CA2188599C - Taxane class derivative based pharmaceutical compositions - Google Patents

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Abstract

Stable pharmaceutical composition having a high concentration of an active taxoid class ingredient such as docetaxel or docetaxel derivatives. The pharmaceutical composition is characterized in that it comprises a therapeutic taxoid class agent such as docetaxel or docetaxel derivatives, one or more unsaturated phospholipids and a small quantity of one or more negative phospholipids.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A BASE DE DÉRIVÉS DE LA
CLASSE DES TAXANES
La présente invention concerne une composition pharmaceutique à usage injectable, comprenant un agent thérapeutique antitumoral appartenant à la classe des taxoïdes.
Les principes actifs de la classe des taxoïdes sont des produits injectables, mais dont la solubilité dans l'eau est particulièrement faible et rend ainsi très difficile la constitution d'une préparation pour administration parentérale qui soit acceptable du point de vue thérapeutique.
La classe des taxoïdes comprend plus particulièrement le Taxotère (docétaxel) ainsi que tous les dérivés de ce produit.
Plus précisément, la présente invention concerne une composition pharmaceutique stable contenant 3 à 15 mg/ml d'un principe actif de la classe des taxoïdes choisi parmi le docétaxel ou les dérivés du docétaxel, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent thérapeutique de la classe des taxoïdes choisi parmi le docétaxel ou les dérivés du docétaxel, un ou plusieurs phospholipides insaturés et 0,1 à 4% en poids par rapport à la totalité du/des phospholipides insaturés d'un ou plusieurs phospholipides négatifs, ledit agent thérapeutique de la classe des taxoïdes étant introduit à raison de 1 à 30% en poids par rapport à
la somme des phospholipides.
Parmi les dérivés du docétaxel peuvent être notamment cités les produits de formule générale Rs R4 R
R7-CO ~ H R5 R3 ~ ,, R2 N O
",.
R = O
- ,''~ = O
OH H

1a dans laquelle - les symboles R~ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des radicaux R~ ou RZ représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy ou acylcarbonyloxy, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R~ forme avec l'atome de carbone du radical méthyle en a, une liaison, de façon à former un cycle cyclopropane, - l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, WO 95128923 ~ ~~ PCT/FR95/00532 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON DERIVATIVES OF
TAXAN CLASS
The present invention relates to a pharmaceutical composition for use injectable, comprising an antitumor therapeutic agent belonging to to the class of taxoids.
The active ingredients of the taxoid class are products injectables, but whose solubility in water is particularly low and thus makes it very difficult to make a preparation for parenteral administration that is acceptable from the point of view therapeutic.
The taxoid class more particularly includes Taxotere (docetaxel) as well as all derivatives of this product.
More specifically, the present invention relates to a composition stable pharmaceutical composition containing 3 to 15 mg / ml of active ingredient of the class taxoids selected from docetaxel or docetaxel derivatives, characterized in that it comprises a therapeutic agent of the chosen class of taxoids among docetaxel or derivatives of docetaxel, one or more phospholipids unsaturated and 0.1 to 4% by weight relative to all of the phospholipids unsaturated from one or more negative phospholipids, said therapeutic agent of the class of taxoids being introduced in a proportion of 1 to 30% by weight report to the sum of the phospholipids.
Among the derivatives of docetaxel can be cited in particular the products of general formula Rs R4 R
R7-CO ~ H R5 R3 ~ ,, R2 NO
".
R = O
-, '' ~ = O
OH H

1a in which the symbols R ~ and R2 each represent a hydrogen atom, or well one of the radicals R ~ or RZ represents a hydrogen atom, and the other represents a hydroxy, acyloxy or acylcarbonyloxy radical, or R2 represents a hydrogen atom and R ~ forms with the atom of carbon of the methyl radical at a bond, so as to form a cyclopropane cycle, one of the symbols R3 or R4 represents a hydrogen atom, and the other represents a hydroxy radical, or else R3 and R4 form together an oxo radical, WO 95128923 ~~~ PCT / FR95 / 00532

2 - les symboles R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des symboles R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy ou alcoxyméthylcarbonyloxy, ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, - le symbole R~ représente un radical alcoxy, alcényloxy ou cycloalcoyloxy, et - R8 représente un radical alcoyle, alcényle droit ou ramifié, alcynyle droit ou ramifié, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou bien représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle, ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygêne et de soufre, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux alcényles ou alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone.
Les taxoïdes qui peuvent être plus particuliërement utilisés dans le cadre de la présente invention sont les dérivés mentionnés ci-dessus pour lesquels R2 représentant un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, ou bien R1 forme avec l'atome de carbone du radical méthyle en a une simple liaison, R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, R5 représente un atome d'hydrogène et R6 reprêsente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, acétyloxy ou méthoxyacétyloxy ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, R~ représente un radical t-butoxy, et R8 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-,2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5.
. ... . ............_... _.._ n..._....w____ ........,.
.,..._..._,...rv._..,a,..... . ......w.. ~,..... m .
.,............,","."....... ,. ............. . ................_ ......,.... 2 the symbols R5 and R6 each represent a hydrogen atom, or well one of the symbols R5 or R6 represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy or alkoxymethylcarbonyloxy, or R5 and R6 together form a radical oxo, the symbol R ~ represents an alkoxy, alkenyloxy or cycloalkyloxy, and R8 represents an alkyl radical, straight or branched alkenyl, straight or branched alkynyl, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms carbon, or represents a phenyl radical substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and radicals alkyl, alkoxy, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino or trifluoromethyl, or an aromatic heterocyclic radical with 5 links containing one or more heteroatoms, which are identical or different, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 8 carbon atoms in a straight chain or branched and that the alkenyl or alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms.
Taxoids that can be more particularly used in the of the present invention are the derivatives mentioned above for which R2 represents a hydrogen atom, R1 represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, or else R1 forms with the carbon atom of the methyl radical has a single bond, R3 and R4 together form an oxo radical, R5 represents an atom of hydrogen and R6 represents a hydrogen atom or a radical hydroxy, acetyloxy or methoxyacetyloxy or R5 and R6 form together an oxo radical, R ~ represents a t-butoxy radical, and R8 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl or cyclohexyl radical, phenyl, furyl-, 2-furyl-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl-5.
. ... ............_... _.._ n ..._.... w____ ........,.
., ..._..._, ... rv ._ .., a, ...... ...... w .. ~, ..... m.
., ............, ",". ".......,. .............. ....... ........._ ......, ....

3 Les dérivés de la classe des taxoïdes peuvent notamment être obtenus selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans les demandes WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 ou selon ou par analogie avec la méthode décrite dans les exemples.
Jusqu'à présent différentes formulations avaient été mises au point comme notamment des compositions à base d'agent tensioactif et d'éthanol. L'éthanol, est le meilleur solvant pharmaceutique des agents de la classe des taxoïdes.
A titre d'exemple, selon la publication de Rowinsky, Lorraine, Cazenave et Donehower, Journal of the National Cancer Institute, $x(15), 1247-1259 (1990), on prépare une première solution, dite "solution mère", contenant environ 6 mg/ml de Taxol ~ dans un mélange solvant composé de:
- 50 ~ en volume d'éthanol - 50 $ en volume de Crémopho~ EL.
Lors de l'injection, cette solution est mélangée avec un liquide de perfusion contenant du chlorure de sodium ou du dextrose. Pour obténir un mélange stable, d'un point de vue physique comme d'un point de vue chimique. Selon cet article il faut limiter la concentration en principe actif dans le soluté de perfusion à des concentrations n'excédant pas 0,6 mg/ml (voir page 1251 colonne 1, 3è
paragraphe)_ I1 est néanmoins souhaitable de pouvoir injecter des doses suffisamment importantes de principe actif _ généralement les cliniciens désirent pouvoir injecter des concentrations en principe actif comprises entre environ 0,3 et 1 mg/ml dans le liquide de perfusion. Malheureusement le facteur limitant est bien souvent lié à
la teneur en excipients de la composition. En effet, au delà des doses mentionnées ci-dessus, des phénomènes de chocs anaphylactiques difficiles à maîtriser dûs pour l'essentiel au Crémophor peuvent apparaître (Rowinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., $x,(15), 1250 1990), 2è colonne, dernier paragraphe ; Cancer Treat. Report., 21, 11 71 - 11 84 (1 987) ) .
* (marques de oo) 21 ~~~~9 3 Derivatives of the taxoid class can in particular be obtained according to or by analogy with the methods described in the WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 or according to or by analogy with the method described in the examples.
So far, different formulations had been developed as especially surfactant-based compositions and ethanol. Ethanol is the best pharmaceutical solvent for agents of the taxoid class.
As an example, according to the publication of Rowinsky, Lorraine, Cazenave and Donehower, Journal of the National Cancer Institute, $ x (15), 1247-1259 (1990), a first solution, known as "mother solution" containing about 6 mg / ml of Taxol ~ in a solvent mixture composed of:
- 50 ~ by volume of ethanol - $ 50 in volume of Cremopho ~ EL.
During the injection, this solution is mixed with a liquid of infusion containing sodium chloride or dextrose. For obtaiir a stable mixture, from a physical point of view as a chemical point of view. According to this article it is necessary to limit concentration of the active ingredient in the infusion concentrations not exceeding 0.6 mg / ml (see page 1251 column 1, 3rd paragraph)_ Nevertheless, it is desirable to be able to inject sufficiently important active ingredient _ generally clinicians wish to be able to inject concentrations in principle between about 0.3 and 1 mg / ml in the liquid of infusion. Unfortunately the limiting factor is often related to the content of excipients of the composition. Indeed, beyond doses mentioned above, anaphylactic shock difficult to control due mainly to Cremophor can appear (Rowinsky et al., J. Nat Cancer Inst., $ x, (15), 1250 1990), 2nd column, last paragraph; Cancer Treat. Report., 21, 11 71 - 11 84 (1 987)).
* (oo marks) 21 ~~~~ 9

