Procédé de préparation de nouveaux dérivés des benzimidazoles
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés des benzimidazoles répondant à la formule générale:
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical trifluorométhyle, ou un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
R1 et R2., qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d?halogène, ou un radical trifluorométhyle, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxy, ou un radical amino alkoxy substitué ou non sur l'azote ou un radical carbonyle, Ri et R2 pouvant également être chacun un atome d'hydrogène sauf dans le cas où R est lui-même un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
Les nouveaux composés peuvent également être obtenus sous forme de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir, sur une N-phényl-ortho-phénylène-diamine disubstituée de formule:
EMI1.2
dans lesquelles R, R1 et R2 ont les significations déjà mentionnées, que l'on oxyde le dérivé intermédiaire formé de formule:
EMI1.3
à une température entre 50 et 3000 C dans un solvant et que l'on recueille le produit recherché de formule I.
La première partie de la réaction est avantageusement mise en oeuvre en utilisant des quantités équimoléculaires de réactifs et en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool et de préférence l'éthanol en présence ou non de catalyseurs de déshydratation comme les chlorures de zinc ou de titane. On opère de préférence à la température d'ébullition du milieu réactionnel pendant un temps variant de 1/2 h à 6 heures. Le dérivé intermédiaire peut être soit isolé et recristallisé, soit utilisé tel quel pour l'étape suivante.
L'oxydation du dérivé intermédiaire IV est effectuée suivant la réaction de Hinsberg et Koller (Ber. 29. 1498.
(1896) reprise par Jerchel et coll. Ann. 575, 162-73 (1952)) par chauffage à une température comprise entre 500 C et 3000 C dans un solvant approprié tel que le nitrobenzène, le dinitrobenzène ou l'acide acétique en opérant avantageusement à la température d'ébullition maintenue pendant un temps variant avec les dérivés mis en jeu.
Le dérivé de formule I est alors isolé, recueilli et purifié par les moyens usuels tels que élimination du solvant et recristallisation dans un milieu approprié.
Les dérivés de départ de formule II peuvent être préparés selon le procédé classique décrit dans Zhur.
Obshchei. Khim 23, 1583-93 (1953) à partir des ortho chloronitrobenzènes et anilines substituées par les radicaux R et R2.
La préparation des sels des dérivés de formule générale I s'effectue par action des acides minéraux ou organiques sur ces dérivés selon les moyens usuels.
Exemple 1
A) On introduit dans un ballon de 100ml muni d'un réfrigérant:
10,5 g de Nl-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2
diamine
6,5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde
et 40 ml de méthanol.
On chauffe au reflux pendant une heure. On laisse refroidir et on obtient une huile brune qui cristallise lentement. On recueille 10,5 g (Rt 63 O/o) de N-(méthoxy-4 phényl)-N'(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène- 1,2 diamine sous forme de cristaux jaunes fondant à 1220 C.
B) Dans un ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant on introduit:
10,5 g du dérivé préparé en A)
et 11 ml de nitrobenzène.
On chauffe au voisinage de l'ébullition pendant 15 minutes. On laisse refroidir, on essore et lave les cristaux formés à l'éther de pétrole. On obtient 9,4 g (Rt 90 /o) de bis(méthoxy-4 phényl) 1,2 benzimidazole sous forme de cristaux de couleur chamois recristallisés dans l'éthanol (point de fusion: 1510 C).
Analyse: G21H18N2O2
Nô/,: Calculé 8,48
Trouvé 8,3
Exemple 2
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 9 g de N-(méthoxy-4 phényl)-méthoxy-5 phé nylène- 1,2 diamine, 5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 35 ml d'éthanol absolu on obtient 12g (Rt 85,7 0/o) de
N-(4-méthoxyphényl) N'-(méthoxy-4 benzylidéno) méthooxy-5 phénylène-1,2-diamine sous forme de cristaux jaunes fondant à 920 C.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 12 g de produit recueilli dans 15 ml de nitrobenzène on obtient 6 g (Rt 50 O/o) de méthoxy-6-bis(méthoxy-4 phényl)-l,2 benzimidazole sous forme de cristaux beige clair recristallisés dans l'isopropanol. Point de fusion:1600 C.
