CA2180506C

CA2180506C - Inhalation of nitrogen monoxide for the prevention and the treatment of inflammatory reactions

Info

Publication number: CA2180506C
Application number: CA 2180506
Authority: CA
Inventors: Gilbert Blaise
Original assignee: N.O. INSTITUTE INC.
Current assignee: No Institute Inc
Priority date: 1996-07-04
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 2003-11-25
Anticipated expiration: 2016-07-04
Also published as: AU3086097A; WO1998001142A1; CA2180506A1; EP0910391A1

Abstract

Utilisation de monoxyde d'azote en tant que médicament gazeux destiné à prévenir ou à lutter contre les réactions inflammatoires consécuti ves à une circulation sanguine extracorporelle chez l'homme ou l'animal. Préférableme nt, le médicament gazeux est inhalé et est administré à l'homme ou à l'animal par intubation orale ou nasale et au moins durant une partie de la phase de prép aration opératoire, durant la phase opération et durant une partie de la phase de récupération post-opératoire. Aussi préférablement, le médicament sera admin istré à une concentration de 0.5 et 80 ppm. L'utilisation du monoxyde d'azote est aussi destinée à préserver les fonctions rénales, pulmonaires, hépatiques et neurologiques suite à la circulation sanguine extracorporelle et à produire un effet relaxant au niveau du ventricule gauche du muscle cardiaque.Use of nitric oxide as a gaseous medicament intended to prevent or combat inflammatory reactions following extracorporeal blood circulation in humans or animals. Preferably, the gaseous medicament is inhaled and is administered to humans or animals by oral or nasal intubation and at least during part of the operative preparation phase, during the operation phase and during part of the phase. post-operative recovery. Also preferably, the drug will be administered at a concentration of 0.5 and 80 ppm. The use of nitric oxide is also intended to preserve the renal, pulmonary, hepatic and neurological functions following the extracorporeal blood circulation and to produce a relaxing effect on the left ventricle of the heart muscle.

Description

,~ ~ ~180~Of MONOXYDE D'AZOTE INHALÉ POUR LA PRÉVENTION ET LE
TRAITEMENT DES RÉACTIONS INFLAMMATOIRES
La présente invention concerne l'utilisation de monoxyde d'azote pour la fabrication d'un médicament à inhaler destiné à l'homme ou à
l'animal. Un tel médicament à inhaler est utilisable à des fins de prévention et/ou de traitement des réactions immunitaires de type inflammatoire provoquées par une circulation sanguine extra-corporelle temporaire, notamment lors d'une opération de chirurgie cardiaque.
Le monoxyde d'azote est produit naturellement chez l'homme ou l'animal par une enzyme, la NO-synthase, laquelle est exprimée de façon constitutive dans les cellules endothéliales, dans les plaquettes et dans le système nerveux central et périphérique. Une autre forme de NO-synthase calcium-indépendante peut être induite par différents stimuli, notamment les liposaccharides, dans de nombreuses cellules telles que les macrophages, les lymphocytes, les cellules myocardiques, les cellules endothéliales et musculaires lisses. Le monoxyde d'azote est aussi produit en quantité
importante dans les voies respiratoires, particulièrement dans les sinus paranasaux. Ä chaque inspiration, le monoxyde d'azote ainsi produit est auto-inhalé.
Le monoxyde d'azote est donc un messager biologique important chez l'homme et l'animal.
Parallèlement, le NO joue également un rôle déterminant dans le contrôle local de l'hémodynamique. , ~ ~ ~ 180 ~ Of INHALED NITROGEN MONOXIDE FOR PREVENTION AND
TREATMENT OF INFLAMMATORY REACTIONS
The present invention relates to the use of monoxide of nitrogen for the manufacture of a drug for inhalation intended for humans or the animal. Such a drug to be inhaled can be used for prevention purposes and / or treatment of inflammatory type immune reactions caused by temporary extra-bodily blood circulation, especially during a heart surgery operation.
Nitric oxide is produced naturally in man or animal by an enzyme, NO-synthase, which is expressed from constitutively in endothelial cells, in platelets and in the central and peripheral nervous system. Another form of NO-synthase calcium-independent can be induced by different stimuli, including liposaccharides, in many cells such as macrophages, lymphocytes, myocardial cells, endothelial cells and smooth muscles. Nitric oxide is also produced in quantity important in the respiratory tract, particularly in the sinuses paranasal. Each time you breathe in, the nitrogen monoxide produced is inhaled.
Nitric oxide is therefore a biological messenger important in humans and animals.
At the same time, NO also plays a decisive role in local control of hemodynamics.