4 Selon la publication précitée, pour obtenir de telles concentrations (allant jusqu'â 1 mg/ml) il est nécessaire d'injecter des solutions contenant en même temps que le principe actif des concentrations en chacun des composés suivants, éthanol et surtout Crémophor, d'environ 8 g pour 100 ml de solution de perfusion. Le traitement demandant souvent l'administration de doses élevées de principe actif et la concentration du principe actif dans la solution étant relativement faible, l'injection de volumes importants a pour effet de provoquer des manifestations d'éthylisme durant le traitement, en plus des manifestations anaphylactiques.
Différentes recherches ont étë effectuées dans le but de préparer des compositions pour administration parentérale de principes actifs in-solubles dans l'eau, notamment à base de phospholipides (EP 118 316).
Cependant, dans la mesure où il s'agissait de différents types de principes actifs, le problème à résoudre n'était pas de pouvoir ac-croître les concentrations en principe actif à des teneurs élevées dans les solutions destinées à l'injection. En conséquence, ces mé-thodes ne résolvaient pas. le problème de la préparation d'une compo-sition injectable améliorée, ayant un titre suffisant en principe ac-tif pour un produit de la classe des taxoïdes.
I1 a maintenant été trouvé que les agents anticancéreux appartenant à
la classe des taxoïdes comme le docétaxel ou les dérivés du docé-taxel, pouvaient être formulés à des taux exceptionnellement élevés, à l'état de composition pharmaceutique stable et ne présentant pas de problème d'intolérance. Les compositions pharmaceutiques selon l'in vention comprennent un taxoïde dérivé du docétaxel, un ou plusieurs phospholipides insaturés et une faible quantité d'un ou plusieurs phospholipides négatifs. De préférence les compositions pharmaceuti ques selon l'invention comprennent 3 à 15 mg/ml de taxoïde dérit~' du docétaxel.
Les compositions selon l'invention peuvent être liquides, congelées ou lyophilisées. Les compositions liquides sont des solutions stables et limpides dans lesquelles aucune apparition de cristaux n'est observée. Les compositions congelées ou lyophilisées sont plus WO 95128923 ~ ~ ~ ~ PCT/FR95/00532 appropriées pour la conservation et permettent également de reconstituer des solutions stables et limpides, de forte concentration en principe actif de la classe des taxoïdes comme le docétaxel ou les dérivés du docétaxel. 4 According to the aforementioned publication, to obtain such concentrations (up to 1 mg / ml) it is necessary to inject solutions containing at the same time as the active substance the concentrations in each of the following compounds, ethanol and especially Cremophor, of about 8 g per 100 ml of infusion solution. The requesting treatment often the administration of high doses of active principle and the concentration of the active ingredient in the solution being relatively low, the injection of large volumes has the effect of provoking manifestations of alcoholism during treatment, in addition to anaphylactic manifestations.
Various researches have been carried out in order to prepare compositions for parenteral administration of active ingredients soluble in water, in particular based on phospholipids (EP 118,316).
However, since these were different types of principles, the problem to be solved was not the ability to to increase the concentrations of active ingredient at high levels in solutions for injection. As a result, these thodes did not solve. the problem of preparing a compound Injectable injection, having a sufficient titre in principle tif for a product of the taxoid class.
It has now been found that anticancer agents belonging to the class of taxoids such as docetaxel or derivatives of taxel, could be formulated at exceptionally high rates, in the form of a stable pharmaceutical composition and having no problem of intolerance. Pharmaceutical compositions according to the vention include a taxoid derived from docetaxel, one or more unsaturated phospholipids and a small amount of one or more negative phospholipids. Preferably the pharmaceutical compositions according to the invention comprise 3 to 15 mg / ml taxoid derit ~ 'du docetaxel.
The compositions according to the invention can be liquid, frozen or lyophilized. Liquid compositions are stable solutions and limpid in which no appearance of crystals is observed. The frozen or lyophilized compositions are more WO 95128923 ~ ~ ~ ~ PCT / FR95 / 00532 appropriate for conservation and also allow for reconstitute stable and clear solutions, strong concentration of active principle of the taxoid class as the docetaxel or derivatives of docetaxel.

5 Le terme "solutions stables" signifie des solutions stables à
température ambiante dans lesquelles aucune apparition de particule de principe actif n'intervient pendant un temps supérieur à 8 semaines et pouvant aller jusqu'à 8 mois.
Les compositions lyophilisées sont un aspect préféré de l'invention.
Elles présentent l'avantage d'une bonne stabilité physique et chimique et permettent surtout d'accroître la teneur en principe actif dans les compositions injectables, sans pour autant entraîner les problèmes d'intolérance précédemment observés. Il est ainsi possible, par application de la présente invention, d'accroître très fortement la solubilité de l'agent anticancéreux de la classe des taxoïdes comme le docétaxel ou les dérivés du docétaxel et de constituer des compositions injectables dans lesquelles la proportion relative du principe actif par rapport aux excipients est fortement augmentée.
De ce fait, il est maintenant possible de pallier les inconvénients liés à la présence d'excipients dont la toxicité n'est pas négligeable à des teneurs élevées.
Selon l'invention les phospholipides insaturés sont choisis parmi les phospholipides naturels, synthétiques ou semi-synthétiques; notamment les phospholipides naturels comme les phospholipides d'origine végétale (spécialement lécithines de colza, de tournesol ou de soja et par exemple des iécithines composées de différents phospholipides dans des proportions variées) ou animale (spëcialement lécithine d' oeuf ) .
A titre d'exemple peuvent être notamment citées les phosphatidvl-cholines naturelles, comme notamment les phospholipons~
Phospholipon 80~, Phospholipon 90 ~ , Phospholipon 100 ~ . Peuvent être également cités les phosphatidyléthanolamines ; les WO 95128923 ~ ~ ~ ~ PCT/FR95100532 The term "stable solutions" means stable solutions to ambient temperature in which no particle appearance of active ingredient does not occur for a time longer than 8 weeks and up to 8 months.
Lyophilized compositions are a preferred aspect of the invention.
They have the advantage of good physical stability and and especially to increase the content in principle active in injectable compositions, without causing the problems of intolerance previously observed. It is so possible, by application of the present invention, to greatly increase strongly the solubility of the anticancer agent of the class of taxoids such as docetaxel or docetaxel derivatives and constitute injectable compositions in which the proportion the active ingredient relative to the excipients is strongly increased.
As a result, it is now possible to overcome the disadvantages related to the presence of excipients whose toxicity is not negligible at high levels.
According to the invention, the unsaturated phospholipids are chosen from natural, synthetic or semi-synthetic phospholipids; especially natural phospholipids such as phospholipids of origin vegetable oil (especially rapeseed, sunflower or soya lecithins and for example iecithins composed of different phospholipids in various proportions) or animal (especially lecithin of egg).
By way of example, mention may be made in particular of phosphatidyl natural cholines, such as phospholipons ~
Phospholipon 80 ~, Phospholipon 90 ~, Phospholipon 100 ~. can also mentioned phosphatidylethanolamines; the WO 95128923 ~ ~ ~ ~ PCT / FR95100532

6 phosphatidylinositols : les phosphatidylsérines ; les phosphatidylglycérols ; l'acide phosphatidique ou des mélanges de ces phospholipides. I1 est entendu que les phospholipides préférés sont les phospholipides de bonne qualité de pureté, c'est-à-dire ayant une pureté supérieure â 90 ~.
Les phospholipides synthétiques insaturés peuvent êt:ï par exemple des phospholipides de structure O
I I
ÇH2 -ÇH-CH2 -O-P-OR
pA
Ra Rb (I) dans laquelle R est un radical alcoyle, substitué par amino ou par trialcoylammonio, (les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) et Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou des restes acyle saturés ou insaturés de chaînes grasses en C8 à C22 et sont identiques ou différents pourvu que l'un au moins soit un radical insaturé.
A titre d'exemple, plus particuliêrement préférés sont les phospholipides insaturés pour lesquels R est aminoéthyle ou triméthylammonioéthyle, les phospholipides pour lesquels Ra et/ou Rb sont palmitoyle, stéaroyle, myristoyle, oléoyle, linoléoyle, linolénoyle, l'un au moins étant insaturé; et notamment les dérivés de phosphatidylcholine.
Les Phospholipons ~ sont des phospholipides naturels d'origine végétale extraits de la lécithine de soja qui contiennent un taux superieur à 70 $ de chaînes acyle insaturées.
Selon l'invention les phospholipides négatifs sont choisis parmi les substances anioniques naturelles ou synthétiques comme par exemple les sels alcalins ou sels d'ammonium quaternaire de phosphatidylglycérol, de phosphatidylsérine, de phosphatidylinositol de l'acide phosphatidique ou leurs dérivés.

