CA1154451A - Derives cyclopropaniques substitues - Google Patents
Derives cyclopropaniques substituesInfo
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- CA1154451A CA1154451A CA000412104A CA412104A CA1154451A CA 1154451 A CA1154451 A CA 1154451A CA 000412104 A CA000412104 A CA 000412104A CA 412104 A CA412104 A CA 412104A CA 1154451 A CA1154451 A CA 1154451A
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Abstract
L'invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (VI) ou (VII): (VI) ou (VII) <IMG> dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de brome et de chlore et W représente un atome d'hydrogène pour les composés de formule (VI), ou un radical R1 pour les composés de formule (VII), R1 représentant le reste d'un alcool R1OH, éventuellement chiral. Ces produits servent d'intermédiaires dans la synthèse de nombreux esters insecticides d'activité élevée.
Description
La présente demande est une division de la demande canadienne de brevet No. 353.428 déposee le 5 juin 1980.
I,'invention de la demande originale concerne un acide penteno1que substitué et son procédé de préparation.
L'invention de la demande originale a tout d'abord pour objet l'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oique de formule (I):
fH3 H3C - C = 7 - CH2 CO2 (I) CHO
La demande originale a également pour objet un procedé de preparation de l'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-o.~que, de formule (I~, caracterisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule ~
fH3 CH3 - CH - Z (II) dans-laquelle Z représente un groupement électroattracteur, avec un dérivé de formule (III):
/ \ (III) RO ~ 0 ~
25 dans laquelle R représente le reste R d'un alcool ROH, puis soumet le composé résultant de formule (IV):
.
HcC ~ CH3 h (IV) RO ~ o ~ O
a l'action d'un agent basique.
~-L'invention de la demande originale a plus pre-cisement pour ob~et un procede tel que decrit precedemment, caracterise en ce que le groupement Z est un groupement NO2 et en ce que l'on fait reagir les composes de formules (II) et (III) en présence d'une base choisie dans le yxoupe cons-titue par les amines secondaires~ les amines tertiaires, les hydroxydes d'ammonium quaternaires et les carbonates alcalins.
Comme amine tertiaire en presence de laquelle on Eait reagir les composes de formules (II) et (III) on utilise avantageusement la triethylamine.
La demande originale a egalement pour objet un procede tel que decrit precedemment, caracterise en ce que le groupement Z est un groupement hydroxyle et en ce que l'on fait reagir les composés de formules (II) et tIII) sous irradiation ou en presence d'un promoteur radicalaire.
Comme promoteur radicalaire on utilise avantageu-sement le peroxyde de benzoyle, l'azo bis iso butyronitrile, le peroxyde de diterbutyle, le perbenzoate de terbutyle, le peroxyde de dilauryle.
La demande originale a également pour objet un procédé tel que décrit précédemment, caractérise en ce que le groupement Z est un groupement aryl sulfonyle et en ce que l'on fait reagir les composes de formules (II) et (III3 en presence d'une base forte au sein d'un solvant organique.
Le radical aryle du groupement aryl sul~onyle est notamment un radical paratolyle.
L'invention de la demande originale a également pour objet un procede tel que decrit precedemment, caracte rise en ce que le groupement Z est un groupement halogeno triaryl phosphonio et en ce que l'on fait rqagir les composes de formules (II) et (III) en présence d'une base ~orte au sein d'un solvant organique.
Le groupement halogeno triaryl phosphonio est notalNment le radical iodo ~riphényl phosphonio.
L'invention de la demande originale a egalemen-t pour objet un proc~dé de préparation tel que défini préce-demment, dans lequel le groupement Z est un groupement aryl sulfonyle ou un groupement halogeno triaryl phosphonio, caracterisé en ce que la base forte est choisie dans le groupe constitue par les alkyl lithiens, les amidures alcalins~ les hydrures alcalins, les alcoolates alcalins, et en ce que le solvant ~tilise est choisi dans le groupe constitue par le tetrahydrofurane, le dimethylsulfoxyde, le dimethoxyethane, le dimethylformamide, l'hexamethylphosphor-amide, les hydrocarbures aromatiques et des cycloalcanes.
Lorsque Z est un groupement aryl sulfonyle ou un groupement halogeno triaryl phosphonio, la reaction entre les composes de formules (II) et (III) est effectuee avan-tageusement en presence de butyllithium au sein d'un melange de tetrahydrofurane et de cyclohexane.
Selon le procede de l'invention de la demande originale, l'agent basique que l'on fait réagir sur les composes de formules (IV~ est notamment le carbonate de sodium utilise en milieu hydromethanolique.
La demande originale propose egalement l'applica-tion de l'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-olque de formule (I) a la preparation de composes de formule (V):
\ /
A (v) W~o~
dans laquelle W represente un atome d'hydrogène ou un reste Rl d~un alcool RlOH eventuellement chiral, caracterisee en ce que l'on fait reagir en milieu anhydre l'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-olque avec un hydracide HX, dans lequel X represen-te un atome d'halogène, en présence d'un halogé-nure de lithium LiX, au sein d'un solvant organique, pour obtenir un compose de formule (VI):
X
H3C ~ 3 ~ ~VI) HO ~ ~ ~ ~ O
que l'on fait réagir soit avec un alcool RlOH achiral pour obtenir le compose de formule (VII) racemique:
X
H3C ~ CH3 (VII) R10--~0 qui, comme le derive de formule (VI), presente une relation trans entre les substituants en 4 et 5 de la tétrahydro-furanone, soit avec un alcool RlOH chiral, le compose de formule (VII) étant alors obtenu sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomeres.prévisibles, melange que l'on peut séparer en ses constituants par des procédés physiques, fait réagir le composé de formule (VII), sous forme racé-mique lorsque Rl est achiral, ou sous forme opti.quement active lorsque Rl est chiral, le compose de formule (VII) étant, dans ce dernier cas, à l'état de l'un ou de l'autre des diastereoisomeres, avec un agent basique~ pour obtenir le compose bicyclique de formule (V):
~s~
3 ~ CM3 ~ (V) R10 ~0 sous forme racémique, ou sous l'une ou l'autre de ses formes énantiomériques selon que Rl est respectivement un reste achiral ou chiral, la configuration absolue en position 4 de ce composé ainsi que celles qui en découlent en positions 1 et 5 étant alors déterminees par la stéréochimie du diasté-reoisomere de formule ~VII) mis en oeuvre, puis hydrolyse, si désire, l'éther de formule (V), en milieu acide, avec rétèntion totale des configurations absolues, pour obtenir le composé de formule (VA) correspondant:
H3C ~ CH3 . ~ IVA) HO ~ 0 ~ O
L'invention de la demande d'origine propose notamment l'application telle que définie précédemment, caractérisee en ce que la transformation du composé de formule (I) en composé de formule (VI) est effectuée a l'aide des couples Br~tBrLi ou CIH/ClLi, au sein de l'éther éthylique anhydre, ainsi que l'application telle que dé-finie précédemment, caracterisée en ce ~ue l'on fait reagirlialcool RlOH, achiral ou chiral et le compose de formule (VI) en presence d'acide paratoluene sulfonique.
Selon l'application de l'invention de la demande d'origine, les deux diastéréoisomares provenant de l'action 5~
de llalcool chiral R1O~I sur le racémate de composé VI, sont séparés par chromatographie ou bien par cristallisation.
Selon un mode d'application avantageux de l'inven-tion de la demande d'origine, la transformation du compose S de ~ormule (VII) en compose cyclopropanique de formule (V) est ef~ectue à l'aide du butyllithiumO
Selon l'application de l'invention de la demande d'origine, on effectue aussi avantageusement la transforma-tion des tétrahydro-Euranones de formule (VII) en compose cyclopropanique de formule (V) soit par la methode de catalyse en transfert de phase, a l'aide d'un hydroxyde alcalin, d'eau, d'un solvant non miscible à l'eau et d'un ammonium quaternaire, soit a l'aide d'hydrure de sodium.
Dans la méthode de la catalyse par transfert de phase on utilise avantageusement l'hydroxyde de sodium.
L'hydrolyse des composes de formule (V) en com-poses de formule (VA) est effectuee en presence d'acide chlorhydrique, avantageusement en milieu hydroacetonique.
L'invention de la prësente demande divisionnaire a pour objet, en tant que produits industriels nouveaux, utiles notamment dans la mise en oeuvre du procede de l'invention:
a) les composés de formule générale (IV):
. fH3 - ~ (IV) H3C ~
~0~1\o/~
dans laquelle Z représente un groupement électroattracteur et notamment un groupement hydroxy, un groupement nitro, un groupement paratolylsulfonyle ou un groupement halogeno -triphenyl phosphonio et R représente le reste d'un alcool R-OH, ~ ' b) les composes de formule yenérale (VI) ou (VII):
X~
3 ~ - (VI~ ou (VII) Wo~O~O
dans laquelle X représente un a-tome d'halogène et notamment un atome de brome ou de chlore et W represente un atome d'hydrogène ou un radical Rl, Rl representant le reste d'un alcool Rl-OH eventuellement chiral.
