CA1154451A

CA1154451A - Substituted cyclopropanoic derivatives

Info

Publication number: CA1154451A
Application number: CA000412104A
Authority: CA
Inventors: Jacques Martel; Jean-Pierre Demoute; Jean Tessier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1979-06-06
Filing date: 1982-09-23
Publication date: 1983-09-27

Abstract

L'invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (VI) ou (VII): (VI) ou (VII) <IMG> dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de brome et de chlore et W représente un atome d'hydrogène pour les composés de formule (VI), ou un radical R1 pour les composés de formule (VII), R1 représentant le reste d'un alcool R1OH, éventuellement chiral. Ces produits servent d'intermédiaires dans la synthèse de nombreux esters insecticides d'activité élevée.The subject of the invention is, as new industrial products, the compounds of general formula (VI) or (VII): (VI) or (VII) <IMG> in which X represents a halogen atom chosen from the atoms bromine and chlorine and W represents a hydrogen atom for the compounds of formula (VI), or a radical R1 for the compounds of formula (VII), R1 representing the remainder of an alcohol R1OH, optionally chiral. These products serve as intermediates in the synthesis of many high activity insecticidal esters.

Description

La présente demande est une division de la demande canadienne de brevet No. 353.428 déposee le 5 juin 1980.
I,'invention de la demande originale concerne un acide penteno1que substitué et son procédé de préparation.
L'invention de la demande originale a tout d'abord pour objet l'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oique de formule (I):
fH3 H3C - C = 7 - CH2 CO2 (I) CHO
La demande originale a également pour objet un procedé de preparation de l'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-o.~que, de formule (I~, caracterisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule ~
fH3 CH3 - CH - Z (II) dans-laquelle Z représente un groupement électroattracteur, avec un dérivé de formule (III):

/ \ (III) RO ~ 0 ~
25 dans laquelle R représente le reste R d'un alcool ROH, puis soumet le composé résultant de formule (IV):
.

HcC ~ CH3 h (IV) RO ~ o ~ O
a l'action d'un agent basique.
~-L'invention de la demande originale a plus pre-cisement pour ob~et un procede tel que decrit precedemment, caracterise en ce que le groupement Z est un groupement NO2 et en ce que l'on fait reagir les composes de formules (II) et (III) en présence d'une base choisie dans le yxoupe cons-titue par les amines secondaires~ les amines tertiaires, les hydroxydes d'ammonium quaternaires et les carbonates alcalins.
Comme amine tertiaire en presence de laquelle on Eait reagir les composes de formules (II) et (III) on utilise avantageusement la triethylamine.
La demande originale a egalement pour objet un procede tel que decrit precedemment, caracterise en ce que le groupement Z est un groupement hydroxyle et en ce que l'on fait reagir les composés de formules (II) et tIII) sous irradiation ou en presence d'un promoteur radicalaire.
Comme promoteur radicalaire on utilise avantageu-sement le peroxyde de benzoyle, l'azo bis iso butyronitrile, le peroxyde de diterbutyle, le perbenzoate de terbutyle, le peroxyde de dilauryle.
La demande originale a également pour objet un procédé tel que décrit précédemment, caractérise en ce que le groupement Z est un groupement aryl sulfonyle et en ce que l'on fait reagir les composes de formules (II) et (III3 en presence d'une base forte au sein d'un solvant organique.
Le radical aryle du groupement aryl sul~onyle est notamment un radical paratolyle.
L'invention de la demande originale a également pour objet un procede tel que decrit precedemment, caracte rise en ce que le groupement Z est un groupement halogeno triaryl phosphonio et en ce que l'on fait rqagir les composes de formules (II) et (III) en présence d'une base ~orte au sein d'un solvant organique.
Le groupement halogeno triaryl phosphonio est notalNment le radical iodo ~riphényl phosphonio.
L'invention de la demande originale a egalemen-t pour objet un proc~dé de préparation tel que défini préce-demment, dans lequel le groupement Z est un groupement aryl sulfonyle ou un groupement halogeno triaryl phosphonio, caracterisé en ce que la base forte est choisie dans le groupe constitue par les alkyl lithiens, les amidures alcalins~ les hydrures alcalins, les alcoolates alcalins, et en ce que le solvant ~tilise est choisi dans le groupe constitue par le tetrahydrofurane, le dimethylsulfoxyde, le dimethoxyethane, le dimethylformamide, l'hexamethylphosphor-amide, les hydrocarbures aromatiques et des cycloalcanes.
Lorsque Z est un groupement aryl sulfonyle ou un groupement halogeno triaryl phosphonio, la reaction entre les composes de formules (II) et (III) est effectuee avan-tageusement en presence de butyllithium au sein d'un melange de tetrahydrofurane et de cyclohexane.
Selon le procede de l'invention de la demande originale, l'agent basique que l'on fait réagir sur les composes de formules (IV~ est notamment le carbonate de sodium utilise en milieu hydromethanolique.
La demande originale propose egalement l'applica-tion de l'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-olque de formule (I) a la preparation de composes de formule (V):
\ /
A (v) W~o~
dans laquelle W represente un atome d'hydrogène ou un reste Rl d~un alcool RlOH eventuellement chiral, caracterisee en ce que l'on fait reagir en milieu anhydre l'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-olque avec un hydracide HX, dans lequel X represen-te un atome d'halogène, en présence d'un halogé-nure de lithium LiX, au sein d'un solvant organique, pour obtenir un compose de formule (VI):

X
H3C ~ 3 ~ ~VI) HO ~ ~ ~ ~ O

que l'on fait réagir soit avec un alcool RlOH achiral pour obtenir le compose de formule (VII) racemique:
X
H3C ~ CH3 (VII) R10--~0 qui, comme le derive de formule (VI), presente une relation trans entre les substituants en 4 et 5 de la tétrahydro-furanone, soit avec un alcool RlOH chiral, le compose de formule (VII) étant alors obtenu sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomeres.prévisibles, melange que l'on peut séparer en ses constituants par des procédés physiques, fait réagir le composé de formule (VII), sous forme racé-mique lorsque Rl est achiral, ou sous forme opti.quement active lorsque Rl est chiral, le compose de formule (VII) étant, dans ce dernier cas, à l'état de l'un ou de l'autre des diastereoisomeres, avec un agent basique~ pour obtenir le compose bicyclique de formule (V):

~s~

3 ~ CM3 ~ (V) R10 ~0 sous forme racémique, ou sous l'une ou l'autre de ses formes énantiomériques selon que Rl est respectivement un reste achiral ou chiral, la configuration absolue en position 4 de ce composé ainsi que celles qui en découlent en positions 1 et 5 étant alors déterminees par la stéréochimie du diasté-reoisomere de formule ~VII) mis en oeuvre, puis hydrolyse, si désire, l'éther de formule (V), en milieu acide, avec rétèntion totale des configurations absolues, pour obtenir le composé de formule (VA) correspondant:

H3C ~ CH3 . ~ IVA) HO ~ 0 ~ O

L'invention de la demande d'origine propose notamment l'application telle que définie précédemment, caractérisee en ce que la transformation du composé de formule (I) en composé de formule (VI) est effectuée a l'aide des couples Br~tBrLi ou CIH/ClLi, au sein de l'éther éthylique anhydre, ainsi que l'application telle que dé-finie précédemment, caracterisée en ce ~ue l'on fait reagirlialcool RlOH, achiral ou chiral et le compose de formule (VI) en presence d'acide paratoluene sulfonique.
Selon l'application de l'invention de la demande d'origine, les deux diastéréoisomares provenant de l'action 5~

de llalcool chiral R1O~I sur le racémate de composé VI, sont séparés par chromatographie ou bien par cristallisation.
Selon un mode d'application avantageux de l'inven-tion de la demande d'origine, la transformation du compose S de ~ormule (VII) en compose cyclopropanique de formule (V) est ef~ectue à l'aide du butyllithiumO
Selon l'application de l'invention de la demande d'origine, on effectue aussi avantageusement la transforma-tion des tétrahydro-Euranones de formule (VII) en compose cyclopropanique de formule (V) soit par la methode de catalyse en transfert de phase, a l'aide d'un hydroxyde alcalin, d'eau, d'un solvant non miscible à l'eau et d'un ammonium quaternaire, soit a l'aide d'hydrure de sodium.
Dans la méthode de la catalyse par transfert de phase on utilise avantageusement l'hydroxyde de sodium.
L'hydrolyse des composes de formule (V) en com-poses de formule (VA) est effectuee en presence d'acide chlorhydrique, avantageusement en milieu hydroacetonique.
L'invention de la prësente demande divisionnaire a pour objet, en tant que produits industriels nouveaux, utiles notamment dans la mise en oeuvre du procede de l'invention:
a) les composés de formule générale (IV):

