CA1106376A

CA1106376A - Process for the preparation of novel anthranilic esters

Info

Publication number: CA1106376A
Application number: CA199,329A
Authority: CA
Inventors: Jean Meier; Anne Farthouat; Roger Deraedt
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1973-05-11
Filing date: 1974-05-08
Publication date: 1981-08-04
Also published as: FR2228482B1; IE40385L; BE814792A; AU6876774A; LU70024A1; FR2228482A1; CH585225A5; NL7406229A; IE40385B1; IL44708A0; ES425974A1; GB1472652A; JPS5014688A; DE2422848A1; ZA742658B

Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation de nouveaux esters anthraniliques de formule générale: dans laquelle n est égal à 2, Y qui se trouve en position 7 ou 8 représente un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy et Z qui se trouve en position quelconque sur le phényle représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que pour Y = Cl en position 7, Z est différent de H, ainsi que des sels d'addition de ces composés avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé essentiellement en ce que l'on soumet un dérivé fonctionnel d'un acide anthranilique approprié, à l'action d'un alcool approprié. Les produits obtenus par le procédé de l'invention possèdent des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires.The invention relates to a process for the preparation of new anthranilic esters of general formula: in which n is equal to 2, Y which is in position 7 or 8 represents a halogen atom, a trifluoromethyl, trifluoromethylthio or trifluoromethoxy group and Z which is in any position on the phenyl represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that for Y = Cl in position 7, Z is different from H, as well as addition salts of these compounds with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids, essentially characterized in that a functional derivative of an appropriate anthranilic acid is subjected, to the action of an appropriate alcohol. The products obtained by the process of the invention have analgesic and anti-inflammatory properties.

Description

6~

La présente invention a pour objet un procédé de :~

préparation des nouveaux esters anthraniliques de formule I:

HN ~ ' (a~2) -N N -._ _ .. . . .. . ..
dans laquelle n est égal à 2, Y qui se trouve en position 7 ~.
ou 8 représente un atome d'halogène, un groupement trifluoro-méthyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy et Z qui se trouve en position quelconque sur le phényle représente un ~ .
atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement alkoxy ayant de 1 a 4 atomes de carbone, étant entendu que pour Y = Cl en position 7, Z est différent de H, ainsi que des sels d'addition de ces composés avec les acides.
Dans la formule I le substituant Y est situé de préférence en position 8, Y représente de préférence le groupement trifluorométhyle, Z représente de préférence un atome d'halogène, notamment un atome de chlore.
Le procédé de l'invention concerne en particulier.
les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, décrits ci-dessous dans les exemples 1 et 2.
~ Les composes de.formule I, ainsi que leurs sels d'addition, possèdent des propriétés pharmacologiques ~ :
intéressantes. Il présentent notamment une activité analgéslque.
Ils présentent également une activité anti-inflammatoire.

Ils sont utilisables en thérapeutique, par exemple, dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou ner- :~
veuses, douleurs dentaires et migraines, ainsi que des maladies . :
- 1- ~ ; ~

, .
'. : , ' : , .

ii3~

inflammatoires, notamment des affections rhumatismales, des lumbagos, des zonas et aussi a titre de traitement complemen-taire dans les etats infectieux et febriles.
Les produits dc formule I et leurs sels d'addition thérapeutiquement acceptables peuvent être employes pour pré-parer des composi-tions pharmaceutiques renfermant ces produits à titre de principe actif.
Les sels d'addition thérapeutiquement acceptables sont, par exemple, ceux formes avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phos-phorique, ou ceux formés avec les acides or~aniques, tels que les acides acetique, benzoique, maleique, fumarique, methanesul- -fonique ou paratoluène sulfonique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être admi-mistrées par voie parentérale, buccale ou rectale, ou par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses.
A cet effet, elles peuvent être présentées sous forme de solutions ou suspensions injectables de comprimés, de capsules, de gélules, de solutés ou d'émulsions buvables, de suppositoires, de pommades, de cremes ou de poudres topiques.
Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 200 mg et 1,5 g de principe actif par jour. - -Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet, selon les méthodes usuelles, un dérivé fonction- ; -nel de l'acide de formule II:

a~ . .

i3~6 HN - ~
~ \ / (II) C~ ~

Y ~- .

