CA2107343A1 - Nouveaux derives hexapeptidiques, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux derives - Google Patents
Nouveaux derives hexapeptidiques, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux derivesInfo
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- CA2107343A1 CA2107343A1 CA002107343A CA2107343A CA2107343A1 CA 2107343 A1 CA2107343 A1 CA 2107343A1 CA 002107343 A CA002107343 A CA 002107343A CA 2107343 A CA2107343 A CA 2107343A CA 2107343 A1 CA2107343 A1 CA 2107343A1
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Abstract
2107343 9316104 PCTABS00163 Nouveaux dérivés peptidiques de formule générale (I): X1 X2 X3 Ile X5 X6, dans laquelle X1 représente un hydrogène, un résidu d'histidine, d'acétyl-histidine, ou de D-histidine, X2 représente un résidu d'alanine, de leucine, de tryptophane, de phenylalanine ainsi que leurs homologues en série D, X3 représente un résidu d'alanine, ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine, d'alanine, de valine, de norleucine, de leucine et d'acide aspartique ainsi que leurs homologues en série D, X6 représente un résidu de tryptophane, de leucine, d'isoleucine, de norleucine et leurs homologues en série D, procédé de préparation et application à titre de médicaments.
Description
Nouveaux dérives hexapetidigues procédé de Dré~aration et a~Plication à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés La présente demande concerne de nouveaux dérivés hexapep-tidiques, le procédé de préparation et l'application à titre de médicament de ces nouveaux dérivés.
On sait que l'endothéline est un puissant vasoconstric-10 teur extrait à partir d'endothélium aortique de porc. Ce peptide ~ui a été isolé récemment comporte 21 amino acides, présente 2 ponts disulfures et a pour formule :
i 15 1 , ~
Cyq Ser Cys Ser Ser Leu Met A~p Lys Glu Cys -20 Val Tyr Phe Cys ~is Leu Asp Ile Ile Trp (- A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascu-lar endothelial cells. M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura, 25 Y. Tomobe, M. Kobayashi, Y. Mitsui, Y. Yazaki, K. Goto &
T. Masaki, Nature, (1988) 332, p. 411-415). Ce peptide est désigné dans ce qui suit sous le nom de ETl.
La nomenclature utilisée est celle de la commission IUPAC-IUB (1984) European J. Biochem 183, 9-37.
Ce peptide qui renferme 21 résidus d'amino-acides, 2 ponts disulfures est capable de contracter à de très faibles doses les cellules des muscles lisses (artères et veines) de di~érentes especes de mammif~res (homme, chien, chat, cochon, cobaye, rat, lapin..). En essayant de raccourcir la chaine et 35 de remplacer certains restes d'amino-acides de l'endothéline par d'autres amino-acides, la demanderesse a préparé par syn-th~se de nouveaux dérivés hexapeptidiques renfermant seulement cing ou six aminoacides dans lesquels l'activité vasoconstric-tric a pratiquement disparu et qui présentent de plus, la WO93/16104 21 a 7 3 ~ 3 PCT/FR93/00145_ propriéte de bloquer et de se fixer sur les récepteurs natu-rels de l'endothéline. Les produits présentent ainsi une activite qui s'opposera à toute action d'une libération ulté-rieure de l'endothéline.
Ces produits présentent en outre, l'intérêt de pouvoir etre préparés par synthèse totale en grandes quantités.
La présente demande a ainsi pour objet de nouveaux déri-vés hexapeptidiques repondant à la formule genérale (I) :
Xl X2 X3 Ile X5 X6 ~I) dans laquelle Xl représente un atome d'hydrogène ou un résidu d'histidine, d'acetyl-histidine, ou de D-histidine, X2 représente un residu d'alanine, de leucine, de trypto-15 phane, de phenylalanine ainsi que leurs homologues en série D,X3 represente un résidu d'al2nine ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine, d'alanine, de valine, de norleucine, de leucine et d'acide aspartique ainsi que 20 leurs homologues en série D, X6 représente un résidu de tryptophane, de leucine, d~isoleu-cine, de norleucine et leurs homologues en série D.
Parmi les nouveaux dérivés hexapeptidiques, tels que définis ci-dessus, on retient notamment ceux caractérisés en 25 ce que :
Xl représente un atome d'hydrogene, un résidu d'histidine ou de D-histidine, X2 représente un résidu d'alanine ou de leucine, ainsi que leurs homologues en série D, 30 X3 représente un résidu d'alanine ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine ainsi que son homologue en série D, X6 represente un résidu de tryptophane, ainsi que son homolo-35 gue en série D.
Parmi ces derniers, on retient de préférence les dérivéspeptidiques dans lesquels :
Xl représente un atome d'hydrogene ou un résidu d'histidine, WO93/16104 ~ 1 ~ 7 3 4 3 PCT/FR93/00145 . ~- 3 - X2 représente un résidu d'alanine, . X3 représente un résidu d'alanine ou d'acide aspartique, X5 représente un résidu d'isoleucine, X6 représente un résidu de tryptophane ou de D-tryptophane.
