CA1283639C - Procede de preparation en serie de seringues auto- injectables en conteneur etanche, pour medicament lyophilise, et dispositif pour mettre en oeuvre ce procede - Google Patents

Abstract

La présente divulgation décrit un procédé de préparation en série de seringues auto-injectables caractérise par le fait que l'on dispose verticalement une pluralité de tubes d'étanchéité, que l'on dispose verticalement dans chaque tube d'étanchéité un corps de seringue,que l'on introduit dans chaque corps tubulaire une dose unitaire du médicament, que l'on dispose dans chaque tube d'étanchéité un piston suspendu par son poussoir à l'extrémité inférieure d'un bouchon adaptable sur le tube d'étanchéité, de sorte que ledit piston soit sensiblement dans l'axe du corps de seringue, ledit bouchon étant maintenu dans une position pour laquelle ledit tube d'étanchéité n'est pas obturé ou n'est pas entièrement obturé, pour obtenir ainsi un ensemble constituant un système non clos dans lequel l'espace interne, dans les tubes d'étanchéité et au-dessus de ladite solution dans les corps de seringues, est en communication avec l'extérieur du système, que l'on effectue l'opération de lyophilisation, et que l'on applique alors aux bouchons une poussée verticale vers le bas de façon que lesdits bouchons viennent obturer complètement lesdits tubes détanchéité tandis que lesdits pistons se trouvent introduits dans lesdits corps tubulaires jusqu'à une position d'enfoncement maximum prédéterminée. La divulgation décrit aussi un dispositif et un bouchon pour mettre en oeuvre ce procédé.

Description

La pr~sente inventlon a pour obJet un procédé de préparatlon en s~irie de seringues auto-in~ectables pour m~dicament lyophilis~, disposees daos un conteneur étanche, ainsi qu'un dispositif et un bouchon pour la mise en oeuvre de c~ procede~
On connaissait dé~à des vaccins lyophilise~ présentés sous forme de doses unitaires dans un conteneur auto-in~ectable, ce conteneur étant un tube souple constituant une seringue auto-in~ectable sans plston ; voir brevet US
n4.022.206.
La préparation en sérle de serlngues auto-in~ectables contenant un médicament lyophilisé pose des problèmes dlfficlles ~ résoudre en ralson du fait que la lyophilisation doit avolr lleu alors que les seringues sont ouvertes, et la fermeture des seringues à l'aide des pistons soulave des dlfficultés en raison de la présence du gaz emprlsonné dans la ser1ngue, ce qui obllge, en pratlque, à effectuer cette fermeture dans l'apparell lyophillsateur lui-même.
D'autres difficultés proviennent du fait que le produit lyophilis~
n'est protégé que par l'extrémité inférieure du piston, qui ~oue également le rôle de bouchon. Mais en ralson de son utilisation comme piston, ce bouchon-piston ne doit pas être très adhérent au verre et ne confère donc qu'une étanchélté limitée~
Or, le produit lyophilisé dans la seringue est très avide d'eau. Il est donc nécessaire de prévoir un conditionnement de la seringue terminée dans un tube de verre fermé par un bouchon déshydratant.
Toutefois, l'expérience a montré que dans certains cas, le lyophilisat est plus avide d'eau que le bouchon déshydratant et que l'humidité
éventuellement introdulte lors du conditlonnement de la serin~ue dans ledlt tube peut, a la longue, pénétrer dans la seringue et altérer le produit lyophilisé.
La présente lnvention a pour ob~et un procédé permettant de remédier à ces difficultés et d'obtenlr des seringues auto-in~ectables contenant un médicament lyophillsé, dlsposees dans un conteneur ~tanche, par des operatlons slmples e~fectuées dans les meilleures conditions d'homagén~lte et de stérllité, Une caractéristique importante du procede de l'inventlon est que la seringue est dé~à disposée dan~ ~e conteneur lors de la lyophillsation et que l'obturation de la seringue et du conteneur est effectuée ~ l'intérieur même de l'appareil lyophilisateur, à la fin de l'opération de lyophilisatlon. i~
L'lnvention a pour ob~et un procédé de preparation en sérle de seringues auto-ln~ectables pour médicament lyophilisé, dlsposêes dans un tube étanche, lesdites seringues étant tu type comprenant un corp~ tubulaire dont 3~ 9

