particularly between 1 and 30 cm 2 and a

16 générateur de signaux électriques miniaturisé. Ainsi, un dispositif portable autonome selon l'invention peut avoir une structure analogue à celle des dispositifs d'ionophorése portables autonomes décrits, par exemple, dans les citations US-A-4325367, EP-A-0060452 et Fr-A-2509182 sous réserve que l'électrode négative dudit dispositif soit une électrode négative réversible et que le générateur de signaux électriques et l'élément réservoir associé à chaque électrode soient agencés comme indiqué précédemment.
L'électrode négative peut être par exemple une électrode à base d'AgCl ou de CuCl sur un support d'argent, de cuivre, de carbone, de polypropylène, de polyéthylène ou d'un polymère conducteur. L'électrode positive peut être une électrode positive conventionnelle, par exemple électrode en un métal ou alliage métallique tel que titane, platine, acier inoxydable ou encore en un matériau conducteur électronique non métallique tel que carbone ou graphite, ou bien encore une électrode positive consommable non réversible ou réversible, par exemple électrode en un métal tel que A1, Cu, Mg, Zn et Ag éventuellement déposée sur un support isolant tel que polypropylène ou polyester ou sur un support choisi parmi titane, acier inoxydable, platine, carbone, graphite et polymère conducteur. Lesdites électrodes négative et positive, dont l'une et/ou l'autre peuvent être agencées comme indiqué plus haut pour constituer une électrode limitante, ont chacune une aire inférieure à 50 cm2 et plus particulièrement comprise entre 1 et 30 cmZ.
Lorsque l'ensemble électrode négative et l'ensemble électrode positive sont fixés à la peau au moyen d'un adhésif, ceci peut être réalisé en munissant d'une couche d'un adhésif conduisant les ions, la face, destinée à venir au contact de la peau, de l'élément réservoir de chaque ensemble électrode ou une zone entourant ladite face.
Le dispositif d'ionophorèse selon l'invention, lorsqu'il est équipé d'au moins une électrode négative à
base du couple Ag/AgCl et, de préférence, comporte une électrode négative et une électrode positive à base dudit 16 miniaturized electrical signal generator. So, a autonomous portable device according to the invention may have a structure similar to that of ionophoresis devices autonomous laptops described, for example, in the quotes US-A-4325367, EP-A-0060452 and FR-A-2509182 provided that the negative electrode of said device is an electrode negative reversible and that the signal generator and the reservoir element associated with each electrode are arranged as indicated above.
The negative electrode may be for example a electrode based on AgCl or CuCl on a silver support, copper, carbon, polypropylene, polyethylene or a conductive polymer. The positive electrode can be a conventional positive electrode, for example electrode a metal or metal alloy such as titanium, platinum, stainless steel or a conductive material non-metallic electronics such as carbon or graphite, or well still a positive electrode consumable no reversible or reversible, for example metal electrode such as A1, Cu, Mg, Zn and Ag optionally deposited on a insulating support such as polypropylene or polyester or on a support selected from titanium, stainless steel, platinum, carbon, graphite and conductive polymer. said Negative and positive electrodes, of which one and / or the other can be arranged as indicated above for constitute a limiting electrode, each have an area less than 50 cm2 and more particularly between 1 and 30 cmZ.
When the whole negative electrode and the set positive electrode are attached to the skin by means of a adhesive, this can be achieved by providing a layer an adhesive leading the ions, the face, intended to come in contact with the skin, the reservoir element of each electrode assembly or an area surrounding said face.
The iontophoresis device according to the invention, when equipped with at least one negative electrode Ag / AgCl and, preferably, negative electrode and a positive electrode based on said

17 couple Ag/AgCl, peut encore inclure un ensemble de contrôle de l'état d'avancement de l'administration transcutanée du principe actif tel que décrit dans la demande de brevet français N 94 10541 déposée le 2 septembre 1994 par ELF
AQUITAINE et SANOFI.
L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre non limitatif.
Exemple 1 :
Etude du passage transdermique d'un sel de sodium de pentasaccharide par ionophorèse à tension constante.
Le pentasaccharide utilisé correspondait à celui ayant la formule (I) donnée précédemment où R désigne -S03-.
On opérait dans des cellules d'ionophorèse de structure identique. Chaque cellule d'ionophorèse était constituée de trois compartiments cylindriques adjacents coaxiaux de 2 cm2 de section transversale, à savoir, dans cet ordre, un compartiment donneur, un compartiment receveur et un compartiment de contre-électrode, ces trois compartiments étant séparés, chacun du suivant et de façon étanche, par un morceau de peau de rat nu (OFA/hr/hr) servant de membrane pour l'étude de la diffusion trancutanée. Le compartiment donneur, d'un volume de 0,5 ml renfermait une solution aqueuse à 2-% en poids du sel de sodium du pentasaccharide précité ayant une activité
antifacteur Xa de 0,65 unité "Golden standard" par micro gramme, la quantité de pentasaccharide représentant 10 mg pour 2 cm2 de surface active d'électrode. Le compartiment receveur, d'un volume de 10 ml, renfermait du sérum physiologique additionné de 500 ppm de NaN3 et était agité à

l'aide d'un barreau magnétique. Le compartiment de contre-électrode, identique au compartiment donneur, renfermait 0,5 ml d'une solution aqueuse à 2% en poids de chlorure de sodium ainsi que 500 ppm en poids de NaN3. A son extrémité
opposée au compartiment receveur le compartiment donneur était équipé d'une électrode négative. De manière identique au compartiment donneur, le compartiment contre-électrode était équipé d'une électrode positive (contre-électrode). 17 Ag / AgCl couple, may still include a control set the state of progress of transcutaneous administration of active ingredient as described in the patent application French N 94 10541 filed on 2 September 1994 by ELF
AQUITAINE and SANOFI.
The invention is illustrated by the following examples given in a non-restrictive way.
Example 1 Study of the transdermal passage of a sodium salt of pentasaccharide by constant voltage iontophoresis.
The pentasaccharide used corresponded to that having the formula (I) given above where R denotes -S03-.
It was operated in iontophoresis cells of identical structure. Each iontophoresis cell was consisting of three adjacent cylindrical compartments coaxial cross-sectional area of 2 cm2, ie in this order, a donor compartment, a receiving compartment and a counter-electrode compartment, these three compartments being separated, each of the following and so waterproof, with a piece of bare rat skin (OFA / hr / hr) serving as a membrane for the study of diffusion trancutanée. The donor compartment, with a volume of 0.5 ml contained a 2% by weight aqueous solution of the sodium of the above-mentioned pentasaccharide having an activity antifactor Xa 0.65 unit "Golden standard" by micro gram, the amount of pentasaccharide representing 10 mg for 2 cm2 of active electrode area. The compartment recipient, with a volume of 10 ml, contained serum physiological supplemented with 500 ppm NaN3 and stirred at using a magnetic bar. Counter compartment electrode, identical to the donor compartment, contained 0.5 ml of an aqueous solution containing 2% by weight of sodium as well as 500 ppm by weight of NaN3. At its end opposite to the recipient compartment the donor compartment was equipped with a negative electrode. Identically at the donor compartment, the counter-electrode compartment was equipped with a positive electrode (counter-electrode).