Parmi les nouveaux dérivés hexapeptidiques préférés de l'invention, on retient plus particulierement l'un des dérivés peptidiques suivants :
Xis Ala Ala Ile Ile Trp, l 5 Leu Ala Ile Ile ~rp , l 5 His Leu Ala Ile Ile D Trp, l 5 Leu Ala Ile Ile ~ Trp, s Ala Ala Ile Ile Trp S
Parmi les nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis ci-dessus, on retient tout particulièrement le dérivé
peptidique suivant :
~is Ala Ala Ile Ile Trp.
l 5 L'invention a également pour objet, un procédé de prépa-ration des nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on effectue une synthèse en 30 phase solide en introduisant séquentiellement sur un support de type polystyrène réticulé les amino-acides d~ment protégés, a l'aide d'un agent de couplage, déprotège les amino-acides, et libere de la résine la chaine peptidique ainsi formée, pour obtenir le dériv~ peptidique de formule (I) ainsi recherché.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que :
- le support de type polystyrene réticulé est une résine de type "Boc-Trp-CM" ou de type "9Oc-D-Trp-CM" dans laquelle Boc
On sait que l'endothéline est un puissant vasoconstric-10 teur extrait à partir d'endothélium aortique de porc. Ce peptide ~ui a été isolé récemment comporte 21 amino acides, présente 2 ponts disulfures et a pour formule :
i 15 1 , ~
Cyq Ser Cys Ser Ser Leu Met A~p Lys Glu Cys -20 Val Tyr Phe Cys ~is Leu Asp Ile Ile Trp (- A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascu-lar endothelial cells. M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura, 25 Y. Tomobe, M. Kobayashi, Y. Mitsui, Y. Yazaki, K. Goto &
T. Masaki, Nature, (1988) 332, p. 411-415). Ce peptide est désigné dans ce qui suit sous le nom de ETl.
La nomenclature utilisée est celle de la commission IUPAC-IUB (1984) European J. Biochem 183, 9-37.
Ce peptide qui renferme 21 résidus d'amino-acides, 2 ponts disulfures est capable de contracter à de très faibles doses les cellules des muscles lisses (artères et veines) de di~érentes especes de mammif~res (homme, chien, chat, cochon, cobaye, rat, lapin..). En essayant de raccourcir la chaine et 35 de remplacer certains restes d'amino-acides de l'endothéline par d'autres amino-acides, la demanderesse a préparé par syn-th~se de nouveaux dérivés hexapeptidiques renfermant seulement cing ou six aminoacides dans lesquels l'activité vasoconstric-tric a pratiquement disparu et qui présentent de plus, la WO93/16104 21 a 7 3 ~ 3 PCT/FR93/00145_ propriéte de bloquer et de se fixer sur les récepteurs natu-rels de l'endothéline. Les produits présentent ainsi une activite qui s'opposera à toute action d'une libération ulté-rieure de l'endothéline.
Ces produits présentent en outre, l'intérêt de pouvoir etre préparés par synthèse totale en grandes quantités.
La présente demande a ainsi pour objet de nouveaux déri-vés hexapeptidiques repondant à la formule genérale (I) :
Xl X2 X3 Ile X5 X6 ~I) dans laquelle Xl représente un atome d'hydrogène ou un résidu d'histidine, d'acetyl-histidine, ou de D-histidine, X2 représente un residu d'alanine, de leucine, de trypto-15 phane, de phenylalanine ainsi que leurs homologues en série D,X3 represente un résidu d'al2nine ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine, d'alanine, de valine, de norleucine, de leucine et d'acide aspartique ainsi que 20 leurs homologues en série D, X6 représente un résidu de tryptophane, de leucine, d~isoleu-cine, de norleucine et leurs homologues en série D.
Parmi les nouveaux dérivés hexapeptidiques, tels que définis ci-dessus, on retient notamment ceux caractérisés en 25 ce que :
Xl représente un atome d'hydrogene, un résidu d'histidine ou de D-histidine, X2 représente un résidu d'alanine ou de leucine, ainsi que leurs homologues en série D, 30 X3 représente un résidu d'alanine ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine ainsi que son homologue en série D, X6 represente un résidu de tryptophane, ainsi que son homolo-35 gue en série D.
Parmi ces derniers, on retient de préférence les dérivéspeptidiques dans lesquels :
Xl représente un atome d'hydrogene ou un résidu d'histidine, WO93/16104 ~ 1 ~ 7 3 4 3 PCT/FR93/00145 . ~- 3 - X2 représente un résidu d'alanine, . X3 représente un résidu d'alanine ou d'acide aspartique, X5 représente un résidu d'isoleucine, X6 représente un résidu de tryptophane ou de D-tryptophane.