; dans laquelle Y est defini comme ci-dessus, à l'action d'un alcool de formule III:
..
. Z
HO-~CH2)n-N U _ .
- .
. .
:
dans laquelle Z et n sont définis comme ci~dessus, isole le prodult de formule I déslre et soumet ce dernier, le cas ~ ; -échéant, a l'action d'un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant.
On prepare de préfêrence les esters de formule I par~ -transestérlficat~lon. Ce ~rocédé est caractérisé en ce que~
l'on fait réagir~un~compose~de formule IV~
UU~

(IV) CO2-alcoyle Ln erieur 30 ~ Y
.
, sur un alcool de formula III en présense d'un agent basique.
. .
L'agent basique est de preference un metal alcalin, ou ,~ , ;
.. . . , , ;. .

~ ~ 3 _ ..

~ 3~9 un hydrure de metal alcalin, tel que l'hydrure de sodium.
Les composés de formules III et IV sont décrits dans la littérature ou peuvent être obtenus selon les methodes decrites dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent l'inven-tion sans toute-fois la limiter.
Exemp]c l: N-(8-triEluoromethyl 4-quinolyl) anthranilate de ~-r 4-(p~chlorophenyl) l-piperazinyl ~ ethyle On melange 6 g de 4-p-chlorophenyl piperazinyl ethanol anhydre, 6,92 g d'ester methylique de l'acide N-(8-trifluoromé-thyl 4-quinolyl) anthranilique et 50 cm3 de toluène, et ajoute ~ ;
150 mg d'une suspension à 50~ d'hydrure de sodium dans l'huile minérale. On porte au reflux pendantquinze heures. Après re-froidissement, on ajoute 50 cm3 d'acétone et separe par filtra-tion le precipite forme et le recristallise dans l'acetate d'ethyle.
On obtient 6,5 g de N-(8-trifluoromethyl 4-quinolyl) anthranilate de 3-~ 4-(p chlorophényl) l-pipérazinyl ~ éthyle; -~
P.F. = 183C.
~xemple 2: Dichlorhydrate de N-(8-trifluoromethyl 4-quinolyl) anthranilate de ~-~ -(p-chlorophényl) l-pipérazinyl~éthyle - - .
On ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans le methanol a une suspension dans le méthanol du composé de l'exem-- ple l. Par addition d'ether isopropylique a la solution ainsi obtenue, le dichlorhydrate précipite; P.F. = 200C.

Exemple 3: Preparation de comprimes On a préparé des comprimes répondant a la ~ormule sui-vante:
Composé de l'exemple l .................................. 50 mg 30 Excipient q.s. pour l comprimé terminé a ................. 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnésium).

_ ~ _ ... .. . . . . . . . .. . . .. . . .

3~

ETUDE PHARMACOLOGIQUE1) Activite anti-inflammatoire:

Le principe du test employe est celui de D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER, R. JEQUIER, (Arch., Int., Pharmacodyn., 1954, 152, 15).
Il consiste a administrer a des rats de 150 g environ, en une injcction unique, 1 mg de naphtoylheparamine dans une patte posterieure, de facon a provoquer la formation d'un oedème inflammatoire.
Les produits étudies sont administres par voie buccale, une heure avant l'injection irritante.
L'inflammation est appréciée par la mesure du volume de la patte immediatement, avant et deux heures après l'injec-tion irritante. L'augmentation du volume de la patte represente une mesure du degre d'inflammation.
On calcule alors la D~40, c'est-a-dire la dose de pro-duit testé qui diminue de degré d'inflammation de 40~ par rapport a celui des temoins. 6 ~

The present invention relates to a method of: ~

preparation of the new anthranilic esters of formula I:

HN ~ ' (a ~ 2) -NN -._ _ ... . ... ..
in which n is equal to 2, Y which is in position 7 ~.
or 8 represents a halogen atom, a trifluoro- group methyl, trifluoromethylthio or trifluoromethoxy and Z which found in any position on phenyl represents a ~.
hydrogen atom, halogen atom, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that for Y = Cl in position 7, Z is different from H, as well as addition salts of these compounds with acids.
In formula I the substituent Y is located from preferably in position 8, Y preferably represents the trifluoromethyl group, Z preferably represents a halogen atom, in particular a chlorine atom.
The method of the invention relates in particular.
the compounds of formula I, as well as their addition salts, described below in examples 1 and 2.
~ The compounds of formula I, as well as their salts addition, have pharmacological properties ~:
interesting. In particular, they exhibit analgesic activity.
They also exhibit anti-inflammatory activity.

They can be used in therapy, for example, in the treatment of muscle, joint or nervous pain: ~
dental pain and migraines, as well as illnesses . :
- 1- ~; ~

, .
'. :, ':,.

ii3 ~

inflammatory, including rheumatic conditions, lumbagos, zonas and also as a complementary treatment shut up in infectious and febrile states.
The products of formula I and their addition salts therapeutically acceptable can be used for pre-adorn pharmaceutical compositions containing these products as an active ingredient.
The therapeutically acceptable addition salts are, for example, those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phos-phoric, or those formed with gold ~ anic acids, such as acetic, benzoic, maleic, fumaric, methanesul- - acids fonique or paratoluene sulfonic.
The pharmaceutical compositions can be administered.
administered parenterally, buccally or rectally, or local topical application on the skin or mucous membranes.
For this purpose, they can be presented under form of injectable solutions or suspensions of tablets, capsules, capsules, oral fluids or emulsions, suppositories, ointments, creams or topical powders.
These pharmaceutical forms are prepared according to the methods usual.
The dosage varies in particular depending on the route administration and the therapeutic effect sought. By example, in adults, it can vary between 200 mg and 1.5 g active ingredient per day. - -The method of the invention is characterized in that one submits, according to the usual methods, a functional derivative; -nel of the acid of formula II:

a ~. .

i3 ~ 6 HN - ~
~ \ / (II) C ~ ~

Y ~ -.

; in which Y is defined as above, to the action of a alcohol of formula III:
..
. Z
HO- ~ CH2) nN U _ .
-.
. .
:
in which Z and n are defined as above, isolates the prodult of formula I deslre and submits the latter, the case ~; -if necessary, to the action of an acid to obtain the addition salt corresponding.
The esters of formula I are preferably prepared by ~ -transestérlficat ~ lon. This ~ process is characterized in that ~
we react ~ a ~ compound ~ of formula IV ~
UU ~

(IV) CO2-alkyl Inside 30 ~ Y
.
, on an alcohol of formula III in the presence of a basic agent.
. .
The basic agent is preferably an alkali metal, or , ~,;
... . ,,;. .

~ ~ 3 _ ..

~ 3 ~ 9 an alkali metal hydride, such as sodium hydride.
The compounds of formulas III and IV are described in literature or can be obtained by methods described in the literature.
The following examples illustrate the invention without any times limit it.
Example] cl: N- (8-triEluoromethyl 4-quinolyl) anthranilate from ~ -r 4- (p ~ chlorophenyl) l-piperazinyl ~ ethyle 6 g of 4-p-chlorophenyl piperazinyl ethanol are mixed anhydrous, 6.92 g of methyl ester of N- (8-trifluorome-thyl 4-quinolyl) anthranilic and 50 cm3 of toluene, and adds ~;
150 mg of a suspension of 50 ~ sodium hydride in oil mineral. It is brought to reflux for fifteen hours. After re-cooling, 50 cm3 of acetone are added and separated by filtering tion the precipitate forms and recrystallizes it from acetate of ethyl.
6.5 g of N- (8-trifluoromethyl 4-quinolyl) are obtained 3- ~ 4- anthranilate (p chlorophenyl) l-piperazinyl ~ ethyl; - ~
PF = 183C.
~ xample 2: N- (8-trifluoromethyl 4-quinolyl) dihydrochloride ~ - ~ - anthranilate (p-chlorophenyl) l-piperazinyl ~ ethyl - -.
A solution of hydrochloric acid is added to the methanol has a suspension in methanol of the compound of example - ple l. By adding isopropyl ether to the solution as well obtained, the dihydrochloride precipitates; PF = 200C.