- 2 -l'extr~mlté inférleure est ataptée pour recevolr une aigullle d'in~ection, et un piston constitué par une elge dont l'extrémité lnférleure comporte une partle de sectlon élargie pouvant coullsser avec frottement à l'lntérleur dudit corps tubulalre et dont l'extr~mlté supérleure comporte un bord élargl formant poussolr, caractérls~ par le falt :
- que l'on obture l'extrémlté lnférieure desdlt.~ corps tubulalres à
l'alde de moyens d'obturatlon amovlbles ;
- que l'on dlspose vertlcalement une pluralité de tubes d'étanchélté
sur un support approprlé qul les malntlent de fason que leurs extrémités supérleures ouvertes soient toutes sensiblement au même niveau, lesdlts tubes d'étanchéité ayant des dlmensions suffisantes pour pouvoir contenir l'ensemble seringue-plston ;
- que l'on tispose verticalement dans chaque tube t'étanchéit~ un corps de seringue ;
- que l'on maintlent ledlt corps de seringue de sorte que le tube d'étanchélté et le corps de serlngue qu'll contlent solent dlspos~s de facon sensiblement coaxlale ;
- que l'on lntrodult dans chaque corps tubulalre ainsl dlsposé une dose unltalre du médlcament en solutlon dans un solvant ;
- que l'on dlspose dans chaque tube d'étanchéité, au-dessus du corps de serlngue, un plston suspendu par son poussolr, de façon amovlble à
l'extrémlté inférleure d'un bouchon adaptable sur ledlt tube d'étanchélté, de sorte que ledlt plston solt senslblement dans l'axe du corps de seringue et que l'extrémité ~nférieure dudlt plston solt située au-dessus de l'extrémlté
supérieure du corps de serlngue, ledlt bouchon étant malntenu dans une position pour laquelle ledit tube d'étanchélté n'est pas obturé ou n'est pas entlèrement obturé, pour obtenir alnsl un ensemble constltuant un système non clos dans lequel l'espace interne, dans les tubes d'étanchélté et au-dessu~ d-ladite solution dans les corps de s-ringues, esC on co~munic-tion avoc l'oxt~rieur du sy~temo;
- que l'on introdult ledit systèm- tans un appareil ~ lyophillser ;
- que l'on effectue l'op~ration de lyophllisatlon ;
- que l'on lntrodult ensuite dans l'apparell à lyophlliser un gaz inerte à une presslon prédétermlnée inférieure à la presslon atmosphérique;
- que l'on applique alors auxdits bouchons une pouss~e verticale vers le bas de fa~on que lestits bouchons vlennent obturer compl~tement lestits tubes d'étanchéité tantis que lestits piston~, solitaires desdits bouchons, se trouvent introtuits tans lestits corps tubulaires iusqu'à une position t'enfoncement maxlmum prédeterminée ;

1~3~i~39 - et que l'on introduit ensuite ledit gaz inerte dans l'appareil à lyophiliser jusqu'à ce que la pression atteigne la pression atmosphérique.
Dans des modes d'exécution préférentielle, le procedé de la présente demande peut encore présenter les caractéristiques suivantes, prises isolément ou en combination:
- on utilise des corps de seringues dont la partie supérieure comporte une partie élargie en collerette formant des oreilles de maintien, en association avec des tubes d'étancheit~ munis d'une restriction annulaire à une hauteur telle que lesdits corps de seringues se trouvent suspendus et maintenus correctement centrés dans le tube d'étanchéité
par le contact desdites oreilles avec ladite restriction lS annulaire:
- on applique ladite poussée verticale à l'aide d'un vérin intérieur dont est muni l'appareil à lyophiliser.
La présente invention a également pour objet un dispositif destiné à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus.
Ce dispositif est essentiellement caractérisé par le fait qu'il comprend des tubes d'étanchéite munis d'une restriction annulaire située à une distance du fond du tube légèrement supérieure à la ~ongueur du corps tubulaire de seringue muni desdits moyens d'obturation amovibles, lesdits tubes d'étanchéité ayant une longueur totale suffisante pour pouvoir contenir les corps de seringue surmontés de leur pi8 ton.
Dans des mode~ de rQallsatlon pr~f~re~, le dispositif comprend en outre des bouchons de forme particulière pour lesdits tubes d'etanch~ite, lesdits bouchons comportant des moyens permettant de loger ledit poussoir et ainsi d'accrocher temporairement le piston en le maintenant suspendu sous le bouchon.

