539~ -Procédé pour la préparation d~esters de l'acide ~-hydroxybutyrique Cas S 88/25 SOLVAY & Cie (Société Anonyme) La présente invention concerne un procédé pour la prépara-tion d'esters de l'acide ~-hydroxybutyrique par alcoolyse du poly-~-hydroxybutyrate.
On a déjà proposé dans le document Relvetica Chim. Acta 1982, 65 (2), p. 495-503 un procedé pour la préparation d~esters de l'acide ~_hydroxybutyrique. Ce procédé comprend une étape d'alcoolyse de polyhydroxybutyra~e, isolé ou non de la biomasse, à l'aide de méthanol et d'acide sulfurique en présence d'un solvant tel que le 1,2-dichloréthane, une étape de neutralisation l par lavages avec une solution aqueuse de NaCl et une solution aqueuse de NaHC03, puis une étape de purification comprenant un :
séchage sur sulfate de magnésium, une filtration sous pression réduite et une distillation. Les étapes de lavages d'un tel procédé conduisent à des milieux qui ne sone pas aisés à
décanter, en particulier du fait de la présence de deux phases, une phase aqueuse et une phase organique, ce qui engendre la formation d'émulsions. Par ailleurs, les temps de réaction, de séparation et de décantation sont très longs.
La présente invention vise à fournir un procédé qui ne présente plus le~ inconvénients de ce procédé ant~rieur.
La présente invention concerne ~ cet efet un proc~dé pour la pr~paration d'esters de l'acide ~-hydroxybutyrique à partir de poly-~_hydroxybutyrate comprenant :
a) une première étape dans laquelle on effectue une alcoolyse du poly-B-hydroxybutyrate tans un milieu comprenant une phase liquide homogène d'un alcool, d'un solvant halogéné et d'un acide, b) une deuxième étape dans laquelle on neutralise l'acide avec une base soluble dans la phase liquide homogène, c) une troisième étape dans laquelle on ajoute un solvant halogéné dans le milleu et on élimine l'eau formée et l'alcool . : . - -ZQ(~153~
par azéotropie, d) une quatrième étape dans laquelle OD récupère l'ester formé.
Le poly-~-hydroxybutyrate que l'on peut traiter selon l'invention, peut être obtenu de diverses manières. De nombreux microorganismes, notamment des bactéries, sont capables de le synthétiser. La sélection des microorganismes se fait en général sur la base de la quantité relative de poly-~-hydroxybutyrate contenue dans le microorganisme ainsi qu'en fonction de la vitesse de croissance du microorganisme et de sa vitesse de synthèse du poly-B-hydroxybutyrate.
Ces microorganismes peuvent être traités directement, après séparation et séchage subséquent du milieu de culture, pour effectuer l'alcoolyse du poly-~-hydroxybutyrate sans extraction préalable du poly-~-hydroxybutyrate. Cette séparation peut être effectuée par tous les moyens connus à cet effetO Une façon de procéder consiste à centrifuger le milieu de culture de facon à
séparer les microorganismes du milieu, à laver avec de l~eau les microorganismes et à sécher subséquemment les microorganismes.
Une autre technique, décrite dans le brevet européen 20 EP 0168095, consiste à extraire le poly-~-hydroxybutyrate à
partir d'une suspension aqueuse de microorganismes au moyen d'un solvant qui forme un azéotrope à minimum avec l'eau, l'eau étant éliminée par voie azéotropique.
Une autre technique consiste à tralter les microorganismes avec une golution d~hypochlorite de sodium afin d'obtenir un poly-~Lhydroxybutyrate ne contenant plus de débris cellulaires, puis à sécher le produit obtenu.
L'alcool mis en oeuvre dans la première étape est choisi selon le type d'ester que l'on souhaite préparer. N'importe quel type d'alcool peut etre utilisé dans le procédé selon l'inven-tion. Généralement, on opère avec des alcools aliphatiques contenant de 1 à 4 atomes de carbone et, plus particulièrement, avec le méthanol, l'éthanol et le propanol. Enfin, de bons résultats ont été obtenus notamment avec le méthanol et l'éthanol.
Lorsqu'on utilise le m~thanol dans le procédé, on met .
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habituellement en oeuvre de 0,1 à 50 ml d~alcool par g de poly-~-hydroxybutyrate. De préférence, on met en oeuvre de 0,5 à 20 ml d'alcool par g de poly-~-hydroxybutyrate.