Il existait dejà des procedes d'hemisynthese permettant de preparer la 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabi-cyclo L~3.1.Q7 hexan-2-one, au depart d'un produit très elabore: l'acide chrysanthemique (voir par e~emple le brevet françai~ 1.580.474).
La sociéte demanderesse a maintenant mis au point, par l'intermediairè du compose de formule (I), un procede de synthèse totale de la 6,6-diméthyl 4-hydro~y 3-oxabi-cy~lo 13.1.Q7 he~an-2-one ou de ses ethers/ sous forme racemique ou optiquement active. Ce procede utilise des reacti~s facilement accessibles. Ses etapes sont en nombre limite.
L'accès par synthese totale à un compose tel que la 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~3.1.Q7 hexan-2-one qui sert d'intermediaire dans la synthèse de nombreux esters insecticides d'activite elevee (voir brevet français
I,'invention de la demande originale concerne un acide penteno1que substitué et son procédé de préparation.
L'invention de la demande originale a tout d'abord pour objet l'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oique de formule (I):
fH3 H3C - C = 7 - CH2 CO2 (I) CHO
La demande originale a également pour objet un procedé de preparation de l'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-o.~que, de formule (I~, caracterisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule ~
fH3 CH3 - CH - Z (II) dans-laquelle Z représente un groupement électroattracteur, avec un dérivé de formule (III):
/ \ (III) RO ~ 0 ~
25 dans laquelle R représente le reste R d'un alcool ROH, puis soumet le composé résultant de formule (IV):
.
HcC ~ CH3 h (IV) RO ~ o ~ O
a l'action d'un agent basique.
~-L'invention de la demande originale a plus pre-cisement pour ob~et un procede tel que decrit precedemment, caracterise en ce que le groupement Z est un groupement NO2 et en ce que l'on fait reagir les composes de formules (II) et (III) en présence d'une base choisie dans le yxoupe cons-titue par les amines secondaires~ les amines tertiaires, les hydroxydes d'ammonium quaternaires et les carbonates alcalins.
Comme amine tertiaire en presence de laquelle on Eait reagir les composes de formules (II) et (III) on utilise avantageusement la triethylamine.
La demande originale a egalement pour objet un procede tel que decrit precedemment, caracterise en ce que le groupement Z est un groupement hydroxyle et en ce que l'on fait reagir les composés de formules (II) et tIII) sous irradiation ou en presence d'un promoteur radicalaire.
Comme promoteur radicalaire on utilise avantageu-sement le peroxyde de benzoyle, l'azo bis iso butyronitrile, le peroxyde de diterbutyle, le perbenzoate de terbutyle, le peroxyde de dilauryle.
La demande originale a également pour objet un procédé tel que décrit précédemment, caractérise en ce que le groupement Z est un groupement aryl sulfonyle et en ce que l'on fait reagir les composes de formules (II) et (III3 en presence d'une base forte au sein d'un solvant organique.
Le radical aryle du groupement aryl sul~onyle est notamment un radical paratolyle.
L'invention de la demande originale a également pour objet un procede tel que decrit precedemment, caracte rise en ce que le groupement Z est un groupement halogeno triaryl phosphonio et en ce que l'on fait rqagir les composes de formules (II) et (III) en présence d'une base ~orte au sein d'un solvant organique.
Le groupement halogeno triaryl phosphonio est notalNment le radical iodo ~riphényl phosphonio.
L'invention de la demande originale a egalemen-t pour objet un proc~dé de préparation tel que défini préce-demment, dans lequel le groupement Z est un groupement aryl sulfonyle ou un groupement halogeno triaryl phosphonio, caracterisé en ce que la base forte est choisie dans le groupe constitue par les alkyl lithiens, les amidures alcalins~ les hydrures alcalins, les alcoolates alcalins, et en ce que le solvant ~tilise est choisi dans le groupe constitue par le tetrahydrofurane, le dimethylsulfoxyde, le dimethoxyethane, le dimethylformamide, l'hexamethylphosphor-amide, les hydrocarbures aromatiques et des cycloalcanes.
Lorsque Z est un groupement aryl sulfonyle ou un groupement halogeno triaryl phosphonio, la reaction entre les composes de formules (II) et (III) est effectuee avan-tageusement en presence de butyllithium au sein d'un melange de tetrahydrofurane et de cyclohexane.
Selon le procede de l'invention de la demande originale, l'agent basique que l'on fait réagir sur les composes de formules (IV~ est notamment le carbonate de sodium utilise en milieu hydromethanolique.
La demande originale propose egalement l'applica-tion de l'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-olque de formule (I) a la preparation de composes de formule (V):
\ /
A (v) W~o~
dans laquelle W represente un atome d'hydrogène ou un reste Rl d~un alcool RlOH eventuellement chiral, caracterisee en ce que l'on fait reagir en milieu anhydre l'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-olque avec un hydracide HX, dans lequel X represen-te un atome d'halogène, en présence d'un halogé-nure de lithium LiX, au sein d'un solvant organique, pour obtenir un compose de formule (VI):
X
H3C ~ 3 ~ ~VI) HO ~ ~ ~ ~ O
que l'on fait réagir soit avec un alcool RlOH achiral pour obtenir le compose de formule (VII) racemique:
X
H3C ~ CH3 (VII) R10--~0 qui, comme le derive de formule (VI), presente une relation trans entre les substituants en 4 et 5 de la tétrahydro-furanone, soit avec un alcool RlOH chiral, le compose de formule (VII) étant alors obtenu sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomeres.prévisibles, melange que l'on peut séparer en ses constituants par des procédés physiques, fait réagir le composé de formule (VII), sous forme racé-mique lorsque Rl est achiral, ou sous forme opti.quement active lorsque Rl est chiral, le compose de formule (VII) étant, dans ce dernier cas, à l'état de l'un ou de l'autre des diastereoisomeres, avec un agent basique~ pour obtenir le compose bicyclique de formule (V):
~s~
3 ~ CM3 ~ (V) R10 ~0 sous forme racémique, ou sous l'une ou l'autre de ses formes énantiomériques selon que Rl est respectivement un reste achiral ou chiral, la configuration absolue en position 4 de ce composé ainsi que celles qui en découlent en positions 1 et 5 étant alors déterminees par la stéréochimie du diasté-reoisomere de formule ~VII) mis en oeuvre, puis hydrolyse, si désire, l'éther de formule (V), en milieu acide, avec rétèntion totale des configurations absolues, pour obtenir le composé de formule (VA) correspondant:
H3C ~ CH3 . ~ IVA) HO ~ 0 ~ O
L'invention de la demande d'origine propose notamment l'application telle que définie précédemment, caractérisee en ce que la transformation du composé de formule (I) en composé de formule (VI) est effectuée a l'aide des couples Br~tBrLi ou CIH/ClLi, au sein de l'éther éthylique anhydre, ainsi que l'application telle que dé-finie précédemment, caracterisée en ce ~ue l'on fait reagirlialcool RlOH, achiral ou chiral et le compose de formule (VI) en presence d'acide paratoluene sulfonique.
Selon l'application de l'invention de la demande d'origine, les deux diastéréoisomares provenant de l'action 5~
de llalcool chiral R1O~I sur le racémate de composé VI, sont séparés par chromatographie ou bien par cristallisation.
Selon un mode d'application avantageux de l'inven-tion de la demande d'origine, la transformation du compose S de ~ormule (VII) en compose cyclopropanique de formule (V) est ef~ectue à l'aide du butyllithiumO
Selon l'application de l'invention de la demande d'origine, on effectue aussi avantageusement la transforma-tion des tétrahydro-Euranones de formule (VII) en compose cyclopropanique de formule (V) soit par la methode de catalyse en transfert de phase, a l'aide d'un hydroxyde alcalin, d'eau, d'un solvant non miscible à l'eau et d'un ammonium quaternaire, soit a l'aide d'hydrure de sodium.
Dans la méthode de la catalyse par transfert de phase on utilise avantageusement l'hydroxyde de sodium.
L'hydrolyse des composes de formule (V) en com-poses de formule (VA) est effectuee en presence d'acide chlorhydrique, avantageusement en milieu hydroacetonique.