1~3639 - 3a -De préférence, le bouchon peut etre muni sur une partie de sa longueur, sauf au voisinage de son extrêmité
supérieure, d'au moins une entaille verticale mettant en communication l'intérieur du tube d'étanchéité avec l'extérieur, même lorsque ledit bouchon est partiellement inséré, par fia partie inférieure, dans le tube d'étanchéité.
L'invention a également pour objet un bouchon destiné à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus. Ce bouchon eæt caractérise par le fait qu'il comporte des moyens permettant d'accrocher et de maintenir suspendue l'extr~mité superieure, comportant une partie ~largie, d'une tige de piston, et qu'il comporte en outre, sur une partie de sa longueur, sau~ au voisinage de son extrémité
supérieure, au moins une entaille longitudinale permettant de mettre en communication le voisinage de la partie inferieure du bouchon avec le voisinage extérieur d'une partie médiane dudit bouchon.

Le bouchon, de formo générale cylintrique, comporte un corps de diamètre sensiblement égal au diamètre du tube d'étanchéité, ledit corps étant généralement surmonté par une partie élargie testinée à rester à l'extérieur du tube d'étanchéité et permettant de saisir le bouchon pour l'ôter lor~ de l'utilisation de la seringue.
Pour permettre la communlcation du tube avec l'extérieur, le bouchon peut comporter par exemple, soit une entaille longitudinale, soit deux entailles longitudinales diamétralement opposée~.
La surface cylindrique du bouchon destinée à entrer en contact avec le tube d'étanchéité peut comporter un ou plusieurs bourrelets annulaires de~tinés à améliorer l'étanchéité.
Dans un mode de réallsation partlculier,le bouchon comporte à son extrémité inf~rieure une entaille transversale ayant une forme complémentaire de la forme du pous~oir, cette entallle transversale permettant d'accrocher et de maintenir suspendue la partie élargie, formant poussoir, de l'extrémité
supérieure de la tige de piston. Dans ce cas, l'entaille longitudinale peut être réalisée comme un prolongement de ladite entaille transversale.
Dans un autre mode de réalisation, le bouchon comporte dans sa partie inférieure un évidement cylindrique axial dont le diamètre est 9en9iblement celui du poussoir. Cet évidement est réalisé sur une hauteur légèrement supérieure à celle de l'entaille longitudinale, avec laquelle il communique. Lors de l'utilisation, on enfonce la partie supérieure du piston dans l'évidement ~usqu'à contact du poussoir avec le fond de la partie évidée.
On peut munir le fond de la partie évidée d'une gorge latérale circulaire destinée à favorlser l'accrochage du poussoir.
On notera enfin que le bouchon peut être réalisé en deux parties, avec deux matériaux différents : par exemple une partie supérieure en caoutchouc, de facon à favoriser l'étanchéité, et une partle inférieure en matlère synthétique plus rigide, per~ettant de mieux tiri8er le piston lors de son introduction dans le corps de 1A 9Or1n~Ue~
L'lnvention va maintenant être decrite plus en detail en faisant référence aux mode~ de réalisation particullers têcrits dans les dessins annexés, dans lesquels :
- la figure 1 représente une vue schématique en coupe d'un tube d'étanchéité ;
- la figure 2 e~t une vue schsmatique en coupe du tube d'étancheité
dans lequel est disposé un corps de seringue ;
- la flgure 3 est une vue schématique en coupe analogue à la figure 2, dans laquelle le tube d'étanchéité est muni en outre d'un bouchon auquel t,;~'3 est accroché un plston, ladlt bouchon ~tant représenté dans la posltion qu'll occupe pendant l'opératlon de lyophllisatlon :
- la flgure 4 est une vue schématlque en coupe snalogue à la flgure