2 En effet, la libération de NO par les cellules endothéliales a été mise en évidence en cas de variations du débit sanguin. Le monoxyde d'azote apparaît notamment comme une composante majeure de l'adaptation physiologique du diamètre vasculaire à la perfusion sanguine; ainsi, au niveau coronaire, l'hypérémie réactive est atténuée de façon notoire en l'absence de NO. Inversement, une augmentation chronique du débit sanguin produite par une fistule artérioveineuse augmente les relaxations dépendantes de l'endothélium.
Le NO produit au niveau de la paroi vasculaire et dans les tissus avoisinants participe donc la régulation précise du tonus vasculaire par adaptation du débit sanguin.
En outre, le contrôle par le NO de la perméabilité veinulaire post-capillaire a également été mis en évidence.
Au vu des propriétés physiologiques du NO, son utilisation thérapeutique s'est avérée particulièrement intéressante.
En particulier, le fait que le NO ait la propriété de maintenir une basse pression au niveau de la circulation pulmonaire, d'où il résulte un effet vasodilatateur local, a suggéré son utilisation dans le cadre de traitements thérapeutiques chez des patients atteints de maladies respiratoires, notamment dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire aiguë.
Ainsi, l'article de C.D.R. Borland et T.W. Higenbottam, paru sous la référence Eur. Respir. J., 1989, 2, 56-63 et le titre "A simultaneous single breath measurement of pulmonary diffusing capacity with nitric oxide and 2 Indeed, the release of NO by endothelial cells has been demonstrated in case of variations in blood flow. Monoxide nitrogen appears in particular as a major component of adaptation physiological vascular diameter on blood perfusion; so, at the level coronary, reactive hyperemia is markedly alleviated in the absence of NO. Conversely, a chronic increase in blood flow produced by an arteriovenous fistula increases relaxations dependent on endothelium.
NO produced in the vascular wall and in the surrounding tissue therefore participates in the precise regulation of vascular tone through adaptation of blood flow.
In addition, NO control of venous permeability post-capillary was also highlighted.
In view of the physiological properties of NO, its use therapy has proven particularly interesting.
In particular, the fact that NO has the property of maintaining low pressure in the pulmonary circulation, resulting in a local vasodilator effect, suggested its use in the context of treatments therapy in patients with respiratory diseases, in particular in the treatment of acute pulmonary hypertension.
Thus, the article by CDR Borland and TW Higenbottam, published under the reference Eur. Respir. J., 1989, 2, 56-63 and the title "A simultaneous single breath measurement of pulmonary diffusing capacity with nitric oxide and