Parmi les nouveaux dérivés hexapeptidiques préférés de l'invention, on retient plus particulierement l'un des dérivés peptidiques suivants :
Xis Ala Ala Ile Ile Trp, l 5 Leu Ala Ile Ile ~rp , l 5 His Leu Ala Ile Ile D Trp, l 5 Leu Ala Ile Ile ~ Trp, s Ala Ala Ile Ile Trp S
Parmi les nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis ci-dessus, on retient tout particulièrement le dérivé
peptidique suivant :
~is Ala Ala Ile Ile Trp.
l 5 L'invention a également pour objet, un procédé de prépa-ration des nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on effectue une synthèse en 30 phase solide en introduisant séquentiellement sur un support de type polystyrène réticulé les amino-acides d~ment protégés, a l'aide d'un agent de couplage, déprotège les amino-acides, et libere de la résine la chaine peptidique ainsi formée, pour obtenir le dériv~ peptidique de formule (I) ainsi recherché.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que :
- le support de type polystyrene réticulé est une résine de type "Boc-Trp-CM" ou de type "9Oc-D-Trp-CM" dans laquelle Boc
2 ~ a ~ 3 4 3 PCT/FR93/0014~
est un groupement tertiobutyloxycarbonyl, Trp est un groupe-ment tryptophyl et D-Trp est un groupement D-tryptophyl et CM
désigne le support de polystyrene réticule, - l'agent de couplage est le (benzotriazol-l-yloxy) tris(dimé-5 thylamino) phosphonium hexafluorophosphate ou Bop, - la libération du support de la chafne peptidique ainsi que la déprotection des amino-acides est effectuée au moyen de l'acide fluorhydrique en operant à basse température de préfé-rence vers 0C.
Les nouveaux dérives hexapeptidiques, objet de la presente invention présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; on note en particulier un remarquable effet antagoniste pratiquement pur contre l'hypertension induite par l'endothéline et un effet antiischémique, l'activité vasocons-15 trictrice de l'endothéline étant abolie.
Certaines de ces propriétes sont lllustrees plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés hexapeptidiques répondant à la formule (I) ci-dessus à
20 titre de médicaments.
La présente invention a ainsi également pour objet, l'application à titre de médicaments des nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis par la formule générale (I) ci-dessus.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule (I) dans laquelle Xl représente un atome d'hydrogene, un résidu d'histidine ou de D-histidine, 30 X2 représente un résidu d'alanine ou de leucine, ainsi que leurs homologues en série D, X3 représente un résidu d'alanine, ainsi que son homologue en ~érie D, X5 représente un résidu d'isoleucine, ainsi que son homologue 35 en s~rie D, X6 repr~sente un résidu de tryptophane, ou de D-tryptophane.
Parmi ces derniers on retient de pré~érence les médi-caments ren~ermant les nouveaux dérivés peptidiques tels que 2~0734~
définis ci-dessus, dans lesquels :
Xl représente un atome d'hydrogène ou un residu d'histidine, X2 représente un résidu d~alanine ou de leucine, X3 représente un résidu d'alanine, 5 X5 représente un résidu d'isoleucine, X6 représente un résidu de tryptophane ou de D-tryptophane.
Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient plus particulièrement ceux constitués par l'un des dérivés peptidiques suivants :
~is Ala Ala Ile Ile Trp, l 5 Leu Ala Ile Ile Trp, His Leu Ala Ile Ile D Trp, S
Leu Ala Ile Ile D Trp, s Ala Ala Ile Ile Trp.
l 5 Parmi les médicaments de l'invention on retient tout particulièrement le dérivé peptidique suivant :
His Ala Ala Ile Ile Trp.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traite-30 ment des post-hémorragies cérébrales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traitement des insuffisances rénales. Ces medicaments peuvent également etre utilisés dans le traitement ds l'infarctus du myocarde, dans la prévention des resténoses 35 post-angioplastie , dans le traitement de l'athérosclérose, de certaines formes d'hypertension, ainsi que dans le traitement de l'asthme.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le WO93/16104 2 ~ 0 7`3 ~ 3 6 PCT/FR93/0014~
sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de l à 300 mg par jour par voie intraveineuse chez l'homme.
L'invention a également pour objet les compositions phar-maceutiques qui renferment au moins un dérivé précité à titre 5 de principe actif.
A titre de principe actif, les dérivés peptidiques répon-dant à la formule générale (I), peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceut ques peuvent être, par exem-ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granules, les suppositoires, les 15 préparations injectables, les aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels aue le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de 20 magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végetale, les dérivés para~finiques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Il va être donné maintenant a titre non limitatif, des 25 exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMI~LE l : ~is Ala Ala Ile Ile Trp l 5 30 STADE A : Assemb~aae de la chaîne ~e~tidiaue on utilise un support de type "Boc-Trp-CM-support" dans laquelle Boc est un groupement tertiobutyloxycarbonyl, Trp représente un groupement tryptophyl et CM-support désigne le support de polystyrène réticulé.
Le support ren~ermant 0,6 mmol Trp/g a été préparé par la méthode au ~luorure de potassium selon la technique décrite par Horiki K., Igano K. & Inouye K.(1978) Chemistry Lett., 165-168.
WO93/16104 2 i 0 7 3 ~ 3 PCT/FR93/00145 Tous les aminoacides sont N-proteges par le groupement tertiobutylcarbonyl, les groupements protecteurs des chalnes laterales ont ete les suivants :
- ester de cyclohexyl pour l'acide aspartique, 5 - Nim-tertiobutyloxycarbonyl pour l'histidine, - le tryptophane n'est pas protegé.
Les réactions de couplage ont été effectuées en utilisant - le Bop ou (benzotriazol-l-yloxy tris (dimethylamino) phospho-nium hexafluorophosphate.