Example 3 Preparation of Tablets We prepared tablets corresponding to the ~ ormule boasts:
Compound of example l .................................. 50 mg 30 Excipient qs for the tablet finished at ................. 350 mg (Details of excipient: lactose, talc, starch, stearate magnesium).

_ ~ _ ... ... . . . . . . ... . ... . .

3 ~

PHARMACOLOGICAL STUDY 1) Anti-inflammatory activity:

The principle of the test used is that of D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER, R. JEQUIER, (Arch., Int., Pharmacodyn., 1954, 152, 15).
It consists in administering to rats of approximately 150 g, in a single injection, 1 mg of naphthoylheparamine in one hind leg, to cause edema to form inflammatory.
The products studied are administered orally, one hour before the irritant injection.
Inflammation is assessed by measuring the volume paw immediately, before and two hours after the injection irritating. The increase in the volume of the paw represents a measure of the degree of inflammation.
We then calculate the D ~ 40, i.e. the dose of pro-tested product which decreases the degree of inflammation by 40 ~ compared to to that of the witnesses.

2) Effet analqesi~ue:
___________ __ :
Le test employe est basé sur le fait signalé par R.
KOSTER et Coll., ~Fed., Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritoneale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements repétés caractéristiques d'ctiremcnts et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On emploie une solution d'acide acétique à 0,6% dans l'eau additionnée de 10% de gomme aragique. La dose déclenchant 30 le syndrome dans ces conditions est de 0,01 ml/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. Les produits étudiés sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale . , ~.. , .. . . , .. . , ,,, ,~

6~ ,r~;

d'acide acétique, les souris étant a jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dos,e et pour les temoins que comporte obligatoiremen-t chaque essai, on utilise un groupe de cl.ng animaux. I,es eti.rements sont observes et comptes pour chaque souris, puis additionnés par groupes de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'in]ection d'acide acétique.
Les resultats sont exprimes en dose active 50% (DA50).
Les resultats obtenus sur ces deux tests sont reunis 10 dans le tableau suivant: ' Composé de l'exemple n Activité anti- DA50 :, ~ A mg/kg ~ :

1 35 10 ~: ~
2 ~ 5~ 40 ,.,,.. ''.'' .

'.

',~ - ', ....

~ - 6 ~ .
.. . . : .. . . : 2) Analqesi ~ ue effect:
___________ __:
The test employed is based on the fact reported by R.
KOSTER et al., ~ Fed., Proc., 1959, 18, 412) that intraperitoneal injection of acetic acid causes, in the mouse, repeated movements characteristic of activites and twists that can persist for more than six hours. The pain relievers prevent or suppress this syndrome which this fact can be considered as the exteriorization of a diffuse abdominal pain.
A 0.6% acetic acid solution is used in water with 10% aragic gum added. The triggering dose 30 the syndrome under these conditions is 0.01 ml / g, i.e. 60 mg / kg acetic acid. The products studied are administered by oral route half an hour before intraperitoneal injection . , ~ .., ... . , ... , ,,,, ~

6 ~, r ~;

acetic acid, the mice having been fasting since the day before experience. For each back, and for the witnesses that obligatorily does each test, we use a group of cl.ng animals. I, es eti.rements are observed and accounts for each mouse, then added in groups of 5, for a fifteen-minute observation period starting immediately after in] ection of acetic acid.
The results are expressed in active dose 50% (DA50).
The results obtained on these two tests are gathered 10 in the following table: ' Composed of example n Anti-DA50 activity:, ~ At mg / kg ~:

1 35 10 ~: ~
2 ~ 5 ~ 40,. ,, .. ''. '' .