. fH3 - ~ (IV) H3C ~
~0~1\o/~
dans laquelle Z représente un groupement électroattracteur et notamment un groupement hydroxy, un groupement nitro, un groupement paratolylsulfonyle ou un groupement halogeno -triphenyl phosphonio et R représente le reste d'un alcool R-OH, ~ ' b) les composes de formule yenérale (VI) ou (VII):

X~
3 ~ - (VI~ ou (VII) Wo~O~O
dans laquelle X représente un a-tome d'halogène et notamment un atome de brome ou de chlore et W represente un atome d'hydrogène ou un radical Rl, Rl representant le reste d'un alcool Rl-OH eventuellement chiral.
Il existait dejà des procedes d'hemisynthese permettant de preparer la 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabi-cyclo L~3.1.Q7 hexan-2-one, au depart d'un produit très elabore: l'acide chrysanthemique (voir par e~emple le brevet françai~ 1.580.474).
La sociéte demanderesse a maintenant mis au point, par l'intermediairè du compose de formule (I), un procede de synthèse totale de la 6,6-diméthyl 4-hydro~y 3-oxabi-cy~lo 13.1.Q7 he~an-2-one ou de ses ethers/ sous forme racemique ou optiquement active. Ce procede utilise des reacti~s facilement accessibles. Ses etapes sont en nombre limite.
L'accès par synthese totale à un compose tel que la 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~3.1.Q7 hexan-2-one qui sert d'intermediaire dans la synthèse de nombreux esters insecticides d'activite elevee (voir brevet français This application is a division of the application Canadian Patent No. 353,428 filed June 5, 1980.
I, the invention of the original application relates to a substituted pentenoic acid and process for its preparation.
The invention of the original application first for subject 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-oique acid formula (I):
fH3 H3C - C = 7 - CH2 CO2 (I) CHO
The original request also relates to a process for the preparation of 3-formyl 4-methyl pent- acid 3-in lo. ~ That, of formula (I ~, characterized in that one reacts a derivative of formula ~
fH3 CH3 - CH - Z (II) in which Z represents an electron-withdrawing group, with a derivative of formula (III):

/ \ (III) RO ~ 0 ~
25 in which R represents the remainder R of an alcohol ROH, then submits the resulting compound of formula (IV):
.

HcC ~ CH3 h (IV) RO ~ o ~ O
to the action of a basic agent.
~ -The invention of the original application was more shear for ob ~ and a method as described above, characterized in that the group Z is a group NO2 and in that we react the compounds of formulas (II) and (III) in the presence of a base chosen from the yxoupe cons-titrated by secondary amines ~ tertiary amines, quaternary ammonium hydroxides and carbonates alkaline.
As a tertiary amine in the presence of which Would react the compounds of formulas (II) and (III) on advantageously uses triethylamine.
The original request also relates to a process as described above, characterized in that the group Z is a hydroxyl group and in that the compounds of formulas (II) and tIII) are reacted under irradiation or in the presence of a radical promoter.
As radical promoter, advantageously used benzoyl peroxide, azo bis iso butyronitrile, diterbutyl peroxide, terbutyl perbenzoate, dilauryl peroxide.
The original request also relates to a process as described above, characterized in that the group Z is an aryl sulfonyl group and in this that we react the compounds of formulas (II) and (III3 in the presence of a strong base in an organic solvent.
The aryl radical of the aryl sul ~ onyl group is in particular a paratolyl radical.
The invention of the original application also for subject a process as described above, character assumes that the group Z is a halogen group triaryl phosphonio and in what we react to the compounds of formulas (II) and (III) in the presence of a base ~ orte au within an organic solvent.
The halogeno triaryl phosphonio group is notalNment the radical iodo ~ riphenyl phosphonio.
The invention of the original application also has for subject a process of preparation as defined above demment, in which the group Z is an aryl group sulfonyl or a halogeno triaryl phosphonio group, characterized in that the strong base is chosen in the group formed by the Lithian alkyls, the amides alkali ~ alkaline hydrides, alkali alcoholates, and in that the solvent ~ tilise is chosen from the group consists of tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphor-amide, aromatic hydrocarbons and cycloalkanes.
When Z is an aryl sulfonyl group or a halogeno triaryl phosphonio group, the reaction between the compounds of formulas (II) and (III) are carried out before tagging in the presence of butyllithium in a mixture tetrahydrofuran and cyclohexane.
According to the process of the invention of the application original, the basic agent that we react on compounds of formulas (IV ~ is in particular the carbonate of sodium used in hydromethanolic medium.
The original application also proposes the applica-tion of 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-olque acid formula (I) to the preparation of compounds of formula (V):
\ /
A (v) W ~ o ~
in which W represents a hydrogen atom or a residue Rl of an alcohol RlOH possibly chiral, characterized in what we do react in an anhydrous medium 3-formyl acid 4-methyl pent-3-en l-olque with a hydracid HX, in which X represents a halogen atom, in the presence of a halogen-LiX lithium nure, in an organic solvent, for obtain a compound of formula (VI):

X
H3C ~ 3 ~ ~ VI) HO ~ ~ ~ ~ O

that we react either with an achiral RlOH alcohol to obtain the compound of racemic formula (VII):
X
H3C ~ CH3 (VII) R10-- ~ 0 which, like the derivative of formula (VI), presents a relation trans between the 4 and 5 substituents of tetrahydro-furanone, either with a chiral R10 OH alcohol, consists of formula (VII) then being obtained in the form of a mixture of the two predictable diastereoisomers.
can separate into its constituents by physical processes, reacts the compound of formula (VII), in racer form mique when Rl is achiral, or optically.
active when R1 is chiral, the compound of formula (VII) being, in the latter case, in the state of one or the other diastereoisomers, with a basic agent ~ to obtain the bicyclic compound of formula (V):

~ s ~

3 ~ CM3 ~ (V) R10 ~ 0 in racemic form, or in one or other of its forms enantiomers according to whether Rl is respectively a remainder achiral or chiral, the absolute configuration in position 4 of this compound as well as those which result therefrom in positions 1 and 5 then being determined by the stereochemistry of the diastere reoisomer of formula ~ VII) used, then hydrolyzed, if desired, the ether of formula (V), in an acid medium, with total retention of the absolute configurations, to obtain the corresponding compound of formula (VA):

H3C ~ CH3 . ~ IVA) HO ~ 0 ~ O

The invention of the original application proposes in particular the application as defined above, characterized in that the transformation of the compound of formula (I) in compound of formula (VI) is carried out a using the couples Br ~ tBrLi or CIH / ClLi, within the ether anhydrous ethyl, as well as the application as finished previously, characterized in that ~ ue is made reagirlialcool RlOH, achiral or chiral and the compound of formula (VI) in the presence of paratoluene sulfonic acid.
Depending on the application of the invention of the application of origin, the two diastereoisomares coming from the action 5 ~

of the chiral alcohol R1O ~ I on the racemate of compound VI, are separated by chromatography or else by crystallization.
According to an advantageous mode of application of the invention tion of the original request, the transformation of the compound S of ~ ormule (VII) in cyclopropanic compound of formula (V) is done using butyllithiumO
Depending on the application of the invention of the application of origin, the transformation is also advantageously carried out tion of the tetrahydro-Euranones of formula (VII) cyclopropanic of formula (V) either by the method of phase transfer catalysis using a hydroxide alkaline, water, a water immiscible solvent and a quaternary ammonium, either using sodium hydride.
In the method of catalysis by transfer of phase advantageously sodium hydroxide is used.
The hydrolysis of the compounds of formula (V) in com-poses of formula (VA) is performed in the presence of acid hydrochloric acid, advantageously in a hydroacetonic medium.
The invention of this divisional application has as its object, as new industrial products, useful in particular in the implementation of the method of the invention:
a) the compounds of general formula (IV):

. fH3 - ~ (IV) H3C ~
~ 0 ~ 1 \ o / ~
in which Z represents an electron-withdrawing group and in particular a hydroxy group, a nitro group, a paratolylsulfonyl group or a halogeno group -triphenyl phosphonio and R represents the rest of an alcohol R-OH, ~ ' b) the compounds of general formula (VI) or (VII):