Un cycle de couplage peut être resume comme suit :
Deprotection :
l - Traite~ent avec une solution d'acide trifluoroacetique (50 %) dans le dichloromethane contenant 3 % d~ethanedi-thiol pendant l minute.
15 2 - Vidange puis traitement avec une solution d'acide tri-fluoroacetique à 50 % dans le dichloromethane contenant
est un groupement tertiobutyloxycarbonyl, Trp est un groupe-ment tryptophyl et D-Trp est un groupement D-tryptophyl et CM
désigne le support de polystyrene réticule, - l'agent de couplage est le (benzotriazol-l-yloxy) tris(dimé-5 thylamino) phosphonium hexafluorophosphate ou Bop, - la libération du support de la chafne peptidique ainsi que la déprotection des amino-acides est effectuée au moyen de l'acide fluorhydrique en operant à basse température de préfé-rence vers 0C.
Les nouveaux dérives hexapeptidiques, objet de la presente invention présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; on note en particulier un remarquable effet antagoniste pratiquement pur contre l'hypertension induite par l'endothéline et un effet antiischémique, l'activité vasocons-15 trictrice de l'endothéline étant abolie.
Certaines de ces propriétes sont lllustrees plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés hexapeptidiques répondant à la formule (I) ci-dessus à
20 titre de médicaments.
La présente invention a ainsi également pour objet, l'application à titre de médicaments des nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis par la formule générale (I) ci-dessus.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule (I) dans laquelle Xl représente un atome d'hydrogene, un résidu d'histidine ou de D-histidine, 30 X2 représente un résidu d'alanine ou de leucine, ainsi que leurs homologues en série D, X3 représente un résidu d'alanine, ainsi que son homologue en ~érie D, X5 représente un résidu d'isoleucine, ainsi que son homologue 35 en s~rie D, X6 repr~sente un résidu de tryptophane, ou de D-tryptophane.
Parmi ces derniers on retient de pré~érence les médi-caments ren~ermant les nouveaux dérivés peptidiques tels que 2~0734~
définis ci-dessus, dans lesquels :
Xl représente un atome d'hydrogène ou un residu d'histidine, X2 représente un résidu d~alanine ou de leucine, X3 représente un résidu d'alanine, 5 X5 représente un résidu d'isoleucine, X6 représente un résidu de tryptophane ou de D-tryptophane.
Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient plus particulièrement ceux constitués par l'un des dérivés peptidiques suivants :
~is Ala Ala Ile Ile Trp, l 5 Leu Ala Ile Ile Trp, His Leu Ala Ile Ile D Trp, S
Leu Ala Ile Ile D Trp, s Ala Ala Ile Ile Trp.
l 5 Parmi les médicaments de l'invention on retient tout particulièrement le dérivé peptidique suivant :
His Ala Ala Ile Ile Trp.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traite-30 ment des post-hémorragies cérébrales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traitement des insuffisances rénales. Ces medicaments peuvent également etre utilisés dans le traitement ds l'infarctus du myocarde, dans la prévention des resténoses 35 post-angioplastie , dans le traitement de l'athérosclérose, de certaines formes d'hypertension, ainsi que dans le traitement de l'asthme.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le WO93/16104 2 ~ 0 7`3 ~ 3 6 PCT/FR93/0014~
sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de l à 300 mg par jour par voie intraveineuse chez l'homme.
L'invention a également pour objet les compositions phar-maceutiques qui renferment au moins un dérivé précité à titre 5 de principe actif.
A titre de principe actif, les dérivés peptidiques répon-dant à la formule générale (I), peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceut ques peuvent être, par exem-ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granules, les suppositoires, les 15 préparations injectables, les aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels aue le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de 20 magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végetale, les dérivés para~finiques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Il va être donné maintenant a titre non limitatif, des 25 exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMI~LE l : ~is Ala Ala Ile Ile Trp l 5 30 STADE A : Assemb~aae de la chaîne ~e~tidiaue on utilise un support de type "Boc-Trp-CM-support" dans laquelle Boc est un groupement tertiobutyloxycarbonyl, Trp représente un groupement tryptophyl et CM-support désigne le support de polystyrène réticulé.
Le support ren~ermant 0,6 mmol Trp/g a été préparé par la méthode au ~luorure de potassium selon la technique décrite par Horiki K., Igano K. & Inouye K.(1978) Chemistry Lett., 165-168.
WO93/16104 2 i 0 7 3 ~ 3 PCT/FR93/00145 Tous les aminoacides sont N-proteges par le groupement tertiobutylcarbonyl, les groupements protecteurs des chalnes laterales ont ete les suivants :
- ester de cyclohexyl pour l'acide aspartique, 5 - Nim-tertiobutyloxycarbonyl pour l'histidine, - le tryptophane n'est pas protegé.
Les réactions de couplage ont été effectuées en utilisant - le Bop ou (benzotriazol-l-yloxy tris (dimethylamino) phospho-nium hexafluorophosphate.
Un cycle de couplage peut être resume comme suit :
Deprotection :
l - Traite~ent avec une solution d'acide trifluoroacetique (50 %) dans le dichloromethane contenant 3 % d~ethanedi-thiol pendant l minute.