CA 02188599 1996-~-i22""
WO 95138933 ~ ~ ~ PCT/FR93l00533 6 phosphatidylinositols: phosphatidylserines; the phosphatidylglycerols; phosphatidic acid or mixtures thereof phospholipids. It is understood that the preferred phospholipids are phospholipids of good quality of purity, that is to say having a purity greater than 90 ~.
Unsaturated synthetic phospholipids may be, for example structure phospholipids O
II
ÇH2 -ÇH-CH2 -OP-OR
pA
Ra Rb (I) wherein R is an alkyl radical, substituted by amino or by trialkylammonio, (alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms carbon) and Ra and Rb are hydrogen atoms or acyl radicals saturated or unsaturated C8 to C22 fatty chains and are identical or different provided that at least one is a radical unsaturated.
By way of example, more particularly preferred are the unsaturated phospholipids for which R is aminoethyl or trimethylammonioethyl, phospholipids for which Ra and / or Rb are palmitoyl, stearoyl, myristoyl, oleoyl, linoleoyl, linolenoyl, at least one being unsaturated; and in particular derivatives of phosphatidylcholine.
Phospholipons ~ are natural phospholipids of origin vegetable extracts of soy lecithin that contain a rate greater than $ 70 of unsaturated acyl chains.
According to the invention, the negative phospholipids are chosen from natural or synthetic anionic substances, for example alkaline salts or quaternary ammonium salts of phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, phosphatidylinositol phosphatidic acid or their derivatives.

CA 02188599 1996- ~ -i22 ""
WO 95138933 ~ ~ ~ PCT / FR93l00533

7 Les sels alcalins des phospholipides anioniques sont notamment les sels de sodium ou de potassium.
Les substances anioniques d'origine naturelle proviennent plus particuliërement du tournesol ou du soja.
Parmi les substances anioniques plus particuliêrement préférés sont les sels du dimyristoylphosphatidylglycérol, du dipalmitoylphosphatidylglycérol ou du phosphatidylglycërol de soja ou leurs dérivés.
La préparation de la composition selon l'invention présente l'avantage considérable de ne pas faire intervenir de solvant organique toxique du point de vue pharmaceutique (comme par exemple les solvants chlorés) et dont l'élimination pourrait ne pas être totale dans la composition finale.
Selon l'invention, une dispersion homogêne est formée par dissolution d'un ou plusieurs phospholipides insaturés. d'une faible quantité
d'un ou plusieurs phospholipides négatifs et d'un principe actif de la classe des taxoïdes, dans un alcool (de préférence l'éthanol), suivie de l'évaporation de tout ou partie de l'alcool jusqu'à
obtention d'un gel ou d'un liquide visqueux qui est repris par addition d'eau sous agitation puis homogénéisation. La dispersion homogéne ainsi obtenue peut être congelée ou lyophilisée.
I1 est entendu que l'hompgénéisation peut être mise en oeuvre en plusieurs étapes répétées.
La dispersion homogêne ainsi obtenue est stable et limpide. Elle présente l'avantage de contenir des particules de três faible dimension (diamètre moyen inférieur à 200 nm et de préférence inférieur à 100 nm), et peut de ce fait être soumise à une filtration stérilisante. I1 est entendu que cette dispersion homogène entre dans le cadre de la présente invention.
Les lyophilisats obtenus peuvent être solubilisés extemporanément dans un milieu injectable au moment de l'emploi.

WO 95/28923 ~ ~ 9 PCT/FR95I00532 7 The alkaline salts of the anionic phospholipids are in particular the sodium or potassium salts.
Anionic substances of natural origin come more especially sunflower or soy.
Among the most particularly preferred anionic substances are salts of dimyristoylphosphatidylglycerol, dipalmitoylphosphatidylglycerol or soy phosphatidylglyceryl or their derivatives.
The preparation of the composition according to the present invention the considerable advantage of not using solvent toxic organically from a pharmaceutical point of view (eg chlorinated solvents) and the disposal of which may not be total in the final composition.
According to the invention, a homogeneous dispersion is formed by dissolving one or more unsaturated phospholipids. a small amount of one or more negative phospholipids and an active ingredient of the class of taxoids, in an alcohol (preferably ethanol), followed by the evaporation of all or part of the alcohol up to obtaining a gel or a viscous liquid which is taken up by addition of water with stirring and homogenization. The dispersion homogenous product thus obtained can be frozen or lyophilized.
It is understood that the hompagenization can be implemented in several steps repeated.
The homogeneous dispersion thus obtained is stable and clear. She has the advantage of containing very weak particles dimension (average diameter less than 200 nm and preferably less than 100 nm), and may therefore be subjected to filtration sterilizing. It is understood that this homogeneous dispersion the scope of the present invention.
The lyophilisates obtained can be solubilized extemporaneously in an injectable environment at the time of use.

WO 95/28923 ~ ~ 9 PCT / FR95I00532

8 Lorsque la dispersion homogène préparée est soumise préalablement à
une filtration stérilisante, la filtration s'effectue généralement sur filtre de 0, 40 â 0, 10 Dun, de préférence de 0, 30 Dun à 0, 20 ~.un et plus particulièrement sur filtre de 0,22 Dun.
L'étape d'évaporation est mise en oeuvre de préférence sous atmosphêre inerte, par exemple sous azote ou sous argon à une température inférieure à 45°C et de préférence à une température inférieure à 30°C. I1 est avantageux d'opérer sous pression réduite.
I1 n'est pas toujours indispensable d'éliminer totalement l'alcool avant l'addition d'eau, un résidu d'alcool pouvant être éliminé par la suite après la formation de la dispersion.
La solution aqueuse peut éventuellement comprendre, en outre, des additifs. Le milieu peut être notamment a~.ditionné de composés non ioniques comme par exemple um agent cryoprc;ecteur destiné à empécher la reprécipitation du principe actif et/ou un agent destiné à ajuster l'isotonicité de la solution finale à injecter. Ces agents peuvent être choisis parmi des sucres (glucose, maltose, lactose, mannitol, sorbitol par exemple), des polymères (par exemple dextran (dextran 1500, dextran 40000), polyvinylpyrrolidones injectables, polyéthylèneglycol ...), des acides aminés (par exemple le glycocolle), ou tout autre agen~ pouvant exercer cette fonction. Elle peut également contenir un/(des) agents) conservateur(s). Les additifs peuvent être additionnés à différentes étapes de la préparation, cependant il est avantageux de les additionner dans la dispersion homogène.
La congélation peut être effectuée selon les tec2:- ues habituelles, et éventuellement de façon accélérée.
La lyophilisation est également effectuée selon les techniques habituelles.
La concentration en principe actif dans la composition pharmaceutique selon l'invention est comprise entre 3 et 15 mg/ml, sans qu'aucune apparition de particule ne se produise. De préfêrence la composition 2188'99 contient de 5 mg/ml à des valeurs supérieures â 10 mg/ml de taxoïde dérivé du docétaxel.
Le principe actif introduit àans la composition représente 1 à 30 $
en poids par rapport â la somme des phospholipides introduits. De préférence le principe actif représente 3 à 20 ~c et plus spécialement 3,5 â 10 $ en poids par rapport â la somme des phospholipides.
Le/les phospholipide(s) insaturés) sont de préférence dérivés de la phosphatidylcholine. Selon un aspect préféré de l'invention la phosphatidylcholine constitue de 70 à 100 ~ du phospholipide insaturé
introduit.
Le phospholipide négatif est introduit en faible quantité. D'unes manière générale, il est avantageux de l'introduire dans une proportion de 0,10 à 4 $, de préférence âe 0,4 à 0,8 ~ et plus particuliêreme~t d'environ 0,5 $ en poids .par rapport à la totalité
du/des phospholipide(s) insaturê(s).
Lorsque la composition obtenue est lyophilisée celle-ci peut être remise en solution au moment de l'emploi dans tout milieu injectable compatible et pharmaceutiquement acceptable. Le lyophilisat peut être avantageusement repris par de l'eau bidistillée de qualité injectable en volume équivalent au volume initial de la solution à lyophiliser.
Lorsque la solution a été congelée (poche congelée par exemple), elle peut être décongelée au moment de l'emploi.
Les solutions ainsi obtenues présentent l'avantage d'être stables et de contenir une forte teneur en principe actif sans qu'aucune précipitation ou cristallisation ne se produise. Dans une autre alternative le lyophilisat peut être aussi remis en solution préalablement et la solution conservée jusqu'au moment de l'emploi.
Le volume de milieu injectable additionné à ladite composition est de préférence identique au volume initial de la composition préalablement soumise à la lyophilisation. Lorsque la solution a été
congelée elle peut être aussi stockée, aprës décongélation jusqu'à
son utilisation.
re!~;~~E Mo~tF~~E