3, mai9 dans laquelle le bouchon est représenté dans la positlon d'obturatlon du tube d'~tanchélté, posltlon qu'll occupe après l'opératlon de lyophlllsatlon ;
- la flgure 5 est une vue en perspectlve d'un mode de réallsation partlculier du bouchon pour le tube d'étanchéité;
- et les figures 6 et 7 sont des vues en coupe axiale de deux autres modes de r~alisation du bouchon.
On voit sur les desslns que le tube d'étanchélté l à extrémité
sup~rleure ouverte est munl, sensiblement à ml-hauteur, d'une restrlctlon annulaire 2. Le corps de seringue 3, munl à son extrémlté lnférieure d'un dispositif d'obturation amovlble 4 connu en 801, comporte ~ son extrémité
supérieure une partle élargle en forme de collerette constltuant des oreille~
de maintlen 5, 6 qul vlennent en contact avec la restrlctlon annulalre 2, de sorte que le corps de serlngue 3 se trouve suspendu et correctement centr~
dans le tube d'étanchéité 1.
Le plston 7 est constltué par une tlge 8 munle à son extrémlté
inférleure d'une partie 9 de sectlon élargle pouvant coullsser avec frottement à l'lntérleur du corps de serlngue 3. Le plston est munl à son extrémlté
supérieure d'une partle élargie formant poussoir 10.
Le bouchon 11 comporte à son extrémlté inférleure une entallle 12 permettant l'accrochage temporalre du piston 7 par son poussoir 10. Cette entallle comporte un prolongement vertical 18 vers le haut.
Le fonctlonnement du dlsposltlf est le suivant :
On dlspose les corps de serlngues 3 munis de leur moyen d'obturatlon

4 dans les tubes 1. Les corps de serlngues se trouvent alnsl suspendus et correctement centrés du falt du contact des orellles 5, 6 avec la restrlctlon annulalre 2.
Le8 tubes d'étanchéltA contenant Jes corps de seringue~ sont tlspo~s dans un support approprle non repr~sent~ et l'ensemble est st~rilis~
selon les méthodes usuelles.
On procède ensulte ~ la répartition, selon les methotes connues, de doses unitalres de la solutlon médicamenteuse 13 dans chaque serlngue. On place ensulte au-dessus de la serlngue l'ensemble constitue par le bouchon ll et le plston 7, dans la posltlon représentée ~ la flgure 3. On voit que le bouchon 11 n'est que partlellement inseré dans le tube 1 et que l'entaille 18 permet la communlcatlon de l'lntérleur des tubes 1 et 3 avec l'ext~rieur ^