15 2 - Vidange puis traitement avec une solution d'acide tri-fluoroacetique à 50 % dans le dichloromethane contenant
3 ~ d'éthanedithiol pendant 30 minutes.
3 - Vidange puis lavage avec de l'isopropanol contenant 5 d'éthanedithiol.
20 4 - Lavage au dichlorométhane, 2 fois.
Couplaqe l - Addition de Bop et de Boc-acide aminé.
2 - Addition de diisopropyléthylamine (6 équivalents) puis de solvant (dichloromethane ou dimethylformamide) sous agi-tation.
3 - Après reaction négative à la ninhydrine lavage 2 fois au dichlorométhane.
Les tests de controle utilisant la ninhydrine ont été
effectués suivant le procédé décrit par Kaiser, E., Colescott, 30 R.L., Bossinger, C~Do & Cook, P.I. (l970) Anal. Biochem. 24, 595-598.
Avant le traitement par l'acide fluorhydrique le dernier groupement Boc est éliminé par l'acide trifluoroacétique.
Au départ de l g de résine " Boc-Trp-CM-résine" on a ain-35 si obtenu en opérant manuellement l,5 g de complexe chalnepeptidique protég~e, résine gue l'on utilise directement au stade suivant.
3 - Vidange puis lavage avec de l'isopropanol contenant 5 d'éthanedithiol.
20 4 - Lavage au dichlorométhane, 2 fois.
Couplaqe l - Addition de Bop et de Boc-acide aminé.
2 - Addition de diisopropyléthylamine (6 équivalents) puis de solvant (dichloromethane ou dimethylformamide) sous agi-tation.
3 - Après reaction négative à la ninhydrine lavage 2 fois au dichlorométhane.
Les tests de controle utilisant la ninhydrine ont été
effectués suivant le procédé décrit par Kaiser, E., Colescott, 30 R.L., Bossinger, C~Do & Cook, P.I. (l970) Anal. Biochem. 24, 595-598.
Avant le traitement par l'acide fluorhydrique le dernier groupement Boc est éliminé par l'acide trifluoroacétique.
Au départ de l g de résine " Boc-Trp-CM-résine" on a ain-35 si obtenu en opérant manuellement l,5 g de complexe chalnepeptidique protég~e, résine gue l'on utilise directement au stade suivant.
4 2 ~ ~ 7 :3 ~ 3 8 PCT/FR93/0o14~
STADE B : Libération du comDlexe chaîne pe~tidique ~rotéaée-. résine On fait réagir l,5 g de complexe chaîne peptidique proté-gée-résine pendant 60 minutes avec 15 ml d'acide fluorhydrique ; 5 â 0C en présence d'anisole (l ml). La résine est lavée â
l'ether ; le peptide brut est extrait par une solution aqueuse d'acide acetique à 20 %. Après lyophilisation, on obtient 250 : mg de produit brut.
On lyophilise la fraction obtenue et recueille finalement l0 30 mg de produit attendu.
EXEMPLES 2 à 5_:
En opérant de la même maniêre qu'à l'exemple l, mais avec d'autres amino-acides, on a préparé les autres peptides qui 15 figurent ci-après .
EXEMPLE 2 : Leu Ala Ile Ile Trp l 5 20 EXEMPLE 3 : Hi~ Leu Ala Ile Ile D Trp EXEMPLE 4 : Leu Ala Ile Ile D Trp - EXEMPLE 5 : Ala Ala Ile Ile Trp.
l 5 Chaque produit des exemples l â 5 a éta sequence et sa masse a eté vérifiee en spectrometrie de masse.
30 EXEMPLE 6 :
on a pr~epare un solute injectable répondant à la formula-t$on suivante :
- Produit de l'exemple l l mg - excipient aqueux stérile 2 ml EXEMPLE 7 :
on a preparé des comprimés répondant a la formule sui-vante :
', .' ,"
.
~1073ll3 WO93/16104 PCT/FR93/0014' g - Produit de l'exemple l 2 mg - excipient q.s.p. un comprimé terminé à lS0 mg (composition de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4.
Après 30 minutes à 25 C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermediaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 15 3 microg/ml, PMSF 0,l mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4~.
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à
hémolyse et ajoute de la 125I Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10 5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace 20 de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 ~.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à l0 6 M (en triple). On incube à 25 C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0 C, pendant 5 minutes, ~iltre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 %
de la radioactivité spécifique ~ixee sur le recepteur etudié.
35 Résultat :
Les CI50 trouvées pour les produits des exemples l et 2 sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles.
WO93/16104 ~ 10 PCT/FR93/0014 TABLEAU I
. ~
EXEMPLES ¦ CI 50 1 I 100.000 2 lOO.OOo . . _ ~
ET~DE DE ~'ACTIVITE VASOCO~STRICTRICE ET DE L'~NT~GONISME DES
EFFETS DE L'ENDOTXE~INE C~EZ ~E RAT DEMED~L~E
Des rats males Sprague-Dawley sont anesthésiés au 10 nembutal (60 mg/kg) injecté par voie intrapéritonéale. Les animaux sont ensuite démédullés, mis sous assistance respira-I toire (1 ml/100 g - 50 insuflations par minute), puis les nerfs vagues sont sectionnés. Une artère carotide est cathéte-risée pour enregistrer la pression artérielle et les produits 15 à étudier sont injectés dans la veine pudendale.