18 Les échantillons de peau de rat avaient été
débarrassés des tissus sous-cutanés et conservés par congélation à-40 C jusqu'à leur montage dans la cellule d'ionophorèse, faces dermiques tournées vers le compartiment receveur, après un passage de 15 minutes dans du sérum physiologique additionné de 500 ppm de NaN3.
Pour chacun des essais réalisés, quatre cellules d'ionophorèse identiques étaient mises en route simultanément. La surface active d'échange était de 2 cm pour chaque peau.
Un générateur de courant pulsé permettait d'établir entre les électrodes des 4 cellules, montées en parallèle, un signal électrique de type potentiostatique de tension crête égale à 2,2 volts avec un rapport cyclique de 50%
(soit une tension moyenne de 1,1 volts) et une fréquence de kHz.
Le courant pulsé produit par le générateur était appliqué pendant 6 heures, l'électrode du compartiment donneur de chaque cellule étant reliée au pôle négatif dudit 20 générateur et les contre-électrodes au pôle positif.
Au bout de ladite durée, on prélevait une partie aliquote du milieu contenu dans le compartiment receveur et déterminait par dosage la quantité de pentasaccharide ayant traversé la peau séparant les compartiments donneur et 25 receveur de chaque cellule. Un deuxième prélèvement était réalisé 24 heures après le début de chaque expérience soit 18 heures après l'arrêt du signal électrique.
Cinq essais la à le ont été réalisés comme suit = Essai la : l'électrode négative et l'électrode positive étaient constituées d'un film de titane ayant une épaisseur égale à 10 m. Aucune tension n'était appliquée aux électrodes dans le but de déterminer la diffusion transcutanée passive.
= Essai lb : L'électrode négative et l'électrode possitive étaient constituées d'une feuille de graphite d'une épaisseur de 60 m. 18 Rat skin samples had been freed from subcutaneous tissues and preserved by freezing at -40 C until they are assembled in the cell of iontophoresis, dermal faces facing the compartment recipient after 15 minutes in serum physiological supplemented with 500 ppm NaN3.
For each of the tests carried out, four cells of identical iontophoresis were set in motion simultaneously. The active exchange surface was 2 cm for each skin.
A pulsed current generator made it possible to establish between the electrodes of the 4 cells, connected in parallel, an electrical signal of potentiostatic voltage type peak equal to 2.2 volts with a duty cycle of 50%
(an average voltage of 1.1 volts) and a frequency of kHz.
The pulsed current produced by the generator was applied for 6 hours, the electrode of the compartment donor of each cell being connected to the negative pole of said 20 generator and the counter electrodes to the positive pole.
At the end of the said period, a part of aliquot of the medium contained in the recipient compartment and determined by determination the amount of pentasaccharide through the skin separating the donor compartments and Recipient of each cell. A second sample was 24 hours after the start of each experiment 18 hours after stopping the electrical signal.
Five tests have been made as follows = Test la: the negative electrode and the electrode positive were made of a titanium film having a thickness equal to 10 m. No tension was applied electrodes in order to determine the diffusion transcutaneous passive.
= Test lb: The negative electrode and the electrode possitive consisted of a graphite sheet with a thickness of 60 m.

19 = Essai lc : L'électrode négative et l'électrode positive étaient constituées d'un film de titane ayant une épaisseur égale à 10 m.
= Essais id et le : L'électrode négative était constituée d'un film d'argent de 15 m d'épaisseur préalablement chloruré sur une face pour renfermer une couche de chlorure d'argent correspondant à 1,8 mAh/cm2 tandis que l'électrode positive était constituée d'un film d'argent d'une épaisseur de 15 m très légèrement chloruré
sur une face (quantité de chlorure d'argent correspondant à
0,1 mAh/cm2) , la face chlorurée de chaque électrode étant tournée du côté de la membrane en peau de rat.
La chloruration des films d'argent était réalisée électrochimiquement par passage d'un courant continu de 5 mA/cm= alors que chaque film d'argent, dont l'une des faces était protégée par un film plastique adhésif et isolant, était plongé dans un bain d'acide chlorhydrique 0,1 N et constituait le pôle positif par rapport à une électrode en graphite plongée dans le même bain de HC1, la quantité de courant étant contrôlée par un coulomètre monté
en série dans le circuit, pour former la quantité désirée de chlorure d'argent sur le film d'argent.
Dans les essais la à ld, les compartiments donneur et receveur de chaque cellule renfermaient une composition tampon 0,06 molaire à base de monohydrogénophosphate et de dihydrogénophosphate de sodium en quantités équi-moléculaires, de manière à maintenir le pH dans lesdits compartiments à une valeur d'environ 7. Dans l'essai le, aucun tampon n'était utilisé. Dans les essais ld et le, la densité du courant moyen généré entre les électrodes était égale à environ 0,20 mA/cm2.
Pour chacun des essais, on a déterminé sur des parties aliquotes prélevées dans les compartiments receveurs des quatre cellules, l'activité moyenne antifacteur Xa par ml de milieu représentative de la quantité de pentasaccharide ayant diffusé dans ces compartiments à
l'issue des 6 heures d'application du courant et 24 heures après le début de chaque expérience, soit 18 heures après l'arrêt dudit courant.
Le dosage du pentasaccharide dans le compartiment récepteur était fondé sur la recherche de son activité
5 antifacteur Xa. Le dosage était réalisé, soit directement sur le milieu prélevé dans le compartiment récepteur, soit après dilution, à l'aide d'une trousse de dosage ROTACHROM
HEPARIN 8 , de tampon complémentaire pour appareil de dosage et d'antithrombine III bovine, ces divers éléments étant 10 fournis par la société STAGO, en faisant appel à un appareil de dosage HITACHI 717. L'établissement de la courbe d'étalonnage était effectué à l'aide d'une solution étalon de pentasaccharide dite étalon "Golden Standard" à laquelle on a attribué une activité antifacteur Xa égale à 13 unités 15 par ml.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I

ESSAI la lb 1c Id le Tension moyenne (volts) 0 1,1 1,1 1,1 1,1 Nature de l'électrode négative Titane Graphite Titane Ag/AgCI Ag/AgCI
Activité antifacteur Xa/ml à 6 heures <0,1 0,70 0,50 9,1 18,1 % variation par rapport à la moyenne 38 54 41 46 Taux d'utilisation du principe actif (%) - nul 0,1 0,08 1,4 2,8 Activité antifacteurXa/ml à 24 heures 0,25 1,13 0,95 9,7 21,4 % variation par rapport à la moyenne 60 45 51 43 39 Taux d'utilisation du principe actif (%) - nul 0,2 0,15 1,5 3,3 19 = Test lc: The negative electrode and the electrode positive were made of a titanium film having a thickness equal to 10 m.
= Tests id and the: The negative electrode was consisting of a silver film 15 m thick previously chlorinated on one side to enclose a silver chloride layer corresponding to 1.8 mAh / cm 2 while the positive electrode consisted of a film silver with a thickness of 15 m very slightly chlorinated on one side (amount of silver chloride corresponding to 0.1 mAh / cm 2), the chlorinated face of each electrode being turned on the side of the rat skin membrane.
Chlorination of the silver films was carried out electrochemically by passing a direct current of 5 mA / cm = while each silver film, one of which faces was protected by an adhesive plastic film and insulation, was immersed in a bath of hydrochloric acid 0.1 N and constituted the positive pole with respect to a graphite electrode dipped in the same bath of HC1, the amount of current being controlled by a mounted coulometer in series in the circuit, to form the desired amount of silver chloride on the silver film.
In the trials ld, the donor compartments and recipient of each cell contained a composition 0.06 molar buffer based on monohydrogenphosphate and sodium dihydrogen phosphate in equiva-molecular so as to maintain the pH in said compartments to a value of about 7. In the test, no buffer was used. In the tests ld and the, the density of the average current generated between the electrodes was equal to about 0.20 mA / cm 2.
For each of the tests, it was determined on aliquots taken from the recipient compartments of the four cells, the average activity antifactor Xa by ml of representative medium of the amount of pentasaccharide having diffused in these compartments the outcome of the 6 hours of application of the current and 24 hours after the start of each experiment, 18 hours later stopping said stream.
The determination of the pentasaccharide in the compartment receiver was based on researching his activity 5 antifactor Xa. The assay was performed, either directly on the medium taken from the receiving compartment, after dilution, using a ROTACHROM dosing kit HEPARIN 8, additional buffer for dosing device and bovine antithrombin III, these various elements being 10 provided by STAGO, using a device HITACHI 717 dosing system.
calibration was performed using a standard solution pentasaccharide called "Golden Standard" standard to which an antifactor activity Xa equal to 13 units has been attributed 15 per ml.
The results obtained are gathered in the Table I.
TABLE I