Analyse: CH20N2O
NO/o Calculé 7,78
Trouvé 7,8
Exemple 3
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A) en partant de 24 g de N-(méthoxy-4 phényl) méthyl-4 phénylène-1,2 diamine, 14 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 100 ml d'éthanol absolu, on obtient 32 g de N-(méthoxy-4 phényl) N'-(méthoxy-4 benzylidéno) méthyl-4 phénylène1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 32 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 40 ml de nitrobenzène, on recueille 10 g (Rt 32O/o) de méthyl-5 bis-(4 méthoxy-phényl)1,2 benzimidazole recristallisé dans l'isopropanol. Point de fusion 1730 C.
Analyse: C22H2oN202
N O/o: Calculé 8,13
Trouvé 8,0
Exemple 4
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A) en partant de 21,5 g de N-(méthoxy-4 phényl)-méthoxy-4 phénylène-1,2 diamine, 12 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 80 ml d'éthanol absolu, on obtient 33 g de N-(méthoxy-4 phényl)-N'(méthoxy-4 benzylidéno) méthoxy-4 phényl1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 33 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 41 ml de nitrobenzène, on recueille 10 g (Rt 31 0/o) de méthoxy 5-bis-(4-méthoxyphényl)- 1,2 benzimidazole recristallisé dans l'isopropanol. Cristaux beige clair fondant à 1400 C.
Analyse: C22H20N2 3
NO/o: Calculé 7,78
Trouvé 7,7
Exemple 5
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 42 g de N-(méthoxy-4 phényl)-trifluorométhyl-4 phénylène 1,2 diamine, de 20 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et de 150 mi d'éthanol absolu, on obtient 60 g de
N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(méthoxy-4 benzylidéno)-trifluorométhyl-4 phénylène 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 60 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 60 ml de nitrobenzène, on recueille 16 g (Rt 27 0/o) de trifluorométhyl-5 bis-(4-méthoxyphényl)-1,2 benzimidazole recristallisé dans l'acétate d'éthyle (point de fusion 1630 C).
Analyse: C22HllN202F8
NO/o: Calculé 7,03
Trouvé 6,9
Exemple 6
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 13 g de N-(chloro-4-phényl) phénylène-1,2 diamine, 8 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 50 ml d'éthanol absolu, on obtient 25 g de N-(chloro-4 phényl) N'-(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle, après concentration au bain-marie, pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B), en partant de 25 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 25 ml de nitrobenzène, on recueille 7 g (Rt 35 /o) de (chloro-4 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans le méthanol et fondant à 1870 C.
Analyse: C20H15N2OCl
Nô/,: Calculé 8,37
Trouvé 8,23
Cl /o: Calculé 10,6
minéral Trouvé 11,2
Exemple 7
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 9 g de N-(chloro-4 phényl)-méthyl-4 phénylène-1,2 diamine, 5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 40 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(chloro-4 phényl) N' (méthoxy-4 benzylidéno) méthyl-4 phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute dans le ballon contenant l'huile obtenue ci-dessus 15 ml de nitrobenzène et chauffe 20 minutes au reflux. On laisse refroidir et on recueille 5 g (Rt 42 /o) de méthyl-5 (chloro-4 phényl-)-l (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 1930 C.
Analyse: CH17N2OC
Nô/,: Calculé 8,03
Trouvé 7,85
Exemple 8
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, en partant de 10 g de N-(méthoxy-4 phényl) chloro-4 phénylène-1,2 diamine, 5,5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 50 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)
N'-(méthoxy-4 benzylidéno)-chloro-4-phénylène 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute, à l'huile obtenue ci-dessus 20 ml de nitrobenzène et après chauffage au reflux pendant 20 minutes on recueille 8 g (Rt 57 /o) de chloro-5 bis (méthoxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 147-148 C.
Analyse: C H1TN202CI
N Cl
Calculé o/o 7,68 9,73
Trouvé o/o 7,63 9,17
Exemple 9
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, en partant de 12g de N-(méthyl-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, 8 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 40 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthyl-4 phényl)-N'-(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute alors 18 ml de nitrobenzène à l'huile ainsi obtenue et on recueille, après chauffage au reflux pendant 30 minutes, 14 g (Rt 77,7 /o) de (méthyl-4 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole sous forme de cristaux recristallisés dans l'isopropanol. Point de fusion 1360 C.