WO 95/28923 ~ ~ ~ ~ PCT/FR95/00532 Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif illustrent des compositions selon l'invention.
1,0 g de docétaxel (Taxotère ~ ), 10,0 g de Phospholipon 90 ~ et 5 0,05 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol sont mis en solution dans 90 ml d'éthanol puis agités jusqu'à dissolution complète.
L'éthanol est évaporé sous atmosphère inerte (azote) et sous pression réduite 0,5 kPa à une température inférieure â 30°C, jusqu'â obtenir un solid pâteux exempt d'éthanol. Après addition d'eau jusqu'à un 10 volume de 50,0 ml et dispersion du mélange par agitation, on obtient tout d'abord une dispersion d'aspect laiteux qui est homogénéisêe jusqu'â obtention d'une d~.~persion fine et limpide et additionnée sous agitation de 50 ml d'une solution aqueuse contenant 30,0 g de maltose. La dispersion ainsi obtenue est soumise â une filtration stérilisante sur filtre de 0,22 um.
La dispersion stérile est divisée en fractions de 10 ml dans des flacons de 20 ml puis lyophilisée.
Après reprise du lyophilisat par 10 ml d'eau bidistillêe pour préparation injectable, on obtient immédiatement: une solution stable et limpide (80 $ de transparence mesurëe sur photomètre à 660 nm).
On opère comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 0,1 g de docétaxel, de 2,0 g de Phospholipon 90~ et 0,01 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. Aprês addition d'eau jusqu'â un volume de 16,7 ml, dispersion du mélange par agitation et: homogénéisation, on obtient une dispersion limpide qui est additionnée de 3,3 ml d'une solution aqueuse contenant 2,' ~ de maltose puis soumise â une filtration stérile.
La dispersion limpide est divisêe en fractions de 4 ml dans des flacons de 10 ml puis lyophilisée.

wo 9~

On obtient un lyophilisat â partir duquel il est possible de reconstituer une solution parfaitement limpide et stable après addition de ~ ml d'eau contenant 0,9 $ de chlorure de sodium.
Les mesures de stabilité montrent que la solution est toujours limpide après plus de 8 semaines à une température de 20°C.
Le diamètre de particules est d'environ 47 nm.
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 0,1 g de docétaxel, de 1,5 g de Phospholipon 90 ~ et 0,075 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. Après addition d'eau jusqu'â un volume de 12,5 ml, dispersion du mélange par agitation et homogénéisation, on obtient une dispersion limpide qui est additionnée de 2,5 ml d'une solution aqueuse contenant 1,5 g de maltose puis soumise à une filtration stérile.
La dispersion limpide est divisée en fractions de 1,5 ml dans des flacons de 5 ml puis lyoplülisée.
On obtient un lyophilisat à partir duquel il est possible de reconstituer une solution parfaitement limpide et stable après addition de 1,5 ml d'eau contenant 0,9 % de chlorure de sodium.
Les mesures de stabilité montrent que la solution est toujours limpide après plus de 8 semaines à une ternpërature de 20°C.
Le diamètre de particules est d'environ 71 nm.
En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 0,1 g de docêtaxel, de 2,0 g de Phospholipon 90 O et 0,01 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. L'éthanol est évaporé sous atmosphère inerte et sous pression réduite 0,15 kPa à une température inférieure à 30°C, jusqu'à obtenir un liquide visqueux. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 20,0 ml, dispersion du mélange WO 95128923 _ ~ ~~ PCT/FR95I00532 par agitation et évaporation de l'éthanol sous atmosphère inerte et sous pression réduite 0,4 kPa à une température inférieure à 30°C, on complète le volume à 20,0 ml par une nouvelle addition d'eau. On obtient ainsi une dispersion laiteuse qui est homogénéisée jusqu'à
obtention d'une dispersion limpide. La dispersion est soumise à une filtration stérilisante puis répartie dans des ampoules de 2 ml.
La composition ainsi obtenue, exempte de particules, est congelée.
Après décongélation, on obtient immédiatement une dispersion limpide.
En opérant comme précédemment à l'exemple 4, à partir de 0.1 g de docétaxel, de 1,5 g de Phospholipon 900 et 0,075 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 15,0 ml, dispersion du mélange par agitation et évaporation de l'éthanol, on complête le volume â 16,7 ml par une nouvelle addition d'eau. Après homogénéisation, on ajoute 3,3 ml d'une solution aqueuse contenant 2, 0 g de maltose. La dispersion obtenue est soumise à une filtration stérilisante puis répartie en flacons de 2 ml et lyophilisée.
A partir du lyophilisat obtenu, il est possible de reconstituer une solution parfaitement limpide et stable après addition de 2,0 ml d'eau contenant 0,9 $ de chlorure de sodium.
Les mesures de stabilité mont ent que la solution est toujours limpide après 8 semaines à une température de 20°C.
0,87 g de t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,10(i benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthylène-7(3,8(3 oxo-9 nor-19 taxène-11 yl-13a, 17,4 g de Phospholipon 90~ et 0,087 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol sont mis en solution dans 200 ml d'éthanol puis agités jusqu'à dissolution complète. L'éthanol est évaporé sous atmosphère inerte (azote) et sous pression réduite 0,5 kPa à une température inférieure à 30°C, .,~.. wo 9sr~s9z3 z ~ ô 8 ~ ~ 9 rcr~s~oos3Z

jusqu'à obtenir un solide pâteux exempt d'éthanol. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 143,0 ml et dispersion du mélange par agitation, on obtient tout d'abord une dispersion d'aspect laiteux qui est homogénëisée jusqu'à obtention d'une dispersion fine et limpide et additionnée sous agitation de 50 ml d'une solution aqueuse contenant 17,4 g de maltose. La dispersion ainsi obtenue est soumise à une filtration stérilisante sur filtre de 0,22 l.un.
La dispersion stérile est divisëe en fractions de 4,0 ml dans des flacons de 10 ml puis lyophilisée.
Après reprise du lyophilisat par 3,5 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution stable et limpide.
Cette solution est stable et limpide pendant plus de 8 semaines.
En opérant comme décrit dans les exemples ci-dessus on prépare des compositions analogues à partir des dérivés de la classe des taxoides mentionnés ci-après - t-butoxycarbonylamino-3' (fluoro-2 phényl)-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5,20 trihydroxy 1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxène-1 1 yl-13a;
- t-butoxycarbonylamino-3' (chloro-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1(3, 7(3,10(3 oxo-9 taxène-1 1 yl-13a - t-butoxycarbonylamino-3' (méthoxy-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1 (3, 7(3,10(3 oxo-9 taxène-1 1 yl-13a;
- t-butoxycarbonylamino-3' (fluoro-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acëtoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(i,20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxêne-1 1 yl-13a;

WO 95128923 PCTlFR95l00532 - adamantyloxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R, 3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxène-11 yl-13a;
- tert-pentyloxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate (2R, 3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxène-11 yl-13a;
- (méthyl-1 cyclohexyl)oxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' pro-pionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a êpoxy-5(3,20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 1 0(3 oxo-9 taxène-1 1 yl-13a;
- (méthyl-1 cyclopropyl)oxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acëtoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 1 0(i oxo-9 taxêne-1 1 yl-1 3a;
- (méthyl-1 cyclopentyl)oxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy 1 5 1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxène-1 1 yl-1 3a;
- (diméthyl-1,1 propyne-2)yloxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 1 0(i oxo-9 taxène-1 1 yl-1 3a;
- t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 tétrahydroxy-1 (3, 7(3, 9(3, 1 0(3 taxène-11 yl-13a;
- t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(3,7(3 oxo-9 taxène-11 yl-1 3a ;
- t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' (thiényl-2)-3' propionate-(2R, 3S) d' acétoxy-4 benzoy:loxy-2a époxy-5(3, 20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxène-11 yl-i3a;
- t-butoxycarbonylamino-3' (furyl-2)-3' hydroxy-2' propionate (2R, 3S ) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a êpoxy-5(3, 20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxène-11 yl-13a ;