3 carbon monoxide", montre, d'une part, l'influence d'une administration par inhalation de 40 ppm de NO sur l'augmentation de la concentration en oxygène alvéolaire et, d'autre part, que le NO inhalé réagit beaucoup plus vite avec l'hémoglobine que le CO inhalé.
La demande de brevet WO 92/10228 et d'autres publications décrivent l'utilisation du NO inhalé pour le traitement de la vasoconstriction pulmonaire et de l'asthme. Ce document enseigne l'utilisation du NO inhalé à des fins thérapeutiques ou diagnostiques dans le cas de maladies respiratoires localisées au niveau des poumons du patient. II y est notamment expliqué qu'étant donné que le NO qui pénètre dans le circuit sanguin serait rapidement inactivé par combinaison à l'hémoglobine, les effets du NO inhalé seraient limités aux vaisseaux sanguins à proximité du site d'entrée du NO dans la circulation, c'est-à-dire aux microvaisseaux pulmonaires.
Le brevet US NQ 5,427,797 a trait, quant à lui, à l'utilisation du NO inhalé pour inhiber la coagulation et l'agrégation plaquettaire sanguine qui apparaissent chez des patients atteints de maladies respiratoires aiguës, tel le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë.
En résumé, les publications existantes sont principalement axées vers une utilisation du NO inhalé pour le traitement ou la prophylaxie de l'hypertension pulmonaire.
L'inventeur de la présente invention a pour la première fois démontré que, de façon surprenante, le NO inhalé peut également être utilisé
pour prévenir ou traiter les inflammations consécutives à une circulation sanguine extra-corporelle. 3 carbon monoxide ", shows, on the one hand, the influence of an administration by inhalation of 40 ppm NO on increased oxygen concentration alveolar and, on the other hand, that inhaled NO reacts much faster with hemoglobin as CO inhaled.
Patent application WO 92/10228 and others publications describe the use of inhaled NO for the treatment of pulmonary vasoconstriction and asthma. This document teaches the use inhaled NO for therapeutic or diagnostic purposes in the case of respiratory diseases localized in the patient's lungs. He is there notably explained that since the NO which enters the circuit would be rapidly inactivated by combination with hemoglobin, the effects inhaled NO would be limited to blood vessels near the site NO entry into circulation, i.e. to microvessels lung.
US patent NQ 5,427,797 relates to the use inhaled NO to inhibit blood clotting and platelet aggregation which appear in patients with acute respiratory diseases, Phone Acute Respiratory Distress Syndrome.
In summary, the existing publications are mainly focused on the use of inhaled NO for treatment or prophylaxis of pulmonary hypertension.
The inventor of the present invention for the first time demonstrated that, surprisingly, inhaled NO can also be used to prevent or treat inflammation from circulation extra-bodily blood.

4 Lors de certaines interventions chirurgicales, il est nécessaire de dévier la circulation sanguine du patient et de mettre en place une circulation sanguine extra-corporelle provisoire. C'est notamment le cas en chirurgie cardiaque, lorsqu'il est nécessaire d'effectuer un remplacement de valve, une correction de malformation congénitale ou un pontage coronarien.
De plus, il est nécessaire d'intuber le patient de manière à ventiler mécaniquement. L'intubation signifie donc un arrêt de l'apport de monoxyde d'azote produit au niveau des voies respiratoires et particulièrement dans les sinus paranasaux. Par conséquent, les patients souffrent d'une déficience aiguë
en monoxyde d'azote et deviennent ainsi plus susceptibles aux réactions inflammatoires découlant d'une circulation sanguine extra-corporelle.
Durant la chirurgie cardiaque le débit sanguin du coeur est supprimé, celui des poumons est réduit au minimum et celui des autres organes peut être réduit.
La circulation extra-corporelle entraîne l'activation du processus inflammatoire, en particulier la production de cytotoxines et de molécules d'adhésion, et une activation des cellules circulantes, notamment des leucocytes, lesquels migrent vers l'endothélium vasculaire et s'y fixent. II
en résulte des réactions inflammatoires importantes, néfastes et à effets délétères au sein des organes les plus sensibles à l'hypoperfusion sanguine, tels le cerveau, les reins, le foie, le coeur et l'intestin.
Les poumons ne sont pas épargnés puisque l'état inflammatoire y induit des pressions artérielles élevées dues à l'obstruction de la microcirculation par des agrégats de cellules circulantes, en particulier ~180~4~
leucocytaires, et un phénomène de vasoconstriction, et il peut en résulter un oedème pulmonaire.
II est donc primordial de prévenir ou de traiter très 4 During certain surgical procedures, it is necessary to bypass the patient's blood circulation and set up a temporary extra-corporeal blood circulation. This is particularly the case in heart surgery, when it is necessary to perform a replacement of valve, correction of congenital malformation or bypass surgery.
In addition, it is necessary to intubate the patient in order to ventilate mechanically. Intubation therefore means a cessation of the intake of monoxide of nitrogen produced in the respiratory tract and particularly in the paranasal sinuses. Therefore, patients suffer from impairment acute nitric oxide and become more susceptible to reactions inflammatory effects from extra-bodily blood circulation.
During heart surgery the blood flow to the heart is suppressed, that of the lungs is reduced to a minimum and that of the other organs can be reduced.
The extra-corporeal circulation causes the activation of the inflammatory process, in particular the production of cytotoxins and adhesion molecules, and activation of circulating cells, in particular of the leukocytes, which migrate to and attach to the vascular endothelium. II
in results from major, harmful and harmful inflammatory reactions deleterious in the organs most sensitive to hypoperfusion in the blood, such as brain, kidneys, liver, heart and gut.
The lungs are not spared since the condition inflammatory induces high arterial pressures due to obstruction of microcirculation by aggregates of circulating cells, in particular ~ 180 ~ 4 ~
leukocytes, and a vasoconstriction phenomenon, and it can result in pulmonary edema.
It is therefore essential to prevent or treat very