Analyse: C31Hl8N2O
Nô/,: Calculé 8,91
Trouvé 9,0
Exemple 10
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, en partant de 23 g de N-(trifluorométhyl-3 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 13 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et de 80 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(trifluorométhyl-3 phényl)-N'-(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie. On ajoute alors 30 ml de nitrobenzène à cette huile et on recueille, après chauffage au reflux pendant 30 minutes, 9 g (Rt 300/o) de (trifluorométhyl-3 phényl)- 1 (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole sous forme de cristaux recristallisés dans l'éthanol.
Point de fusion 440 C.
Analyse: C2iHlÏN2OFs
N o/o: Calculé 7,61
Trouvé 7,53
Exemple il
On introduit dans un ballon de 100ml muni d'un réfrigérant:
6,5 g de N-(chloro-3 phényl)phénylène-1,2-diamine
4 g de méthoxy-4 benzaldéhyde
30 ml d'éthanol absolu.
On chauffe au reflux pendant une heure. On évapore l'alcool sous vide, on obtient la N-(chloro-3-phényl)-N' (méthoxy-4-benzylidéno) phénylène diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante. On ajoute alors 10 ml de nitrobenzène. On chauffe au reflux pendant vingt minutes. On laisse refroidir, essore les cristaux que l'on lave à l'éther de pétrole et recristallise dans l'éthanol.
On obtient 5 g (Rt 500/0) de (chloro-3 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-2-benzimidazole fondant à 1920 C.
L'analyse de ce produit dont la formule brute est C-,H,,NOCI, a donné les résultats suivants:
N Cl
Calculé o/o 8,37 10,61
Trouvé O/o 8,27 9,65
Exemple 12
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 21 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2-dia- mine, de 14 g de chloro-4-benzaldéhyde et de 80 ml d'alcool absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N' (chloro-4-benzylidéno)-phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle après concentration pour l'étape suivante, On ajoute alors 27 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux. On laisse refroidir, essore les cristaux formés que l'on lave à l'éther de pétrole.
On obtient 25 g (Rt 79 O/o) de (méthoxy-4 phényl) l-(chloro-4-phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 158 C. L'analyse de ce produit, dont la formule brute est: C20Ht > N2OCI, a donné les résultats suivants:
N Cl
Calculé o/o 8,37 10,61
Trouvé /o 8,34 10,65
Exemple 13
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 10 g de N-(méthoxy-4-phényl) phénylène-1,2-dia- mine, 1 1 g de (diéthylamino-2-éthoxy)-4 benzaldéhyde et 40 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N'(diéthylamino-2-éthoxy) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
On ajoute alors 12 ml de nitrobenzène et on porte au reflux pendant 20 minutes, Après entraînement à la vapeur du nitrobenzène en excès, on traite le résidu par le cyclohexane bouillant. Après filtration et refroidissement, on essore les cristaux formés. On obtient 8 g (Rt 430/o) de (méthoxy-4-phényl) - 1 - [(diéthylamino-2-étho- oxy)-4 phényl]-2-benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 1100 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est: G H gNsO2, a donné les résultats suivants:
Azote aminé O/o calculé: 6,74 trouvé: 6,68
Azote total o/o calculé: 10,12 trouvé: 10,0
Exemple 14
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 8,5 g de N-(méthoxy-4 phényl)-trifluorométhyl-4phénylène-1,2 diamine, de 4,5 g d'hydroxy-4-benzaldéhyde et de 30 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N'-(hydroxy-4-benzylidéno) trifluorométhyl-4-phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute à cette huile 15 mol de nitrobenzène et après chauffage au reflux pendant vingt minutes on obtient, après refroidissement, 1,2 g (Rt lQ /o) de trifluorométhyl-5-(méthoxy-4 phényl)-l (hv droxy-4-phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans liso- propanol et fondant à 2560 C.
L'analyse de ce produit dont la formule brute est Cg1 NoO2FW, a donné le résultat suivant:
azote total: Calculé o/o 7,29
Trouvé o/o 7,13
Exemple 15
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 20g de N-(chloro-2-phényl) phénylène-1,2 diamine, de 12g de méthoxy-4 benzaldéhyde et de 80ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(chloro-2-phényl)-N' (méthoxy-4-benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante après concentration. On ajoute alors 28 ml de nitrobenzène et on chauffe au reflux pendant vingt minutes.