. Etude de l'activité vasoconstrictrice Les animaux reçoivent l'endothéline 1 ou le composé à
tester en injections cumulées par voie veineuse, les administrations étant espacées de 2 minutes.
L'augmentation de pression artérielle moyenne (PAm) induite par chaque composé est mesurée et exprimée en pourcen-tage de variation par rapport à la pression initiale.
. Etude de l'activité antaaoniste de l'endothéline Dix minutes apres l'injection intraveineuse du solvant ou 25 des composés à tester, les animaux reçoivent des administra-tions d'endothéline 1 de façon cumulative (1, 3, 10 et 30 ~g/kg i.v.) chaque 2 minutes.
L'activité antagoniste est exprimée en pourcentage d'inhibition de la réponse pressive de l'endothéline admi-30 nistrée seule, aux doses de 3 et 10 ~g/kg.Rés_ltats :
~ 'activité vasoconstrictrice du composé de l'exemple 1 est donnée dans le tableau II ci-après :
. WO93/16104 210 7 3 4 ~ PCT/FR93/00145 Tableau II
. _ _ . _ Exemple Doses % d'augmentation de PAm
STADE B : Libération du comDlexe chaîne pe~tidique ~rotéaée-. résine On fait réagir l,5 g de complexe chaîne peptidique proté-gée-résine pendant 60 minutes avec 15 ml d'acide fluorhydrique ; 5 â 0C en présence d'anisole (l ml). La résine est lavée â
l'ether ; le peptide brut est extrait par une solution aqueuse d'acide acetique à 20 %. Après lyophilisation, on obtient 250 : mg de produit brut.
On lyophilise la fraction obtenue et recueille finalement l0 30 mg de produit attendu.
EXEMPLES 2 à 5_:
En opérant de la même maniêre qu'à l'exemple l, mais avec d'autres amino-acides, on a préparé les autres peptides qui 15 figurent ci-après .
EXEMPLE 2 : Leu Ala Ile Ile Trp l 5 20 EXEMPLE 3 : Hi~ Leu Ala Ile Ile D Trp EXEMPLE 4 : Leu Ala Ile Ile D Trp - EXEMPLE 5 : Ala Ala Ile Ile Trp.
l 5 Chaque produit des exemples l â 5 a éta sequence et sa masse a eté vérifiee en spectrometrie de masse.
30 EXEMPLE 6 :
on a pr~epare un solute injectable répondant à la formula-t$on suivante :
- Produit de l'exemple l l mg - excipient aqueux stérile 2 ml EXEMPLE 7 :
on a preparé des comprimés répondant a la formule sui-vante :
', .' ,"
.
~1073ll3 WO93/16104 PCT/FR93/0014' g - Produit de l'exemple l 2 mg - excipient q.s.p. un comprimé terminé à lS0 mg (composition de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR DE L'ENDOTHELINE
On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4.
Après 30 minutes à 25 C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermediaire dans le tampon Tris pH. 7,4).
Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 15 3 microg/ml, PMSF 0,l mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4~.
On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à
hémolyse et ajoute de la 125I Endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10 5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace 20 de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 ~.
La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à l0 6 M (en triple). On incube à 25 C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à 0 C, pendant 5 minutes, ~iltre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 %
de la radioactivité spécifique ~ixee sur le recepteur etudié.
35 Résultat :
Les CI50 trouvées pour les produits des exemples l et 2 sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles.
WO93/16104 ~ 10 PCT/FR93/0014 TABLEAU I
. ~
EXEMPLES ¦ CI 50 1 I 100.000 2 lOO.OOo . . _ ~
ET~DE DE ~'ACTIVITE VASOCO~STRICTRICE ET DE L'~NT~GONISME DES
EFFETS DE L'ENDOTXE~INE C~EZ ~E RAT DEMED~L~E
Des rats males Sprague-Dawley sont anesthésiés au 10 nembutal (60 mg/kg) injecté par voie intrapéritonéale. Les animaux sont ensuite démédullés, mis sous assistance respira-I toire (1 ml/100 g - 50 insuflations par minute), puis les nerfs vagues sont sectionnés. Une artère carotide est cathéte-risée pour enregistrer la pression artérielle et les produits 15 à étudier sont injectés dans la veine pudendale.
. Etude de l'activité vasoconstrictrice Les animaux reçoivent l'endothéline 1 ou le composé à
tester en injections cumulées par voie veineuse, les administrations étant espacées de 2 minutes.
L'augmentation de pression artérielle moyenne (PAm) induite par chaque composé est mesurée et exprimée en pourcen-tage de variation par rapport à la pression initiale.
. Etude de l'activité antaaoniste de l'endothéline Dix minutes apres l'injection intraveineuse du solvant ou 25 des composés à tester, les animaux reçoivent des administra-tions d'endothéline 1 de façon cumulative (1, 3, 10 et 30 ~g/kg i.v.) chaque 2 minutes.