TEST the lb 1c Id the Average voltage (volts) 0 1,1 1,1 1,1 1,1 Nature of the Negative Electrode Titanium Graphite Titanium Ag / AgCl Ag / AgCl Xa / ml antifactor activity at 6 hours <0.1 0.70 0.50 9.1 18.1 % change from the average 38 54 41 46 Active substance use rate (%) - Nil 0.1 0.08 1.4 2.8 Antifactor activityXa / ml at 24 hours 0.25 1.13 0.95 9.7 21.4 % change from the average 60 45 51 43 39 Active substance use rate (%) - Nil 0.2 0.15 1.5 3.3

20 Le niveau de l'activité antifacteur Xa étant le reflet de la concentration du pentasaccharide dans le compartiment receveur, l'examen du tableau I montre clairement que les quantités de pentasaccharide ayant diffusé dans le compartiment receveur par ionophorèse sont très faibles et proches du transport passif lorsque l'on utilise des électrodes non réversibles comme le graphite ou WO 96/22808 pCT/FR96/00114 The level of antifactor activity Xa being the reflect the concentration of pentasaccharide in the receiving compartment, the examination of table I shows clearly that the quantities of pentasaccharide diffused in the recipient compartment by iontophoresis are very low and close to passive transport when one uses non-reversible electrodes such as graphite or WO 96/22808 pCT / FR96 / 00114

21 le titane, alors que lesdites quantités augmentent très fortement lorsque l'on fait appel à des électrodes négatives Ag/AgCl (électrodes réversibles) même en présence d'un tampon. Ces électrodes réversibles, à la différence des électrodes non consommables comme le titane ou le graphite, permettent d'éviter l'hydrolyse de l'eau et donc des changements importants de pH en cours de traitement tant au niveau des électrodes négatives que positives. La présence de substances à effet tampon dans les compartiments donneurs n'est donc plus nécessaire, ce qui constitue un avantage supplémentaire des électrodes réversibles. Ainsi qu'on peut le constater à la lecture de l'essai le, les flux transdermiques sous ionophorèse obtenus en l'absence du tampon sont encore accrus par rapport à tous les autres essais. 137 g/cm2 par mAh).
Exemple 2 :
Etude du passage transdermique d'un sel de sodium de pentasaccharide par ionophorèse à intensité imposée on opérait comme décrit dans l'exemple 1 avec toutefois les modifications suivantes :
= mise en oeuvre de l'ionophorèse en imposant une intensité constante à travers chaque cellule = utilisation d'un courant continu au lieu de courant pulsé
= absence de tampon dans les compartiments donneurs et de contre-électrode de l'essai 2d car ceux-ci sont équipés d'électrodes de type Ag/AgCl qui évitent l'hydrolyse de l'eau.
La mise en oeuvre était effectuée en imposant aux électrodes de chacune des 4 cellules d'ionophorèse, pendant une durée de 6 heures, un courant continu constant de 0,4 mA, soit 0,2 mA/cmZ, à l'aide d'un générateur permettant d'imposer une intensité constante quelles que soient les tensions générées aux bornes de chaque cellule.
Le courant continu d'intensité constante égale à
0,4 mA produit par le générateur était appliqué pendant 6 heures, le compartiment donneur de chaque cellule étant 21 titanium, whereas the said quantities increase very strongly when using negative electrodes Ag / AgCl (reversible electrodes) even in the presence of a buffer. These reversible electrodes, unlike non-consumable electrodes such as titanium or graphite, prevent the hydrolysis of water and thus significant changes in pH during treatment both at negative electrodes level than positive. The presence buffer substances in donor compartments is no longer necessary, which is an advantage additional reversible electrodes. As can be see it on the test, the flows transdermal iontophoresis obtained in the absence of buffer are further increased compared to all others trials. 137 g / cm 2 per mAh).
Example 2 Study of the transdermal passage of a sodium salt of pentasaccharide by ionophoresis at imposed intensity it was operated as described in Example 1 with however, the following changes:
= Implementation of iontophoresis by imposing a constant intensity through each cell = use of a direct current instead of pulsed current = lack of buffer in donor compartments and against the electrode of the test 2d because these are equipped with Ag / AgCl electrodes that avoid hydrolysis some water.
The implementation was carried out by imposing electrodes of each of the 4 iontophoresis cells, during a duration of 6 hours, a constant DC current of 0.4 mA, or 0.2 mA / cmZ, using a generator allowing to impose a constant intensity whatever the voltages generated at the terminals of each cell.
DC current of constant intensity equal to 0.4 mA produced by the generator was applied during 6 hours, the donor compartment of each cell being

22 relié au pôle négatif dudit générateur et les contre-électrodes au pôle positif.
Pour chacun des essais 2a à 2d on a déterminé sur des parties aliquotes, prélevées dans les compartiments receveurs, l'activité moyenne antifacteur Xa par ml du milieu receveur, représentative de la quantité de pentasaccharide y ayant diffusé à l'issue des 6 heures d'application du courant et 24 heures après le début de chaque expérience, soit 18 heures après l'arrêt dudit courant.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II
TABLEAU II

ESSAI 2a 2b 2c 2d Densité moyenne de courant (mA/cm2) 0 0,2 0,2 0,2 Nature de l'électrode négative Titane Graphite Titane Ag/AgCI
Activité antifacteur Xa/ml à 6 heures 0,12 6 3,2 18,1 % variation par rapport à la moyenne 35 42 22 Taux d'utilisation du principe actif (%) - nul 0,09 0,49 2,8 Activité antifacteur Xa/ml à 24 heures 0,6 5,8 4,9 24 % variation par rapport à(a moyenne 60 45 51 18 Taux d'utilisation du principe actif (%) 0,09 0,9 0,75 3,7 Les quantités totales diffusées, exprimées en g par cm2 pour chacun des essais, sont respectivement égales à
4,64 (essai 2a), 45 (essai 2b), 38 (essai 2c) et 185 (essai 2d), soit 154 g/cm2 par mAh pour les électrodes Ag/AgCl.
Bien que, par rapport aux essais précédents conduits à tension constante, la diffusion sous ionophorèse soit devenue plus significative par rapport à la diffusion passive pour les électrodes de graphite et de titane, les performances des électrodes d'argent chloruré restent très nettement supérieures.