X ~
3 ~ - (VI ~ or (VII) Wo ~ O ~ O
in which X represents a halogen atom and in particular a bromine or chlorine atom and W represents an atom of hydrogen or a radical Rl, Rl representing the remainder of a alcohol Rl-OH possibly chiral.
There were already hemisynthesis processes making it possible to prepare 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabi-cyclo L ~ 3.1.Q7 hexan-2-one, at the start of a very elaborates: chrysanthemic acid (see for example the French patent ~ 1,580,474).
The plaintiff company has now developed, through the compound of formula (I), a process total synthesis of 6,6-dimethyl 4-hydro ~ y 3-oxabi-cy ~ lo 13.1.Q7 he ~ an-2-one or its ethers / in the form racemic or optically active. This process uses reai ~ s easily accessible. Its stages are numerous limit.
Access by total synthesis to a compound such as 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~ 3.1.Q7 hexan-2-one which serves as an intermediary in the synthesis of many esters of high activity insecticides (see French patent

2.185.612~, presente un interêt particulièrement remarquable.
Les exemples suivants illustrent l'invention de la demande originale et de la demande divisionnaire sans les limiter.
Exemple 1: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-oique Stade A: 4-(2-nitro ~rop-2-yl) 5-methoxy tetrahydrofurane-2-one trans dl ~s~

On agite pendant 70 heures, à 20/25C, 9 cm3 de 2-nitropropane, 7g de 5-méthoxy 2,5-dihydrofuran 2-one 2,185,612 ~, presents a particularly remarkable interest.
The following examples illustrate the invention of the original application and the divisional application without the limit.
Example 1 Acid 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-oique Stage A: 4- (2-nitro ~ rop-2-yl) 5-methoxy tetrahydrofurane-2-one trans dl ~ s ~

Stirred for 70 hours, at 20 / 25C, 9 cm3 of 2-nitropropane, 7g of 5-methoxy 2,5-dihydrofuran 2-one

3-ène et 1 cm3 de triéth~lamine, lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de phosphate monosodique, extrait au benzène r sèche, concentre à sec sous pression reduite, reprend le residu par de l'ether isopropylique, amorce la cristallisation et re~roidit à 0C sous agitation, essore et obtient 8,~2g de produit cristallisé F ~ 33C.
Analyse C8Hl3N5 = 203~18 Calcu].e: C% ~7,29 H% 6,45 N% 6,89 Trouve: 47,10 6,50 6,70 Spectre de RMN
pic à 1,6 ppm attribue aux h~drogènes des méthyles gémines;
pics à 2,0 - 3 r 17 ppm attribués aux hydrogènes en 3 et 4 du cyclopentyle;
pics a 5,25 - 5,28 ppm attribués a l'hydrogène en 5 du cyclopentyle;
pic à 3,5 ppm attribué aux hydrogènes du méthoxy.
Stade B: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-en l-olque 20 On dissout 18,9 g de carbonate de sodium dans 180 cm3 d'eau, reEroidit à 0C, ajoute, en une seule fois, 18,2g de la nitrolactone obtenue précédemment et dissoute dans 25 cm3 de méthanol. Apres 120 heures a temperature ambiante, on lave le melange réactionnel à l'éther.éthylique, refroidit a 0C, ajoute avec précaution et sous atmosphere inerte, de l'acide sulfurique concentré jusqu'à pH ~ 1, extrait au chloro~orme puis a l'acetate d'ethyle, seche les phases organiques réunies, les concentre a sec sous pression reduite, pour obtenir 9,5g de produit brut qui, par cris-tallisation dans l'eau, donnent 7,4g de produit pur F = 102C
~nalyse: C7H10O3 = 1~2,156 Calculé: C~ 59/14 H~ 7,09 Trouvé: 59,20 7,0 Spectre de RMN

pic a 2,0 ppm attribué aux hydrog~nes en 5;
pic a 2,26 ppm attribué au~ hydrogènes cLu méthyle en 4;
pic a 3,38 ppm attribue aux hydrogènes en 2;
pic à lQ,13 ppm attribue a l'hydrogene du formyle.
s Exem~le II: Acide 3-~ormyl 4-methyl pent-3-èn 1-olque Stade A: 4-(2-hydroxy prop-2-yl) 5-(3-phenoxyphényl) méthoxy tétrahydrofuran 2-one trans dl On chauffe au reflux, sous agitation et sous at-mosphère inerte, 3,5g de 5-~3-phénoxyphényl)métho~y 2,5-dihydrofuran-2-one dans 100 cm3 d'isopropanol, ajoute régulièrement en une heure et demie par portions de 25 mg, 300 mg de peroxyde de benzoyle, concentre à sec sous pression réduite a 40-50C, chromatographie le rés-du sur silice puis élue avec un mélanye benzene-acétate d'éthyle 8-2, recueille 3,7g de produit brut qui, repris par l'ether isopropylique, donne des cristaux blancs F = 50-55C~
Analyse: C20H22O3 = 342~39 Calcule: C~ 70,16 H~ 6,4 Trouve: 69l9 6,5 Spectre de RMN (ppm) pics à 1,18 et 1,21 attribues aux hydrogènes des méthyles;
pics à 2,16 - 2,75 attribués aux hycLrogènes en 3 et 4 du cyclopentyle;
pics a 4,48 - 4,35 et 4,8 - 5 attribués aux hydrogenes du méthylène benzylique;
pics a 5,59 - 5,58 attribues aux hydrogenes en 5 du cyclo-pentyle;
pics à 6,83 - 7,5 attribues aux hydrogenes des noyaux aroma-tiques;
pic a 1,5 attribue a l'hydrogène de l'hydroxyle.
La 5-13-phenoxyphenyl) methoxy 2,5-dihydrofuran-2-one utilisee au depart de 1'exemple a ete preparée comme suit:
On mélange 12g de 5 hydroxy 2-(5H) ~uranone, g _ ~5~ L

250 cm3 de benzene, 25g d'alcool metaphenoxy benzylique e-t 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, agite en distillant du benzene en le remplacant plusleurs fois par la m~eme quantite de benzène sec, dans le mélange réactionnel, apres deux heures, laisse re~roidir à -température ambiante et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis a l'eau, seche, concentre à sec sous pression reduite, obtient 39,7g d'une huile que l'on puri~ie par chromatogra-phie sur silice en eluant par un melange benzène - acetate d'ethyle 9-1 et recueille 24,9g du produit attendu.
Spectre de ~IN
pics a 7,3 - 7,4 ppm attribues aux hydrogènes en 4 de la furanone;
pics a 6,18 - 6,32 ppm attribues aux hydrogenes en 3 de la furanone;
pic a 6,03 ppm attribue a l'hydrogene en 5 de la furanone;
pics a 4,58 - ~,76 et 4,85 - 5l12 ppm attribues aux hydro-gènes du methoxy;
pics a 6,~2 - 7,5 ppm a-ttribues aux noyaux aromatiques.
Stade B: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-olque On dissout 619 mg de carbonate de sodium dans 6 cm3 d'eau, refroidit a 0C, ajoute en agitant lg d'hydroxy-lactone obtenue precedemment et 2 cm3 de méthanol, apres 19 heures de contact a température ambiante, lave a l'ether ethylique, refroidit à 0C, ajoute lentement de l'acide sulfurique concentré jusqu'à pH - 1, extrait au methanol et : au chloroforme, réunit les phases organiques, les seche, les concentre a sec sous pression réduite, obtient 245 mg de produit brut quij recristallise, donne un produit ~ondant a 102C.
Exemple III. Acide 3-form~l 4 methyl pent-3-en l-oique ____ ______ Stade A: 4-(2-paratoluene sul~onyl prop-2-yl) 5-~ethoxy tetrahydrofuran 2-one, trans dl On mélange 500 mg d'isopropyl paratolyl sulfone et lo cm3 de tetrahydro~uranne anhydre sous agitation et sous atmosphere inerte, refroidit à -70~C, ajoute lentement 1,3 cm d'une solution cyclohexanique 1,95 M de butyl lithium, agite encore 1/2 heure à -70C, ajoute alors, en 10 minutes, 287 mg de 5-methoxy 2,5-dihydrofuran 2-one en solution da.ns 4 cm3 de tetrahydro~urane, maintient pendant une heure à -70, verse le mélange reactionnel sur une solution aqueuse de phosphate monosodique à 0C, extrait au chlorure de methylene, lave à l'eau, sèche, concen-tre à
sec sous pression reduite, cristallise le residu dans l'ether isopropylique et obtien-t 490 mg de cristaux blancs F = 129C.
Analysé-.