M Wo~,~~3 z ~ ~~~~~
- t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' (thiényl-3)-3' propionate-(2R, 3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 trihydroxy-1 (3, 7(3, 10(3 oxo-9 taxène-11 yl-13a;
- t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) 5 d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 dihydroxy-1 (3, 10(3 oxo-9 taxêne 11 yl-13a;
- t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d' acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(i, 20 dihydroxy-1 (3, 7(3 dioxo-9,10 taxêne-11 yl-13a;
10 - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3.20 hydroxy-1(3 oxo-9 taxêne-11 yl-13a;
- t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1(i,10(3 méthylène-15 7(3,8(3 oxo-9 nor-19 taxène-11 yl-13a.
A une solution de 550 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthylène-7(3,8(3 oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a dans 1 cm3 de dichlorométhane. maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 76 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, â une température voisine de 20°C, une solution de 197 mg de dicarbonate de di-tert-butyle àans 1 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 15 heures â une température voisine de 20°C puis additionnée d'un mélange de 5 cm3 d'eau distillée et de 10 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite par 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,? kPa) à 40°C. On obtient ainsi ?80 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 em de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 puis 2,5-97,5 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 660 mg d'une meringue blanche. Un échantillon de 300 mg est purifié par chromatographie préparative sur 12 plaques de silice en couche mince (Kieselgel*60F254, Merck ; épaisseur 0,25 mm) en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (4-96 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes) puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 159,7 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,10(3 benzoyloxy-2a époxy 5(3, 20 hydroxy-1 (3 méthylène-7(3, 8(3 oxo-9 nor-1 9 taxène-1 1 yle-1 3a sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]20D = -34° (c = 0,564 ; méthanol) - spectre de R.M.N. du proton . (400 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm ;
constantes de couplage J en I-Iz) . 1 , 28 (s, 3H : -CI~3 1 6 ou 17) ; 1 , 30 [s, 9H : -C(CH_3)3] ; 1,38 (mt, 1H : -H_ 7) ; 1,60 (s, 3H : -C~3 16 ou 17) ; 1,68 et 2,25 (t et m, 1H chacun : CH_2 du cyclopropane) ; 1,85 (s, 3H: -CH_3 18) ; 2,10 et 2,45 (d et td, 1H chacun : -C~2- en 6) ;
2, 23 (s, 3I-I: -COC_H3 en 10) ; 2, 22 et 2, 40 (m, 1H chacun . -C~2- en 14) ; 2,40 (s, 3H : -COC_H3 en 4) , 3,28 (d, 1H : -OIE en 2') ; 4,05 et 4,22 (d, 1I-I chacun . -CI32- en 20) ; 4,10 (d, 1H . -~ 3) ; 4,62 (s large, 1H: -I~- 2') ; 4,73 (d, 1H : -ji 5) ; 5,29 (d large, 1H: -~ 3') ;
5,37 (d, lIi: -CONH-) ; 5,67 (d, 1H : -I~ en 2) ; 6,28 (t large, 1H
-~I 13) ; 6,33 (s, 1H : -_H 10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : -C6H5 en 3') 7,51 [t, 2H : -OCOC6H5 (-H_ 3 et -~L 5)] ; 7,61 [t, 1H : -OCOC6H5 (-~I
4) ] ; 8, 17 [d, 2H : -OCOC6H5 (-I3 2 et -~, 6) ] .
A partir de 1,6 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 hydroxy-1 (i méthylène-7(3, 8(3 oxo-9 nor-1 9 taxène-1 1 yle-1 3a on obtient 1,14 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,10(~ benzoyloxy-2a époxy-5(i,20 hydroxy-1(3 méthylène-* (marque de ea~neroe) ~ 1 ~~ ~9 7(3, 8(3 oxo-9 nor-19 taxène-1 1 yle-1 3a sous forme d' une meringue blanche.
A partir de 2,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 dimëthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 hydroxy-1 (3 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7(3 taxêne-1 1 yle-13a, on obtient 1,62 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10~
benzoyloxy-2a époxy-5(3, 20 hydroxy-1 (3 méthylène-7(3, 8(3 oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.
A partir de 2,4 g de tert-butoxycarbonyl-3 climëthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R7 de diacétoxy-4a,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3.20 dihydroxy-'1(3,7(3 oxo-9 taxêne-11 yle-13a, on obtient 2,46 g de tert-butoxy-carbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine-carboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10(3 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine-carboxylate-5-(4S,5R) de diacêtoxy-4a,10(3 benzoyloxy-Za époxy-5(3,20 dihydroxy-1(i,7(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a est obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale WO 92/09589. 8 When the homogeneous dispersion prepared is subjected beforehand to sterilizing filtration, the filtration is generally carried out on a filter of 0, 40 to 0, 10 Dun, preferably 0, 30 Dun to 0, 20 ~ .un and more particularly on 0.22 Dun filter.
The evaporation step is preferably carried out under inert atmosphere, for example under nitrogen or under argon at a temperature below 45 ° C and preferably at a temperature less than 30 ° C. It is advantageous to operate under reduced pressure.
It is not always essential to completely eliminate alcohol before the addition of water, an alcohol residue which can be removed by after the formation of the dispersion.
The aqueous solution may optionally also comprise additives. The medium may be in particular a ~ .itionition of compounds not ionic agents such as, for example, a cryoprecipatory agent intended to prevent the reprecipitation of the active ingredient and / or an agent intended to adjust the isotonicity of the final solution to be injected. These agents can be chosen from sugars (glucose, maltose, lactose, mannitol, sorbitol for example), polymers (for example dextran (dextran 1500, dextran 40000), injectable polyvinylpyrrolidones, polyethylene glycol ...), amino acids (e.g.
glycine), or any other agen ~ able to perform this function. She may also contain an agent (s) conservative (s). The additives can be added at different stages of the preparation, however, it is advantageous to add them to the homogeneous dispersion.
Freezing can be done according to the usual techniques, and possibly accelerated.
Lyophilization is also carried out according to the techniques usual.
The concentration of active ingredient in the pharmaceutical composition according to the invention is between 3 and 15 mg / ml, without any particle appearance does occur. Preferably the composition 2188'99 contains from 5 mg / ml to values greater than 10 mg / ml of taxoid derived from docetaxel.
The active ingredient introduced in the composition represents 1 to 30 $
by weight relative to the sum of the phospholipids introduced. Of preferably the active ingredient represents 3 to 20 ~ c and more especially 3.5 to 10% by weight based on the sum of the phospholipids.
The unsaturated phospholipid (s) are preferably derived from phosphatidylcholine. According to a preferred aspect of the invention the phosphatidylcholine constitutes from 70 to 100 ~ of the unsaturated phospholipid introduced.
The negative phospholipid is introduced in a small amount. On each In general, it is advantageous to introduce it into a proportion of 0.10 to 4 $, preferably 0.4 to 0.8 and more especially about 0.5% by weight relative to the totality unsaturated phospholipid (s).
When the composition obtained is lyophilized, it can be resuspension at the time of use in any injectable medium compatible and pharmaceutically acceptable. The lyophilisate can be advantageously taken up by bidistilled water of injectable quality in volume equivalent to the initial volume of the solution to be freeze-dried.
When the solution has been frozen (frozen bag for example), can be thawed at the time of use.
The solutions thus obtained have the advantage of being stable and to contain a high content of active ingredient without any precipitation or crystallization does occur. In an other alternative lyophilisate can be put back into solution previously and the solution kept until the moment of use.
The volume of injectable medium added to said composition is preferably identical to the initial volume of the composition previously subjected to lyophilization. When the solution has been frozen it can also be stored, after thawing until its use.
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WO 95/28923 ~ ~ ~ ~ PCT / FR95 / 00532 The following examples, given in a non-limiting way, illustrate compositions according to the invention.
1.0 g of docetaxel (Taxotere ~), 10.0 g of Phospholipon 90 ~ and 0.05 g of phosphatidyl glycerol sodium salt are dissolved in 90 ml of ethanol and stirred until completely dissolved.
Ethanol is evaporated under an inert atmosphere (nitrogen) and under pressure reduced to 0.5 kPa at a temperature below 30 ° C, until a pasty solid free of ethanol. After adding water to a 50.0 ml volume and dispersion of the mixture by stirring, we obtain first of all a dispersion of milky aspect which is homogenized until a fine and limpid d ~. ~ persion is obtained and added with stirring 50 ml of an aqueous solution containing 30.0 g of maltose. The dispersion thus obtained is subjected to filtration sterilizing on 0.22 μm filter.
The sterile dispersion is divided into 10 ml fractions in bottles of 20 ml and freeze-dried.
After taking up the lyophilisate with 10 ml of bidistilled water for injectable preparation, we obtain immediately: a stable solution and limpid ($ 80 transparency measured on a photometer at 660 nm).
The procedure is as above in Example 1, but starting from 0.1 g of docetaxel, 2.0 g of Phospholipon 90 ~ and 0.01 g of sodium salt phosphatidyl glycerol. After adding water to a volume of 16.7 ml, dispersion of the mixture by stirring and homogenization, gives a clear dispersion which is added with 3.3 ml of a aqueous solution containing 2% maltose and then subjected to sterile filtration.
The clear dispersion is divided into 4 ml fractions in bottles of 10 ml and freeze-dried.