Les solvants halogénés du poly-~-hydroxybutyrate mis en oeuvre dans la première étape sont choisis parmi les solvants du poly-~-hydroxybutyrate miscibles à l'alcool et séparables de l'ester par distillation. On utilise habituellement les chloro-méthanes, les chloréthanes et les chloropropanes. GénéralemeDt, on utilise le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, le 1,2-dichloro-propane, le 1,1,2-trichloréthane, le 1,1,2,2-tétrachloréthane et le 1,2,3-trichloropropane. De préférence, on utilise toutefois le 1,2 dichloropropane ou le 1,2-dichloréthane. Enfin, le solvant tout particulièrement préféré est le 1,2-dichloropropane.
Lorsque l'on utilise le 1,2-dichloropropane comme solvant halogéné dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre de 0,1 à 50 ml de 1,2-dichloropropane par g de poly-~-hydroxybutyrate et de préférence de l à 20 ml de 1,2-dichloropropane par g de poly-B-hydroxybutyrate.
Les acides mis en oeuvre dans la première étape sont ceux 20 couramment utllisés dans l'art antérieur comme catalyseur -d'estérification. On utilise habituellement l'acide sulfurique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide méthane sulfonique. Parmi ceux-ci, te bons résultats ont été obtenus avec l'acide sulfurique.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide sulfurique, on utilise habituellement des quantités comprises entre 1 et 5 X en volume d'acide concentré dans l'alcool, de préférence de 2 à 4 X.
Dans le procédé selon l'invention, on travaille dans un mélange réactionnel où le solvant, l'alcool, l'acide et le poly-~_hydroxybutyrate ne constituent qu'une phase liquide homogène, le mélange réactionnel peut toutefois contenir des débris cellulaires et du poly-~-hydroxybutyrate non dissous éventuellement, mais quoi qu'il en soit, on opère en absence d'une seconde phase liquide.
La température à laquelle on effectue la première étape du procédé, est comprise entre 25 et 160C. Elle est de préférence : , .
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comprise entre 35 et 150C; de bons résultats ont été obtenus entre 50 et 140C.
La pression à laquelle on effectue la première étape du procédé, est généralement comprise entre 1 et 10 bars; elle est habituellement comprise entre 3 et 8 bars. De préférence, on opère sous pression autogène, ce qui implique que la pression de travail est fixée par la composition du milieu réactionnel et par la température choisie.
La première étape du procédé selon l'invention peut être réalisée dans tout appareillage conçu à cet effet.
Lors de la deuxième étape tu procédé selon l'invention, on neutralise l'acide avec une base qui est soluble dans la phase liquide homogène et qui forme avec l'acide un sel précipitant au moins partiellement dans le milieu. ~abituellement, on met en oeuvre un alcoolate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. De préférence, on met en oeuvre l'alcoolate correspondant à l'alcool utilisé dans la première étape et comme métal alcalin ou alcalino-terreux le sodium ou le potassium.
L'addition de la base peut être faite en discontinu. On contrôle la neutralisation en suivant l'évolution du milieu en fonction de la coloration d'un papier pH; l'addition de base est arrêtée lorsque la coloration d'un papier p8 correspond à une acidité comprise entre pH 5 et 6 en phase aqueuse.
De préférence, on met en oeuvre la base en solution dans le même alcool qu~utilisé lors de la première étape.
La température à laquelle on effectue la deuxième étape du procédé, est comprise habituellement entre 20 et 50C e~ de bons résultats ont été obtenus à température ambiante.
La pression à laquelle on effectue la deuxième étape du procédé, est comprise entre 1 et 3 bars, de bons résultats ont ~té obtenus à la pression atmosphérique.
La deuxième étape du proc~dé selon l'invention peut être réalisée dans tout appar-illage conçu à cet effet. Habituelle-ment, elle est réalisée dans l'appareillage de la première étape.
Lors~de la troisième étape, on a~oute un solvant halog6né
dans le milieu en vue d'éliminer l'eau formée et surtout l~alcool , .
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ZQ~ i394 par azéotropie.
Comme solvant halogéné, les solvants habituels du poly-~-hydroxybutyrate peuvent être mis en oeuvre. Généralement, on utilise les chlorométhanes, les chloréthanes ou les chloro-propanes tels que le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, le 1,2-dichloropropane, le 1,1,2-trichloréthane, le 1,1,2,2-tétra-chloréthane et le 1,2,3-trichloropropane. De préférence, on met en oeuvre un solvant halogéné identique à celui mis en oeuvre dans la première étape. Dès lors, on utilise de façon particu-lièrement préférée le 1,2-dichloropropane lors de cette étape.
Pour réaliser l'élimination azéotropique, on ajoute au milieu un volume de solvant halogéné égal au volume d'azéotrope attendu, cette addition peut être réalisée en continu avant ou pendant l'opération de distillation.