WO 96122808 pCT/FR96/00114 22 connected to the negative pole of said generator and the counter electrodes at the positive pole.
For each of the tests 2a to 2d we determined on aliquots taken from the compartments recipients, the average activity antifactor Xa per ml of receiving medium, representative of the quantity of pentasaccharide having diffused at the end of 6 hours application of the current and 24 hours after the start of each experiment, ie 18 hours after stopping current.
The results obtained are gathered in the table II
TABLE II

TEST 2a 2b 2c 2d Average current density (mA / cm2) 0 0.2 0.2 0.2 Nature of Negative Electrode Titanium Graphite Titanium Ag / AgCl Xa / ml antifactor activity at 6 hours 0.12 6 3.2 18.1 % change from the average 35 42 22 Use rate of the active substance (%) - Nil 0,09 0,49 2,8 Xa / ml antifactor activity at 24 hours 0.6 5.8 4.9 24 % change from (average 60 45 51 18 Active substance use rate (%) 0.09 0.9 0.75 3.7 The total quantities released, expressed in g cm2 for each test, are respectively equal to 4.64 (test 2a), 45 (test 2b), 38 (test 2c) and 185 (test 2d), ie 154 g / cm 2 per mAh for the Ag / AgCl electrodes.
Although, compared to previous tests conducted at constant voltage, diffusion under iontophoresis is become more significant compared to the broadcast passive for graphite and titanium electrodes, performance of chlorinated silver electrodes remain very significantly higher.

WO 96122808 pCT / FR96 / 00114

23 Administration chez le microporc du sel de sodium d'un pentasaccharide par ionophorèse à densité de courant imposée Le microporc de souche YUCATAN est considéré par les spécialistes comme un excellent modèle animal pour l'étude de l'administration chez l'homme des médicaments par ionophorèse. En effet la structure de la peau de cet animal est très voisine de celle de la peau humaine.
Les essais suivants ont été conduits chez le microporc précité dans le but de comparer l'administration du sel de sodium du pentasaccharide utilisé dans les exemples précédents par ionophorèse avec une administration par injection sous-cutanée ou intraveineuse.
Pour ces essais, on constituait des paires d'ensembles électrodes adhésifs, chaque paire comportant un ensemble électrode donneur formé d'une électrode négative réversible (électrode active) en contact avec un premier élément réservoir renfermant le pentasaccharide à
administrer et un ensemble électrode passif formé d'une électrode positive (contre-électrode) en contact avec un deuxième élément réservoir (élément réceptacle) renfermant un électrolyte indifférent.
Chaque ensemble électrode avait une structure analogue à celle qui est schématisée, à titre d'exemple non limitatif, sur la figure.
En se référant à la figure, chaque ensemble électrode comportait un disque 1 en mousse de polyéthylène présentant un évidement cylindrique axial 2, ledit disque comportant une face 3 adhésive et une face 4 non-adhésive, chacune desdites faces ayant la forme d'une zone annulaire de deux centimètres de largeur. L'extrémité 5 de l'évidement du disque, côté face non-adhésive, était obturé par une électrode 6 ayant la forme d'un disque d'argent chloruré sur l'une de ses faces, ledit disque ayant une section de 20 cm2. La face chlorurée 7 du disque électrode était tournée vers l'intérieur de l'évidement. La face non-chlorurée dudit disque portait une prise de contact 8 du type bouton-pression, soudée à ladite face au moyen d'un adhésif 23 Administration in the microporc of the sodium salt of a pentasaccharide iontophoresis with imposed current density The YUCATAN strain microporc is considered by the specialists as an excellent animal model for the study of administration in humans of drugs by iontophoresis. Indeed the structure of the skin of this animal is very close to that of human skin.
The following tests were conducted at microporc cited above for the purpose of comparing the administration sodium salt of the pentasaccharide used in previous examples by iontophoresis with an administration by subcutaneous or intravenous injection.
For these tests, there were pairs adhesive electrode assemblies, each pair having a donor electrode assembly formed of a negative electrode reversible (active electrode) in contact with a first reservoir element containing the pentasaccharide administer and a passive electrode assembly formed of a positive electrode (counter-electrode) in contact with a second reservoir element (receptacle element) enclosing an indifferent electrolyte.
Each electrode assembly had a structure similar to that which is schematized, as an example not limiting, in the figure.
Referring to the figure, each set electrode had a disc 1 of polyethylene foam having an axial cylindrical recess 2, said disc having an adhesive face 3 and a non-adhesive face 4, each of said faces having the shape of an annular zone two centimeters wide. The end 5 of the recess of the disc, non-adhesive side, was closed by a electrode 6 in the form of a chlorinated silver disk on one of its faces, said disc having a section of 20 cm2. The chlorinated face 7 of the electrode disc was turned towards the inside of the recess. The non-chlorinated face of the said disc carried a contact-type 8 button-type pressure, welded to said face by means of an adhesive

24 conducteur électronique, et elle s'appuyait contre un disque support 9 en mousse de polyéthylène coaxial au disque 1 et présentant un évidement axial 10 pour permettre l'acès à la prise de contact 8. Ledit disque support, de diamètre compris entre celui de l'électrode 6 et du disque 1, était collé sur la face non-adhésive de ce dernier disque.
L'évidement 2 du disque 1 était rempli d'un hydrogel conducteur 11 formant élément réservoir. La face adhésive 3 du disque 1 était enduite d'un adhésif sensible à la pression agréé pour être appliqué sur la peau, ladite face 3 et la face 12 adjacente de l'élément réservoir il étant initialement recouvertes par un film protecteur pelable anti-adhérent en polyester, que l'on retirait avant application sur la peau.
Dans l'ensemble électrode donneur, l'électrode négative (électrode active) en argent chloruré renfermait une quantité de chlorure d'argent équivalant à 1,8 mAh/cm2, permettant ainsi à l'électrode de supporter la quantité de courant traversant les électrodes pendant la durée du traitement ionophorétique, à savoir 1,2 mAh/cm2. L'élément réservoir associé à l'électrode négative était rempli sur une épaisseur de 2 mm, soit une quantité de 4 g pour les 20 cm2 d'électrode, d'un hydrogel à base de xanthane et d'extrait de caroube à 3 % d'extrait sec et contenant 2 % en poids de sel de sodium du pentasaccharide de formule (I) donnée précédemment. L'ensemble électrode donneur contenait donc 80 mg de pentasaccharide à raison de 4 mg/cm2 pour chacun des animaux traités.
Dans l'ensemble électrode passif, l'électrode positive (contre-électrode) en argent chloruré renfermait une quantité de chlorure d'argent équivalant à 0,1 mAh/cm2 et l'élément réservoir associé à cette électrode était constitué du même hydrogel que celui présent dans l'ensemble électrode donneur exempt toutefois de pentasaccharide, mais renfermant, par contre, 4 % en poids de NaCl.
Un générateur de signaux électriques, connectable aux électrodes de chaque paire d'ensembles électrodes permettait de délivrer entre lesdites électrodes un signal électrique pulsé d'intensité régulée ayant une fréquence de 24 electronic conductor, and she was leaning against a disc support 9 made of polyethylene foam coaxial with disk 1 and having an axial recess 10 to allow access to the 8. The said support disk, of diameter between that of electrode 6 and disc 1, was glued on the non-adhesive side of this last disc.
The recess 2 of the disc 1 was filled with a hydrogel conductor 11 forming reservoir element. The adhesive side 3 disc 1 was coated with an adhesive sensitive to pressure approved to be applied to the skin, said face 3 and the adjacent face 12 of the reservoir element being initially covered by a peelable protective film non-stick polyester, which was removed before application on the skin.
In the donor electrode assembly, the electrode negative (active electrode) in chlorinated silver contained a quantity of silver chloride equivalent to 1.8 mAh / cm 2, allowing the electrode to support the amount of current flowing through the electrodes for the duration of the iontophoretic treatment, namely 1.2 mAh / cm 2. The element tank associated with the negative electrode was filled on a thickness of 2 mm, ie a quantity of 4 g for the 20 cm2 electrode, a hydrogel based on xanthan and of carob extract with 3% of dry extract and containing 2%
sodium salt weight of the pentasaccharide of formula (I) previously given. The donor electrode assembly contained therefore 80 mg of pentasaccharide at 4 mg / cm2 for each of the treated animals.
In the passive electrode assembly, the electrode positive counter-electrode in chlorinated silver contained a quantity of silver chloride equivalent to 0.1 mAh / cm 2 and the reservoir element associated with this electrode was consisting of the same hydrogel as that present in the whole donor electrode, however, free of pentasaccharide, but containing, on the other hand, 4% by weight of NaCl.
An electrical signal generator, connectable to the electrodes of each pair of electrode assemblies allowed to deliver between said electrodes a signal pulsed electric light of controlled intensity having a frequency of