Calcule: C% 57~67 H% 6,45 S% 10,26 Trouve: 57,6 6,5 10,1 Spectre de RMN
pics à 1,27 - 1,32 ppm attribues aux hydrogènes des methyles gemines;
pic à~2,46 p~m attribue aux hydrogènes du methyle porte par l'aromatique;
pic à 2,75 ppm attribue aux hydrogènes 3 et 4 du cyclo-pentyle;
pic a 5,58 ppm attribue a l'hydrogène du cyclopentyle en 5;
pic a 3,51 ppm attribuë aux hydrogènes du methoxy;
pics a 7,28 - 7,42 ppm attribues aux hydrogènes en 3 et 5 de l'aromatique;
pics à 7,66 ~ 7,8 ppm attribues aux hydrogènes en 2 et 6 de l'aromatique.
Stade-s: Acide 3-formyl 4-methyl pent-3-èn l-oique On agite 250 mg du produit obtenu precedemment, 3-ene and 1 cm3 of trieth ~ lamin, wash the reaction mixture with an aqueous solution of monosodium phosphate, extracted with dry benzene r, concentrated to dryness under reduced pressure, takes up the residue with isopropyl ether, initiates the crystallization and re ~ roidit at 0C with stirring, spin and obtains 8, ~ 2g of crystallized product F ~ 33C.
Analysis C8Hl3N5 = 203 ~ 18 Calcu] .e: C% ~ 7.29 H% 6.45 N% 6.89 Found: 47.10 6.50 6.70 NMR spectrum peak at 1.6 ppm attributes to h ~ drogenes methyl gemines;
peaks at 2.0 - 3 r 17 ppm attributed to the hydrogens in 3 and 4 of cyclopentyle;
peaks at 5.25 - 5.28 ppm attributed to hydrogen in 5 of cyclopentyle;
peak at 3.5 ppm attributed to methoxy hydrogens.
Stage B: 3-Formyl 4-methyl pent-3-en l-olque acid 20 18.9 g of sodium carbonate are dissolved in 180 cm3 of water, cools to 0C, adds, in one go, 18.2g of the nitrolactone previously obtained and dissolved in 25 cm3 of methanol. After 120 hours at temperature ambient, the reaction mixture is washed with ethyl ether, cools to 0C, add carefully and under atmosphere inert, concentrated sulfuric acid up to pH ~ 1, extract with chloro ~ elm then with ethyl acetate, dry them combined organic phases, concentrates them dry under pressure reduced, to obtain 9.5g of crude product which, by cris-tallization in water, give 7.4 g of pure product F = 102C
~ analysis: C7H10O3 = 1 ~ 2.156 Calculated: C ~ 59/14 H ~ 7.09 Found: 59.20 7.0 NMR spectrum peak at 2.0 ppm attributed to hydrog ~ nes in 5;
peak at 2.26 ppm attributed to ~ hydrogens cLu methyl in 4;
peak at 3.38 ppm attributed to the hydrogens in 2;
peak at 10.3 ppm attributed to formyl hydrogen.
s Example II: Acid 3- ~ ormyl 4-methyl pent-3-en 1-olque Stage A: 4- (2-hydroxy prop-2-yl) 5- (3-phenoxyphenyl) methoxy tetrahydrofuran 2-one trans dl It is heated to reflux, with stirring and under inert mosphere, 3.5 g of 5- ~ 3-phenoxyphenyl) metho ~ y 2,5-dihydrofuran-2-one in 100 cm3 of isopropanol, add regularly in an hour and a half in 25 mg portions, 300 mg benzoyl peroxide, concentrated to dryness under pressure reduced to 40-50C, chromatograph the residue on silica then eluted with a benzene-ethyl acetate 8-2 melanye, collects 3.7 g of crude product which, taken up in isopropyl ether, gives white crystals F = 50-55C ~
Analysis: C20H22O3 = 342 ~ 39 Calculates: C ~ 70.16 H ~ 6.4 Find: 69l9 6.5 NMR spectrum (ppm) peaks at 1.18 and 1.21 attributed to methyl hydrogens;
peaks at 2.16 - 2.75 attributed to the hydrogens in 3 and 4 of cyclopentyle;
peaks at 4.48 - 4.35 and 4.8 - 5 attributed to the hydrogenes of benzyl methylene;
peaks at 5.59 - 5.58 attributed to the hydrogenes in 5 of the cyclo-pentyl;
peaks at 6.83 - 7.5 attributed to the hydrogenes of the aromatic nuclei ticks;
peak at 1.5 attributed to hydroxyl hydrogen.
5-13-phenoxyphenyl) methoxy 2,5-dihydrofuran-2-one used at the start of the example was prepared as follows:
12 g of 5 hydroxy 2- (5H) ~ uranone are mixed, g _ ~ 5 ~ L

250 cm3 of benzene, 25g of metaphenoxy benzyl alcohol and 200 mg paratoluene sulfonic acid, agitates while distilling benzene by replacing it several times with the same amount of dry benzene, in the reaction mixture, after two hours, let re ~ cool at room temperature and wash with saturated sodium bicarbonate solution then with water, dry, concentrate to dryness under reduced pressure, obtains 39.7 g of an oil which is puri ~ ie by chromatography phie on silica eluting with a benzene - acetate mixture of ethyl 9-1 and collects 24.9 g of the expected product.
~ IN spectrum peaks at 7.3 - 7.4 ppm attributed to the hydrogens in 4 of the furanone;
peaks at 6.18 - 6.32 ppm attributed to hydrogen in 3 of the furanone;
peak at 6.03 ppm attributed to furanone hydrogen 5;
peaks at 4.58 - ~, 76 and 4.85 - 5112 ppm attributed to hydro-methoxy genes;
peaks at 6, ~ 2 - 7.5 ppm were allocated to the aromatic nuclei.
Stage B: 3-Formyl 4-methyl pent-3-en l-olque acid 619 mg of sodium carbonate are dissolved in 6 cm3 of water, cooled to 0C, added with stirring lg of hydroxy-lactone obtained previously and 2 cm3 of methanol, after 19 contact hours at room temperature, ether wash ethyl, cools to 0C, slowly adds acid concentrated sulfuric until pH - 1, extracted with methanol and : with chloroform, combines the organic phases, dries them, concentrates them dry under reduced pressure, obtains 245 mg of crude product which recrystallizes, gives an undulating product at 102C.
Example III. 3-form acid ~ l 4 methyl pent-3-en l-oique ____ ______ Stage A: 4- (2-paratoluene sul ~ onyl prop-2-yl) 5- ~ ethoxy tetrahydrofuran 2-one, trans dl 500 mg of isopropyl paratolyl sulfone are mixed and lo cm3 of tetrahydro ~ anhydrous uranium with stirring and under inert atmosphere, cools to -70 ~ C, slowly adds 1.3 cm of 1.95 M butyl cyclohexane solution lithium, stirred another 1/2 hour at -70C, then adds, 10 minutes, 287 mg of 5-methoxy 2,5-dihydrofuran 2-one as solution in 4 cm3 of tetrahydro ~ urane, maintains for one hour at -70, pour the reaction mixture onto a aqueous solution of monosodium phosphate at 0C, extract with methylene chloride, wash with water, dry, concentrate at dry under reduced pressure, crystallizes the residue in isopropyl ether and get 490 mg of white crystals F = 129C.
Analysis-.

Calculates: C% 57 ~ 67 H% 6.45 S% 10.26 Found: 57.6 6.5 10.1 NMR spectrum peaks at 1.27 - 1.32 ppm attributed to methyl hydrogens gemines;
peak at ~ 2.46 p ~ m attributed to methyl hydrogens carried by aromatic;
peak at 2.75 ppm attributed to hydrogens 3 and 4 of cyclo pentyl;
peak at 5.58 ppm attributed to 5-cyclopentyl hydrogen;
peak at 3.51 ppm attributed to methoxy hydrogens;
peaks at 7.28 - 7.42 ppm attributed to the hydrogens in 3 and 5 aromatic;
peaks at 7.66 ~ 7.8 ppm attributed to the hydrogens in 2 and 6 of aromatic.
Stage-s: 3-Formyl 4-methyl pent-3-enic acid 250 mg of the product obtained above are stirred,