L'invention de la prësente demande divisionnaire a pour objet, en tant que produits industriels nouveaux, utiles notamment dans la mise en oeuvre du procede de l'invention:
a) les composés de formule générale (IV):
. fH3 - ~ (IV) H3C ~
~0~1\o/~
dans laquelle Z représente un groupement électroattracteur et notamment un groupement hydroxy, un groupement nitro, un groupement paratolylsulfonyle ou un groupement halogeno -triphenyl phosphonio et R représente le reste d'un alcool R-OH, ~ ' b) les composes de formule yenérale (VI) ou (VII):
X~
3 ~ - (VI~ ou (VII) Wo~O~O
dans laquelle X représente un a-tome d'halogène et notamment un atome de brome ou de chlore et W represente un atome d'hydrogène ou un radical Rl, Rl representant le reste d'un alcool Rl-OH eventuellement chiral.
Il existait dejà des procedes d'hemisynthese permettant de preparer la 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabi-cyclo L~3.1.Q7 hexan-2-one, au depart d'un produit très elabore: l'acide chrysanthemique (voir par e~emple le brevet françai~ 1.580.474).
La sociéte demanderesse a maintenant mis au point, par l'intermediairè du compose de formule (I), un procede de synthèse totale de la 6,6-diméthyl 4-hydro~y 3-oxabi-cy~lo 13.1.Q7 he~an-2-one ou de ses ethers/ sous forme racemique ou optiquement active. Ce procede utilise des reacti~s facilement accessibles. Ses etapes sont en nombre limite.
L'accès par synthese totale à un compose tel que la 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~3.1.Q7 hexan-2-one qui sert d'intermediaire dans la synthèse de nombreux esters insecticides d'activite elevee (voir brevet français
2.185.612~, presente un interêt particulièrement remarquable.
Les exemples suivants illustrent l'invention de la demande originale et de la demande divisionnaire sans les limiter.
Exemple 1: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-oique Stade A: 4-(2-nitro ~rop-2-yl) 5-methoxy tetrahydrofurane-2-one trans dl ~s~
On agite pendant 70 heures, à 20/25C, 9 cm3 de 2-nitropropane, 7g de 5-méthoxy 2,5-dihydrofuran 2-one
Les exemples suivants illustrent l'invention de la demande originale et de la demande divisionnaire sans les limiter.
Exemple 1: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-oique Stade A: 4-(2-nitro ~rop-2-yl) 5-methoxy tetrahydrofurane-2-one trans dl ~s~
On agite pendant 70 heures, à 20/25C, 9 cm3 de 2-nitropropane, 7g de 5-méthoxy 2,5-dihydrofuran 2-one
3-ène et 1 cm3 de triéth~lamine, lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de phosphate monosodique, extrait au benzène r sèche, concentre à sec sous pression reduite, reprend le residu par de l'ether isopropylique, amorce la cristallisation et re~roidit à 0C sous agitation, essore et obtient 8,~2g de produit cristallisé F ~ 33C.
Analyse C8Hl3N5 = 203~18 Calcu].e: C% ~7,29 H% 6,45 N% 6,89 Trouve: 47,10 6,50 6,70 Spectre de RMN
pic à 1,6 ppm attribue aux h~drogènes des méthyles gémines;
pics à 2,0 - 3 r 17 ppm attribués aux hydrogènes en 3 et 4 du cyclopentyle;
pics a 5,25 - 5,28 ppm attribués a l'hydrogène en 5 du cyclopentyle;
pic à 3,5 ppm attribué aux hydrogènes du méthoxy.
Stade B: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-olque 20 On dissout 18,9 g de carbonate de sodium dans 180 cm3 d'eau, reEroidit à 0C, ajoute, en une seule fois, 18,2g de la nitrolactone obtenue précédemment et dissoute dans 25 cm3 de méthanol. Apres 120 heures a temperature ambiante, on lave le melange réactionnel à l'éther.éthylique, refroidit a 0C, ajoute avec précaution et sous atmosphere inerte, de l'acide sulfurique concentré jusqu'à pH ~ 1, extrait au chloro~orme puis a l'acetate d'ethyle, seche les phases organiques réunies, les concentre a sec sous pression reduite, pour obtenir 9,5g de produit brut qui, par cris-tallisation dans l'eau, donnent 7,4g de produit pur F = 102C
~nalyse: C7H10O3 = 1~2,156 Calculé: C~ 59/14 H~ 7,09 Trouvé: 59,20 7,0 Spectre de RMN
pic a 2,0 ppm attribué aux hydrog~nes en 5;
pic a 2,26 ppm attribué au~ hydrogènes cLu méthyle en 4;
pic a 3,38 ppm attribue aux hydrogènes en 2;
pic à lQ,13 ppm attribue a l'hydrogene du formyle.
s Exem~le II: Acide 3-~ormyl 4-methyl pent-3-èn 1-olque Stade A: 4-(2-hydroxy prop-2-yl) 5-(3-phenoxyphényl) méthoxy tétrahydrofuran 2-one trans dl On chauffe au reflux, sous agitation et sous at-mosphère inerte, 3,5g de 5-~3-phénoxyphényl)métho~y 2,5-dihydrofuran-2-one dans 100 cm3 d'isopropanol, ajoute régulièrement en une heure et demie par portions de 25 mg, 300 mg de peroxyde de benzoyle, concentre à sec sous pression réduite a 40-50C, chromatographie le rés-du sur silice puis élue avec un mélanye benzene-acétate d'éthyle 8-2, recueille 3,7g de produit brut qui, repris par l'ether isopropylique, donne des cristaux blancs F = 50-55C~
Analyse: C20H22O3 = 342~39 Calcule: C~ 70,16 H~ 6,4 Trouve: 69l9 6,5 Spectre de RMN (ppm) pics à 1,18 et 1,21 attribues aux hydrogènes des méthyles;
pics à 2,16 - 2,75 attribués aux hycLrogènes en 3 et 4 du cyclopentyle;
pics a 4,48 - 4,35 et 4,8 - 5 attribués aux hydrogenes du méthylène benzylique;
pics a 5,59 - 5,58 attribues aux hydrogenes en 5 du cyclo-pentyle;
pics à 6,83 - 7,5 attribues aux hydrogenes des noyaux aroma-tiques;
pic a 1,5 attribue a l'hydrogène de l'hydroxyle.
La 5-13-phenoxyphenyl) methoxy 2,5-dihydrofuran-2-one utilisee au depart de 1'exemple a ete preparée comme suit:
On mélange 12g de 5 hydroxy 2-(5H) ~uranone, g _ ~5~ L
250 cm3 de benzene, 25g d'alcool metaphenoxy benzylique e-t 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, agite en distillant du benzene en le remplacant plusleurs fois par la m~eme quantite de benzène sec, dans le mélange réactionnel, apres deux heures, laisse re~roidir à -température ambiante et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis a l'eau, seche, concentre à sec sous pression reduite, obtient 39,7g d'une huile que l'on puri~ie par chromatogra-phie sur silice en eluant par un melange benzène - acetate d'ethyle 9-1 et recueille 24,9g du produit attendu.
Spectre de ~IN
pics a 7,3 - 7,4 ppm attribues aux hydrogènes en 4 de la furanone;
pics a 6,18 - 6,32 ppm attribues aux hydrogenes en 3 de la furanone;
pic a 6,03 ppm attribue a l'hydrogene en 5 de la furanone;
pics a 4,58 - ~,76 et 4,85 - 5l12 ppm attribues aux hydro-gènes du methoxy;
pics a 6,~2 - 7,5 ppm a-ttribues aux noyaux aromatiques.
Stade B: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-olque On dissout 619 mg de carbonate de sodium dans 6 cm3 d'eau, refroidit a 0C, ajoute en agitant lg d'hydroxy-lactone obtenue precedemment et 2 cm3 de méthanol, apres 19 heures de contact a température ambiante, lave a l'ether ethylique, refroidit à 0C, ajoute lentement de l'acide sulfurique concentré jusqu'à pH - 1, extrait au methanol et : au chloroforme, réunit les phases organiques, les seche, les concentre a sec sous pression réduite, obtient 245 mg de produit brut quij recristallise, donne un produit ~ondant a 102C.
Exemple III. Acide 3-form~l 4 methyl pent-3-en l-oique ____ ______ Stade A: 4-(2-paratoluene sul~onyl prop-2-yl) 5-~ethoxy tetrahydrofuran 2-one, trans dl On mélange 500 mg d'isopropyl paratolyl sulfone et lo cm3 de tetrahydro~uranne anhydre sous agitation et sous atmosphere inerte, refroidit à -70~C, ajoute lentement 1,3 cm d'une solution cyclohexanique 1,95 M de butyl lithium, agite encore 1/2 heure à -70C, ajoute alors, en 10 minutes, 287 mg de 5-methoxy 2,5-dihydrofuran 2-one en solution da.ns 4 cm3 de tetrahydro~urane, maintient pendant une heure à -70, verse le mélange reactionnel sur une solution aqueuse de phosphate monosodique à 0C, extrait au chlorure de methylene, lave à l'eau, sèche, concen-tre à
sec sous pression reduite, cristallise le residu dans l'ether isopropylique et obtien-t 490 mg de cristaux blancs F = 129C.