25 kHz et un rapport cyclique égal à 50 %.
Cinq jours avant chaque essai, les animaux étaient cathétérisés au niveau des deux jugulaires, ainsi qu'il est 5 bien connu pour toute expérimentation d'administration de médicaments, afin de permettre des prélèvements réguliers de sang destinés à doser les activités antifacteur Xa et, par là, à évaluer les quantités de principe actif ayant traversé
la peau pour pénétrer le système circulatoire et donc à
10 vérifier l'efficacité du traitement ionophorétique.
Les animaux, à jeun depuis la veille des expérimentations, étaient placés dans des hamacs spécialisés. On collait par simple pression sur le dos de chaque animal préalablement nettoyé à l'aide d'un tissu 15 humide, de part et d'autre de la colonne vertébrale, une paire d'ensembles électrodes préalablement débarrassés de leur film protecteur pelable et on connectait, par l'intermédiaire de câbles munis de pinces adaptées aux prises de contact installées à cet effet, l'électrode 20 négative de l'ensemble électrode donneur au pôle négatif du générateur et la contre-électrode de l'ensemble électrode passif au pôle positif dudit générateur.
Entre les électrodes positive et négative de chaque paire d'ensembles électrodes collés sur l'animal, on 25 établissait, grâce au générateur, un courant de 4,8 mA (soit une densité de courant de 0,20 mA/cm2) pendant une durée.de 6 heures et on pratiquait divers prélèvements de sang sur diatube H STAGO au cours du temps et ce jusqu'à 30 heures après le début de chaque expérience soit 25 heures après la fin du traitement ionophorétique. L'essai ionophorétique a été reproduit sur cinq microporcs mâles de=poids égal à 11,4 kg en moyenne.
outre les essais d'administration du principe actif par ionophorèse mis en oeuvre comme décrit ci-dessus (essai 3b), on effectuait également des essais comparatifs 3a, 3c et 3d comme suit, chaque essai étant reproduit sur deux à
quatre microporcs, comme dans le cas de l'administration ionophorétique 25 kHz and a duty cycle equal to 50%.
Five days before each trial, the animals were catheterized at the level of both jugulars, as it is 5 well known for any experimentation administration of medicines, in order to allow regular blood for dosing the anti-factor Xa activities and, by there, to evaluate the quantities of active ingredient having passed through the skin to penetrate the circulatory system and so to 10 verify the effectiveness of iontophoretic treatment.
The animals, fasting since the day before experiments, were placed in hammocks specialized. We stick by simply pressing on the back of each animal previously cleaned with a cloth On both sides of the spine, pair of electrode assemblies previously discarded their peelable protective film and we connected, by the intermediary of cables equipped with clamps adapted to contact points installed for this purpose, the electrode From the donor electrode assembly to the negative pole of the generator and the counter-electrode of the electrode assembly passive to the positive pole of said generator.
Between the positive and negative electrodes of each pair of electrode assemblies glued to the animal, 25, thanks to the generator, a current of 4.8 mA
a current density of 0.20 mA / cm 2) for a period of time.
6 hours and there was a lot of blood H STAGO diatube over time and up to 30 hours after the start of each experiment ie 25 hours after the end of ionophoretic treatment. The iontophoretic test has was reproduced on five male microporches of = weight equal to 11.4 kg on average.
besides the tests of administration of the active principle by iontophoresis carried out as described above (test 3b), comparative tests 3a, 3c were also performed.
and 3d as follows, each test being reproduced on two to four microporches, as in the case of the administration iontophoretic

26 . essai 3a : mise en place des ensembles électrodes comme dans l'essai d'ionophorèse 3b, mais sans application de courant, . essai 3c : injection intraveineuse en "bolus" de 0,240 mg/kg de pentasaccharide en solution injectable, . essai 3d : injection sous-cutanée de 0,200 mg/kg de pentasaccharide en solution injectable.
Dans ces essais 3a, 3c et 3d, on pratiquait un certain nombre de prélèvements sanguins au cours du temps et jusqu'à 30 heures après le début de chaque expérience comme dans le cas du traitement ionophorétique de l'essai 3b.
Les teneurs plasmatiques des différents prélèvements sanguins, exprimées en unités "Golden standard"
d'antifacteur Xa, sont indiquées dans le tableau III aux fins de comparaison des taux plasmatiques moyens obtenus sur des animaux de même souche et de même poids traités avec le même principe actif dans les conditions des essais selon l'invention (essai 3b) et comparatifs (essais 3a, 3c et 3d).

WO 96122808 PCTlFR96/00114 26 . test 3a: setting up the electrode sets as in the 3b iontophoresis test, but without application current, . test 3c: intravenous "bolus" injection of 0.240 mg / kg pentasaccharide solution for injection, . 3d test: subcutaneous injection of 0.200 mg / kg pentasaccharide solution for injection.
In these tests 3a, 3c and 3d, we practiced a number of blood samples over time and until 30 hours after the start of each experiment as in the case of iontophoretic treatment of test 3b.
The plasma levels of the different samples blood, expressed in "Golden standard" units antifactor Xa, are shown in Table III at for comparison of average plasma levels obtained on animals of the same stock and of the same weight treated with the same active ingredient in the test conditions according to the invention (test 3b) and comparisons (tests 3a, 3c and 3d).

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27 TABLEAU III

ESSAI 3a 3b 3c 3d Nature du traitement passif ionophorèse injection I.V. injection sous-cutanée Nombre de microporcs traités 2 5 4 4 Densité de courant (mA/cm2) 0 0,20 Taux plasmatique à 0 minute 0 0 0 0 Taux plasmatique à 5 minutes 0 non dosé 1,04 0,12 non dosé
Taux plasmatique à 15 minutes 0 0,06 0,04 0,91 0,13 0,11 0,04 Taux plasmatique à 30 minutes 0 0,15 0,12 0,65 0,11 non dosé
Taux plasmatique à 1 heure 0 0,31 0,15 0,53 0,10 0,17 0,01 Taux plasmatique à 2 heures 0 0,45 t 0,2 0,30 0,09 0,22 0,04 - --- -Taux plasmatique à 4 heures 0 0,64 0,18 0,29 0,08 0,26 0,06 Taux plasmatique à 6 heures 0 0,74 0,16 0,22 0,09 0,24 0,01 Taux plasmatique à 8 heures 0 0,52 0,13 0,17 0,06 0,15 0,07 Taux plasmatique à 12 heures 0 0,4 0,08 0,07 0,05 0,08 0,03 Taux plasmatique à 24 heures 0 0,11 t 0,03 0 0 Taux plasmatique à 30 heures 0 0 0 0 La comparaison des résultats du tableau III fait apparaître que le traitement par voie ionophorétique pratiqué selon l'invention conduit à des taux plasmatiques, exprimés en antifacteur Xa, supérieurs à ceux que l'on peut obtenir avec des injections intraveineuses ou sous-cutanées.
Les taux plasmatiques s'élèvent assez rapidement et régulièrement au cours du traitement et décroissent lentement apès arrêt du courant.
L'administration de ce type de principe actif par voie ionophorétique,surtout si celle-ci est étalée sur une durée quotidienne un peu plus longue et avec des densités de courant encore plus faibles, permet d'obtenir une concentration plasmatique de principe actif conduisant à une WO 96122808 PCTiFR96/00114 27 TABLE III