Après refroidissement, on essore les cristaux formés que l'on lave à l'éther de pétrole. On obtient 14 g (Rt 47 Q/o) de (chloro-2-phényl)-1-(méthoxy-4-phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 1590 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est -oHaNnOC1; a donné les résultats suivants:
N C1
Calculé 0/o 8,37 10,61
Trouvé 0/o 8,31 10,82
Exemple 16
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 19 g de N-(méthoxy-4-phényl) méthyl-5-phénylène-1,2 diamine, 1 1 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 80 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N'-(méthoxy-4-benzylidéno) méthyl-5-phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute à l'huile ainsi obtenue 30 ml de nitrobenzène et après chauffage au reflux pendant vingt minutes, on entraîne à la vapeur l'excès de nitrobenzène.
On essore et lave les cristaux formés, on les chauffe dans 20 ml d'acide chlorhydrique à 100/o. On recueille après refroidissement et essorage 14 g de chlorhydrate de méthyl-6bis(méthoxy-4-phényl) 1,2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 192-193 C avec décomposition.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est (dans le cas de la base) Q2H20N2O2, a donné les résultats suivants:
N Cl
Calculé /o 7,36 9,33
Trouvé /0 7,28 9,31
Exemple 17
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 8,4 g de N-(méthoxy-4-phényl) phénylène-l,2 diamine, de 5,6 g de chloro-2-benzaldéhyde et de 30 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N' chloro-2-benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie. On ajoute à cette huile 15 ml de nitrobenzène et on chauffe vingt minutes au bain-marie. On élimine l'excès de nitrobenzène par entraînement à la vapeur. Les cristaux formés sont recristallisés dans l'isopropanol et essorés.
On les chauffe avec de l'acide chlorhydrique à 10 0/o, on essore, lave à l'eau et on recueille 3,5 g (Rt 26 O/o) de chlorhydrate de (méthoxy-4-phényl)-l(chloro-2-phényl)-2-benzimidazole recristallisés dans l'éthanol et fondant, avec décomposition, à 2000 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est (dans -le cas de la base): QH15N2OCl, a donné le résultat suivant:
azote total: Calculé /o 7,55
Trouvé o/o 7,44
Exemple 18
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 8,4 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 5,6 g de chloro-3 benzaldéhyde et de 30ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N' (chloro-3 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration. On ajoute alors I2 ml de nitrobenzène, et on porte au reflux pendant 20 minutes.
On élimine l'excès de nitrobenzène par entraînement à la vapeur et on obtient 7,3 g (Rt 540/o) de (méthoxy-4 phényl)-l-(chloro-3 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans un mélange isopropanol/éther de pétrole. Point de fusion:1220 C.
L'analyse de ce produit dont la formule brute est CeoH1,N OCI, a donné le résultat suivant:
azote aminé: calculé o/o 4.18
trouvé a/o 4,18
Exemple 19
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 14 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de méthoxy-2 benzaldéhyde et de 50 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(méthoxy-2 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute alors 25 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux. On élimine l'excès de nitrobenzène et on recueille 7 g (Rt 350/o) de (méthoxy-4 phényl)-1 (méthoxy-2 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans le mélange isopropanol/éther de pétrole. Point de fusion: 1240 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est: GHl8N2Oq, a donné le résultat suivant:
acidité: calculé o/o 100
trouvé o/o 100,1
Exemple 20
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 10,6g de N-(méthyl-4 phényl)-méthyl-4 phénylène-1,2 diamine, de 6 g de méthyl-4 benzaldéhyde et de 60ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthyl-4-phényl)-N'-(méthyl-4 benzylidéno) méthyl-4 phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante après concentration au bain-marie. On ajoute alors 18 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux. Après refroidissement, on essore et lave les cristaux formés.
On obtient 9 g (Rt 60 /0) de méthyl-5 bis(méthyl-4-phényl)-1 2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol. Point de fusion: 1420 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est CogH20N29 a donné le résultat suivant:
azote aminé: calculé O/o 4,49
trouvé O/o 4,52
Exemple 21
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 9 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 5g de méthyl-4 benzaldéhyde et de 30ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(méthyl-4 benzylidéno) phénylène-1 ,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie. On ajoute alors 18 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux.