4 cm3 d'eau, 0,8 cm3 de methanol et 250 mg de carhonate de sodium pendant 2 jours à température ambiante. Après lavage à l'ether~ on aci.di~ie la phase aqueuse à pH 3 - 3,5, avec de l'acide chlorhydri~ue N, sature de chlorure de ~59L~

sodium, extrait au chloroforme, sèche, concentre à sec sous pression reduite, et obtient 87 mg du produit attendu F - 102C.
Ce produit est identique en tous points a l'acide 3-formyl 4-methyl pen-t-3-èn l-o~que obtenu par une autre voie.
Exem~le IV- Acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oîque _ _ _ _ _ _ _ _ _ Stade A: Iodure de ~1(5-méthoxy 2-oxo 4,5-dihydro 3H furan-4-yl)-1-méthyl l-éthyl~ triphenyl phosphonlum o a) ~ a t on de l'ylure A une suspension de 3g d'iodure de triphényl isopropylphosphonium dans 40 cm3 de tétrahydrofurane on ajoute en une ~ois 3,5 cm3 de solution 2M de butyllithium dans le cyclohexane, agite pendant 10 minutes à température ambiante et obtient une solution d'ylure (solution A).
b) Addition de l'ylure sur la furanone La solution A refroidie a -60C est ajoutée lentement sous atmosphere inerte, à une solution de 0,800g de 5-méthoxy 2,5-dihydrofuran 2-one 3-ene dans 50 cm3 de tétrahydrofurane également refroidie à -60C. On agite pendant l0 minutes, verse la mélange réactionnel sur un mélange de solution a~ueuse de phosphate monosodique et de glace, lave à l'éther, extrait au chlorure de méthylene, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 3,4g de sel de phosphonium, fondant vers 140C.
Analyse: C26H8 IO3P = 546,37 Calculé: C% 57,15 H% 5,16 I% 23,24 P% 5,67 Trouvé: 57,3 5,2 22,~ 5,3 Spectre de RMN
pics à 1,63 - 1,80 - 1,95 - 2,19 ppm attribues aux hydrogenes des methyles en ~ du phosphore;
pics à 2,22 - 3,33 ppm attribués aux hydrogènes por~és par les carbones en position 3 et 4 de la furanone;
pic a 3,23 ppm attribué aux hydro~enes du méthoxy; 4 cm3 of water, 0.8 cm3 of methanol and 250 mg of carhonate sodium for 2 days at room temperature. After washing with ether ~ on aci.di ~ ie the aqueous phase at pH 3 - 3.5, with hydrochloric acid ~ eu N, saturated with chloride ~ 59L ~

sodium, chloroform extract, dry, dry concentrate under reduced pressure, and obtains 87 mg of the expected product F - 102C.
This product is identical in all respects to acid 3-formyl 4-methyl pen-t-3-en lo ~ than obtained by another way.
Example ~ IV- 3-Formyl 4-methyl pent-3-en-l-oïque acid _ _ _ _ _ _ _ _ _ Stage A: Iodide of ~ 1 (5-methoxy 2-oxo 4,5-dihydro 3H furan-4-yl) -1-methyl l-ethyl ~ triphenyl phosphonlum oa) ~ a y ylide To a suspension of 3 g of triphenyl iodide isopropylphosphonium in 40 cm3 of tetrahydrofuran on add in one ~ 3.5 cm3 of 2M butyllithium solution in cyclohexane, stir for 10 minutes at temperature room and obtains an ylide solution (solution A).
b) Addition of the ylide to the furanone Solution A cooled to -60C is added slowly under inert atmosphere, to a solution of 0.800g of 5-methoxy 2,5-dihydrofuran 2-one 3-ene in 50 cm3 of tetrahydrofuran also cooled to -60C. We shake for 10 minutes, pour the reaction mixture onto a mixture of aous sodium monosodium phosphate solution and ice, washing with ether, extract with methylene chloride, dry, concentrate dry under reduced pressure and obtain 3.4 g phosphonium salt, melting around 140C.
Analysis: C26H8 IO3P = 546.37 Calculated: C% 57.15 H% 5.16 I% 23.24 P% 5.67 Found: 57.3 5.2 22, ~ 5.3 NMR spectrum peaks at 1.63 - 1.80 - 1.95 - 2.19 ppm attributed to hydrogenes methyls in ~ phosphorus;
peaks at 2.22 - 3.33 ppm attributed to the hydrogens carried by the carbons in position 3 and 4 of furanone;
peak at 3.23 ppm attributed to hydro ~ enes of methoxy;

5~

pics à 5,46 - 5,54 ppm at-tribues a l'hydrogene en 5 de la furanone;
pics a 7,81 - 7,92 ppm a-ttribués aux hydrogènes des noyaux aromatiques.
Stade B: Acide 3-form~l 4-methyl pent-3-ene l-oique A une solution de 0,700g d'iodure de L~5-methoxy 2-oxo 4,5-dihydro 3H ~uran-4-yl)-1-methyl l-ethyl~ triphenyl phosphonium dans 1 cm3 de methanol on ajoute 0,700g de carbonate de sodium en solution dans 8 cm3 d'eau, agite pen-dans 2 heures a 20C, elimine par filtration l'insolubleforme, acidi~ie le filtrat à pH 2, sature par du chlorure de sodium, extrait au chloro~orme, concentre à sec, purifie dans l'ether isopropylique et obtient 0,095g d'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-ène l-olque F = 102C.
Exem~le V: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicyclo ~3.1.Q~
hexan 2-one (dl) Stade ~ 4-(2-chloro-~ro~-2-vl) 5-hvdroxy tetrah~drofuran ,. .. . .
2-one dl trans Sous un courant d'acide chlorhydrique anhydre, on agite lg d'acide 3-formyl 4-methyl pent-3-ène l-oique obtenu à l'exemple 1, 2, 3 ou 4, 25 cm3 d'ether éthylique anhydre et lg de chlorure de lithium sec pendant 2 heures à -30C, puis 2 heures à 0C, arrete le courant d'acide chlorhydrique et continue l'agitation 48 heures a tempéra-ture ambiante, après 54 heures de contact, verse le melange reactionnel dans de l'eau glacée, decante, extrait au ben-zene, sè~he, concentre à sec sous pression reduite, obtient l,lg de produit brut, le chromatographie sur silice en eluant par un melange benzène - acetate d'ethyle 1-1, récu-père 545 mg d'un produit qui cristallise F - 80C.
Analyse C7 Hll C1O3 = 178~617 Calcule: C~ 47,07 H~ ~,21 Cl~ 19,85 Trouve: 47,2 6,2 19,5 Spectre de RMN