TEST 3a 3b 3d 3d Nature of passive treatment iontophoresis injection IV injection subcutaneous Number of microporches treated 2 5 4 4 Current density (mA / cm2) 0 0.20 Plasma level at 0 minute 0 0 0 0 Plasma level at 5 minutes 0 not dosed 1.04 0.12 not dosed Plasma level at 15 minutes 0 0.06 0.04 0.91 0.13 0.11 0.04 Plasma level at 30 minutes 0 0.15 0.12 0.65 0.11 not assayed Plasma level at 1 hour 0 0.31 0.15 0.53 0.10 0.17 0.01 Plasma level at 2 hours 0 0.45 t 0.2 0.30 0.09 0.22 0.04 - --- -Plasma level at 4 hours 0 0.64 0.18 0.29 0.08 0.26 0.06 Plasma level at 6 hours 0 0.74 0.16 0.22 0.09 0.24 0.01 Plasma level at 8 hours 0 0.52 0.13 0.17 0.06 0.15 0.07 Plasma level at 12 hours 0 0.4 0.08 0.07 0.05 0.08 0.03 Plasma level at 24 hours 0 0.11 t 0.03 0 0 Plasma level at 30 hours 0 0 0 0 The comparison of the results in Table III
appear that ionophoretic treatment practiced according to the invention leads to plasma levels, expressed in antifactor Xa, higher than those which can be obtain with intravenous or subcutaneous injections.
Plasma levels rise quite rapidly and regularly during treatment and decrease slowly after stopping the current.
The administration of this type of active ingredient by iontophoretic pathway, especially if it is spread over a daily duration a little longer and with densities of current even lower, allows to obtain a plasma concentration of active ingredient leading to a WO 96122808 PCTiFR96 / 00114

28 bonne couverture antithrombotique, exprimée en termes d'antifacteur Xa, sur une durée relativement importante en évitant un passage par des taux plasmatiques de pointe élevés.
La comparaison des aires sous les courbes représentant l'évolution des taux plasmatiques au cours du temps, lors des différents traitements, permet au pharmaco-cinéticien de calculer, en fonction du poids des animaux, les quantités de pentasaccharide qui ont été réellement administrées par ionophorèse. Cette quantité a été estimée dans le cas de l'essai 3b à 7 1,3 mg pour les 20 cm2, soit 350 g/cm2 pour 1,2 mAh/cm2, soit encore 292 g/cm2 pour 1 mAh/cm2.
La biodisponibilité, c'est-à-dire le taux de principe actif réellement administré rapporté aux quantités de principe actif présentes dans les électrodes, est donc d'environ 9 %, ce qui est supérieur aux taux d'utilisation qui ont été observés pour les essais in vitro.
Exemple 4 Administration chez le microporc du sel de sodium d'un pentasaccharide par ionophorèse à densité de courant imposée avec inversion périodique du sens du courant.
Les essais suivants d'administration ionophorétique ont été conduits sur 4 microporcs en utilisant le même générateur de courant et le même type d'électrodes que dans l'exemple 3 et en appliquant les conditions suivantes :
Les électrodes de même structure que dans l'exemple 3 avaient une surface active de 20 cm2. Les électrodes elles-mêmes étaient constituées de films d'argent, de 15 m d'épaisseur, chlorurés par oxydation électrolytique à raison de 0,5 mAh de chlorure d'argent par cm2: Les réservoirs, également de 20 cm2, étaient constitués d'une feuille de papier buvard en fibres de cellulose additionnées de fibrilles de polypropylène, imbibée à raison de 50 mg/cm2 d'une solution aqueuse contenant 2 % en poids de pentasaccharide et 0,2 % en poids de NaCl. Chaque électrode, anode et cathode, contenait en tout 1 g de solution, soit 20 mg de pentasaccharide (1 mg/cm2) pour 20 cm2 de surface WO 96122808 PCT/F.R96/00114 28 good antithrombotic coverage, expressed in terms antifactor Xa, over a relatively long period of time avoiding a passage through peak plasma levels high.
Comparison of the areas under the curves representing the evolution of plasma levels during the time, during the different treatments, allows the pharmaco-kinetician to calculate, depending on the weight of the animals, the amounts of pentasaccharide that were actually administered by iontophoresis. This quantity has been estimated in the case of test 3b at 7 1.3 mg for 20 cm2, either 350 g / cm 2 for 1.2 mAh / cm 2, which is still 292 g / cm 2 for 1 mAh / cm2.
Bioavailability, that is, the rate of active ingredient actually administered in relation to the quantities of active principle present in the electrodes, is therefore about 9%, which is higher than the utilization rates which have been observed for in vitro tests.
Example 4 Administration in the microporc of the sodium salt of a pentasaccharide iontophoresis with imposed current density with periodic reversal of the direction of the current.
The following iontophoretic administration tests were conducted on 4 microporches using the same current generator and the same type of electrodes as in Example 3 and applying the following conditions:
Electrodes of the same structure as in the example 3 had an active area of 20 cm2. Electrodes they themselves consisted of silver films, 15 m thickness, chlorinated by electrolytic oxidation at a rate 0.5 mAh of silver chloride per cm2: The tanks, also 20 cm2, consisted of a blotting paper of cellulose fibers with Polypropylene fibrils, soaked at 50 mg / cm2 an aqueous solution containing 2% by weight of pentasaccharide and 0.2% by weight of NaCl. Each electrode, anode and cathode, contained a total of 1 g of solution, ie 20 mg pentasaccharide (1 mg / cm2) per 20 cm2 of surface WO 96122808 PCT / F.R96 / 00114

29 active. On a donc engagé 40 mg de pentasaccharide en tout par animal.
Le générateur de courant délivrait une intensité
constante de 2,5 mA, soit 125 MA/cm2 de courant continu avec des inversions régulières du sens du courant toutes les 30 minutes pendant une durée totale de 8 heures correspondant au passage de 1 mA/cm2 de courant continu.
Chacune des électrodes, de structure et de composition identique, se trouvait donc fonctionner alternativement comme cathode puis comme anode, la présence de chlorure de sodium dans chacun des réservoirs garantissant leur fonctionnement permanent comme électrode réversible, évitant ainsi toute réaction parasite d'hydrolyse (avec changement du pH) ou d'oxydoréduction du principe actif.
Dans l'essai 4a mettant en jeu 3 animaux de poids moyen de 11,8 kg, les électrodes étaient mises en place mais non connectées au générateur de courant alors que pour l'ensemble des essais 4b, qui concernaient 4 animaux de poids moyen de 12,3 kg, le courant de 2,5 mA était appliqué
pendant 8 heures avec une inversion automatisée du sens du courant toutes les demi-heures.
On pratiquait, dans les essais 4a et 4b, un certain nombre de prélèvements sanguins au cours du temps jusqu'à 30 heures après le début de chaque expérience, comme dans l'exemple 3.
Les teneurs plasmatiques des différents prélèvements sont indiquées dans le tableau IV aux fins de comparaison des essais 4a et 4b entre eux et avec les résultats des essais réalisés dans l'exemple 3, en particulier les essais 3c et 3d correspondant aux injections intraveineuses et sous-cutanées.
La comparaison de l'aire sous la courbe représentant l'évolution des taux plasmatiques au cours du temps pour l'essai 4b avec celle des essais 3c et 3d permet au pharmaco-cinéticien d'évaluer avec une bonne précision la quantité moyenne de pentasaccharide administrée au cours du traitement. Cette quantité est nulle pour l'essai passif 4a et de 8, 45 1,5 mg de pentasaccharide pour l'essai 4b.