wo 9 ~

A lyophilizate is obtained from which it is possible to reconstitute a perfectly clear and stable solution after addition of ~ ml of water containing 0.9 $ of sodium chloride.
Stability measures show that the solution is always limpid after more than 8 weeks at a temperature of 20 ° C.
The particle diameter is about 47 nm.
By operating as above in Example 1, but starting from 0.1 g of docetaxel, 1.5 g of Phospholipon 90 ~ and 0.075 g of sodium phosphatidyl glycerol. After adding water to a 12.5 ml volume, dispersion of the mixture by stirring and homogenization, a clear dispersion is obtained which is 2.5 ml of an aqueous solution containing 1.5 g of maltose and then subjected to sterile filtration.
The clear dispersion is divided into 1.5 ml fractions in bottles of 5 ml then lyoplülisée.
A lyophilizate is obtained from which it is possible to reconstitute a perfectly clear and stable solution after addition of 1.5 ml of water containing 0.9% sodium chloride.
Stability measures show that the solution is always limpid after more than 8 weeks at a temperature of 20 ° C.
The particle diameter is about 71 nm.
By operating as above in Example 1, but starting from 0.1 g of docetaxel, 2.0 g of Phospholipon 90 O and 0.01 g of sodium phosphatidyl glycerol. Ethanol is evaporated under inert atmosphere and under reduced pressure 0.15 kPa at a temperature less than 30 ° C until a viscous liquid is obtained. After addition of water to a volume of 20.0 ml, dispersion of the mixture WO 95128923 _ ~ ~~ PCT / FR95I00532 by stirring and evaporation of the ethanol under an inert atmosphere and under reduced pressure 0.4 kPa at a temperature below 30 ° C, complete the volume to 20.0 ml by further addition of water. We thus obtaining a milky dispersion which is homogenized until obtaining a clear dispersion. The dispersion is subject to sterilizing filtration then distributed in ampoules of 2 ml.
The composition thus obtained, free from particles, is frozen.
After thawing, a clear dispersion is immediately obtained.
By operating as previously in Example 4, starting from 0.1 g of docetaxel, 1.5 g Phospholipon 900 and 0.075 g sodium salt phosphatidyl glycerol. After adding water to a volume of 15.0 ml, dispersion of the mixture by stirring and evaporation of ethanol, the volume is made up to 16.7 ml by a new addition.
of water. After homogenization, 3.3 ml of an aqueous solution containing 2.0 g of maltose. The dispersion obtained is subjected to a sterilizing filtration then divided into bottles of 2 ml and lyophilized.
From the lyophilisate obtained, it is possible to reconstitute a perfectly clear and stable solution after addition of 2.0 ml of water containing $ 0.9 of sodium chloride.
Stability measures show that the solution is always limpid after 8 weeks at a temperature of 20 ° C.
0.87 g of t-butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) diacetoxy-4a, 10 (i) benzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20 hydroxy-1 (3) Methylene-7 (3.8, 3 oxo-9 nor-19-taxene-13-yl, 17.4 g Phospholipon 90 ~ and 0.087 g of phosphatidyl glycerol sodium salt are put dissolved in 200 ml of ethanol and stirred until dissolution complete. Ethanol is evaporated under an inert atmosphere (nitrogen) and under reduced pressure 0.5 kPa at a temperature below 30 ° C, ., ~ .. wo 9sr ~ s9z3 z ~ ô 8 ~ ~ 9 rcr ~ s ~ oos3Z

until a pasty solid free of ethanol. After addition of water to a volume of 143.0 ml and dispersion of the mixture agitation, firstly a milky-looking dispersion is obtained which is homogenized until a fine dispersion is obtained and limpid and added with stirring 50 ml of an aqueous solution containing 17.4 g of maltose. The dispersion thus obtained is subject filter sterilizing 0.22 l.un.
The sterile dispersion is divided into 4.0 ml fractions in bottles of 10 ml and freeze-dried.
After taking up the lyophilisate with 3.5 ml of bidistilled water injectable preparation, a stable solution is immediately obtained and limpid.
This solution is stable and clear for more than 8 weeks.
By operating as described in the examples above, analogous compositions from derivatives of the class of taxoids mentioned below t-Butoxycarbonylamino-3 '(2-fluorophenyl) -3'-hydroxy-2' propionate- (2R, 3S) 4-acetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy trihydroxy 1 (3, 7 (3, 10 (3-oxo-9-taxen-1-yl-13a;
t-Butoxycarbonylamino-3 '(4-chlorophenyl) -3'-hydroxy-2' propionate- (2R, 3S) of 4-acetoxy-2-benzoyloxy-5-epoxy (3.20) trihydroxy-1 (3, 7 (3,10 -3-oxo-9-taxene-1-yl-13a t-Butoxycarbonylamino-3 '(4-methoxyphenyl) -3'-hydroxy-2' propionate- (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20 trihydroxy-1 (3, 7 (3,10 (3-oxo-9-taxen-1-yl-13a;
t-Butoxycarbonylamino-3 '(4-fluoro-phenyl) -3'-hydroxy-2' propionate- (2R, 3S) 4-acetoxy benzoyloxy-2a epoxy-5 (i) trihydroxy-1 (3, 7 (3, 10 (3 oxo-9-taxene-1-yl-13a;

WO 95128923 PCTlFR95100532 - adamantyloxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3, 3-trihydroxy-3 (7 (3, 10 (3 oxo-9-taxene-11-yl-13a;
tert-pentyloxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3, 3-trihydroxy-3 (7 (3, 10 (3 oxo-9-taxene-11-yl-13a;
- (Methyl-1-cyclohexyl) oxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'pro pionate- (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20-trihydroxy-1 (3, 7 (3, 10 (3 oxo-9-taxen-1-yl-13a;
- (Methyl-1-cyclopropyl) oxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 ' propionate- (2R, 3S) 4-acetoxy benzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20-trihydroxy) 1 (3, 7 (3,1,10-oxo-9-taxene-1-yl-13a;
- (Methyl-1-cyclopentyl) oxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 ' propionate- (2R, 3S) 4-acetoxy-2-benzoyloxy-5-epoxy (3,20-trihydroxy) 1 (3, 7 (3, 10 (3 oxo-9-taxen-1-yl-13a;
- (1,1-dimethyl-2-propyl) -yloxycarbonylamino-3'-hydroxy-3-phenyl propionate- (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20 trihydroxy-1 (3, 7 (3,1,10-oxo-9-fluoro-1-yl-13a;
t-Butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3, 3 tetrahydroxy-1 (3, 7 (3, 9 (3, 1 0 (3 taxene-11 yl-13a;
t-Butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) 4-acetoxy benzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20-dihydroxy-1 (3,7 -3 oxo-9-taxene-11 yl-13a;
t-Butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2 '(thienyl-2) -3' propionate (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3, trihydroxy-1 (3, 7 (3, 10 (3 oxo-9-taxene-11-yl-13a;
t-Butoxycarbonylamino-3 '(2-furyl) -3'-hydroxy-2-propionate (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3, 3-trihydroxy-3 (7, 3, 10 (3 oxo-9-taxene-11-yl-13a;