~5~

pics à 1,~5 et 1,66 ppm attribues aux hydrogenes des methyles pi.cs à 2,42 - 2,92 ppm attribues aux hydrogenes en position 3 et 4 du cycle;
pics a 5,82 - 5,89 ppm attribués a l'hydrogène en 5 du cycle;
pic à 3,83 ppm attribué à l'hydrogène de l'hydroxyle.
Stade s: 4-(2-chloro-prop-2-yl) 5-~13-phenoxyphenyl) methoxy~ tetrahydroLuran 2-one On agite pendant 19 heures a temperature ambiante 393 mg du produit obtenu precedemment, 668 m~ d'alcool metaphenoxybenzylique, 20 mg d'acide paratoluenesulfonique et 5 cm3 de benzène, neutralise avec un peu de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec sous pression reduite, obtient l,18g de produit brut, le chromatographie sur silice en éluant par du benzene, récupère 467 mg de produit, qui, recristallise dans l'ether de petrole, fon~l près de 50C.
AnalySe: C20 H21 ClO~1 Calcule: C% 66,57 H% 5,87 C1% 9,~3 Trouve: 66,60 5,80 9,90 Spectre de RMN
pics à 1,5 et 1,55 ppm attribues àux hydrogènes des methyles;
pics a 2,55 - 2,72 ppm attribues aux hydrogènes en position 3 et 4 du cyclopentyle;
. pics à 5,52 - 5,56 ppm attribues à l`'hydrogene en position 5 du cyclopentyle;
pics à 6,92 - 7,5 ppm attribues aux hydrogenes des noyaux aromatiques;
pics à 4,47 - 4,66 et 4,77 - 4,97 ppm attribues aux hydro-gènes du methylène ben~ylique.
Stade C: dl 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo L~ 7 hexan 2-one On refroidit, vers -20C, 0,55 cm dlune solution molaire de diisopropylamine dans du tetrahydrofurane et 5 cm3 de tetrahydrofurane, ajoute 0,25 cm3 d'une solution s~ l de n-butyllithium 2M dans du cyclohexane, laisse remon-ter la température a 0C, puis refroidit a une temperature com-prise entre -60C e-t -70C, ajoute en une seule fois 180 mg du produit obtenu au s-tade B, après 2 heures de réchauf~ement jusqu'à 0C, maintient 1 heure cekte température, verse le mélange reactionnel dans de l'acide chlorhydrique 2N glacé
et laisse 17 heures à 20C sous vive agi.tation, décante, extrait au chloroforme, sèche, concentre à sec, reprend le résidu obtenu par un mélange éther isopropylique - éther de pétrole, extralt a l'eau, concentre à sec sous pression reduite la phase aqueuse pour obtenir 30 mg de produit cristall.isé F = 80C.
Exemple VI: 6,6-diméthyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~3..1.0 hexan 2-one (dl) Stade A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tétrahydrofuran 2-one dl trans On refroidit à -35C un mélange de 2,35 g d'acide 3-formyl 4-méthyl pent-3-èn l-oique obtenu à l'exemple 1 ou 2, 2,7g de bromure de lithium sec et 60 cm3 d'éther éthylique anhydre, agite 90 minutes sous courant d'acide bromhydrique sec, chasse celui-ci par un fort courant d'azote sec tout en maintenant la température -30C et -40C, verse le mélan~e réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au benzène, sèche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite sans chauffer, récupère 3,27g d'une huile qui cristallise, recristallise le produit dans l'éther de pétrole et isole 2,5g de cristaux blancs ~ondant à -75C.
Anal~se C7HllBr3 ~ 223,073 Calculé: C% 37,69 H% 4,97 Br% 35,82 Trouvé: 37,80 5,20 35,20 Spectre de RMN
pics à 1,74 et 1,86 ppm attribues aux hydrogenes des méthyles;
pics à 2,25 - 3,0 ppm attribués aux hy~rogènes en position ~s~s~ l 3 et 4 du cycle;
pics à 5,87 e-t 5,93 ppm attribués a l'hydrogène en position 5 du cycle;
pic a 3,92 ppm attribue à l'hydrogène de l'hydroxyle.
Stade ~: 4-(2-bromo-~rop-2-yl)__5~(3-phenoxyphenyl) methox~
tetrahvdrofuran 2~one .... . _ . .
On agite 24 heures à température ambiante 5,5g du produit obtenu precedemment, 5,2g d'alcool metaphenoxy-benzylique, 50 cm3 de benzène et 270 mg d'acide paratoluène-sulfonique, lave le milieu reactionnel avec une solutionaqueu e de bicarbonate de sodium, extrait au benzène, sèche, concentre à sec sous pression reduite, obtient environ 10g d'une huile qui cristallise, recristalllse ce produit dans un melange d'ether isopropylique - ether de petrole (7 cm3 -5 cm3), isole 5,83g fondant à 60C. Une chromatographie des liqueurs mères permet de recuperer lg de produit de même purete.
Analyse C20H21Br4 Calcule: C% 59,27 H~ 5,22 Br~ 19,72 Trouve: 60,10 5,60 21,50.
Spectre de Rr~N
pics a 1,67 - 1,7 ppm attribues aux hydrogènes des methyles;
pics a 2,22 - 2,92 ppm attribues aux hydrogènes en position 3 et 4 du cyclopentyle;
pics à 5,33 - 5,58 ppm attribues à l'hydrogene en position 5 du cyclopentyle;
pics à 4,48 - 4,68 et 4,78 - 4,98 ppm at-tribues aux hydro-gènes du methylène benzylique;
pics à 6,92 - 7,58 ppm attribues aux hydrogenes des noyaux aromatiques.
Stade C: 6,6-dimetl _ oxy 3- xabicyclo ~.1..Q7 hexan 2-one On refroidit, vers -20C, 0,55 cm3 d'une solution molaire de diisopropylamine dans du tetrahydrofurane diluee ~5~

avec 5 cm de ttrahydrofurane, ajoute 0,25 cm d'une solu-tion de n-butylll-thium 2M dans le cyclohexane, lai~se rechauffer le melange vers 0C puis refroidit à -60C pour ajouter en une seule Eois 200 my du dérivé bromé obtenu ci-dessus, apres 15 minutes de reaction à cette temperature on obtient une solution de 6,6-dimethyl 4-C(3-phénoxyphényl) methoxy7 3-oxabicyclo L~.l.o~ hexan 2-one dl, la verse sur de l'acide chlorhydrique 2N glacé et laisse 17 heures a 20C sous vive agitation, décan-te, ex-trait au chloroforme, sèche, concen-tre a sec, obtient 170 mg de produit, le reprend par un melange éther isopropylique - éther de pétrole, l'ex-trait à l'eau, concentre la phase aqueuse à sec sous pression reduite pour obtenir 50 mg de produit qui cristallise F = 80C.
Exem~le VII: 6,6-dimeth~l 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~.1.Q7 hexan 2-on_ Stade A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydrox~ tetrahydrofuran 2-one dl trans La preparation de ce compose est decrite au stade A de l'exemple VI.
Stade B: 4-(2-bromo-prop 2-yl~ 5-~(3-phenoxyphenyl) methyl methoxy~ tétrahydro~uran-2-one (mélange de dia-steréoisomères A et B de structure trans et diastereoisomeres A et B séparés).
On agite pendant 24 heures, à 20/25C, 6,07g de bromolactone obtenue précédemment, 5,83g d'alcool (S) ~-méthyl 3-phénoxy benzylique, 300 mg d'acide paratoluène-sul~onique et 60 cm3 de benzene et 10g de déshydratant:
Actigel coloré, lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au ben-zène, seche, évapore à sec sous pression réduite, obtient 9,5g de produit brut, chromatographie le produit brut sur silice en eluant au chlorure de méthylene. Des 5g du mélange pur des diastereoisomeres ainsi obtenu, on is~le ~s~

960 mg d'isomere B par cristallisation dans l'e-ther iso-propylique à 30% d'ether de pétrole F ~ 76~C (~)D= +188S
(1~ benzene), la chromatographie sur silice des liqueurs mères, avec elution au chlorure de methylène, a permis d'obtenir l'isomère A pur sous forme d'une huile.
Stade C: (lR,_S) 6,6-dimethyl 4(R) l~(S) (3-phenoxyphenyl) méthyl methoxy~ 3~oxabicyclo L~.1.o7 hexan-2-one Pendant 2 heures 30 minutes à temperature ambiante, on agite 300 mg de derive brome cristallise (isomère B) obtenu précédemment, 3 cm3 de chlorure de me-thylène, 3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium a 50% (P/p) et environ 30 mg de chlorure de trié-thylbenzylammonium, verse le melange reactionnel sur une solution aqueuse glacee de phosphate monosodique, l'extrait au chlorure de methylene, la lave à l'eau, la seche, la concentre à sec sous pression reduite~ obtient ~ 221 mg de produit brut qui cristallise, recristallise le produit dans 4 cm3 d'un melange ether de petrole - ether isopropylique: 7,3, obtient 165 mg de produit blanc F ~ 110C. Les liqueurs mères chromatogra-phiees donnent 17 mg de cristaux blancs F ~ 110C.
(~)D = -241 (1% benzène)-Spectre de RMN
pics à 1,1 et 1,13 ppm attribues aux hydrogènes des methyles gemines;
pic à 2,03 ppm at-tribue aux hydrogenes en 1 et 5;
pic à 4,96 ppm attribue à l'hydrogène en position 4;
pics à 1,~2 et 1,53 ppm attribues aux hydrogènes du methyle - ~ixe sur le carbone benzylique;
pics à 4,7 - 4,3 - 4,9 et 5,0 ppm attribues à l'hyd.rogène porte par le carbone benzylique, pics a 6,83 - 7,5 ppm attribues aux hydrogènes des noyaux aromatiques.
Stade D: (lR,SS) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo C3.1.0 hexan-2-one _ ~s~