TABLEAU IV

ESSAI 4a 4b Nature du traitement passif ionophorèse Nombre d'animaux traités 2 4 Densité de courant (mA/cm2) 0 0,125 Taux plasmatique initial 0 0 Taux plasmatique à 0,5 heure 0 0,11 0,05 Taux plasmatique à 1 heure 0 0,16 0,05 Taux plasmatique à 2 heures 0 0,28 0,1 Taux plasmatique à 4 heures 0 0,64 0,2 Taux plasmatique à 6 heures 0 0,57 0,18 Taux plasmatique à 8 heures 0 0r.59 0,15 Taux plasmatique à 10 heures 0 0,61 0,16 Taux plasmatique à 12 heures 0 0?58 0,05 Taux plasmatique à 16 heures 0 0,2 0,05 Taux plasmatique à 26 heures 0 0,14 0,02 Taux plasmatique à 30 heures 0 0,05 t 0,02 Par rapport à l'essai précédent, pour lequel on avait engagé 80 mg de pentasaccharide, on observe une meilleure biodisponibilité, soit environ 21 % pour l'essai 10 4b contre environ 9 % pour l'essai 3b. On observe également un meilleur rendement électrique, puisque la quantité de pentasaccharide administrée par mAh était de 292 g/cm2 pour l'essai 3b alors qu'elle est de 372 g/cm2 pour l'essai 4 b.
Cette approche par inversion périodique et 15 équilibrée du courant, qui permet de consommer dans chaque réservoir une partie des ions chlorures générés par la réduction du chlorure d'argent lors de la phase précédente, diminue la compétition des ions chlorures par rapport aux ions thérapeutiques et autorise la diminution des quantités 20 de principe actif par unité de surface. Elle a montré, en outre, l'intérêt d'employer des électrodes réversibles qui empêchent les réactions d'oxydoréduction qui pourraient affecter le principe actif qui se trouve alternativement dans un compartiment anodique puis cathodique.
Les appareils d'ionophorèse pouvant désormais être miniaturisés et d'un port tout à fait compatible avec une vie quotidienne normale, l'ionophorèse pratiquée selon l'invention constitue une voie galénique particulièrement intéressante pour l'administration de pentasaccharides du type précité et plus largement d'oligosaccharides anioniques analogues ou voisins. 29 active. Therefore, 40 mg of pentasaccharide per animal.
The current generator delivered an intensity constant of 2.5 mA, ie 125 MA / cm2 of direct current with regular inversions of the direction of the current every 30 minutes for a total of 8 hours at the passage of 1 mA / cm2 of direct current.
Each of the electrodes, structure and identical composition, was therefore working alternatively as cathode and then as anode, the presence of sodium chloride in each of the tanks guaranteeing their permanent functioning as an electrode reversible, thus avoiding any unwanted reaction hydrolysis (with pH change) or oxidation-reduction of active ingredient.
In test 4a involving 3 animals of weight average of 11.8 kg, the electrodes were put in place but not connected to the current generator whereas for all of the tests 4b, which concerned 4 average weight of 12.3 kg, the current of 2.5 mA was applied for 8 hours with an automated reversal of the meaning of running every half hour.
In tests 4a and 4b, a number of number of blood samples over time up to 30 hours after the start of each experiment, as in Example 3 The plasma levels of the different samples are shown in Table IV for comparison tests 4a and 4b with each other and with the results of the tests carried out in Example 3, in particular the tests 3c and 3d corresponding to intravenous injections and subcutaneous.
The comparison of the area under the curve representing evolution of plasma levels over time for test 4b with that of tests 3c and 3d allows the pharmacokinetician to evaluate with good accuracy the average amount of pentasaccharide administered during the treatment. This quantity is zero for passive test 4a and 8.5.5 mg pentasaccharide for test 4b.

TABLE IV

TEST 4a 4b Nature of passive iontophoresis treatment Number of animals treated 2 4 Current density (mA / cm2) 0 0.125 Initial plasma level 0 0 Plasma level at 0.5 hours 0 0.11 0.05 Plasma level at 1 hour 0 0.16 0.05 Plasma level at 2 hours 0 0.28 0.1 Plasma level at 4 hours 0 0.64 0.2 Plasma level at 6 hours 0 0.57 0.18 Plasma level at 8 hours 0 0r.59 0.15 Plasma level at 10 hours 0 0.61 0.16 Plasma level at 12 hours 0 0? 58 0.05 Plasma level at 16 hours 0 0.2 0.05 Plasma level at 26 hours 0 0.14 0.02 Plasma level at 30 hours 0 0.05 t 0.02 Compared to the previous test, for which had committed 80 mg of pentasaccharide, a better bioavailability, about 21% for the test 4b against about 9% for test 3b. We also observe a better electrical efficiency, since the quantity of pentasaccharide administered by mAh was 292 g / cm 2 for test 3b whereas it is 372 g / cm 2 for test 4 b.
This approach by periodic inversion and 15 balance of the current, which allows to consume in each reservoir some of the chloride ions generated by the reduction of silver chloride in the previous phase, decreases the competition of chloride ions with respect to therapeutic ions and allows the reduction of the quantities 20 of active ingredient per unit area. She showed, in In addition, the interest of using reversible electrodes prevent redox reactions that could affect the active ingredient that is alternatively in an anode then cathode compartment.
Iontophoresis devices can now be miniaturized and a port fully compatible with a normal daily life, iontophoresis performed according to the invention constitutes a particularly interesting for the administration of pentasaccharides from aforementioned type and more broadly of anionic oligosaccharides analogues or neighbors.

Claims

32

1 - Iontophoresis Device for Administration transduction of a drug-type active principle anionic, which has a negative electrode assembly consisting of a negative electrode, called electrode active, in contact with a reservoir element containing an electrolyte containing the active ingredient under a at least partially ionized form, said element tank being arranged to ensure, when placed in contact with an area of the skin of a subject, a ionic conductor continuum between said electrode negative and said zone, a positive electrode assembly consisting of either (i) a positive electrode alone or preferably, (ii) a positive electrode in contact with a receptacle element containing at least one electrolyte, said receptacle element being arranged to ensure, when placed in contact with a portion of the skin of the subject, an ionic conductive continuum between the positive electrode and said portion, and a generator electrical signals connectable to the two electrodes, the negative electrode in contact with the reservoir element being formed at least in part of a metal compound ionizable, whose metal ions are susceptible to be reduced electrochemically in the metal corresponding and form with said metal a system electrochemically reversible, so as to constitute, at least during the operation of the device, a reversible negative electrode and the generator being arranged to apply signals between the electrodes electrical medium voltage such as the density of the average current generated between said electrodes is between 0.03 and 0.5 mA / cm2, which device characterized in that the active ingredient present in the reservoir element associated with the negative electrode is selected from the represented anionic oligosaccharides by alkaline or alkaline earth salts of oligosaccharides which consist of two to twelve saccharidic motifs, some of whose motives or all have their OH groupings replaced, at least in part, by functional groups chosen from -OSO3-, -COO-, -NHSO3-, -NH-acyl, -OPO3-- and -OT, T
representing a hydrocarbon radical, and which present an ionic character specific to an administration ionophoretic, in that said current density has values ranging from 0.05 mA / cm2 to 0.25 mA / cm2 and in that the amount of active ingredient present initially in the reservoir element associated with the negative electrode represents 0.5 to 12 mg per cm2 electrode and current mAh passing through cm2 electrode.