Analysé-.
Calcule: C% 57~67 H% 6,45 S% 10,26 Trouve: 57,6 6,5 10,1 Spectre de RMN
pics à 1,27 - 1,32 ppm attribues aux hydrogènes des methyles gemines;
pic à~2,46 p~m attribue aux hydrogènes du methyle porte par l'aromatique;
pic à 2,75 ppm attribue aux hydrogènes 3 et 4 du cyclo-pentyle;
pic a 5,58 ppm attribue a l'hydrogène du cyclopentyle en 5;
pic a 3,51 ppm attribuë aux hydrogènes du methoxy;
pics a 7,28 - 7,42 ppm attribues aux hydrogènes en 3 et 5 de l'aromatique;
pics à 7,66 ~ 7,8 ppm attribues aux hydrogènes en 2 et 6 de l'aromatique.
Stade-s: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-oique On agite 250 mg du produit obtenu precedemment,
Analyse C8Hl3N5 = 203~18 Calcu].e: C% ~7,29 H% 6,45 N% 6,89 Trouve: 47,10 6,50 6,70 Spectre de RMN
pic à 1,6 ppm attribue aux h~drogènes des méthyles gémines;
pics à 2,0 - 3 r 17 ppm attribués aux hydrogènes en 3 et 4 du cyclopentyle;
pics a 5,25 - 5,28 ppm attribués a l'hydrogène en 5 du cyclopentyle;
pic à 3,5 ppm attribué aux hydrogènes du méthoxy.
Stade B: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-olque 20 On dissout 18,9 g de carbonate de sodium dans 180 cm3 d'eau, reEroidit à 0C, ajoute, en une seule fois, 18,2g de la nitrolactone obtenue précédemment et dissoute dans 25 cm3 de méthanol. Apres 120 heures a temperature ambiante, on lave le melange réactionnel à l'éther.éthylique, refroidit a 0C, ajoute avec précaution et sous atmosphere inerte, de l'acide sulfurique concentré jusqu'à pH ~ 1, extrait au chloro~orme puis a l'acetate d'ethyle, seche les phases organiques réunies, les concentre a sec sous pression reduite, pour obtenir 9,5g de produit brut qui, par cris-tallisation dans l'eau, donnent 7,4g de produit pur F = 102C
~nalyse: C7H10O3 = 1~2,156 Calculé: C~ 59/14 H~ 7,09 Trouvé: 59,20 7,0 Spectre de RMN
pic a 2,0 ppm attribué aux hydrog~nes en 5;
pic a 2,26 ppm attribué au~ hydrogènes cLu méthyle en 4;
pic a 3,38 ppm attribue aux hydrogènes en 2;
pic à lQ,13 ppm attribue a l'hydrogene du formyle.
s Exem~le II: Acide 3-~ormyl 4-methyl pent-3-èn 1-olque Stade A: 4-(2-hydroxy prop-2-yl) 5-(3-phenoxyphényl) méthoxy tétrahydrofuran 2-one trans dl On chauffe au reflux, sous agitation et sous at-mosphère inerte, 3,5g de 5-~3-phénoxyphényl)métho~y 2,5-dihydrofuran-2-one dans 100 cm3 d'isopropanol, ajoute régulièrement en une heure et demie par portions de 25 mg, 300 mg de peroxyde de benzoyle, concentre à sec sous pression réduite a 40-50C, chromatographie le rés-du sur silice puis élue avec un mélanye benzene-acétate d'éthyle 8-2, recueille 3,7g de produit brut qui, repris par l'ether isopropylique, donne des cristaux blancs F = 50-55C~
Analyse: C20H22O3 = 342~39 Calcule: C~ 70,16 H~ 6,4 Trouve: 69l9 6,5 Spectre de RMN (ppm) pics à 1,18 et 1,21 attribues aux hydrogènes des méthyles;
pics à 2,16 - 2,75 attribués aux hycLrogènes en 3 et 4 du cyclopentyle;
pics a 4,48 - 4,35 et 4,8 - 5 attribués aux hydrogenes du méthylène benzylique;
pics a 5,59 - 5,58 attribues aux hydrogenes en 5 du cyclo-pentyle;
pics à 6,83 - 7,5 attribues aux hydrogenes des noyaux aroma-tiques;
pic a 1,5 attribue a l'hydrogène de l'hydroxyle.
La 5-13-phenoxyphenyl) methoxy 2,5-dihydrofuran-2-one utilisee au depart de 1'exemple a ete preparée comme suit:
On mélange 12g de 5 hydroxy 2-(5H) ~uranone, g _ ~5~ L
250 cm3 de benzene, 25g d'alcool metaphenoxy benzylique e-t 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, agite en distillant du benzene en le remplacant plusleurs fois par la m~eme quantite de benzène sec, dans le mélange réactionnel, apres deux heures, laisse re~roidir à -température ambiante et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis a l'eau, seche, concentre à sec sous pression reduite, obtient 39,7g d'une huile que l'on puri~ie par chromatogra-phie sur silice en eluant par un melange benzène - acetate d'ethyle 9-1 et recueille 24,9g du produit attendu.
Spectre de ~IN
pics a 7,3 - 7,4 ppm attribues aux hydrogènes en 4 de la furanone;
pics a 6,18 - 6,32 ppm attribues aux hydrogenes en 3 de la furanone;
pic a 6,03 ppm attribue a l'hydrogene en 5 de la furanone;
pics a 4,58 - ~,76 et 4,85 - 5l12 ppm attribues aux hydro-gènes du methoxy;
pics a 6,~2 - 7,5 ppm a-ttribues aux noyaux aromatiques.
Stade B: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-olque On dissout 619 mg de carbonate de sodium dans 6 cm3 d'eau, refroidit a 0C, ajoute en agitant lg d'hydroxy-lactone obtenue precedemment et 2 cm3 de méthanol, apres 19 heures de contact a température ambiante, lave a l'ether ethylique, refroidit à 0C, ajoute lentement de l'acide sulfurique concentré jusqu'à pH - 1, extrait au methanol et : au chloroforme, réunit les phases organiques, les seche, les concentre a sec sous pression réduite, obtient 245 mg de produit brut quij recristallise, donne un produit ~ondant a 102C.
Exemple III. Acide 3-form~l 4 methyl pent-3-en l-oique ____ ______ Stade A: 4-(2-paratoluene sul~onyl prop-2-yl) 5-~ethoxy tetrahydrofuran 2-one, trans dl On mélange 500 mg d'isopropyl paratolyl sulfone et lo cm3 de tetrahydro~uranne anhydre sous agitation et sous atmosphere inerte, refroidit à -70~C, ajoute lentement 1,3 cm d'une solution cyclohexanique 1,95 M de butyl lithium, agite encore 1/2 heure à -70C, ajoute alors, en 10 minutes, 287 mg de 5-methoxy 2,5-dihydrofuran 2-one en solution da.ns 4 cm3 de tetrahydro~urane, maintient pendant une heure à -70, verse le mélange reactionnel sur une solution aqueuse de phosphate monosodique à 0C, extrait au chlorure de methylene, lave à l'eau, sèche, concen-tre à
sec sous pression reduite, cristallise le residu dans l'ether isopropylique et obtien-t 490 mg de cristaux blancs F = 129C.
Analysé-.
Calcule: C% 57~67 H% 6,45 S% 10,26 Trouve: 57,6 6,5 10,1 Spectre de RMN
pics à 1,27 - 1,32 ppm attribues aux hydrogènes des methyles gemines;
pic à~2,46 p~m attribue aux hydrogènes du methyle porte par l'aromatique;
pic à 2,75 ppm attribue aux hydrogènes 3 et 4 du cyclo-pentyle;
pic a 5,58 ppm attribue a l'hydrogène du cyclopentyle en 5;
pic a 3,51 ppm attribuë aux hydrogènes du methoxy;
pics a 7,28 - 7,42 ppm attribues aux hydrogènes en 3 et 5 de l'aromatique;
pics à 7,66 ~ 7,8 ppm attribues aux hydrogènes en 2 et 6 de l'aromatique.
Stade-s: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-oique On agite 250 mg du produit obtenu precedemment,
4 cm3 d'eau, 0,8 cm3 de methanol et 250 mg de carhonate de sodium pendant 2 jours à température ambiante. Après lavage à l'ether~ on aci.di~ie la phase aqueuse à pH 3 - 3,5, avec de l'acide chlorhydri~ue N, sature de chlorure de ~59L~
sodium, extrait au chloroforme, sèche, concentre à sec sous pression reduite, et obtient 87 mg du produit attendu F - 102C.
Ce produit est identique en tous points a l'acide 3-formyl 4-methyl pen-t-3-èn l-o~que obtenu par une autre voie.