Pendan-t 2 heures, à 20/25C, on agite lg du pro-duit obtenu précédemment, 10 cm3 d'acetone et 5 cm3 de solution aqueuse normal.e d'acide chlorhydrique, amène le melange reactionnel à pH 8 avec du bicarbonate de sodium, le lave au chlorure de methylène, acidifie la phase aqueuse à
pH 1 avec de l'acide chl.orhydrique concentre, extrait à
l'acetate d'e-thyle, seche e-t évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 384 mg de cristaux F = 117C
Produit identique au produit obtenu dans le brevet français n 1.580.47~ (~)D = -110 (c = 1% dimethylformamide).
Exem~le VIII: 6,6-dimethyl 4-h~droxy 3-oxabicyclo r3.1.Q7 _ _ _ _ _ _ _ ~ _ _ _ hexan-2-one dl Stade_A: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tetrahydrofuran-2-one dl -trans La préparation de ce composé est décrite au stade A de l'exemple VI.
Stade B: 4-(2-bromoprop-2-yl) 5-isopropyloxy tétrahydro-furan-2-one dl trans Pendant 60 heures à temperature ambiante, on agite 1,95g du dérive brome obtenu precedemment, 2 cm3 d'isopro-panol, 100 mg d'acide paratoluenesulfonique et 30 cm3 de benzène, lave le milieu reactionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au benzène, sèche, con-centre à sec sous pression reduite, obtient 2g de produit huileux utilise tel quel au stade suivant.
Stade C: _,6-dimethyl ~~isoprop~l 3-oxabicyclo ~3.1.Q7 hexan-2-one dl On mélange 728 mg du produit obtenu ci-dessus, 5 cm3 de tetrahydrofurane anhydre et 1 cm3 de dimethylsul-foxyde anhydre, refroidit à 0~C, ajoute en une seule fois 150 mg d'hydrure de sodium, après 20 heures d'agitation a temperature ambiante et sous atmosphère inerte, verse sur.
une solution aqueuse de phosphate monosodique r extrait au benzène, seche, concentre à sec sous pression reduite et obti.ent 450 mg de produit brut, le chroma-tographie sur silice et elue par le système de solvant ether de petrole -éther ethylique 7-3, obtient 350 mg du produi-t attendu.
Spectre de RMN
pics à 1,17 - 1,31 ppm attribues aux hydrogènes des methyles en 6 et des methyles de l'isopropyle;
pic à 2,02 ppm attribue aux hydrogenes en 1 et 5 du cycle;
pic a 5,25 ppm attribue à l'hydrogène en 4 du cycle;
pic à 4,03 ppm attribue a l'hydrogene en 2 du propyle.
Stade D: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3 oxabicyclo ~.l.QJ
hexan-2-one dl On agite 15Q mg du produit obtenu precédemment avec 3 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux N pendant 4 heures a 20/25C, sature le melange reactionnel avec du chlorure de sodium, extrait au chlorure de methylène, sèche la phase organique, evapore a sec sous pression reduite et obtient 95 mg de cristaux blancs fondant à 80C.

~ 20 -5 ~

peaks at 5.46 - 5.54 ppm attributed to hydrogen in 5 of the furanone;
peaks at 7.81 - 7.92 ppm attributed to the hydrogens in the nuclei aromatic.
Stage B: 3-form acid ~ l 4-methyl pent-3-ene l-oique To a solution of 0.700 g of L ~ 5-methoxy iodide 2-oxo 4,5-dihydro 3H ~ uran-4-yl) -1-methyl l-ethyl ~ triphenyl phosphonium in 1 cm3 of methanol 0.700 g of sodium carbonate in solution in 8 cm3 of water, agitates in 2 hours at 20C, remove by filtration the insoluble form, acidi ~ ie the filtrate at pH 2, saturates with chloride sodium, chloro ~ elm extract, dry concentrate, purifies in isopropyl ether and obtains 0.095g of acid 3-formyl 4-methyl pent-3-ene l-olque F = 102C.
Example ~ V: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicyclo ~ 3.1.Q ~
hexan 2-one (dl) Stage ~ 4- (2-chloro- ~ ro ~ -2-vl) 5-hvdroxy tetrah ~ drofuran ,. ... .
2-one dl trans Under a stream of anhydrous hydrochloric acid, agitates lg of 3-formyl acid 4-methyl pent-3-ene l-oique obtained in Example 1, 2, 3 or 4, 25 cm3 of ethyl ether anhydrous and lg of dry lithium chloride for 2 hours at -30C, then 2 hours at 0C, stops the acid current hydrochloric and continues stirring 48 hours at room temperature room temperature, after 54 hours of contact, pour the mixture reaction in ice water, decanting, extract with ben-zene, sè ~ he, concentrated to dryness under reduced pressure, obtains l, lg of crude product, chromatography on silica in eluting with a mixture of benzene - ethyl acetate 1-1, collected father 545 mg of a product which crystallizes F - 80C.
Analysis C7 Hll C1O3 = 178 ~ 617 Calculates: C ~ 47.07 H ~ ~, 21 Cl ~ 19.85 Found: 47.2 6.2 19.5 NMR spectrum ~ 5 ~

peaks at 1, ~ 5 and 1.66 ppm attributed to the hydrogenes of methyls sq.ft at 2.42 - 2.92 ppm attributed to the hydrogenes in position 3 and 4 of the cycle;
peaks at 5.82 - 5.89 ppm attributed to hydrogen in 5 of the cycle;
peak at 3.83 ppm attributed to hydroxyl hydrogen.
Stage s: 4- (2-chloro-prop-2-yl) 5- ~ 13-phenoxyphenyl) methoxy ~ tetrahydroLuran 2-one Stir for 19 hours at room temperature 393 mg of the product obtained previously, 668 m ~ of alcohol metaphenoxybenzylic, 20 mg paratoluenesulfonic acid and 5 cm3 of benzene, neutralized with a little bicarbonate sodium, dry, concentrated to dryness under reduced pressure, obtains 1.18 g of crude product, chromatography on silica eluting with benzene, recover 467 mg of product, which, recrystallized from petroleum ether, fon ~ l close to 50C.
AnalySe: C20 H21 ClO ~ 1 Calculates: C% 66.57 H% 5.87 C1% 9, ~ 3 Found: 66.60 5.80 9.90 NMR spectrum peaks at 1.5 and 1.55 ppm attributed to methyl hydrogens;
peaks at 2.55 - 2.72 ppm attributed to the hydrogens in position 3 and 4 of cyclopentyl;
. peaks at 5.52 - 5.56 ppm attributed to the hydrogen in position 5 of cyclopentyl;
peaks at 6.92 - 7.5 ppm attributed to the hydrogenes of the nuclei aromatic;
peaks at 4.47 - 4.66 and 4.77 - 4.97 ppm attributed to hydro-genes of methylene ben ~ ylique.
Stage C: dl 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo L ~ 7 hexan 2-one Cool, around -20C, 0.55 cm of a solution diisopropylamine molar in tetrahydrofuran and 5 cm3 of tetrahydrofuran, add 0.25 cm3 of a solution s ~ l of 2M n-butyllithium in cyclohexane, leaves to rise temperature at 0C, then cools to a temperature taken between -60C and -70C, add 180 mg all at once of the product obtained in stage B, after 2 hours of reheating up to 0C, maintains 1 hour this temperature, pours the reaction mixture in ice-cold 2N hydrochloric acid and leaves 17 hours at 20C under lively agitation, decanting, chloroform extract, dry, dry concentrate, take up the residue obtained by an isopropyl ether-ether mixture petroleum, water extralt, dry concentrated under pressure reduced the aqueous phase to obtain 30 mg of product crystallized F = 80C.
Example VI: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~ 3..1.0 hexan 2-one (dl) Stage A: 4- (2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tetrahydrofuran 2-one dl trans Cool a mixture of 2.35 g of acid to -35C
3-formyl 4-methyl pent-3-en l-oique obtained in Example 1 or 2, 2.7 g of dry lithium bromide and 60 cm3 of ether anhydrous ethyl, stirred 90 minutes under acid current dry hydrobromic, drives it out with a strong current dry nitrogen while maintaining the temperature -30C and -40C, pour the reaction melan ~ e into ice water, extract with benzene, dries the organic phase, concentrates dry under reduced pressure without heating, collects 3.27 g of an oil which crystallizes, recrystallizes the product from ether petroleum and isolates 2.5g of white crystals ~ waving at -75C.
Anal ~ se C7HllBr3 ~ 223,073 Calculated: C% 37.69 H% 4.97 Br% 35.82 Found: 37.80 5.20 35.20 NMR spectrum peaks at 1.74 and 1.86 ppm attributed to the hydrogenes of methyls;
peaks at 2.25 - 3.0 ppm attributed to the hy ~ rogens in position ~ s ~ s ~ l 3 and 4 of the cycle;
peaks at 5.87 and 5.93 ppm attributed to the hydrogen in position 5 of the cycle;
peak at 3.92 ppm attributed to hydroxyl hydrogen.
Stage ~: 4- (2-bromo- ~ rop-2-yl) __ 5 ~ (3-phenoxyphenyl) methox ~
tetrahvdrofuran 2 ~ one ..... _. .
Stir 24 hours at room temperature 5.5 g of the product obtained previously, 5.2 g of metaphenoxy alcohol-benzylic, 50 cm3 of benzene and 270 mg of paratoluene acid-sulfonic, wash the reaction medium with an aqueous solution of sodium bicarbonate, extract with benzene, dry, concentrates dry under reduced pressure, obtains approximately 10g of an oil which crystallizes, recrystallizes this product in a mixture of isopropyl ether - petroleum ether (7 cm3 -5 cm3), isolates 5.83g melting at 60C. Chromatography mother liquors makes it possible to recover lg of product in the same way purity.
C20H21Br4 analysis Calculates: C% 59.27 H ~ 5.22 Br ~ 19.72 Find: 60.10 5.60 21.50.
Rr ~ N spectrum peaks at 1.67 - 1.7 ppm attributed to methyl hydrogens;
peaks at 2.22 - 2.92 ppm attributed to the hydrogens in position 3 and 4 of cyclopentyl;
peaks at 5.33 - 5.58 ppm attributed to the hydrogen in position 5 of cyclopentyl;
peaks at 4.48 - 4.68 and 4.78 - 4.98 ppm attributed to hydro-benzyl methylene genes;
peaks at 6.92 - 7.58 ppm attributed to nucleus hydrogenes aromatic.
Stage C: 6,6-dimetl _ oxy 3- xabicyclo ~ .1..Q7 hexan 2-one 0.55 cm3 of a solution is cooled, around -20 ° C.
diisopropylamine molar in dilute tetrahydrofuran ~ 5 ~