5 précocement ce problème inflammatoire afin que les troubles et les dégâts occasionnés par l'inflammation soient minimisés, voire éliminés, et par conséquent, ce traitement précoce permet de réduire les coûts hospitaliers de prise en charge du patient étant donné que sa rémission sera, a priori, plus rapide.
Afin de résoudre ce problème inflammatoire dû à une circulation extra-corporelle, les inventeurs de la présente invention ont mis en évidence l'effet bénéfique d'un apport précoce en NO inhalé.
La présente invention concerne donc l'utilisation de monoxyde d'azote (N0) en tant que médicament ou composante de médicament à inhaler destiné à prévenir ou à lutter contre les réactions inflammatoires consécutives à une circulation sanguine extra-corporelle chez l'homme ou l'animal.
De façon surprenante, l'inventeur de la présente invention a démontré les effets extrapulmonaires résultant d'un traitement par inhalation de monoxyde d'azote suite à une circulation sanguine extra-corporelle. Le mécanisme exact permettant au monoxyde d'azote de voyager dans les vaisseaux sanguin pour se rendre à des organes périphériques, tels foie, reins, cerveau, intestin, coeur, n'est pas complètement élucidé. 5 early this inflammatory problem so that disorders and damage caused by inflammation are minimized or even eliminated, and by therefore, this early treatment reduces the hospital costs of management of the patient since his remission will, a priori, be more fast.
In order to solve this inflammatory problem due to a extra-corporeal circulation, the inventors of the present invention have put in evidence of the beneficial effect of an early inhaled NO supply.
The present invention therefore relates to the use of nitric oxide (N0) as a drug or component of inhalation medication to prevent or control reactions due to extra-corporeal blood circulation in man or animal.
Surprisingly, the inventor of the present invention demonstrated the extrapulmonary effects resulting from treatment with inhalation nitric oxide as a result of extra-bodily blood circulation. The exact mechanism allowing nitrogen monoxide to travel within blood vessels to get to peripheral organs, such as the liver, kidneys, brain, intestine, heart, is not fully understood.