I5 L'azéotrope est éliminé à pression atmosphérique ou sous pression réduite. L'élimination du solvant est arrêtée lorsque la température en tête atteint la température d'ébullition du solvant pur.
Lors de la quatrième étape, on récupère l'ester sans autre difficulté par toute technique connue, telle que notamment une filtration et/ou une centrifugation, suivie d'un lavage réalisé
de préférence avec un solvant halogéné identique à celui utilisé
lors de la première ou de la troisième étape, suivie d'une distillation tu solvant halogéné et d'une distillation de l'ester de l'acide ~-hydroxybutyrique.
L'ester de l'acide ~Lhydroxybutyrique obtenu selon le procédé de l'invention peut être utilisé dans toutes les applica-tions connues de ce produit, c'est-à-dire notamment comme médica-ment, comme produit intermédiaire dans l'industrie chimique fine ou comme additif dans la nourriture animale.
L'ester de l'acide ~-hydroxybutyrique obtenu selon le procédé de l'inveation peut être utilisé tel quel en synthèse chimique ou être hydrolysé en vue d'obtenir l'acide ~_hydroxy-butyrique avec une formation minimale d'acide crotonique L'exemple qui suit sert ~ illustrer l'invention.
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:: ' . 539 ~ -Process for the preparation of esters ~ -hydroxybutyric acid Case S 88/25 SOLVAY & Cie (Société Anonyme) The present invention relates to a process for the preparation tion of ~ -hydroxybutyric acid esters by alcoholysis of poly- ~ -hydroxybutyrate.
We have already proposed in the document Relvetica Chim. Acta 1982, 65 (2), p. 495-503 a process for the preparation of esters ~ _hydroxybutyric acid. This process includes a step polyhydroxybutyra ~ e alcoholysis, isolated or not from biomass, using methanol and sulfuric acid in the presence of a solvent such as 1,2-dichloroethane, a neutralization step l by washing with an aqueous NaCl solution and a solution aqueous NaHC03, then a purification step comprising a:
drying over magnesium sulfate, pressure filtration reduced and distillation. Washing stages of such process lead to environments that are not easy to decant, in particular due to the presence of two phases, an aqueous phase and an organic phase, which generates the formation of emulsions. In addition, the reaction times, separation and decantation are very long.
The present invention aims to provide a method which does not has more the ~ drawbacks of this process prior ~ laughing.
The present invention relates ~ this effect a process ~ die the preparation of esters of hydroxybutyric acid from poly- ~ _hydroxybutyrate comprising:
a) a first step in which an alcoholysis of the poly-B-hydroxybutyrate in a medium comprising a phase homogeneous liquid of an alcohol, a halogenated solvent and a acid, b) a second step in which the acid is neutralized with a base soluble in the homogeneous liquid phase, c) a third step in which a solvent is added halogenated in the middle and the water formed and the alcohol are eliminated . :. - -ZQ (~ 153 ~
by azeotropy, d) a fourth step in which OD recovers the ester formed.
Poly- ~ -hydroxybutyrate which can be treated according to the invention can be obtained in various ways. Many microorganisms, especially bacteria, are able to synthesize. The selection of microorganisms is generally done based on the relative amount of poly- ~ -hydroxybutyrate contained in the microorganism as well as depending on the growth rate of the microorganism and its rate of synthesis of poly-B-hydroxybutyrate.
These microorganisms can be treated directly, after separation and subsequent drying of the culture medium, to perform poly- ~ -hydroxybutyrate alcoholysis without extraction poly- ~ -hydroxybutyrate. This separation can be carried out by all known means for this purposeO A way of proceed to centrifuge the culture medium so as to separate the microorganisms from the medium, wash them with water microorganisms and subsequently drying the microorganisms.
Another technique, described in the European patent EP 0168095, consists in extracting the poly- ~ -hydroxybutyrate to from an aqueous suspension of microorganisms using a solvent which forms at least an azeotrope with water, water being eliminated azeotropically.
Another technique is to tral microorganisms with a sodium hypochlorite solution in order to obtain a poly- ~ Hydroxybutyrate no longer containing cellular debris, then drying the product obtained.
The alcohol used in the first stage is chosen depending on the type of ester you wish to prepare. Any type of alcohol can be used in the process according to the invention tion. Generally, we operate with aliphatic alcohols containing from 1 to 4 carbon atoms and, more particularly, with methanol, ethanol and propanol. Finally, good results were obtained in particular with methanol and ethanol.
When we use m ~ thanol in the process, we put .