Après refroidissement, on essore et lave les cristaux formés. On obtient 5,3 g (Rt 430/o) de (méthoxy-4 phényl) -1-(méthyl-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion: 1490 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est C3lHI8N2O, a donné le résultat suivant:
azote aminé: calculé o/o 4,46
trouvé O/o 4,64
Exemple 22
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 2,14 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 1,56 g de carboxy-4 benzaldéhyde et de 20 mi d'éthanol absolu, on recueille 3,5 g de N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(carboxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme de cristaux orangés (point de fusion: 2100C C environ). On dissout ces cristaux dans 7 ml de nitrobenzène et on porte le mélange au reflux pendant 15 minutes. On laisse refroidir, on essore et lave les cristaux formés.
On obtient 2 g (Rt 606/o) de (méthoxy-4 phényl)- 1 -(carboxy-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion: 2680 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule est C"HI;N2On, a donné les résultats suivants:
azote aminé: calculé o/o 4,09
trouvé O/o 3,96
acidité: calculé /o 100
trouvé O/o 100,3
Les dérivés obtenus selon l'invention présentent d'intéressantes propriétés toxicologiques et pharmacodynamiques. Ils sont doués en particulier de propriétés antiinflammatoires et analgésiques et sont dénués de toxicité.
On a plus particulièrement étudié le bis-(méthoxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole appelé dans ce qui suit BO 791.
Toxicité
On a cherché à établir la DL 50 du BO 791 par voie orale chez la souris. A la dose de 5 g/kg on n'a pu constater aucune mort ni même aucun symptôme de toxicité chez les animaux en expérimentation. Un autre dérivé de la série, le méthyl-6 bis-(méthoxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole, appelé BO 794, essayé dans les mêmes conditions, n'a provoqué aucune mortalité à la dose de 3 g/kg.
Il en est de même pour le trifluorométhyl-5 bis-(méthooxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole, appelé dans le texte
BO 799.
Activités pharmacodynamiques
a) Activité antiinflammatoire
Différents tests ont été utilisés pour mettre en évidence l'activité antiinflammatoire des dérivés selon l'invention. Ces tests sont:
dème de la patte du rat à la carraghénine (Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 3, 544).
Granuloma air pouch à l'huile de croton chez le rat (Robert et coll. Acta Endocrinol., 25, 105, 1957).
Microabcès à la térébenthine chez le rat (Arch. Intern.
Pharmacodyn. 137, 199, 1962).
RÉSULTATS
- (Edème à la carraghénine
O/o d'activité du BO 791 O/o d'activité du BO 799 doses mg/kg per os doses mg/kg per os
Temps en heures après carraghénine 15 mg/kg 30 mg/kg 15 mg/kg 90 mg/kg
2 20,6 30,4 20 45,3
3 26,Q 32,1 22,8 46,5
4 20,6 29,6 21,3 50,4
5 20,6 29,7 19,4 54,6
6 - 14,4 11,4 62,8
- Oranulome à l'huile de croton
BO 791 à la dose de 15 mg/kg per os: o/o d'activité sur
le volume de l'exsudat: 45,6
BO 794 à la dose de 30 mg/kg per os: 38,8 o/o
BO 791 à la dose de 90 mg/kg per os: dans les 3/5 des
cas: diminution du collagène, de la réaction fibro
blastique et des mucopolysaccharides acides.
- Microabcès à la térébenthine
A la dose de 16 mg/kg de BO 791 administrés par voie orale au rat, on a observé pour tous les cas étudiés (6) une diminution nette du collagène et une disparition des mucopolysaccharides acides.
Ces différents essais permettent de conclure à une activité antiinflammatoire certaine des dérivés selon l'invention.
b) Action analgésique
L'action analgésique du BO 791 a été mise en évidence sur la souris par le test de la plaque chauffante (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1944, 80, 300), comparativement à l'amidopyrine.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous:
/o analgésie après (heures)
Dose du produit 1 2 3 4 50 mg/kg per os
Amidopyrine 24,2 11,5 10 2,5
(12) (12) (6) (6)
BO 791 7,6 34 33,5 13,5
(12) (12) (6) (6) lOOmg/kg per os
Amidopyrine 36 32 11 29
(6) (6) (6) (6)
BO 791 33,5 18 22 17
(6) (6) (6) (6) ( ) nombre d'animaux
On peut constater que l'amidopyrine, bien qu'ayant une action très rapide, voit celle-ci diminuer dès la deuxième heure, alors que le BO 791 a une action prolongée dans le temps, encore nette 4 heures après administration du produit.