Exem~le IV- Acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oîque _ _ _ _ _ _ _ _ _ Stade A: Iodure de ~1(5-méthoxy 2-oxo 4,5-dihydro 3H furan-4-yl)-1-méthyl l-éthyl~ triphenyl phosphonlum o a) ~ a t on de l'ylure A une suspension de 3g d'iodure de triphényl isopropylphosphonium dans 40 cm3 de tétrahydrofurane on ajoute en une ~ois 3,5 cm3 de solution 2M de butyllithium dans le cyclohexane, agite pendant 10 minutes à température ambiante et obtient une solution d'ylure (solution A).
b) Addition de l'ylure sur la furanone La solution A refroidie a -60C est ajoutée lentement sous atmosphere inerte, à une solution de 0,800g de 5-méthoxy 2,5-dihydrofuran 2-one 3-ene dans 50 cm3 de tétrahydrofurane également refroidie à -60C. On agite pendant l0 minutes, verse la mélange réactionnel sur un mélange de solution a~ueuse de phosphate monosodique et de glace, lave à l'éther, extrait au chlorure de méthylene, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 3,4g de sel de phosphonium, fondant vers 140C.
Analyse: C26H8 IO3P = 546,37 Calculé: C% 57,15 H% 5,16 I% 23,24 P% 5,67 Trouvé: 57,3 5,2 22,~ 5,3 Spectre de RMN
pics à 1,63 - 1,80 - 1,95 - 2,19 ppm attribues aux hydrogenes des methyles en ~ du phosphore;
pics à 2,22 - 3,33 ppm attribués aux hydrogènes por~és par les carbones en position 3 et 4 de la furanone;
pic a 3,23 ppm attribué aux hydro~enes du méthoxy;
sodium, extrait au chloroforme, sèche, concentre à sec sous pression reduite, et obtient 87 mg du produit attendu F - 102C.
Ce produit est identique en tous points a l'acide 3-formyl 4-methyl pen-t-3-èn l-o~que obtenu par une autre voie.
Exem~le IV- Acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oîque _ _ _ _ _ _ _ _ _ Stade A: Iodure de ~1(5-méthoxy 2-oxo 4,5-dihydro 3H furan-4-yl)-1-méthyl l-éthyl~ triphenyl phosphonlum o a) ~ a t on de l'ylure A une suspension de 3g d'iodure de triphényl isopropylphosphonium dans 40 cm3 de tétrahydrofurane on ajoute en une ~ois 3,5 cm3 de solution 2M de butyllithium dans le cyclohexane, agite pendant 10 minutes à température ambiante et obtient une solution d'ylure (solution A).
b) Addition de l'ylure sur la furanone La solution A refroidie a -60C est ajoutée lentement sous atmosphere inerte, à une solution de 0,800g de 5-méthoxy 2,5-dihydrofuran 2-one 3-ene dans 50 cm3 de tétrahydrofurane également refroidie à -60C. On agite pendant l0 minutes, verse la mélange réactionnel sur un mélange de solution a~ueuse de phosphate monosodique et de glace, lave à l'éther, extrait au chlorure de méthylene, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 3,4g de sel de phosphonium, fondant vers 140C.
Analyse: C26H8 IO3P = 546,37 Calculé: C% 57,15 H% 5,16 I% 23,24 P% 5,67 Trouvé: 57,3 5,2 22,~ 5,3 Spectre de RMN
pics à 1,63 - 1,80 - 1,95 - 2,19 ppm attribues aux hydrogenes des methyles en ~ du phosphore;
pics à 2,22 - 3,33 ppm attribués aux hydrogènes por~és par les carbones en position 3 et 4 de la furanone;
pic a 3,23 ppm attribué aux hydro~enes du méthoxy;
5~
pics à 5,46 - 5,54 ppm at-tribues a l'hydrogene en 5 de la furanone;
pics a 7,81 - 7,92 ppm a-ttribués aux hydrogènes des noyaux aromatiques.
Stade B: Acide 3-form~l 4-methyl pent-3-ene l-oique A une solution de 0,700g d'iodure de L~5-methoxy 2-oxo 4,5-dihydro 3H ~uran-4-yl)-1-methyl l-ethyl~ triphenyl phosphonium dans 1 cm3 de methanol on ajoute 0,700g de carbonate de sodium en solution dans 8 cm3 d'eau, agite pen-dans 2 heures a 20C, elimine par filtration l'insolubleforme, acidi~ie le filtrat à pH 2, sature par du chlorure de sodium, extrait au chloro~orme, concentre à sec, purifie dans l'ether isopropylique et obtient 0,095g d'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-ène l-olque F = 102C.
Exem~le V: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicyclo ~3.1.Q~
hexan 2-one (dl) Stade ~ 4-(2-chloro-~ro~-2-vl) 5-hvdroxy tetrah~drofuran ,. .. . .
2-one dl trans Sous un courant d'acide chlorhydrique anhydre, on agite lg d'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-ène l-oique obtenu à l'exemple 1, 2, 3 ou 4, 25 cm3 d'ether éthylique anhydre et lg de chlorure de lithium sec pendant 2 heures à -30C, puis 2 heures à 0C, arrete le courant d'acide chlorhydrique et continue l'agitation 48 heures a tempéra-ture ambiante, après 54 heures de contact, verse le melange reactionnel dans de l'eau glacée, decante, extrait au ben-zene, sè~he, concentre à sec sous pression reduite, obtient l,lg de produit brut, le chromatographie sur silice en eluant par un melange benzène - acetate d'ethyle 1-1, récu-père 545 mg d'un produit qui cristallise F - 80C.
Analyse C7 Hll C1O3 = 178~617 Calcule: C~ 47,07 H~ ~,21 Cl~ 19,85 Trouve: 47,2 6,2 19,5 Spectre de RMN
~5~
pics à 1,~5 et 1,66 ppm attribues aux hydrogenes des methyles pi.cs à 2,42 - 2,92 ppm attribues aux hydrogenes en position 3 et 4 du cycle;
pics a 5,82 - 5,89 ppm attribués a l'hydrogène en 5 du cycle;
pic à 3,83 ppm attribué à l'hydrogène de l'hydroxyle.
Stade s: 4-(2-chloro-prop-2-yl) 5-~13-phenoxyphenyl) methoxy~ tetrahydroLuran 2-one On agite pendant 19 heures a temperature ambiante 393 mg du produit obtenu precedemment, 668 m~ d'alcool metaphenoxybenzylique, 20 mg d'acide paratoluenesulfonique et 5 cm3 de benzène, neutralise avec un peu de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec sous pression reduite, obtient l,18g de produit brut, le chromatographie sur silice en éluant par du benzene, récupère 467 mg de produit, qui, recristallise dans l'ether de petrole, fon~l près de 50C.
AnalySe: C20 H21 ClO~1 Calcule: C% 66,57 H% 5,87 C1% 9,~3 Trouve: 66,60 5,80 9,90 Spectre de RMN
pics à 1,5 et 1,55 ppm attribues àux hydrogènes des methyles;
pics a 2,55 - 2,72 ppm attribues aux hydrogènes en position 3 et 4 du cyclopentyle;
. pics à 5,52 - 5,56 ppm attribues à l`'hydrogene en position 5 du cyclopentyle;
pics à 6,92 - 7,5 ppm attribues aux hydrogenes des noyaux aromatiques;
pics à 4,47 - 4,66 et 4,77 - 4,97 ppm attribues aux hydro-gènes du methylène ben~ylique.
Stade C: dl 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo L~ 7 hexan 2-one On refroidit, vers -20C, 0,55 cm dlune solution molaire de diisopropylamine dans du tetrahydrofurane et 5 cm3 de tetrahydrofurane, ajoute 0,25 cm3 d'une solution s~ l de n-butyllithium 2M dans du cyclohexane, laisse remon-ter la température a 0C, puis refroidit a une temperature com-prise entre -60C e-t -70C, ajoute en une seule fois 180 mg du produit obtenu au s-tade B, après 2 heures de réchauf~ement jusqu'à 0C, maintient 1 heure cekte température, verse le mélange reactionnel dans de l'acide chlorhydrique 2N glacé
et laisse 17 heures à 20C sous vive agi.tation, décante, extrait au chloroforme, sèche, concentre à sec, reprend le résidu obtenu par un mélange éther isopropylique - éther de pétrole, extralt a l'eau, concentre à sec sous pression reduite la phase aqueuse pour obtenir 30 mg de produit cristall.isé F = 80C.