Les tubes de verre ainsl équlpé~ sont lntrodult~ dans une machine à
lyophillser (non représentée). La lyophlllsatlon est effectuée de facon classique.
Sur la figure 4, la référence 13a désigne le lyophillsat obtenu en flm de lyophillsatlon.
En fin d'opération, un système de bouchage constitué par un vérin (non représenté) enfonce les bouchons 11 porteurs des pistons 7. Les pistons 7 qui sont solidaires des bouchons 11 se trouvent alors introduits dans les corps de ~eringues 3 et vlennent donc obturer 18 seringue en même temps que les bouchons 11 obturent complètement les tubes d'étanchéité 1, comme le montre la figure 4.
Ainsl, toute l'opération est effectuée dsns les conditlons de déshydratatlon existant dans le lyophilisateur en fin de lyophilisation, ce qui empêche toute incorporation paraslte d'humidlt~.
Au moment de l'emplol, l'utilisateur extrait l'ensemble bouchon-seringue en ôtant le bouchon 11 qui est par exemple un bouchon de caoutchouc.
Il désolidarise ensuite la seringue du bouchon, et utilise alors la seringue, dans laquelle le lyophilisat 13a est parfaitement conserv~, dans les conditions usuelles d'utilisatlon de telles seringues.
Comme on le voit sur le mode de réalisation de la figure 5, le bouchon 11 de forme générale cylindrique comporte à son extrémité supérieure une partie de section élargie 14 permettant d'assurer la fermeture étanche du tube 1, et à son extrémité inférieure une autre partie de section élargie 16 permettant le maintien en position stable du bouchon lorsqu'il n'est que partiellement inséré dans le tube 1 (figure 3).
D'autre part, le bouchon 11 comporte à son extrémité inférieure une entaille transversale 12 de direction diametrale comportant notamment une partie en retrait 16, 16a constituant un logement pour le poussoir 10 du piston 7, ledit poussoir se trouvant malntenu par la partle en saillie 17, 17a sur laquelle 11 repose. L'entaille 12 est prolongée vers le haut par l'entaille 18 dont la fonctlon a d~J~ été lndiquee plu9 haut.
On volt que la forme spéclale tu bouchon 11 permet un accrochage temporaire du piston 7, un positionnement temporaire au ~ommet du tube 1 (figure 3), pendant la lyophlllsation, assurant le passage de la vapeur d'eau vers l'extérieur, et permet aussi, apres enfoncement dudit bouchon, une étanchéité satisfaisante de l'ensemble bouchon 11-tube 1.
Sur la figure 6, on A représenté un autre mode de réallsatlon du bouchon, lnséré dans le tube d'étanchélté 1 (dont seule l'extrémlté superieure e~t représentée). La partie inferieure du bouchon comporte un evldement 19 dont le fond 20 est muni d'une gorge latérale 21 circulaire destinée à
,, favori~er l'accrochage du poussoir. On volt sur la f~gure 6 l'une des deux fentes longitudlnales 22, dlam~tralement opposées, destinées à permettre la co~munlcation entre l'lntér~eur et l'extérieur du tube d'étanchélté lors de la lyophilisation. Le bouchon de la flgure 6 à été réallsé en deux partles, la S partie supér~eure 23 étant en caoutchouc et la partle lnferieure 24 étant reallsé~ en un matériau synthétique plu9 rigide. La partie supérieure 23 comporte un bourrelet annulaire 26 d'etanchéité. On peut assembler les deux parties 23 et 24 par encliquetage sur un raccord rigide, par exemple métallique, occupant la partle creuse 25. On volt que l'extrémlté ~upérleure du tube d'étanchélté 1 a une forme permettant le sertissage avec une capsule déchlrable classlque.
Le bouchon de la figure 7 est similaire, dans S8 conception, au bouchon de la figure 6, mais il est realisé en une seule partie. Ce bouchon, realise en caoutchouc, comprend un corps cylindrique 27 de section telle qu'il peut coulisser avec un leger frottement dans le tube 1 (non represente).
L'extremite superieure est constituee par une partie de section elargie 28.
La partie inferieure comporte un evidement central cylindrique 29 comportant, au voisinage du fond 30, une gorge laterale circulaire 31 destinee à favoriser l'accrochage du poussoir. Enfin, la partie inferieure comporte deux fentes longitudinales diametralement opposees telles que la fente 32 visible sur la figure 7. A un univeau situe entre l'extremite superieure de la fente 32 et l'extremite inferieure du bouchon, le corps 27 est muni d'un bourrelet d'etancheite 33. Ce bourrelet peut être lacunaire ou même être re~place par quelques ergots regulièrement repartis sur la circonference du bouchon.
Le bourrelet 33 permet de regler facilement la position interme-diaire d'enfoncement du bouchon dans le tube 1 avant la lyophilisation, car pour enfoncer davantage le bouchon, au-dela du bourrelet 33, il faudra exercer une force nettement plus importante. En outre, le bourrelet 33 assu-rera le maintien du bouchon dans cette position intermediairc pendant la lyophilisation.
Le bourrelet 33 peut être discontinu ou être remplace par quelques ergots disposes sur une ligne circulaire parallèle ~ la base du bouchon.