Ces intéressantes propriétés des dérivés préparés selon l'invention font de ceux-ci d'utiles médicaments dans le traitement des maladies telles que: rhumatismes inflammatoires, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatismes dégénératifs, coxarthroses, affections abarticulaires, périarthrites, rachialgies, radiculalgies.
Ces dérivés peuvent être mis sous différentes formes pharmaceutiques solides ou liquides destinées aux différentes voies d'administration chez l'homme, telles que comprimés simples ou dragéifiés, à délitage gastrique ou entérique, capsules, gélules, suppositoires, pommades, solutions buvables ou injectables. Ces différentes formes sont réalisables avec les excipients habituellement utilisés pour la forme pharmaceutique choisie, amidon, talc, stéarate de magnésium, lactose, résines, glycérides semisynthétiques, excipients synthétiques ou naturels pour pommades, véhicules aqueux ou huileux, émulsionnants, adjuvants, conservateurs et aromatisants divers.
Les doses thérapeutiques actives varient suivant le sujet et la gravité des cas. En général, la posologie journalière par voie orale chez l'homme s'échelonne entre 0,100g et 5g.
Process for the preparation of new benzimidazole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of benzimidazoles corresponding to the general formula:
EMI1.1
in which R represents a hydrogen or halogen atom, or a trifluoromethyl radical, or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
R1 and R2., Which are the same or different, each represent a halogen atom, or a trifluoromethyl radical, or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, or a hydroxy radical, or an amino alkoxy radical substituted or not on nitrogen or a carbonyl radical, R 1 and R 2 each also possibly being a hydrogen atom except in the case where R is itself a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
The new compounds can also be obtained in the form of their addition salts with mineral or organic acids.
The process according to the invention is characterized in that one reacts with a disubstituted N-phenyl-ortho-phenylene-diamine of formula:
EMI1.2
in which R, R1 and R2 have the meanings already mentioned, that the intermediate derivative formed of formula is oxidized:
EMI1.3
at a temperature between 50 and 3000 C in a solvent and that the desired product of formula I is collected.
The first part of the reaction is advantageously carried out using equimolecular quantities of reactants and by operating in an organic solvent such as an alcohol and preferably ethanol in the presence or absence of dehydration catalysts such as zinc chlorides or titanium. The operation is preferably carried out at the boiling temperature of the reaction medium for a time varying from 1/2 h to 6 hours. The intermediate derivative can be either isolated and recrystallized, or used as it is for the following step.
The oxidation of the intermediate derivative IV is carried out according to the reaction of Hinsberg and Koller (Ber. 29, 1498.
(1896) taken up by Jerchel et al. Ann. 575, 162-73 (1952)) by heating at a temperature between 500 C and 3000 C in an appropriate solvent such as nitrobenzene, dinitrobenzene or acetic acid, advantageously operating at the boiling temperature maintained for a time varying with the derivatives involved.
The derivative of formula I is then isolated, collected and purified by the usual means such as removal of the solvent and recrystallization in an appropriate medium.
The starting derivatives of formula II can be prepared according to the conventional method described in Zhur.
Obshchei. Khim 23, 1583-93 (1953) from ortho chloronitrobenzenes and anilines substituted by the R and R2 radicals.
The preparation of the salts of the derivatives of general formula I is carried out by the action of mineral or organic acids on these derivatives according to the usual means.
Example 1
A) The following are introduced into a 100ml flask fitted with a condenser:
10.5 g of Nl- (4-methoxyphenyl) 1,2-phenylene
diamine
6.5 g of 4-methoxybenzaldehyde
and 40 ml of methanol.
It is heated under reflux for one hour. Allowed to cool and a brown oil is obtained which crystallizes slowly. 10.5 g (Rt 63 O / o) of N- (4-methoxyphenyl) -N '(4-methoxybenzylideno) phenylene-1,2 diamine are collected in the form of yellow crystals melting at 1220 C.
B) In a 100 ml flask fitted with a condenser are introduced:
10.5 g of the derivative prepared in A)
and 11 ml of nitrobenzene.