6 De plus, l'inventeur a aussi démontré d'autres effets systémiques du monoxyde d'azote, soit un effet relaxant au niveau du ventricule gauche du rnu~scle cardiaque.
Ledlt médicament à inhaler est administré à l'homme ou à
l'animal, de préférence, au moins durant une partie de la phase de préparation opératoire. En effet, l'administration de NO inhalé au patient (homme ou animal) dès la phase de préparation opératoire, c'est-à-dire la phase de temps précédant la premiére incision et durant laquelle le patient est anesthésié et intubé, permet de réduïre considérablement, voire même d'éviter tonte inflammation durant la phase opératoire proprement dite durant laquelle la circulation sanguine extra-corporelle a lieu ainsi que durant la phase post-opératoire. La période post-opératoire peut diviser en période post-opératoire immédiate qui représente les premiers jours post-opératoires et une période post-opératoire plus longue qui, en général, se prolonge jusqu'à un mois. II faut signaler que l'inflammation peut entraîner des troubles fonctionnels qui persi~>te~nt pendant longtemps, même définitivement, toute réduction d'une inflarnrnation pendant ou aprës l'opération, peut donc prévenir des troubles fonctionnels qui pourraient être définitifs.
De préférence, ledit médicament à inhaler est administré
par intubation orale ou nasale à une concentration efficace. Les dispositifs d'administration de NO pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention sont de type classique; à titre d'exemple non limitatif peut être cité
le dispositüf décrit dans le brevet EP N° 0 589 751. Cependant, lors de la période des circulation sanguine extra-corporelle, ledit médicament à inhaler pourra aussi être administré à mëme l'appareil de circulation sanguine comprenant un oxygénateur à membrane ou fonctionnant sur tout autre principe équivalent.
De manière préférée. ledit médicament à inhaler est un mélange de gaz comprenant le monoxyde d'azote. Cependant, le médicament à inhaler peut aussi être une vaporisation d'une substance contenant du NO ou autrement donneuse de NO, z~so~o~ 6 In addition, the inventor also demonstrated other effects nitric oxide systemic, a relaxing effect on the left ventricle of the heart.
Ledlt inhalation medication is administered to humans or the animal, preferably, at least during part of the phase of operative preparation. Indeed, the administration of inhaled NO to the patient (human or animal) from the operational preparation phase, i.e.
time phase preceding the first incision and during which the patient is anesthetized and intubated, can significantly reduce or even avoid mowing inflammation during the actual operating phase during which the extra-corporeal blood circulation takes place as well as during the post-operative phase. The post-operative period can divide into period immediate post-operative which represents the first post-operative days and a longer postoperative period which, in general, extends up to a month. It should be noted that inflammation can cause unrest functional that persists for a long time, even definitively, any reduction of an inflarnrnation during or after the operation, can therefore prevent functional disorders which could be definitive.
Preferably, said drug to be inhaled is administered by oral or nasal intubation at an effective concentration. The devices NO administration may be used in the context of this invention are of conventional type; by way of nonlimiting example can be city the device described in patent EP No. 0 589 751. However, when the extra-bodily blood circulation period, said drug to be inhaled may also be administered through the bloodstream comprising a membrane oxygenator or operating on any other equivalent principle.
Preferably. said drug to be inhaled is a gas mixture comprising nitric oxide. However, the drug to inhale can also be a spray of a substance containing NO or otherwise NO donor, z ~ n ~ o ~

7 Préférentiellement, ledit mélange de gaz comprend le monoxyde d'azote et au moins un composé choisi dans le groupe formé par N2, He, Ar, COZ, Xe, Kr, OZ et leurs mélanges. En fait, tout gaz inerte, non-oxydant et sans activité biologique convient.
Avantageusement, la concentration de monoxyde d'azote dans ledit médicament à inhaler est comprise entre 0,5 ppm et 80 ppm, de préférence entre 1 et 40 ppm, et préférentiellement encore, entre 3 ppm et 10 ppm, avantageusement de l'ordre de 5 ppm.
Le suivi du patient est effectué selon les procédures habituelles, mais des examens complémentaires peuvent néanmoins être inclus, notamment:
une exploration fonctionnelle respiratoire en phase pré-opératoire, c'est-à-dire avant intervention, et en phase post-opératoire, en particulier après extubation;
- un enregistrement de l'électrocardiogramme jusqu'à 48 heures après intervention;
- des analyses biochimiques urinaire et sanguine.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lumière de l'exemple de réalisation qui suit, lequel est donné à titre illustratif mais non limitatif.