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usually 0.1 to 50 ml of alcohol per g of poly- ~ -hydroxybutyrate. Preferably, 0.5 to 20 ml are used alcohol per g of poly- ~ -hydroxybutyrate.
The halogenated solvents of the poly- ~ -hydroxybutyrate used work in the first step are chosen from the solvents of the poly- ~ -hydroxybutyrate miscible with alcohol and separable from ester by distillation. Chloro-methanes, chlorethanes and chloropropanes. Generally, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,2-dichloro are used propane, 1,1,2-trichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and 1,2,3-trichloropropane. Preferably, however, the 1,2 dichloropropane or 1,2-dichloroethane. Finally, the solvent very particularly preferred is 1,2-dichloropropane.
When 1,2-dichloropropane is used as the solvent halogenated in the process of the invention, 0.1% is used 50 ml of 1,2-dichloropropane per g of poly- ~ -hydroxybutyrate and preferably 1 to 20 ml of 1,2-dichloropropane per g of poly-B-hydroxybutyrate.
The acids used in the first step are those 20 commonly used in the prior art as a catalyst -esterification. We usually use sulfuric acid, p-toluene sulfonic acid, methane sulfonic acid. Among these, good results have been obtained with acid sulfuric.
When using sulfuric acid, we usually uses quantities between 1 and 5 X in volume of concentrated acid in alcohol, preferably 2 to 4 X.
In the process according to the invention, one works in a reaction mixture where the solvent, alcohol, acid and poly- ~ _hydroxybutyrate only constitute a liquid phase homogeneous, the reaction mixture may however contain cell debris and undissolved poly- ~ -hydroxybutyrate possibly, but in any case, we operate in absence a second liquid phase.
The temperature at which the first stage of the process, is between 25 and 160C. She is preferably :, .
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between 35 and 150C; good results have been obtained between 50 and 140C.
The pressure at which the first stage of the process, is generally between 1 and 10 bars; she is usually between 3 and 8 bars. Preferably, we operates under autogenous pressure, which implies that the pressure of work is fixed by the composition of the reaction medium and by the chosen temperature.
The first step of the process according to the invention can be carried out in any apparatus designed for this purpose.
During the second step you proceed according to the invention, we neutralizes the acid with a base which is soluble in the phase homogeneous liquid which forms with the acid a salt precipitating less partially in the middle. ~ usually we put uses an alkali or alkaline earth metal alcoholate. Of preferably, the alcoholate corresponding to the alcohol is used used in the first step and as an alkali metal or alkaline earth sodium or potassium.
The addition of the base can be done batchwise. We controls the neutralization by following the evolution of the medium in function of the coloring of a pH paper; the basic addition is stopped when the coloring of a p8 paper corresponds to a acidity between pH 5 and 6 in the aqueous phase.
Preferably, the base is used in solution in the same alcohol as used in the first step.
The temperature at which the second stage of the process, is usually between 20 and 50C e ~ good results were obtained at room temperature.
The pressure at which the second stage of the process, is between 1 and 3 bars, good results have ~ tee obtained at atmospheric pressure.
The second step of the process according to the invention can be carried out in any device designed for this purpose. Usual-ment, it is carried out in the apparatus of the first stage.
During ~ the third step, we have ~ out a halogenated solvent in the environment in order to eliminate the water formed and especially the alcohol ,.
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ZQ ~ i394 by azeotropy.
As halogenated solvent, the usual solvents of poly- ~ -hydroxybutyrate can be used. Generally, we uses chloromethanes, chlorethanes or chloro-propanes such as chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,2-dichloropropane, 1,1,2-trichloroethane, 1,1,2,2-tetra-chlorethane and 1,2,3-trichloropropane. Preferably, we put using a halogenated solvent identical to that used in the first step. Therefore, we use in particular The most preferred 1,2-dichloropropane during this step.
To carry out the azeotropic elimination, we add to the medium a volume of halogenated solvent equal to the volume of azeotrope expected, this addition can be carried out continuously before or during the distillation operation.
I5 The azeotrope is eliminated at atmospheric pressure or under reduced pressure. Removal of the solvent is stopped when the head temperature reaches the boiling point of pure solvent.
In the fourth step, the ester is recovered without further difficulty by any known technique, such as in particular a filtration and / or centrifugation, followed by washing preferably with a halogenated solvent identical to that used during the first or third stage, followed by a halogenated solvent distillation and ester distillation ~ -hydroxybutyric acid.
The ester of ~ Lhydroxybutyric acid obtained according to the process of the invention can be used in all applications tions known to this product, that is to say in particular as medicin-as an intermediate in the fine chemical industry or as an additive in animal feed.