M Wo ~, ~~ 3 z ~~~~~~
t-Butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2 '(thienyl-3) -3' propionate (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (3, 3-trihydroxy-3 (7 (3, 10 (3 oxo-9-taxene-11-yl-13a;
t-Butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) 4-acetoxy-4-benzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20-dihydroxy-1 (3, 10 (3 oxo-9-taxene) 11th-13th;
t-Butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) 4-acetoxybenzoyloxy-2a epoxy-5 (i, 20 dihydroxy-1 (3, 7 (3) dioxo-9,10 taxene-11 yl-13a;
10-t-butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) of 4-acetoxy-2-benzoyloxy-5-epoxy (3,20-hydroxy-1 (3-oxo-9-taxene) -11 13a;
t-Butoxycarbonylamino-3'-hydroxy-2'-phenyl-3 'propionate (2R, 3S) 4-acetoxy benzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20-dihydroxy-1 (i, 10 (3-methylene-(3,8 (3 oxo-9 nor-19-taxene-13-yl).
To a solution of 550 mg of amino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate (2R, 3S) diacetoxy-4a, 10 (3-benzoyloxy-2a epoxy-5 (3,20-hydroxy-1) methylene-7 (3,8 (3 oxo-9 nor-19-taxene-11-yl-13a in 1 cm3 of dichloromethane. maintained under an argon atmosphere, 76 mg sodium hydrogencarbonate and then dropwise at a temperature around 20 ° C, a solution of 197 mg of sodium dicarbonate di-tert-butyl in 1 cm3 of dichloromethane. The solution obtained is stirred for 15 hours at a temperature of 20 ° C and then added with a mixture of 5 cm3 of distilled water and 10 cm3 of dichloromethane. The aqueous phase is extracted with 5 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried on magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under pressure reduced (2, kPa) at 40 ° C. This gives 80 mg of a meringue white which is purified by atmospheric pressure chromatography on 50 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column of 2.5 in diameter eluting with a methanol-dichloromethane mixture (1-99 then 2.5-97.5 by volume) collecting 10 cm3 fractions. The fractions containing only the product sought are collected and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. We obtain thus 660 mg of a white meringue. A 300 mg sample is purified by preparative chromatography on 12 silica plates Thin layer (Kieselgel * 60F254, Merck, thickness 0.25 mm) eluting with a methanol-dichloromethane mixture (4-96 by volume). After elution of the zone corresponding to the main product by a mixture methanol-dichloromethane (10-90 by volume) and then evaporation of solvents under reduced pressure (0.27 kPa) at a similar temperature at 40 ° C., 159.7 mg of tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2 are obtained.
3-phenyl-3-propionate (2R, 3S) diacetoxy-4a, 10 (3 benzoyloxy-2a epoxy) (3, 3-hydroxy-1-methylene-7 (3,8- (3-oxo-9-nor-1-9-taxen-1-yl-3a under white meringue, the characteristics of which are the following - Rotatory power: [a] 20D = -34 ° (c = 0.564, methanol) proton NMR spectrum. (400 MHz, CDCl 3, 8 ppm;
coupling constants J in I-Iz). 1, 28 (s, 3H: -CI ~ 3 1 6 or 17); 1, 30 [s, 9H: -C (CH 3) 3]; 1.38 (mt, 1H: -H, 7); 1.60 (s, 3H: -C ~ 3 16 or 17); 1.68 and 2.25 (t and m, 1H each: CH 2 of cyclopropane); 1.85 (s, 3H: -CH 3, 18); 2.10 and 2.45 (d and td, 1H each: -C ~ 2- in 6);
2.23 (s, 3I-I: -COC_H3 in 10); 2, 22 and 2, 40 (m, 1H each.
14); 2.40 (s, 3H: -COC 3 H 4), 3.28 (d, 1H: -OIE at 2 '); 4.05 and 4.22 (d, 1-I each -CI32- at 20); 4.10 (d, 1H, -3); 4.62 (s broad, 1H: -I ~ - 2 '); 4.73 (d, 1H: -Ji 5); 5.29 (broad d, 1H: - ~ 3 ');
5.37 (d, 11: -CONH-); 5.67 (d, 1H: -I ~ in 2); 6.28 (t wide, 1H
- I 13); 6.33 (s, 1H: -OH); from 7.30 to 7.45 (mt, 5H: -C6H5 in 3 ') 7.51 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H3 and ~ L5)]; 7.61 [t, 1H: -OCOC6H5 (- ~ I
4)]; 8, 17 [d, 2H: -OCOC6H5 (-I3 2 and - ~, 6)].
From 1.6 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) diacetoxy-4a, 10 (3 benzoyloxy-2a) 5-epoxy-3-hydroxy-1-methylene-7 (3, 8 (3-oxo-9-nor-1 9-taxen-1-yl-1) 3a 1.14 g of 3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-2-propionate (2R, 3S) is obtained.
diacetoxy-4a, 10 (~ benzoyloxy-2a epoxy-5 (i, 20) -hydroxy-1 (3-methylene) * (mark of ea ~ neroe) ~ 1 ~~ ~ 9 7 (3, 8 (3 oxo-9 nor-19-taxen-1-yl-1 3a in the form of a meringue white.
From 2.2 g of tert-butoxycarbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) diacetoxy-4a, 10 (3 benzoyloxy-2a) epoxy-5 (3,20-hydroxy-1 (3-oxo-9-trifluoromethanesulfonate-7 (3-taxene-1) yle-13a, there is obtained 1.62 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 4-diacetoxy-4a phenyl-4-oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R), 10 ~
benzoyloxy-2a epoxy-5 (3, 3-hydroxy-3-methylene-7 (3,8-oxo-9 nor-19 taxene-11 yl-13 in the form of a white meringue.
From 2.4 g of tert-butoxycarbonyl-3 2,2-acetyl-phenyl-4-phenyl oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R7 diacetoxy-4a, 10 (3 benzoyloxy-2a epoxy-5 (3.20-dihydroxy-1 ', 3,7 (3 oxo-9-taxene-11-yl-13a, we obtain 2.46 g of tert-butoxy-carbonyl-3-dimethyl-2,2-phenyl-4-oxazolidine carboxylate-5- (4S, 5R) diacetoxy-4a, 10 (3 benzoyloxy-2a epoxy-5 (3.20 hydroxy-1 (3-oxo-9-trifluoromethanesulfonate-7 (3-taxene-11-yl-13a under form of a white meringue.
3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-phenyl oxazolidine carboxylate-5- (4S, 5R) diacetoxy-4a, 10 (3 benzoyloxy-2-epoxy-epoxy) dihydroxy-1 (1, 7 (3 oxo-9-taxen-11-yl) 13a is obtained in conditions described in international application WO 92/09589.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composition pharmaceutique stable contenant 3 à 15 mg/ml d'un principe actif de la classe des taxoïdes choisi parmi le docétaxel ou les dérivés du docétaxel, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent thérapeutique de la classe des taxoïdes choisi parmi le docétaxel ou les dérivés du docétaxel, un ou plusieurs phospholipides insaturés et 0,1 à 4% en poids par rapport à la totalité
du/des phospholipides insaturés d'un ou plusieurs phospholipides négatifs, ledit agent thérapeutique de la classe des taxoïdes étant introduit à raison de 1 à
30% en poids par rapport à la somme des phospholipides.

2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes choisi parmi le docétaxel ou les dérivés du docétaxel est choisi parmi les produits de formule générale:
dans laquelle :
- les symboles R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des radicaux R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy ou acylcarbonyloxy, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R1 forme avec l'atome de carbone du radical méthyle en a, une liaison, de façon à former un cycle cyclopropane, - l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, - les symboles R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des symboles R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy ou alcoxyméthylcarbonyloxy, ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, - le symbole R7 représente un radical alcoxy, alcényloxy ou cycloalcoyloxy, et - R8 représente un radical alcoyle droit ou ramifié, alcényle droit ou ramifié, alcynyle droit ou ramifié, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou bien représente un radical phényle éventuel-lement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle, ou R8 représente un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaî-nons contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou diffé-rents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygcne et de soufre, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux alcényles ou alcynyles contiennent 2 à 8 atomes. de carbone.

3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes choisi parmi le docétaxel ou les dérivés du docétaxel est choisi parmi les produits définis dans la revendication 2 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, ou bien R1 forme avec l'atome de carbone du radical méthyle en a une simple liaison, R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, acétyloxy ou méthoxyacétyloxy ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, R7 représente un radical t-butoxy, et R8 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5.

4 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est le docétaxel.

- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est le t-butoxycarbonyl-amino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4.alpha.,10.beta.
benzoyloxy-2.alpha. époxy-5.beta.,20 hydroxy-1.beta. méthylène-7.beta.,8.beta.
oxo-9 nor-19 taxène-11 yl-13.alpha..

6 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
5, caractérisée en ce que la concentration en principe actif est comprise entre 5 et 10 mg/ml.

7 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
6, caractérisée en ce que le phospholipide insaturé est un phospholipide naturel, synthétique ou semi-synthétique.

8 - Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le phospholipide insaturé est un phospholipide naturel.

9 - Composition pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le phospholibide naturel est un phospholipide d'origine végétale.

- Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le phospholipide d'origine végétale est un phospholipide de tournesol ou de soja.

11 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
10, caractérisée en ce que le phospholipide insaturé est constitué
par 70 à 100 % de phosphatidylcholine.

12- Composition pharmaceutique selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que le phospholipide naturel d'origine végétale contient un taux superieur à 70 % de chaînes acyle insaturées.

13 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
12, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est introduit à raison de 3 à 20 % en poids par rapport à la somme des phospholipides.

14 - Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est introduit à raison de 3,5 à 10 % en poids par rapport à la somme des phospholipides.

15 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le/les phospholipides négatifs sont choisis parmi les sels alcalins ou sels d'ammonium quaternaire de phosphatidylglycérol, de phosphatidylsérine, de phosphatidyl-inositol de l'acide phosphatidique et leurs dérivés.

16 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
15, caractérisée en ce que le/les phospholipides négatifs sont introduits à raison d'environ 0,4 à 0,8 % en poids par rapport à la totalité
du/des phospholipides insaturés.

17 - Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que le/les phospholipides négatifs sont à raison d'environ 0,5 % en poids par rapport à la totalité
du/des phospholipides insaturés.

18 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce qu' elle peut être liquide, congelée ou lyophilisée.

19 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un agent cryoprotecteur et/ou un agent destiné à ajuster l'isotonicité de la solution finale à
injecter.

20 - Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce que l'agent cryoprotecteur et/ou l'agent destiné à ajuster l'isotonicité de la solution finale à injecter, est choisi parmi des sucres, des polymères ou des acides aminés.

21 - Composition selon l' une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisée en ce qu'elle contient des particules dont le diamètre moyen est inférieur à 200 nm.

22 - Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle contient des particules dont le diamètre moyen est inférieur à 100 nm.

23 - Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que l'on forme une dispersion homogène par dissolution dans un alcool, d'un ou plusieurs phospholipides insaturés, d'une faible quantité d'un ou plusieurs phospholipides négatifs et d'un principe actif de la classe des taxoïdes choisi parmi le docétaxel ou les dérivés du docétaxel, évaporation de tout ou partie de l'alcool jusqu'à obtention d'un gel ou d'un liquide visqueux qui est repris par addition d'eau sous agitation puis homogénéisation, puis éventuellement congélation ou lyophilisation de la dispersion obtenue.

24 - Un procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'alcool est l'éthanol.

25 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 23 ou 24, caractérisé
en ce que la dispersion obtenue est soumise à une filtration stérilisante.

26 - Utilisation d'une solution congelée ou lyophilisée telle que définie à la revendication 18, pour la préparation de solutions injectables stabilisées, prêtes à l'emploi. 1 - Stable pharmaceutical composition containing 3 to 15 mg/ml of a principle active from the class of taxoids chosen from docetaxel or derivatives of docetaxel, characterized in that it comprises a therapeutic agent of class of taxoids selected from docetaxel or derivatives of docetaxel, a Where several unsaturated phospholipids and 0.1 to 4% by weight relative to the totality unsaturated phospholipid(s) of one or more negative phospholipids, said therapeutic agent of the taxoid class being introduced at a rate of 1 to 30% by weight based on the sum of the phospholipids.

2 - Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that that the taxoid class therapeutic agent selected from docetaxel Where the derivatives of docetaxel is chosen from the products of general formula:
in which :
- the symbols R1 and R2 each represent a hydrogen atom, or either one of the radicals R1 or R2 represents a hydrogen atom, and the other represents a hydroxy, acyloxy or acylcarbonyloxy radical, or else R2 represents a hydrogen atom and R1 forms with the atom carbon of the methyl radical to a, a bond, so as to form a cyclopropane cycle, - one of the symbols R3 or R4 represents a hydrogen atom, and the other represents a hydroxy radical, or else R3 and R4 form together an oxo radical, - the symbols R5 and R6 each represent a hydrogen atom, or one of the symbols R5 or R6 represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy or alkoxymethylcarbonyloxy, or R5 and R6 together form a radical oxo, - the symbol R7 represents an alkoxy, alkenyloxy or cycloalkyloxy, and - R8 represents a straight or branched alkyl radical, straight alkenyl or branched, straight or branched alkynyl, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, or represents an optional phenyl radical-substituted by one or more identical atoms or radicals or different, chosen from halogen atoms and radicals alkyls, alkoxy, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino or trifluoromethyl, where R8 represents a 5-membered aromatic heterocyclic radical Chai-containing one or more identical or different heteroatoms rents, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 8 carbon atoms in a straight chain or branched and the alkenyl or alkynyl radicals contain 2 to 8 atoms. of carbon.

3 - Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the therapeutic agent of the class of taxoids selected from docetaxel or derivatives of docetaxel is chosen from the products defined in claim 2 for wherein R2 represents a hydrogen atom, R1 represents an atom of hydrogen or a hydroxy radical, or else R1 forms with the atom of carbon of the methyl radical has a single bond, R3 and R4 form together an oxo radical, R5 represents a hydrogen atom and R6 represents a hydrogen atom or a hydroxy, acetyloxy or methoxyacetyloxy or else R5 and R6 together form an oxo radical, R7 represents a t-butoxy radical, and R8 represents a radical isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 or thiazolyl-5.

4 - Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the therapeutic agent is docetaxel.

- Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the therapeutic agent is t-butoxycarbonyl-diacetoxy-(2R,3S)-3'-amino-2'-hydroxy-phenyl-3'-propionate 4.alpha.,10.beta.
benzoyloxy-2.alpha. epoxy-5.beta.,20 hydroxy-1.beta. methylene-7.beta.,8.beta.
oxo-9 nor-19 taxene-11yl-13.alpha..

6 - Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the concentration of active principle is between 5 and 10 mg/ml.

7 - Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the unsaturated phospholipid is a phospholipid natural, synthetic or semi-synthetic.

8 - Pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that the unsaturated phospholipid is a phospholipid natural.

9 - Pharmaceutical composition according to claim 7 or 8, characterized in that the natural phospholibide is a phospholipid of vegetable origin.

- Pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that that the phospholipid of vegetable origin is a sunflower phospholipid or of soy.

11 - Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the unsaturated phospholipid consists with 70 to 100% phosphatidylcholine.

12- Pharmaceutical composition according to claim 9 or 10, characterized in that the natural phospholipid of plant origin contains more than 70% unsaturated acyl chains.

13 - Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the therapeutic agent is introduced at a rate from 3 to 20% by weight relative to the sum of the phospholipids.

14 - Pharmaceutical composition according to claim 13, characterized in that the therapeutic agent is introduced at a rate from 3.5 to 10% by weight relative to the sum of the phospholipids.

15 - Pharmaceutical composition according to any one of the claims 1 to 14, characterized in that the negative phospholipid(s) are chosen from alkali metal salts or quaternary ammonium salts phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, phosphatidyl-phosphatidic acid inositol and their derivatives.

16 - Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, characterized in that the negative phospholipid(s) are introduced at a rate of about 0.4 to 0.8% by weight relative to the total unsaturated phospholipid(s).

17 - Pharmaceutical composition according to claim 16, characterized in that the negative phospholipid(s) are at a rate of about 0.5% by weight relative to the total unsaturated phospholipid(s).

18 - Pharmaceutical composition according to any one of the claims 1 to 17, characterized in that it can be liquid, frozen or freeze-dried.

19 - Pharmaceutical composition according to any one of the claims 1 to 18, characterized in that it additionally contains a cryoprotective agent and/or an agent intended to adjust the isotonicity of the final solution to inject.

20 - Pharmaceutical composition according to claim 19, characterized in that the cryoprotective agent and/or the agent intended to adjust the isotonicity of the final solution to be injected, is chosen from sugars, polymers or amino acids.

21 - Composition according to any one of claims 1 to 20, characterized in that it contains particles whose diameter medium is less than 200 nm.

22 - Composition according to claim 21, characterized in that that it contains particles whose average diameter is less than at 100nm.

23 - A process for the preparation of a pharmaceutical composition such as defined in any one of claims 1 to 18, characterized in that a homogeneous dispersion is formed by dissolution in an alcohol of one or several unsaturated phospholipids, with a small amount of one or several negative phospholipids and an active principle of the class taxoids chosen from docetaxel or derivatives of docetaxel, evaporation of all or part of the alcohol until a gel is obtained or a viscous liquid which is taken up by adding water under agitation then homogenization, then optionally freezing or lyophilization of the dispersion obtained.

24 - A method according to claim 23, characterized in that alcohol is ethanol.

25 - A method according to any one of claims 23 or 24, characterized in that the dispersion obtained is subjected to filtration sterilizing.

26 - Use of a frozen or freeze-dried solution as defined in claim 18, for the preparation of stabilized solutions for injection, ready to work.
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