2 - Device according to claim 1, characterized in that that said anionic oligosaccharides are obtained by total chemical synthesis.

3 - Device according to claim 1 or 2, characterized in what the metal compound likely to constitute at least in part the negative electrode is selected from AgCl and CuCl compounds.

4 - Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that the material of the negative electrode is deposited on a support, which support consists of an insulating material and in particular a material insulating plastic such as polypropylene, polyethylene, PVC, polyester or a conductive material metallic or non-metallic electronics resistant to electrolyte corrosion containing the active ingredient in the absence of power, for example, money, titanium, platinum, stainless steel, carbon, graphite, conductive polymer.

- Device according to claim 4, characterized in that that the negative electrode is based on the Ag / AgCl couple.

34

6 - Device according to one of claims 1 to 5, characterized in that the positive electrode is in one metal or metal alloy such as titanium, platinum, stainless steel or a conductive material non-metallic electronics such as carbon or graphite, or at least partly consists of a metal likely to be consumed by oxidation electrochemical, for example metal such as Al, Cu, Mg, Zn and Ag, said metal consumable by oxidation electrochemical being in particular chosen from those likely to form a reversible system electrochemically with the resulting metal ions electrochemical oxidation, so as to constitute a reversible positive electrode.

7 - Device according to claim 6, characterized in that that the positive electrode is based on the Ag / AgCl couple.

8 - Device according to one of claims 1 to 7, to administer a given total quantity of active principle of the anionic oligosaccharide type at subject, characterized in that one or the other Negative and positive electrodes is arranged for constitute an electrode, called limiting electrode, formed of a limited quantity of consumable material electrochemically associated with either a carrier electronic conductor, either to an insulating support, said electrochemically consumable material being the electrochemically metallic compound reducible when the limiting electrode is the electrode negative or a consumable metal by oxidation electrochemical, in particular a metal such as Al, Mg, Zn, and Ag, when the limiting electrode is the electrode positive, and said electronically conductive support being made of a material that resists corrosion by the electrolyte associated with the limiting electrode in the absence of electricity and which presents, when the limiting electrode is the negative electrode, a overvoltage of hydrogen in the presence of said electrolyte at less equal to that of aluminum or which is not consumable by electrochemical oxidation when the limiting electrode is the positive electrode, while that said limited amount of consumable material electrochemically is chosen so that the quantity of electricity necessary for its consumption electrochemical corresponds to the amount of electricity necessary to administer to the subject the total quantity active ingredient, so that the flow of current between the electrodes either practically interrupted when the consumable material of the limiting electrode has been consumed, and in that the active ingredient of the anionic oligosaccharide type is present, at the beginning of the operation, in the element tank in contact with the negative electrode in quantity greater than the total quantity to be given to the subject.

9 - Device according to one of claims 1 to 8, characterized in that the signal generator electric applies between the negative electrode and the positive electrode an intensiometric signal, to say a signal of average intensity imposed, or a potentiometric signal, that is to say a signal of imposed average voltage, said electrical signal being continuous or pulsed and permanent or intermittent, with or without temporary reversal of polarity, and having a frequency from 0 to 500 kHz and more particularly from 0 to 100 kHz.

10- Device according to claim 9, characterized in that that the electrical signal is a pulsed signal presenting a cyclical report, that is to say a relationship between the duration of the elementary impulse, whose repetition form the pulsed signal, and the time interval separating two consecutive appearances of this pulse going from 0.05 to 0.95 and more particularly from 0.1 to 0.8.

11- Device according to claim 9 or 10, characterized in that the signal applied between the negative electrode and the positive electode has a mean voltage chosen between 0.1 and 50 volts and more especially between 0.5 and 20 volts so that the current density means generated between said electrodes has a value between 0.05 and 0.25 mA / cm2 and above particularly between 0.05 and 0.2 mA / cm 2.

12- Device according to one of claims 1 to 11, characterized in that the aqueous medium containing the active ingredient of the anionic oligosaccharide type and / or the aqueous medium constituting the other electrolyte contain agents that may promote the transcutaneous passage of the active ingredient, such as for example, vasodilating agents and / or agents amphiphiles such as, in particular, compounds of the type alcohol or ester type.

13- Device according to one of claims 1 to 12, characterized in that the active ingredient of the type anionic oligosaccharide present in the element tank associated with the negative electrode is chosen among the alkali or alkaline earth salts, in particular sodium, potassium or calcium salts, oligosaccharides that consist of three to eight saccharidic motifs, some of whose motives or all have their OH groupings at least partly replaced by functional groups such as, for example, -OSO3-, -COO-, -NHSO3-, -NH-acyl, -OPO3--, -OT where T
represents a hydrocarbon radical and in particular a aliphatic or aromatic hydrocarbon radical, -OT
being in particular an alkoxy group, and which have an ionic character peculiar to a ionophoretic administration, said oligosaccharides especially being anionic oligosaccharides obtained by total chemical synthesis.

14- Device according to claim 13, characterized in that that the anionic oligosaccharides are tri-, tetra-, penta- or hexasaccharides and all especially pentasaccharides.

15- Device according to one of claims 1 to 14, characterized in that the anionic oligosaccharides consist of alternate uronic acid patterns and glucosamine or alternate motives uronic acids and glucose or alternate uronic acid patterns and galactosamine.

16- Device according to claim 14, characterized in that that the anionic oligosaccharide is a pentasaccharide of formula (II) in which R is a group -SO3- or acyl, in particular acetyl, R1 and R2, identical or different, denote H or -SO3- and R3 represents an alkyl radical lower, in particular CH3.

17- Device according to one of claims 1 to 16, characterized in that the amount of active ingredient initially in the reservoir element associated with the negative electrode represents 1 mg to 8 mg per cm2 electrode and current mAh passing through cm2 electrode.

18 - Device according to one of claims 1 to 16, characterized in that the positive electrode is a reversible electrode of the same nature as the electrode reversible negative, in that the reservoir element associated with the negative electrode and the receptacle element associated with the positive electrode each contain a amount of oligosaccharide active ingredient anionic which initially represents 0.5 mg to 6 mg and preferably 0.5 mg to 4 mg per cm 2 of electrode and mAh current passing through cm2 of electrode and in that the electrical signal generator is arranged to reverse the polarity of the electrical signals it applies to the electrodes to administer the principle active alternatively from the reservoir element and of the receptacle element.

19- Use of an iontophoresis device according to one claims 1 to 18 for administering to a patient, transcutaneously, an active principle of the type anionic oligosaccharide and in particular a anionic oligosaccharide synthesis, which principle active agent is selected from alkaline salts or alkaline earth metals, in particular sodium, potassium or calcium, oligosaccharides which consist of two to twelve reasons and more particularly from three to eight saccharidic motifs, some of which are motives or all have their OH groupings at least partly replaced by functional groups such as, for example, -OSO3-, -COO-, -NHSO3-, -NH-acyl, -OPO3--, -OT where T
represents a hydrocarbon radical and in particular a aliphatic or aromatic hydrocarbon radical, -OT
being in particular an alkoxy group, and which have an ionic character peculiar to a ionophoretic administration.