L'activité antagoniste est exprimée en pourcentage d'inhibition de la réponse pressive de l'endothéline admi-30 nistrée seule, aux doses de 3 et 10 ~g/kg.Rés_ltats :
~ 'activité vasoconstrictrice du composé de l'exemple 1 est donnée dans le tableau II ci-après :
. WO93/16104 210 7 3 4 ~ PCT/FR93/00145 Tableau II
. _ _ . _ Exemple Doses % d'augmentation de PAm
5 ~ '~g~u~e~ + 8 % ~-L 'activité antagoniste du composé de l'exemple 1 est donnée dans le tableau III ci-après :
Tableau III
¦ Exemple Doses Pourcentage d'inhibition des (~g/kg) re~ons~ end~thel ine _ 10 endothél ne 3 ~g¦en~th~ lO ~9 W093/l610~ 12 PCT/FR93/00145 21~73~3 (-:
LISTE DE SEQUENCES
(1) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de médicaments de ces nouveaux dérives.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.1 OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N : 1 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 6 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire ~ii) TYPE DE MOLECULE : peptide (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N 1 :
His Ala Ala Ile Ile Trp WO93/16104 210 7 3 ~ 3 PCT/FR93/00145 LISTE DE SEQ~ENCE~
(l) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL :.75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application a titre de médicaments de ces nouveaux dérivés.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l (v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO : 2 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE : -(A) LONGUEUR : 5 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N'2 :
Leu Ala Ile Ile Trp l 5 .... ..
WO93~16104 PCT/FR93/0014S
14 f `
21Q73~
LISTE DE SEQUENCES
(1) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(AJ NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de ~édicaments de ces nouveaux dérives.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N : 3 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 7 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : li~éaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide ~xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N ' 3 :
His Leu Ala Ile Ile D Trp , WO93/16104 21 7 ~ ~ ~ PCT/FR93/00145 LISTE DE SEQUENCES
(1) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérives hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de medicaments de ces nouveaux dérives.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N- : 4 ti) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 6 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide ~Xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N'4 :
Leu Ala Ile Ile D Trp l 5 LISTE DE SEQUENCES
(l) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 ~2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N : 5 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 5 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N-5 :
Ala Ala Ile Ile Trp l 5
Tableau III
¦ Exemple Doses Pourcentage d'inhibition des (~g/kg) re~ons~ end~thel ine _ 10 endothél ne 3 ~g¦en~th~ lO ~9 W093/l610~ 12 PCT/FR93/00145 21~73~3 (-:
LISTE DE SEQUENCES
(1) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de médicaments de ces nouveaux dérives.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.1 OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N : 1 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 6 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire ~ii) TYPE DE MOLECULE : peptide (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N 1 :
His Ala Ala Ile Ile Trp WO93/16104 210 7 3 ~ 3 PCT/FR93/00145 LISTE DE SEQ~ENCE~
(l) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL :.75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application a titre de médicaments de ces nouveaux dérivés.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l (v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO : 2 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE : -(A) LONGUEUR : 5 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N'2 :
Leu Ala Ile Ile Trp l 5 .... ..
WO93~16104 PCT/FR93/0014S
14 f `
21Q73~
LISTE DE SEQUENCES
(1) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(AJ NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de ~édicaments de ces nouveaux dérives.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N : 3 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 7 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : li~éaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide ~xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N ' 3 :
His Leu Ala Ile Ile D Trp , WO93/16104 21 7 ~ ~ ~ PCT/FR93/00145 LISTE DE SEQUENCES
(1) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérives hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de medicaments de ces nouveaux dérives.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N- : 4 ti) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 6 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide ~Xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N'4 :
Leu Ala Ile Ile D Trp l 5 LISTE DE SEQUENCES
(l) INFORMATION GENERALE :
(i) DEPOSANT :
(A) NOM : ROUSSEL-UCLAF
(B) RUE : 35, Boulevard des Invalides (C) VILLE : PARIS
(E) PAYS : FRANCE
(F) CODE POSTAL : 75007 (ii) TITRE DE L'INVENTION :
Nouveaux dérivés hexapeptidiques, procédé de préparation et application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés.
(iii) NOMBRE DE SEQUENCES : 5 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR :
(A) TYPE DE SUPPORT : Floppy Disk 5,25 pouces (B) ORDINATEUR : IBM PC compatible (C) SYSTEME D'EXPLOITATION : PC-DOS/MS-DOS
(D) LOGICIEL : Wordperfect 5.l OEB
(v) DONNEES DE LA DEMANDE ACTUELLE :
NUMERO DE DEPOT : FR 92 01558 ~2) INFORMATION POUR LA SEQ ID N : 5 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE :
(A) LONGUEUR : 5 acides aminés (B) TYPE : peptide (C) NOMBRE DE BRINS : simple (D) CONFIGURATION : linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE : peptide (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE SEQ ID N-5 :
Ala Ala Ile Ile Trp l 5
Claims (8)
1) Nouveaux dérivés hexapeptidiques répondant à la formule générale (I) ;
X1 X2 X3 Ile X5 X6 (I) dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un résidu d'histidine, d'acétyl-histidine, ou de D-histidine, X2 représente un résidu d'alanine, de leucine, de trypto-phane, de phenylalanine ainsi que leurs homologues en série D, X3 représente un résidu d'alanine, ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine, d'alanine, de valine, de norleucine, de leucine et d'acide aspartique ainsi que leurs homologues en série D, X6 représente un résidu de tryptophane, de leucine, d'isoleu-cine, de norleucine et leurs homologues en série D.