'.

', ~ -', ....

~ - 6 ~.
... . : ... . :

Claims

The embodiments of the invention, about which a exclusive right of property or lien is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of anthranilic esters of formula I:

in which n is equal to 2, Y which is in position 7 or 8 represents a halogen atom, a trifluoromethyl, trifluoromethylthio or trifluoromethoxy and Z which is in any position on the phenyl represents a hydrogen atom, an atom halogen, an alkyl group having 1 to 4 atoms of carbon or an alkoxy group having from 1 to 4 atoms of carbon, it being understood that for Y = Cl in position 7, Z
is different from H, as well as addition salts of these compounds with mineral or organic acids pharmaceu-tically acceptable characterized in that: a) we do react a functional derivative of the acid of formula II:
(II) in which Y has the same abovementioned meaning, on an alcohol of formula III:

(III) in which n and Z have the same abovementioned meanings, b) the desired product of formula I is isolated and c) subjecting, where appropriate, the product of formula I obtained to the action of a mineral or organic acid pharmaceutically acceptable to obtain the corresponding addition salt.

2. Method according to claim 1, characterized in what the acid uses to get the right addition salt laying is hydrochloric acid.

3. Method according to claim 1, characterized in what the reaction of the functional derivative of the acid of formula II with the alcohol of formula III takes place in the presence of an agent basic.

4. Method according to claim 1, characterized in what Y is located in position 8 and represents the grouping trifluoromethyl, Z represents a chlorine atom.

5. Method according to claim 3, characterized in what the basic agent is an alkali metal or a hydride of alkali metal.

6. Method according to claim 5, characterized in what the alkali metal hydride is sodium hydride.

7. Method according to claim 1, characterized in that reacting the methyl ester of N- (8-trifluorome-thyl 4-quinolyl) anthranilic on 4-p-chlorophenyl piperazinyl ethanol to obtain N- (8-trifluoromethyl 4-quinolyl) anthranila-te of .beta .- [4- (p-chlorophenyl) 1-piperazinyl] ethyl.

8. Method according to claim 2, characterized in that which is reacted with the methyl ester of N- (8-trifluorome-thyl 4-quinolyl) anthranilic on 4-p-chlorophenyl piperazinyl ethanol to obtain N- (8-trifluoromethyl 4-quinolyl) anthranila-te of .beta .- [4- (p-chlorophenyl) 1-piperazinyl] ethyl, and submits this last-deny product to the action of hydrochloric acid to obtain the dichlo-corresponding hydrate.

9. The anthranilic esters of formula I:

in which n is equal to 2, Y which is in position 7 or 8 represents a halogen atom, a trifluoromethyl group, trifluoromethylthio or trifluoromethoxy and Z which is found in any position on the phenyl represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 atoms carbon or an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that for Y = Cl at position 7, Z is different from H, as well as their addition salts with mineral or organic acids that are pharmaceutically acceptable, whenever they are obtained by a process according to claim 1 or its equivalents manifest chemicals.

10. N- (8-trifluoromethyl 4-quinolyl) anthranilate .beta .- [4- (p-chlorophenyl) 1-piperazinyl] ethyl, whenever it is obtained by a process according to claim 7 or its equivalents manifest slow chemicals.

11. N- (8-trifluoromethyl dihydrochloride) 4-quinolyl) .beta anthranilate .- [4- (p-chbrophenyl) 1-piperazinyl]
ethyl, each time it is obtained by a process according to the claim 8 or its obvious chemical equivalents.

12. A process for the preparation of a substance of formula:
in which A represents a halogen atom, or a group-ment CF3 or SCF3, and B represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 atoms of carbon provided that B is not hydrogen when A is 7-chloro, which consists in reacting an ester of the acid of formula:
on an alcohol of formula:
in which A and B have the abovementioned meanings.

13. A substance of formula:
in which A and B are as defined in claim 12, when prepared by a process according to the claim tion 12.