with 5 cm of ttrahydrofuran, add 0.25 cm of a solution tion of n-butylll-thium 2M in cyclohexane, lai ~ se reheat the mixture to 0C and then cool to -60C to add in a single Eois 200 my of the brominated derivative obtained above, after 15 minutes of reaction at this temperature a solution of 6,6-dimethyl 4-C (3-phenoxyphenyl) is obtained methoxy7 3-oxabicyclo L ~ .lo ~ hexan 2-one dl, pour it on ice cold 2N hydrochloric acid and leave for 17 hours a 20C with vigorous stirring, decan-te, ex-chloroform, dry, concentrate dry, obtains 170 mg of product, takes it up by a mixture of isopropyl ether - petroleum ether, the ex-water treatment, concentrates the aqueous phase to dryness under pressure reduced to obtain 50 mg of product which crystallizes F = 80C.
Example ~ VII: 6,6-dimeth ~ l 4-hydroxy 3-oxabicyclo ~ .1.Q7 hexan 2-on_ Stage A: 4- (2-bromoprop-2-yl) 5-hydrox ~ tetrahydrofuran 2-one dl trans The preparation of this compound is described at the stage A from Example VI.
Stage B: 4- (2-bromo-prop 2-yl ~ 5- ~ (3-phenoxyphenyl) methyl methoxy ~ tetrahydro ~ uran-2-one (mixture of dia-A and B stereoisomers of trans structure and diastereoisomeres A and B separate).
Agitation is carried out for 24 hours, at 20 / 25C, 6.07 g of bromolactone obtained previously, 5.83g of alcohol (S) ~ -methyl 3-phenoxy benzylic, 300 mg of paratoluene acid-sul ~ onique and 60 cm3 of benzene and 10g of desiccant:
Colored Actigel, wash the reaction mixture with a aqueous sodium bicarbonate solution, benet extract zene, dry, evaporate to dryness under reduced pressure, obtains 9.5g of crude product, chromatograph the crude product on silica, eluting with methylene chloride. 5g pure mixture of the diastereoisomers thus obtained, we are ~ the ~ s ~

960 mg of isomer B by crystallization in e-ther iso-propyl with 30% petroleum ether F ~ 76 ~ C (~) D = + 188S
(1 ~ benzene), chromatography of liquors on silica mothers, with methylene chloride elution, allowed to obtain pure isomer A in the form of an oil.
Stage C: (lR, _S) 6,6-dimethyl 4 (R) l ~ (S) (3-phenoxyphenyl) methyl methoxy ~ 3 ~ oxabicyclo L ~ .1.o7 hexan-2-one For 2 hours 30 minutes at room temperature, 300 mg of crystallized bromine derivative (B isomer) are stirred previously obtained, 3 cm3 of me-thylene chloride, 3 cm3 50% aqueous sodium hydroxide solution (W / w) and about 30 mg of tri-thylbenzylammonium chloride, pour the reaction mixture on an ice-cold aqueous solution of sodium phosphate, methylene chloride extract, wash it with water, dry it, dry it under pressure reduced ~ obtains ~ 221 mg of crude product which crystallizes, recrystallizes the product in 4 cm3 of an ether mixture of petroleum - isopropyl ether: 7.3, obtains 165 mg of white product F ~ 110C. Chromatographic mother liquors phiees give 17 mg of white crystals F ~ 110C.
(~) D = -241 (1% benzene) -NMR spectrum peaks at 1.1 and 1.13 ppm attributed to methyl hydrogens gemines;
peak at 2.03 ppm attributed to hydrogen in 1 and 5;
peak at 4.96 ppm attributed to hydrogen in position 4;
peaks at 1, ~ 2 and 1.53 ppm attributed to methyl hydrogens - ~ ix on benzyl carbon;
peaks at 4.7 - 4.3 - 4.9 and 5.0 ppm attributed to hydrogen carried by benzyl carbon, peaks at 6.83 - 7.5 ppm attributed to nucleus hydrogens aromatic.
Stage D: (lR, SS) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxabicyclo C3.1.0 hexan-2-one _ ~ s ~

For 2 hours, at 20 / 25C, stirred lg of the pro-product obtained previously, 10 cm3 of acetone and 5 cm3 of normal aqueous solution of hydrochloric acid, brings the reaction mixture at pH 8 with sodium bicarbonate, the washes with methylene chloride, acidifies the aqueous phase to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, extracted at ethyl acetate, dries and evaporates the solvent under pressure scaled down. 384 mg of crystals are obtained F = 117C
Identical to the product obtained in the patent French n 1.580.47 ~ (~) D = -110 (c = 1% dimethylformamide).
Example ~ VIII: 6,6-dimethyl 4-h ~ droxy 3-oxabicyclo r3.1.Q7 _ _ _ _ _ _ _ ~ _ _ _ _ hexan-2-one dl Stage_A: 4- (2-bromoprop-2-yl) 5-hydroxy tetrahydrofuran-2-one dl -trans The preparation of this compound is described in the stage A from Example VI.
Stage B: 4- (2-bromoprop-2-yl) 5-isopropyloxy tetrahydro-furan-2-one dl trans For 60 hours at room temperature, stirred 1.95g of the bromine derivative obtained previously, 2 cm3 of isopro-panol, 100 mg paratoluenesulfonic acid and 30 cm3 of benzene, wash the reaction medium with an aqueous solution sodium bicarbonate, benzene extract, dry, dry center under reduced pressure, obtains 2g of product oily uses as is in the next stage.
Stage C: _, 6-dimethyl ~~ isoprop ~ l 3-oxabicyclo ~ 3.1.Q7 hexan-2-one dl 728 mg of the product obtained above are mixed, 5 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran and 1 cm3 of dimethylsul-anhydrous oxide, cools to 0 ~ C, added all at once 150 mg of sodium hydride, after 20 hours of stirring a room temperature and under inert atmosphere, poured on.
an aqueous solution of monosodium phosphate r extracted with benzene, dried, concentrated to dryness under reduced pressure and obtain 450 mg of raw product, chroma-tography on silica and eluted by the petroleum ether solvent system -ethyl ether 7-3, obtains 350 mg of the expected product.
NMR spectrum peaks at 1.17 - 1.31 ppm attributed to methyl hydrogens at 6 and isopropyl methyls;
peak at 2.02 ppm attributed to hydrogenes in 1 and 5 of the cycle;
peak at 5.25 ppm attributed to hydrogen in the 4th cycle;
peak at 4.03 ppm attributed to the hydrogen in 2 of propyl.
Stage D: 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3 oxabicyclo ~ .l.QJ
hexan-2-one dl 15Q mg of the product obtained above is stirred with 3 cm3 of acetone and 1 cm3 of aqueous hydrochloric acid N for 4 hours at 20 / 25C, saturates the reaction mixture with sodium chloride, extracted with methylene chloride, dries the organic phase, evaporates to dryness under reduced pressure and obtains 95 mg of white crystals melting at 80C.

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Claims

The achievements of the invention about of which an exclusive property or privilege right is claimed, are defined as follows:

1. As new industrial products, the compounds of general formula (VI) or (VII):

(VI) or (VII) in which X represents a halogen atom chosen from the bromine and chlorine atoms and W represents an atom of hydrogen for the compounds of formula (VI), or a radical cal R1 for the compounds of formula (VII), R1 representing the rest of an alcohol R1OH, possibly chiral.