X1 X2 X3 Ile X5 X6 (I) dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un résidu d'histidine, d'acétyl-histidine, ou de D-histidine, X2 représente un résidu d'alanine, de leucine, de trypto-phane, de phenylalanine ainsi que leurs homologues en série D, X3 représente un résidu d'alanine, ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine, d'alanine, de valine, de norleucine, de leucine et d'acide aspartique ainsi que leurs homologues en série D, X6 représente un résidu de tryptophane, de leucine, d'isoleu-cine, de norleucine et leurs homologues en série D.
2) Dérivés hexapeptidiques selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
X1 représente un atome d'hydrogène, un résidu d'histidine ou de D-histidine, X2 représente un résidu d'alanine ou de leucine, ainsi que leurs homologues en série D, X3 représente un résidu d'alanine, ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine, ainsi que son homologue en série D, X6 représente un résidu de tryptophane, ainsi que son homolo-gue en série D.
X1 représente un atome d'hydrogène, un résidu d'histidine ou de D-histidine, X2 représente un résidu d'alanine ou de leucine, ainsi que leurs homologues en série D, X3 représente un résidu d'alanine, ainsi que son homologue en série D, X5 représente un résidu d'isoleucine, ainsi que son homologue en série D, X6 représente un résidu de tryptophane, ainsi que son homolo-gue en série D.
3) Dérivés hexapeptidiques selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que :
X1 représente un atome d'hydrogène ou un résidu d'histidine, X2 représente un résidu d'alanine, X3 représente un résidu d'alanine, X5 représente un résidu d'isoleucine, X6 représente un résidu de tryptophane ou de D-tryptophane.
X1 représente un atome d'hydrogène ou un résidu d'histidine, X2 représente un résidu d'alanine, X3 représente un résidu d'alanine, X5 représente un résidu d'isoleucine, X6 représente un résidu de tryptophane ou de D-tryptophane.
4) Dérivés peptidiques selon la revendications 3, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'un des dérivés peptidiques suivants :
, , , , .
, , , , .
5) Dérives hexapeptidiques selon l'une quelconque des revendi-cations 1, 2 ou 3, caractérisés en ce qu'il est constitué par le dérivé peptidique suivant :
.
.
6) Procédé de préparation des nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue une synthèse en phase solide en introduisant séquentiellement sur un support de type polystyrène réticulé
les amino-acides dûment protégés, à l'aide d'un agent de couplage, déprotège les amino-acides, et libère de la résine la chaîne peptidique ainsi formée, pour obtenir le dérivé
peptidique de formule (I) ainsi recherché.
les amino-acides dûment protégés, à l'aide d'un agent de couplage, déprotège les amino-acides, et libère de la résine la chaîne peptidique ainsi formée, pour obtenir le dérivé
peptidique de formule (I) ainsi recherché.
7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que :
- le support de type polystyrène réticulé est une résine de type "Boc-Trp-CM" ou de type "Boc-D-Trp-CM" dans laquelle Boc est un groupement tertiobutyloxycarbonyl, Trp est un groupe-ment tryptophyl et D-Trp est un groupement D-tryptophyl et CM
désigne le support de polystyrène réticulé, - l'agent de couplage est le (benzotriazol-1-yloxy) tris(dimé-thylamino) phosphonium hexafluorophosphate ou Bop, - la libération du support de la chaîne peptidique ainsi que la déprotection des amino-acides est effectuée au moyen de l'acide fluorhydrique en opérant à basse température de préfé-rence vers 0°C.
8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitues par les nouveaux dérives hexapeptidiques tels que définis par la formule générale (I) de la revendication 1.
9) Médicaments, caractérises en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis à l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 ou 5.
10) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médi-caments tels que définis à l'une quelconque des revendications
- le support de type polystyrène réticulé est une résine de type "Boc-Trp-CM" ou de type "Boc-D-Trp-CM" dans laquelle Boc est un groupement tertiobutyloxycarbonyl, Trp est un groupe-ment tryptophyl et D-Trp est un groupement D-tryptophyl et CM
désigne le support de polystyrène réticulé, - l'agent de couplage est le (benzotriazol-1-yloxy) tris(dimé-thylamino) phosphonium hexafluorophosphate ou Bop, - la libération du support de la chaîne peptidique ainsi que la déprotection des amino-acides est effectuée au moyen de l'acide fluorhydrique en opérant à basse température de préfé-rence vers 0°C.
8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitues par les nouveaux dérives hexapeptidiques tels que définis par la formule générale (I) de la revendication 1.
9) Médicaments, caractérises en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés hexapeptidiques tels que définis à l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 ou 5.
10) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médi-caments tels que définis à l'une quelconque des revendications
8 ou 9.
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