Exemahe 1:1:
Dans l'exemple qui suit, l'efficacité du médicament selon l'invention a été mise en évidence par comparaison des résultats obtenus pour deux groupes de porcs recevant le médicament de l'invention comprenant le NO
à inhaler avec ceux de deux groupes témoins ne recevant pas de NO.
Conformément à ceci, quatre groupes de 5 porcs ont été
anesthésiés et mis sous ventilation mécanique.
Le groupe 1 est le groupe témoin contrôle.
Le groupe 2 est le groupe témoin hypoxie dans lequel les porcs inhalent un mélange gazeux hypoxique (15% Fi02) provoquant une vasoconstriction pulmonaire et le déclenchement de réactions inflammatoires.
Le groupe 3 est le groupe recevant du NO inhalé à une concentration de 40 ppm.
Le groupe 4 est le groupe inhalant un mélange gazeux hypoxique contenant 40 ppm de NO.
Afin de permettre une évaluation des effets dûs à
l'inhalation de NO, des cathéters ont été posés dans les uretères, l'aorte et la veine rénale et deux marqueurs ont été injectés en continu; il s'agit de l'inuline et de l'acide para-amino-hippurique.

...-- . ~~.8~~06 La mesure de la clairance des deux marqueurs permet de calculer le débit sanguin et le taux de filtration glomérulaire.
Parallèlement, le débit urinaire est également mesuré.
Les résultats obtenus sont figurés dans le tableau ci-dessous.
Groupe Groupe Groupe Groupe Dbit urinaire 1 0.9 1.6 1.3 Taux de filtration1 1 1.9 1.2 glornrulaire Dbit sanguin rnal1 0.7 2.2 0.8 Afin de faciliter la lecture du tableau, les valeurs des débits sanguin et urinaire, et du taux de filtration glomérulaire pour le Groupe 1 ont été
volontairement fixées à 1; celles données pour les Groupes 2, 3 et 4 correspondent aux facteurs de corrélation.
On constate que les porcs recevant du NO inhalé ont un débit urinaire, un taux de filtration glomérulaire et un débit sanguin rénal bien supérieurs aux porcs témoins contrôle.
Les réactions de vasoconstriction et d'inflammation induites par l'hypoxie provoquent une diminution sensible du débit sanguin rénal. Cet effet d'hypoperfusion du rein est au moins partiellement compensé par l'inhalation du NO, qui provoque une augmentation du débit sanguin rénal, du taux de filtration glomérulaire et du débit urinaire.

'' - 2180 a0fi Cette étude confirme donc l'effet du NO inhalé, lequel permet de s'opposer aux réactions vasoconstrictrices et inflammatoires systémiques, en réduisant notamment l'adhésion des cellules circulantes. II en découle un effet bénéfique sur les organes dits fragiles, en particulier sur les 5 fonctions rénales, hépatiques, cardiaques, intestinales et neurologiques du patient.
Exemple 2 10 Dans l'exemple qui suit, l'efficacité du médicament selon l'invention a encore une fois été mise en évidence par comparaison des résultats obtenus pour un groupe de 9 porcs recevant le médicament de l'invention comprenant le NO à inhaler avec ceux d'un groupe témoin de 7 porcs ne recevant pas de NO mais recevant plutôt de la nitroglycérine (NTG) au rythme de 40 -100 Ng/kg/min.
L'expérience fut menée en quatre temps: (i) mesures physiologiques de base, (ü) phase d'hypertension pulmonaire et systémique induite par une perfusion intraveineuse de phényléphrine (iii) traitement au monoxyde d'azote ou à la nitroglycérine, (iv) phase de récupération par discontinuation de tous les traitements.
Afin de permettre une évaluation des effets dûs à
l'inhalation de NO, des cathéters ont été posés dans les uretères, l'aorte et la veine rénale et un marqueur fut injecté en continu. La mesure de la clairance du marqueur permettant de calculer le débit sanguin.