Exemple VI: 6,6-diméthyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~3..1.0 hexan 2-one (dl) Stade A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tétrahydrofuran 2-one dl trans On refroidit à -35C un mélange de 2,35 g d'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oique obtenu à l'exemple 1 ou 2, 2,7g de bromure de lithium sec et 60 cm3 d'éther éthylique anhydre, agite 90 minutes sous courant d'acide bromhydrique sec, chasse celui-ci par un fort courant d'azote sec tout en maintenant la température -30C et -40C, verse le mélan~e réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au benzène, sèche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite sans chauffer, récupère 3,27g d'une huile qui cristallise, recristallise le produit dans l'éther de pétrole et isole 2,5g de cristaux blancs ~ondant à -75C.
Anal~se C7HllBr3 ~ 223,073 Calculé: C% 37,69 H% 4,97 Br% 35,82 Trouvé: 37,80 5,20 35,20 Spectre de RMN
pics à 1,74 et 1,86 ppm attribues aux hydrogenes des méthyles;
pics à 2,25 - 3,0 ppm attribués aux hy~rogènes en position ~s~s~ l 3 et 4 du cycle;
pics à 5,87 e-t 5,93 ppm attribués a l'hydrogène en position 5 du cycle;
pic a 3,92 ppm attribue à l'hydrogène de l'hydroxyle.
Stade ~: 4-(2-bromo-~rop-2-yl)__5~(3-phenoxyphenyl) methox~
tetrahvdrofuran 2~one .... . _ . .
On agite 24 heures à température ambiante 5,5g du produit obtenu precedemment, 5,2g d'alcool metaphenoxy-benzylique, 50 cm3 de benzène et 270 mg d'acide paratoluène-sulfonique, lave le milieu reactionnel avec une solutionaqueu e de bicarbonate de sodium, extrait au benzène, sèche, concentre à sec sous pression reduite, obtient environ 10g d'une huile qui cristallise, recristalllse ce produit dans un melange d'ether isopropylique - ether de petrole (7 cm3 -5 cm3), isole 5,83g fondant à 60C. Une chromatographie des liqueurs mères permet de recuperer lg de produit de même purete.
Analyse C20H21Br4 Calcule: C% 59,27 H~ 5,22 Br~ 19,72 Trouve: 60,10 5,60 21,50.
Spectre de Rr~N
pics a 1,67 - 1,7 ppm attribues aux hydrogènes des methyles;
pics a 2,22 - 2,92 ppm attribues aux hydrogènes en position 3 et 4 du cyclopentyle;
pics à 5,33 - 5,58 ppm attribues à l'hydrogene en position 5 du cyclopentyle;
pics à 4,48 - 4,68 et 4,78 - 4,98 ppm at-tribues aux hydro-gènes du methylène benzylique;
pics à 6,92 - 7,58 ppm attribues aux hydrogenes des noyaux aromatiques.
Stade C: 6,6-dimetl _ oxy 3- xabicyclo ~.1..Q7 hexan 2-one On refroidit, vers -20C, 0,55 cm3 d'une solution molaire de diisopropylamine dans du tetrahydrofurane diluee ~5~
avec 5 cm de ttrahydrofurane, ajoute 0,25 cm d'une solu-tion de n-butylll-thium 2M dans le cyclohexane, lai~se rechauffer le melange vers 0C puis refroidit à -60C pour ajouter en une seule Eois 200 my du dérivé bromé obtenu ci-dessus, apres 15 minutes de reaction à cette temperature on obtient une solution de 6,6-dimethyl 4-C(3-phénoxyphényl) methoxy7 3-oxabicyclo L~.l.o~ hexan 2-one dl, la verse sur de l'acide chlorhydrique 2N glacé et laisse 17 heures a 20C sous vive agitation, décan-te, ex-trait au chloroforme, sèche, concen-tre a sec, obtient 170 mg de produit, le reprend par un melange éther isopropylique - éther de pétrole, l'ex-trait à l'eau, concentre la phase aqueuse à sec sous pression reduite pour obtenir 50 mg de produit qui cristallise F = 80C.
Exem~le VII: 6,6-dimeth~l 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~.1.Q7 hexan 2-on_ Stade A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydrox~ tetrahydrofuran 2-one dl trans La preparation de ce compose est decrite au stade A de l'exemple VI.
Stade B: 4-(2-bromo-prop 2-yl~ 5-~(3-phenoxyphenyl) methyl methoxy~ tétrahydro~uran-2-one (mélange de dia-steréoisomères A et B de structure trans et diastereoisomeres A et B séparés).
On agite pendant 24 heures, à 20/25C, 6,07g de bromolactone obtenue précédemment, 5,83g d'alcool (S) ~-méthyl 3-phénoxy benzylique, 300 mg d'acide paratoluène-sul~onique et 60 cm3 de benzene et 10g de déshydratant:
Actigel coloré, lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au ben-zène, seche, évapore à sec sous pression réduite, obtient 9,5g de produit brut, chromatographie le produit brut sur silice en eluant au chlorure de méthylene. Des 5g du mélange pur des diastereoisomeres ainsi obtenu, on is~le ~s~
960 mg d'isomere B par cristallisation dans l'e-ther iso-propylique à 30% d'ether de pétrole F ~ 76~C (~)D= +188S
(1~ benzene), la chromatographie sur silice des liqueurs mères, avec elution au chlorure de methylène, a permis d'obtenir l'isomère A pur sous forme d'une huile.
Stade C: (lR,_S) 6,6-dimethyl 4(R) l~(S) (3-phenoxyphenyl) méthyl methoxy~ 3~oxabicyclo L~.1.o7 hexan-2-one Pendant 2 heures 30 minutes à temperature ambiante, on agite 300 mg de derive brome cristallise (isomère B) obtenu précédemment, 3 cm3 de chlorure de me-thylène, 3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium a 50% (P/p) et environ 30 mg de chlorure de trié-thylbenzylammonium, verse le melange reactionnel sur une solution aqueuse glacee de phosphate monosodique, l'extrait au chlorure de methylene, la lave à l'eau, la seche, la concentre à sec sous pression reduite~ obtient ~ 221 mg de produit brut qui cristallise, recristallise le produit dans 4 cm3 d'un melange ether de petrole - ether isopropylique: 7,3, obtient 165 mg de produit blanc F ~ 110C. Les liqueurs mères chromatogra-phiees donnent 17 mg de cristaux blancs F ~ 110C.
(~)D = -241 (1% benzène)-Spectre de RMN
pics à 1,1 et 1,13 ppm attribues aux hydrogènes des methyles gemines;
pic à 2,03 ppm at-tribue aux hydrogenes en 1 et 5;
pic à 4,96 ppm attribue à l'hydrogène en position 4;
pics à 1,~2 et 1,53 ppm attribues aux hydrogènes du methyle - ~ixe sur le carbone benzylique;
pics à 4,7 - 4,3 - 4,9 et 5,0 ppm attribues à l'hyd.rogène porte par le carbone benzylique, pics a 6,83 - 7,5 ppm attribues aux hydrogènes des noyaux aromatiques.
Stade D: (lR,SS) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo C3.1.0 hexan-2-one _ ~s~
Pendan-t 2 heures, à 20/25C, on agite lg du pro-duit obtenu précédemment, 10 cm3 d'acetone et 5 cm3 de solution aqueuse normal.e d'acide chlorhydrique, amène le melange reactionnel à pH 8 avec du bicarbonate de sodium, le lave au chlorure de methylène, acidifie la phase aqueuse à
pH 1 avec de l'acide chl.orhydrique concentre, extrait à
l'acetate d'e-thyle, seche e-t évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 384 mg de cristaux F = 117C
Produit identique au produit obtenu dans le brevet français n 1.580.47~ (~)D = -110 (c = 1% dimethylformamide).
Exem~le VIII: 6,6-dimethyl 4-h~droxy 3-oxabicyclo r3.1.Q7 _ _ _ _ _ _ _ ~ _ _ _ hexan-2-one dl Stade_A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tetrahydrofuran-2-one dl -trans La préparation de ce composé est décrite au stade A de l'exemple VI.
Stade B: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-isopropyloxy tétrahydro-furan-2-one dl trans Pendant 60 heures à temperature ambiante, on agite 1,95g du dérive brome obtenu precedemment, 2 cm3 d'isopro-panol, 100 mg d'acide paratoluenesulfonique et 30 cm3 de benzène, lave le milieu reactionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au benzène, sèche, con-centre à sec sous pression reduite, obtient 2g de produit huileux utilise tel quel au stade suivant.
Stade C: _,6-dimethyl ~~isoprop~l 3-oxabicyclo ~3.1.Q7 hexan-2-one dl On mélange 728 mg du produit obtenu ci-dessus, 5 cm3 de tetrahydrofurane anhydre et 1 cm3 de dimethylsul-foxyde anhydre, refroidit à 0~C, ajoute en une seule fois 150 mg d'hydrure de sodium, après 20 heures d'agitation a temperature ambiante et sous atmosphère inerte, verse sur.
une solution aqueuse de phosphate monosodique r extrait au benzène, seche, concentre à sec sous pression reduite et obti.ent 450 mg de produit brut, le chroma-tographie sur silice et elue par le système de solvant ether de petrole -éther ethylique 7-3, obtient 350 mg du produi-t attendu.