The ester of ~ -hydroxybutyric acid obtained according to inveation process can be used as is in synthesis chemical or be hydrolyzed to obtain the acid ~ _hydroxy-butyric with minimal formation of crotonic acid The example which follows serves to illustrate the invention.
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Exemple 1 Dans un autoclave de 1 litre, équipé d'un manomètre, d'un système de chauffage et de contrôle de la température, d'une agitation et d'un tube permettant d'effectuer des prélèvements, on introduit en agitant 200 ml de 1,2-dichloropropane, 200 ml de méthanol, 6 ml d'acide sulfurique concentré (0,110 mole de H2S04) et 72 g d'une culture de microorganismes qui a été centrifugée, lavée puis séchée et qui contient 60 % de poly-~_hydroxybutyrate, ce qui correspond à 0,5 mole d'unit~s C4.
IO Le réacteur est purgé à l'azote puis le milieu est chauffé à
110C pendant 5 heures, la pression passe de 4,75 à 5 bars.
Le chauffage est arrêté et on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante.
On a~oute alors au milieu 45 ml d'une solution méthanolique 1,3 H en méthanolate de sodium; cette addition neutralise l'acide sulfurique.
Ensuite, on ajoute au milieu 355 ml de 1,2-dichloropropane et on procède à l'élimination azéotropique à pression atmosphé-rique, le point d'ébullition de l'azéotrope est de 63C.
L~élimination du 1,2-dichloropropane est arretée lorsque la température atteint 96C, point d'ébullition du 1,2-dichloro-propane.
Le milieu est ensuite filtré sur une plaque frittée de porosité P3 en 2 minutes et le résidu est lavé 2 ois par 200 ml de 1,2~dichloropropane.
Le gâteau de filtration est alors séché sous pression réduite (< 10 mm Hg) à poids constant. Le g~teau de filtration a un poids humide d'environ 110 g et un poids final d'environ 45 g.
Le 1,2-dichloropropane est éliminé sous pression réduite ~150 mm Hg) puis l'ester de l'acide ~-hydroxybutyrique est distillé sous une pression de 20 mm Hg. Le point d'ébullition de l'ester méthylique est de 76C SOU9 20 mm Hg.
On obtient 50 g d'ester méthylique de l'acide ~-hydroxy-butyrique quasiment pur.
L'ester contient très peu de crotonate de méthyle, de l'ordre de 0,05 à 0,1 g/kg.
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Les rendements de distillation s'élèvent à 90 %.
Le 1,2-dichloropropane, récupéré lors des opérations de distillation et de lavage, est recyclé dans le procédé.
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Example 1 In a 1 liter autoclave, equipped with a pressure gauge, a heating and temperature control system, a stirring and a tube for taking samples, 200 ml of 1,2-dichloropropane, 200 ml of methanol, 6 ml of concentrated sulfuric acid (0.110 mole of H2SO4) and 72 g of a culture of microorganisms which has been centrifuged, washed and then dried and which contains 60% poly- ~ _hydroxybutyrate, which corresponds to 0.5 mole of unit ~ s C4.
IO The reactor is purged with nitrogen then the medium is heated to 110C for 5 hours, the pressure goes from 4.75 to 5 bars.
The heating is stopped and the medium is allowed to return reaction at room temperature.
We then ~ ute in the middle 45 ml of a methanolic solution 1.3 H in sodium methanolate; this addition neutralizes the acid sulfuric.
Then 355 ml of 1,2-dichloropropane are added to the medium.
and azeotropic elimination is carried out at atmospheric pressure rique, the boiling point of the azeotrope is 63C.
The elimination of 1,2-dichloropropane is stopped when the temperature reached 96C, boiling point of 1,2-dichloro-propane.
The medium is then filtered on a sintered plate of porosity P3 in 2 minutes and the residue is washed twice with 200 ml 1.2 ~ dichloropropane.
The filter cake is then dried under pressure reduced (<10 mm Hg) at constant weight. The filter cake has a wet weight of approximately 110 g and a final weight of approximately 45 g.
1,2-dichloropropane is removed under reduced pressure ~ 150 mm Hg) then the ester of ~ -hydroxybutyric acid is distilled under a pressure of 20 mm Hg. The boiling point of the methyl ester is 76C SOU9 20 mm Hg.
50 g of methyl ester of ~ -hydroxy- acid are obtained almost pure butyric.
The ester contains very little methyl crotonate, in the range of 0.05 to 0.1 g / kg.
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The distillation yields amount to 90%.
1,2-dichloropropane, recovered during the operations of distillation and washing, is recycled in the process.
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