'' ~ 2~80j06 Les résultats obtenus sont figurés dans le tableau ci-dessous.
Phase Phase Phase Phase i iii iv NO NTG

pression sanguine1 1.55 1.60 1.47 0.95 systmique moyenne pression veineuse1 1.70 1.28 1.29 1.08 centrale pression artrielle1 1.36 1.15 1.13 1.05 pulmonaire moyenne pression auriculaire1 1.97 1.38 1.25 1.20 gauche rythme cardiaque 1 0.94 1.03 1.17 1.03 dbit cardiaque 1 0.93 1.02 1.08 0.95 rsistance vasculaire1 1.00 0.97 0.97 1.00 pulmonaire rsistance vasculaire1 1.65 1.45 1.05 0.99 systmique Afin de faciliter la lecture du tableau, les valeurs des mesures pour la phase i ont été volontairement fixées à 1; celles données pour les phases ü, iii, et iv correspondent aux facteurs de corrélation.
Cette étude confirme à nouveau l'effet systémique du NO
inhalé, lequel permet de réduire notamment la pression auriculaire gauche suggérant un effet de relaxation du ventricule gauche du muscle cardiaque.

~~so~o~

II va de soi que la présente invention peut recevoir aménagements et variantes sans pour autant sortir du cadre de l'invention tel que définit par les revendications qui suivent. 7 Preferably, said gas mixture comprises the nitrogen monoxide and at least one compound chosen from the group formed by N2, He, Ar, COZ, Xe, Kr, OZ and their mixtures. In fact, any inert gas, not oxidant and without biological activity is suitable.
Advantageously, the concentration of nitric oxide in said drug to be inhaled is between 0.5 ppm and 80 ppm, preferably between 1 and 40 ppm, and more preferably, between 3 ppm and 10 ppm, advantageously of the order of 5 ppm.
Patient follow-up is performed according to procedures usual, but additional exams may still be included, especially:
a functional respiratory exploration in the pre-operative, that is to say before intervention, and in the post-operative phase, in particularly after extubation;
- recording of the electrocardiogram up to 48 hours after intervention;
- biochemical urine and blood tests.
Other features and advantages of this invention will become apparent in the light of the embodiment which follows, Which one is given by way of illustration but not limitation.

Example 1: 1:
In the following example, the effectiveness of the drug according to the invention has been demonstrated by comparison of the results obtained for two groups of pigs receiving the medicament of the invention comprising NO
to inhale with those of two control groups not receiving NO.
In accordance with this, four groups of 5 pigs were anesthetized and put under mechanical ventilation.
Group 1 is the control group.
Group 2 is the hypoxia control group in which the pigs inhale a hypoxic gas mixture (15% Fi02) causing pulmonary vasoconstriction and the triggering of inflammatory reactions.
Group 3 is the group receiving NO inhaled at a concentration of 40 ppm.
Group 4 is the group inhaling a gas mixture hypoxic containing 40 ppm NO.
In order to allow an assessment of the effects due to inhalation of NO, catheters were placed in the ureters, aorta and the renal vein and two markers were injected continuously; it is inulin and para-amino-hippuric acid.

...--. ~~ ~~ 06 .8 Measuring the clearance of the two markers allows calculate blood flow and glomerular filtration rate.
At the same time, the urine output is also measured.
The results obtained are shown in the table below.
Group Group Group Group Urinary flow 1 0.9 1.6 1.3 Filtration rate 1 1 1.9 1.2 glornrulaire Renal blood flow1 0.7 2.2 0.8 In order to facilitate the reading of the table, the values of the flow rates blood and urine, and the glomerular filtration rate for Group 1 have been voluntarily set to 1; those given for Groups 2, 3 and 4 correspond to the correlation factors.
It is found that pigs receiving inhaled NO have a urine flow, glomerular filtration rate and renal blood flow well superior to control control pigs.
Induced vasoconstriction and inflammation reactions by hypoxia cause a marked decrease in renal blood flow. This kidney hypoperfusion effect is at least partially offset by inhaling NO, which causes increased renal blood flow, glomerular filtration rate and urine flow.