Spectre de RMN
pics à 1,17 - 1,31 ppm attribues aux hydrogènes des methyles en 6 et des methyles de l'isopropyle;
pic à 2,02 ppm attribue aux hydrogenes en 1 et 5 du cycle;
pic a 5,25 ppm attribue à l'hydrogène en 4 du cycle;
pic à 4,03 ppm attribue a l'hydrogene en 2 du propyle.
Stade D: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3 oxabicyclo ~.l.QJ
hexan-2-one dl On agite 15Q mg du produit obtenu precédemment avec 3 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux N pendant 4 heures a 20/25C, sature le melange reactionnel avec du chlorure de sodium, extrait au chlorure de methylène, sèche la phase organique, evapore a sec sous pression reduite et obtient 95 mg de cristaux blancs fondant à 80C.
~ 20 -
pics à 5,46 - 5,54 ppm at-tribues a l'hydrogene en 5 de la furanone;
pics a 7,81 - 7,92 ppm a-ttribués aux hydrogènes des noyaux aromatiques.
Stade B: Acide 3-form~l 4-methyl pent-3-ene l-oique A une solution de 0,700g d'iodure de L~5-methoxy 2-oxo 4,5-dihydro 3H ~uran-4-yl)-1-methyl l-ethyl~ triphenyl phosphonium dans 1 cm3 de methanol on ajoute 0,700g de carbonate de sodium en solution dans 8 cm3 d'eau, agite pen-dans 2 heures a 20C, elimine par filtration l'insolubleforme, acidi~ie le filtrat à pH 2, sature par du chlorure de sodium, extrait au chloro~orme, concentre à sec, purifie dans l'ether isopropylique et obtient 0,095g d'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-ène l-olque F = 102C.
Exem~le V: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicyclo ~3.1.Q~
hexan 2-one (dl) Stade ~ 4-(2-chloro-~ro~-2-vl) 5-hvdroxy tetrah~drofuran ,. .. . .
2-one dl trans Sous un courant d'acide chlorhydrique anhydre, on agite lg d'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-ène l-oique obtenu à l'exemple 1, 2, 3 ou 4, 25 cm3 d'ether éthylique anhydre et lg de chlorure de lithium sec pendant 2 heures à -30C, puis 2 heures à 0C, arrete le courant d'acide chlorhydrique et continue l'agitation 48 heures a tempéra-ture ambiante, après 54 heures de contact, verse le melange reactionnel dans de l'eau glacée, decante, extrait au ben-zene, sè~he, concentre à sec sous pression reduite, obtient l,lg de produit brut, le chromatographie sur silice en eluant par un melange benzène - acetate d'ethyle 1-1, récu-père 545 mg d'un produit qui cristallise F - 80C.
Analyse C7 Hll C1O3 = 178~617 Calcule: C~ 47,07 H~ ~,21 Cl~ 19,85 Trouve: 47,2 6,2 19,5 Spectre de RMN
~5~
pics à 1,~5 et 1,66 ppm attribues aux hydrogenes des methyles pi.cs à 2,42 - 2,92 ppm attribues aux hydrogenes en position 3 et 4 du cycle;
pics a 5,82 - 5,89 ppm attribués a l'hydrogène en 5 du cycle;
pic à 3,83 ppm attribué à l'hydrogène de l'hydroxyle.
Stade s: 4-(2-chloro-prop-2-yl) 5-~13-phenoxyphenyl) methoxy~ tetrahydroLuran 2-one On agite pendant 19 heures a temperature ambiante 393 mg du produit obtenu precedemment, 668 m~ d'alcool metaphenoxybenzylique, 20 mg d'acide paratoluenesulfonique et 5 cm3 de benzène, neutralise avec un peu de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec sous pression reduite, obtient l,18g de produit brut, le chromatographie sur silice en éluant par du benzene, récupère 467 mg de produit, qui, recristallise dans l'ether de petrole, fon~l près de 50C.
AnalySe: C20 H21 ClO~1 Calcule: C% 66,57 H% 5,87 C1% 9,~3 Trouve: 66,60 5,80 9,90 Spectre de RMN
pics à 1,5 et 1,55 ppm attribues àux hydrogènes des methyles;
pics a 2,55 - 2,72 ppm attribues aux hydrogènes en position 3 et 4 du cyclopentyle;
. pics à 5,52 - 5,56 ppm attribues à l`'hydrogene en position 5 du cyclopentyle;
pics à 6,92 - 7,5 ppm attribues aux hydrogenes des noyaux aromatiques;
pics à 4,47 - 4,66 et 4,77 - 4,97 ppm attribues aux hydro-gènes du methylène ben~ylique.
Stade C: dl 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo L~ 7 hexan 2-one On refroidit, vers -20C, 0,55 cm dlune solution molaire de diisopropylamine dans du tetrahydrofurane et 5 cm3 de tetrahydrofurane, ajoute 0,25 cm3 d'une solution s~ l de n-butyllithium 2M dans du cyclohexane, laisse remon-ter la température a 0C, puis refroidit a une temperature com-prise entre -60C e-t -70C, ajoute en une seule fois 180 mg du produit obtenu au s-tade B, après 2 heures de réchauf~ement jusqu'à 0C, maintient 1 heure cekte température, verse le mélange reactionnel dans de l'acide chlorhydrique 2N glacé
et laisse 17 heures à 20C sous vive agi.tation, décante, extrait au chloroforme, sèche, concentre à sec, reprend le résidu obtenu par un mélange éther isopropylique - éther de pétrole, extralt a l'eau, concentre à sec sous pression reduite la phase aqueuse pour obtenir 30 mg de produit cristall.isé F = 80C.
Exemple VI: 6,6-diméthyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~3..1.0 hexan 2-one (dl) Stade A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tétrahydrofuran 2-one dl trans On refroidit à -35C un mélange de 2,35 g d'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oique obtenu à l'exemple 1 ou 2, 2,7g de bromure de lithium sec et 60 cm3 d'éther éthylique anhydre, agite 90 minutes sous courant d'acide bromhydrique sec, chasse celui-ci par un fort courant d'azote sec tout en maintenant la température -30C et -40C, verse le mélan~e réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au benzène, sèche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite sans chauffer, récupère 3,27g d'une huile qui cristallise, recristallise le produit dans l'éther de pétrole et isole 2,5g de cristaux blancs ~ondant à -75C.
Anal~se C7HllBr3 ~ 223,073 Calculé: C% 37,69 H% 4,97 Br% 35,82 Trouvé: 37,80 5,20 35,20 Spectre de RMN
pics à 1,74 et 1,86 ppm attribues aux hydrogenes des méthyles;
pics à 2,25 - 3,0 ppm attribués aux hy~rogènes en position ~s~s~ l 3 et 4 du cycle;
pics à 5,87 e-t 5,93 ppm attribués a l'hydrogène en position 5 du cycle;
pic a 3,92 ppm attribue à l'hydrogène de l'hydroxyle.
Stade ~: 4-(2-bromo-~rop-2-yl)__5~(3-phenoxyphenyl) methox~
tetrahvdrofuran 2~one .... . _ . .
On agite 24 heures à température ambiante 5,5g du produit obtenu precedemment, 5,2g d'alcool metaphenoxy-benzylique, 50 cm3 de benzène et 270 mg d'acide paratoluène-sulfonique, lave le milieu reactionnel avec une solutionaqueu e de bicarbonate de sodium, extrait au benzène, sèche, concentre à sec sous pression reduite, obtient environ 10g d'une huile qui cristallise, recristalllse ce produit dans un melange d'ether isopropylique - ether de petrole (7 cm3 -5 cm3), isole 5,83g fondant à 60C. Une chromatographie des liqueurs mères permet de recuperer lg de produit de même purete.
Analyse C20H21Br4 Calcule: C% 59,27 H~ 5,22 Br~ 19,72 Trouve: 60,10 5,60 21,50.
Spectre de Rr~N
pics a 1,67 - 1,7 ppm attribues aux hydrogènes des methyles;
pics a 2,22 - 2,92 ppm attribues aux hydrogènes en position 3 et 4 du cyclopentyle;
pics à 5,33 - 5,58 ppm attribues à l'hydrogene en position 5 du cyclopentyle;
pics à 4,48 - 4,68 et 4,78 - 4,98 ppm at-tribues aux hydro-gènes du methylène benzylique;
pics à 6,92 - 7,58 ppm attribues aux hydrogenes des noyaux aromatiques.