.,

Claims (4)

1. Procédé de préparation en série de seringues auto-injectables pour médicament lyophilisé, disposées dans un tube étanche, lesdites seringues étant du type comprenant un corps tubulaire ayant une extrémité inférieure adaptée pour recevoir une aiguille d'injection et un piston constitué par une tige ayant une extrémité inférieure comportant une partie de section élargie pouvant coulisser avec frottement à l'intérieur dudit corps tubulaire, et une extrémité supérieure comportant un bord élargi formant poussoir, procédé dans lequel:
on obture l'extrémité inférieure desdits corps tubulaires à l'aide de moyens d'obturation amovibles;
on dispose verticalement une pluralité de tubes d'étanchéité sur un support approprié qui maintient lesdits tubes d'étanchéité de façon que leurs extrémités supérieures ouvertes soient toutes sensiblement à un même niveau, lesdits tubes d'étanchéité ayant des dimensions suffisantes pour pouvoir contenir un ensemble constitué d'une des seringues et son piston;
on dispose verticalement dans chacun desdits tubes d'étanchéité un desdits corps de seringue;
on maintient chacun desdits corps de seringue de façon que chacun des tubes détanchéité et chacun des corps de seringue qu'ils contiennent soient disposés de façon sensiblement coaxiale;
on introduit dans chacun des corps tubulaire ainsi disposé une dose unitaire du médicament en solution dans un solvant;
on dispose dans chacun des tubes d'étanchéité, au-dessus du corps de seringue correspondant,ledit piston qui est suspendu par son poussoir, de façon amovible, à une extrémité inférieure d'un bouchon adaptable sur ledit tube d'étanchéité correspondant, de sorte que ledit piston soit sensiblement dans un axe du corps de seringue correspondant et qu'une extrémité inférieure dudit piston soit située au-dessus d'une extrémité supérieure du corps de seringue correspondant, ledit bouchon étant maintenu dans une position pour laquelle le tube d'étanchéité correspondant n'est pas obturé ou n'est pas entièrement obture, pour obtenir ainsi un ensemble constituant un système non clos dans lequel un espace interne, dans les tubes d'étanchéité
et au-dessus de ladite solution dans les corps de seringues, est en communication avec l'extérieur du système;
on introduit ledit système dans un appareil à
lyophiliser;
on effectue une opération de lyophilisation;
on introduit ensuite dans l'appareil à lyophiliser un gaz inerte à une pression prédéterminée inférieure à la pression atmosphérique;
on applique alors aux bouchons une poussée verticale vers le bas de façon que lesdits bouchons viennent obturer complètement lesdits tubes d'étanchéité tandis que lesdits pistons solidaires desdits bouchons, se trouvent introduits dans lesdits corps tubulaires jusqu'à une position d'enfoncement maximum prédéterminée; et on introduit ensuite ledit gaz inerte dans l'appareil à
lyophiliser jusqu'à ce que la pression atteigne la pression atmosphérique.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que lesdits corps de seringues ont une partie supérieure comportant des oreilles de maintien, en association avec lesdits tubes d'étanchéité qui sont chacun munis d'une restriction annulaire à une hauteur telle que lesdits corps de seringues se trouvent suspendus et main-tenus correctement centrés dans les tubes d'étanchéité par un contact desdites oreilles avec ladite restriction annulaire.

3. Procédé selon l'une quelconque des revendica-tions 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on applique ladite poussée verticale à l'aide d'un vérin intérieur dont est muni l'appareil à lyophiliser.

4. Bouchon destiné à mettre en oeuvre un procédé
de préparation en série de seringues auto-injectables par médicament lyophilisé, comportant dans sa partie inférieure soit une entaille transversale soit un évidement axial ayant une forme permettant d'accrocher et de maintenir suspendue une partie élargie, formant poussoir, d'une tige de piston;
et sur une partie de sa longueur, sauf dans un voisinage de son extrémité supérieure, une entaille longitudinale per-mettant de mettre en communication un voisinage de la partie inférieure du bouchon avec un voisinage extérieur d'une partie médiane dudit bouchon.