- 2180 a0fi This study therefore confirms the effect of inhaled NO, which helps to oppose vasoconstrictive and inflammatory reactions systemic, in particular by reducing the adhesion of circulating cells. II in has a beneficial effect on so-called fragile organs, in particular on the 5 renal, hepatic, cardiac, intestinal and neurological functions of the patient.
Example 2 10 In the following example, the effectiveness of the drug according to the invention was once again demonstrated by comparison of results obtained for a group of 9 pigs receiving the drug the invention comprising NO to be inhaled with those of a control group of 7 pigs not receiving NO but rather receiving nitroglycerin (NTG) at rhythm of 40 -100 Ng / kg / min.
The experiment was carried out in four stages: (i) measurements basic physiological, (ü) pulmonary and systemic hypertension phase induced by intravenous infusion of phenylephrine (iii) treatment with nitric oxide or nitroglycerin, (iv) recovery phase by discontinuation of all treatments.
In order to allow an assessment of the effects due to inhalation of NO, catheters were placed in the ureters, aorta and the renal vein and a marker was injected continuously. Clearance measurement of the marker used to calculate the blood flow.

~ 2 ~ 80j06 The results obtained are shown in the table below.
Phase Phase Phase Phase i iii iv NO NTG

blood pressure1 1.55 1.60 1.47 0.95 systemic medium venous pressure1 1.70 1.28 1.29 1.08 power plant blood pressure1 1.36 1.15 1.13 1.05 average pulmonary ear pressure1 1.97 1.38 1.25 1.20 left heart rate 1 0.94 1.03 1.17 1.03 cardiac output 1 0.93 1.02 1.08 0.95 vascular resistance1 1.00 0.97 0.97 1.00 pulmonary vascular resistance1 1.65 1.45 1.05 0.99 systemic In order to facilitate reading of the table, the values of measures for phase i were intentionally set to 1; those given for phases ü, iii, and iv correspond to the correlation factors.
This study again confirms the systemic effect of NO
inhaled, which in particular reduces the left atrial pressure suggesting a relaxation effect of the left ventricle of the heart muscle.

~~ n ~ o ~

It goes without saying that the present invention can receive arrangements and variants without departing from the scope of the invention as as defined by the claims which follow.

Claims

1. Use of nitric oxide in the manufacture of a drug to inhale, intended to prevent or fight against reactions inflammatory consecutive to extra-bodily blood circulation in humans or the animal.

2. Use of nitrogen monoxide according to claim 1, characterized in that said medicament can be administered to humans or to the animal at less during part of the operational preparation phase, during the phase and during part of the post-operative recovery phase.

3. Use of nitric oxide according to claim 2 characterized in that said drug to be inhaled can be administered by oral intubation or nasal spray at a concentration sufficient to combat the reactions inflammatory consecutive to extra-bodily blood circulation in humans or the animal.

4. Use of nitric oxide according to claim 2 characterized in that said gaseous drug can be administered at least during a operating phase part with membrane oxygenator.

5. Use of nitric oxide according to claim 3 characterized in that said drug to be inhaled is a mixture of gases comprising nitric oxide and at least. an inert, non-oxidizing gas with no activity organic.

6. Use of nitrogen monoxide according to claim 5, characterized in that said gas mixture comprises nitrogen monoxide and at less a compound chosen from the group formed by N2, He, Xe, Ar, Kr, CO2, and O2.

7. Use of nitric oxide according to one of claims 1 to 6, characterized in that the concentration of nitric oxide in said drug to inhale is between 0.5 ppm and 80 ppm.

8. Use of nitric oxide according to claim 7, characterized in that said nitric oxide cancentration is included between 1 ppm and 40 ppm.

9. Use of nitrogen monoxide according to claim 8, characterized in that said concentration of nitric oxide is included between 3 ppm and 10 ppm.

10. Use of nitrogen monoxide according to claim 9, characterized in cE: that said monoxide carcentration is of the order of 5 ppm.

11. Use of nitrogen monoxide according to claim 1 intended to preserve renal and pulmonary functions following circulation extra blood body.

12. Use of nitrogen monoxide according to claim 1 intended to preserve the renal, hepatic, pulmonary cardiac functions, intestinal and nurological following the extra-corporeal blood circulation.

13. Use of nitrogen monoxide according to claim 1 intended to produce a relaxing effect on the left ventricle of the muscle heart.