Stade C: 6,6-dimetl _ oxy 3- xabicyclo ~.1..Q7 hexan 2-one On refroidit, vers -20C, 0,55 cm3 d'une solution molaire de diisopropylamine dans du tetrahydrofurane diluee ~5~
avec 5 cm de ttrahydrofurane, ajoute 0,25 cm d'une solu-tion de n-butylll-thium 2M dans le cyclohexane, lai~se rechauffer le melange vers 0C puis refroidit à -60C pour ajouter en une seule Eois 200 my du dérivé bromé obtenu ci-dessus, apres 15 minutes de reaction à cette temperature on obtient une solution de 6,6-dimethyl 4-C(3-phénoxyphényl) methoxy7 3-oxabicyclo L~.l.o~ hexan 2-one dl, la verse sur de l'acide chlorhydrique 2N glacé et laisse 17 heures a 20C sous vive agitation, décan-te, ex-trait au chloroforme, sèche, concen-tre a sec, obtient 170 mg de produit, le reprend par un melange éther isopropylique - éther de pétrole, l'ex-trait à l'eau, concentre la phase aqueuse à sec sous pression reduite pour obtenir 50 mg de produit qui cristallise F = 80C.
Exem~le VII: 6,6-dimeth~l 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~.1.Q7 hexan 2-on_ Stade A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydrox~ tetrahydrofuran 2-one dl trans La preparation de ce compose est decrite au stade A de l'exemple VI.
Stade B: 4-(2-bromo-prop 2-yl~ 5-~(3-phenoxyphenyl) methyl methoxy~ tétrahydro~uran-2-one (mélange de dia-steréoisomères A et B de structure trans et diastereoisomeres A et B séparés).
On agite pendant 24 heures, à 20/25C, 6,07g de bromolactone obtenue précédemment, 5,83g d'alcool (S) ~-méthyl 3-phénoxy benzylique, 300 mg d'acide paratoluène-sul~onique et 60 cm3 de benzene et 10g de déshydratant:
Actigel coloré, lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au ben-zène, seche, évapore à sec sous pression réduite, obtient 9,5g de produit brut, chromatographie le produit brut sur silice en eluant au chlorure de méthylene. Des 5g du mélange pur des diastereoisomeres ainsi obtenu, on is~le ~s~
960 mg d'isomere B par cristallisation dans l'e-ther iso-propylique à 30% d'ether de pétrole F ~ 76~C (~)D= +188S
(1~ benzene), la chromatographie sur silice des liqueurs mères, avec elution au chlorure de methylène, a permis d'obtenir l'isomère A pur sous forme d'une huile.
Stade C: (lR,_S) 6,6-dimethyl 4(R) l~(S) (3-phenoxyphenyl) méthyl methoxy~ 3~oxabicyclo L~.1.o7 hexan-2-one Pendant 2 heures 30 minutes à temperature ambiante, on agite 300 mg de derive brome cristallise (isomère B) obtenu précédemment, 3 cm3 de chlorure de me-thylène, 3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium a 50% (P/p) et environ 30 mg de chlorure de trié-thylbenzylammonium, verse le melange reactionnel sur une solution aqueuse glacee de phosphate monosodique, l'extrait au chlorure de methylene, la lave à l'eau, la seche, la concentre à sec sous pression reduite~ obtient ~ 221 mg de produit brut qui cristallise, recristallise le produit dans 4 cm3 d'un melange ether de petrole - ether isopropylique: 7,3, obtient 165 mg de produit blanc F ~ 110C. Les liqueurs mères chromatogra-phiees donnent 17 mg de cristaux blancs F ~ 110C.
(~)D = -241 (1% benzène)-Spectre de RMN
pics à 1,1 et 1,13 ppm attribues aux hydrogènes des methyles gemines;
pic à 2,03 ppm at-tribue aux hydrogenes en 1 et 5;
pic à 4,96 ppm attribue à l'hydrogène en position 4;
pics à 1,~2 et 1,53 ppm attribues aux hydrogènes du methyle - ~ixe sur le carbone benzylique;
pics à 4,7 - 4,3 - 4,9 et 5,0 ppm attribues à l'hyd.rogène porte par le carbone benzylique, pics a 6,83 - 7,5 ppm attribues aux hydrogènes des noyaux aromatiques.
Stade D: (lR,SS) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo C3.1.0 hexan-2-one _ ~s~
Pendan-t 2 heures, à 20/25C, on agite lg du pro-duit obtenu précédemment, 10 cm3 d'acetone et 5 cm3 de solution aqueuse normal.e d'acide chlorhydrique, amène le melange reactionnel à pH 8 avec du bicarbonate de sodium, le lave au chlorure de methylène, acidifie la phase aqueuse à
pH 1 avec de l'acide chl.orhydrique concentre, extrait à
l'acetate d'e-thyle, seche e-t évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 384 mg de cristaux F = 117C
Produit identique au produit obtenu dans le brevet français n 1.580.47~ (~)D = -110 (c = 1% dimethylformamide).
Exem~le VIII: 6,6-dimethyl 4-h~droxy 3-oxabicyclo r3.1.Q7 _ _ _ _ _ _ _ ~ _ _ _ hexan-2-one dl Stade_A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tetrahydrofuran-2-one dl -trans La préparation de ce composé est décrite au stade A de l'exemple VI.
Stade B: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-isopropyloxy tétrahydro-furan-2-one dl trans Pendant 60 heures à temperature ambiante, on agite 1,95g du dérive brome obtenu precedemment, 2 cm3 d'isopro-panol, 100 mg d'acide paratoluenesulfonique et 30 cm3 de benzène, lave le milieu reactionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au benzène, sèche, con-centre à sec sous pression reduite, obtient 2g de produit huileux utilise tel quel au stade suivant.
Stade C: _,6-dimethyl ~~isoprop~l 3-oxabicyclo ~3.1.Q7 hexan-2-one dl On mélange 728 mg du produit obtenu ci-dessus, 5 cm3 de tetrahydrofurane anhydre et 1 cm3 de dimethylsul-foxyde anhydre, refroidit à 0~C, ajoute en une seule fois 150 mg d'hydrure de sodium, après 20 heures d'agitation a temperature ambiante et sous atmosphère inerte, verse sur.
une solution aqueuse de phosphate monosodique r extrait au benzène, seche, concentre à sec sous pression reduite et obti.ent 450 mg de produit brut, le chroma-tographie sur silice et elue par le système de solvant ether de petrole -éther ethylique 7-3, obtient 350 mg du produi-t attendu.
Spectre de RMN
pics à 1,17 - 1,31 ppm attribues aux hydrogènes des methyles en 6 et des methyles de l'isopropyle;
pic à 2,02 ppm attribue aux hydrogenes en 1 et 5 du cycle;
pic a 5,25 ppm attribue à l'hydrogène en 4 du cycle;
pic à 4,03 ppm attribue a l'hydrogene en 2 du propyle.
Stade D: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3 oxabicyclo ~.l.QJ
hexan-2-one dl On agite 15Q mg du produit obtenu precédemment avec 3 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux N pendant 4 heures a 20/25C, sature le melange reactionnel avec du chlorure de sodium, extrait au chlorure de methylène, sèche la phase organique, evapore a sec sous pression reduite et obtient 95 mg de cristaux blancs fondant à 80C.
~ 20 -
Claims
1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (VI) ou (VII):
(VI) ou (VII) dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de brome et de chlore et W représente un atome d'hydrogène pour les composés de formule (VI), ou un radi-cal R1 pour les composés de formule (VII), R1 représentant le reste d'un alcool R1OH, éventuellement chiral.
(VI) ou (VII) dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de brome et de chlore et W représente un atome d'hydrogène pour les composés de formule (VI), ou un radi-cal R1 pour les composés de formule (VII), R1 représentant le reste d'un alcool R1OH, éventuellement chiral.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000412104A CA1154451A (fr) | 1979-06-06 | 1982-09-23 | Derives cyclopropaniques substitues |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7914425A FR2458533A1 (fr) | 1979-06-06 | 1979-06-06 | Acide pentenoique substitue, son procede de preparation et son application a la preparation de derives cyclopropaniques substitues |
| FR79-14425 | 1979-06-06 | ||
| CA000353428A CA1142958A (fr) | 1979-06-06 | 1980-06-05 | Acide pentenoique substitue, son procede de preparation et son application a la preparation de derives cyclopropaniques substitutes |
| CA000412104A CA1154451A (fr) | 1979-06-06 | 1982-09-23 | Derives cyclopropaniques substitues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1154451A true CA1154451A (fr) | 1983-09-27 |
Family
ID=27166707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CA000412104A Expired CA1154451A (fr) | 1979-06-06 | 1982-09-23 | Derives cyclopropaniques substitues |
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-
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- 1982-09-23 CA CA000412104A patent/CA1154451A/fr not_active Expired
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