It is heated in the vicinity of boiling for 15 minutes. Allowed to cool, filtered off and the crystals formed are washed with petroleum ether. 9.4 g (Rt 90 / o) of bis (4-methoxyphenyl) 1,2 benzimidazole are obtained in the form of buff-colored crystals recrystallized from ethanol (melting point: 1510 C).
Analysis: G21H18N2O2
No / ,: Calculated 8.48
Found 8.3
Example 2
According to the process described in Example 1 A), starting with 9 g of N- (4-methoxyphenyl) -methoxy-5 phenylene-1,2 diamine, 5 g of 4-methoxybenzaldehyde and 35 ml of absolute ethanol is obtained 12g (Rt 85.7 0 / o) of
N- (4-methoxyphenyl) N '- (4-methoxy-benzylidéno) methooxy-5-phenylene-1,2-diamine as yellow crystals melting at 920 C.
According to the process described in Example 1 B) starting with 12 g of product collected in 15 ml of nitrobenzene, 6 g (Rt 50 O / o) of methoxy-6-bis (4-methoxy phenyl) -l are obtained, 2 benzimidazole in the form of light beige crystals recrystallized from isopropanol. Melting point: 1600 C.
Analysis: CH20N2O
NO / o Calculated 7.78
Found 7.8
Example 3
According to the process described in Example 1 A) starting with 24 g of N- (4-methoxyphenyl) methyl-4-1,2-phenylene diamine, 14 g of 4-methoxybenzaldehyde and 100 ml of absolute ethanol, 32 g of N- (4-methoxyphenyl) N '- (4-methoxy-benzylidéno) methyl-4-phenylene 1,2 diamine are obtained in the form of an oil used as it is for the following step.
According to the process described in Example 1 B) starting with 32 g of the oil obtained above and 40 ml of nitrobenzene, 10 g (Rt 32O / o) of methyl-5 bis- (4 methoxy -phenyl) 1,2 benzimidazole recrystallized from isopropanol. Melting point 1730 C.
Analysis: C22H2oN202
N Y / o: Calculated 8.13
Found 8.0
Example 4
According to the process described in Example 1 A) starting with 21.5 g of N- (4-methoxyphenyl) -methoxy-4-1,2-phenylene diamine, 12 g of 4-methoxybenzaldehyde and 80 ml of Absolute ethanol, 33 g of N- (4-methoxyphenyl) -N '(4-methoxybenzylideno) methoxy-4-phenyl1,2 diamine are obtained in the form of an oil used as it is for the following step.
According to the process described in Example 1 B), starting with 33 g of the oil obtained above and 41 ml of nitrobenzene, 10 g (Rt 31 0 / o) of methoxy 5-bis- (4 -methoxyphenyl) - 1,2 benzimidazole recrystallized from isopropanol. Light beige crystals melting at 1400 C.
Analysis: C22H20N2 3
NO / o: Calculated 7.78
Found 7.7
Example 5
According to the process described in Example 1 A), starting with 42 g of N- (4-methoxyphenyl) -trifluoromethyl-4 phenylene 1,2 diamine, 20 g of 4-methoxybenzaldehyde and 150 ml of absolute ethanol, 60 g of
N- (4-methoxyphenyl) -N '- (4-methoxy-benzylidéno) -trifluoromethyl-4-phenylene 1,2 diamine in the form of an oil used as it is for the following step.
Following the process described in Example 1 B) starting with 60 g of the oil obtained above and 60 ml of nitrobenzene, 16 g (Rt 27 0 / o) of trifluoromethyl-5 bis- (4 -methoxyphenyl) -1.2 benzimidazole recrystallized from ethyl acetate (melting point 1630 C).
Analysis: C22H11N202F8
NO / o: Calculated 7.03
Found 6.9
Example 6
According to the process described in Example 1 A), starting with 13 g of N- (4-chloro-phenyl) phenylene-1,2 diamine, 8 g of 4-methoxy benzaldehyde and 50 ml of absolute ethanol, it is 25 g of N- (4-chlorophenyl) N '- (4-methoxybenzylideno) 1,2-phenylene diamine is obtained in the form of an oil which is used as it is, after concentration in a water bath, for the following step.
According to the process described in Example 1 B), starting with 25 g of the oil obtained above and 25 ml of nitrobenzene, 7 g (Rt 35 / o) of (4-chlorophenyl) - are collected. 1 (4-methoxyphenyl) -2 benzimidazole recrystallized from methanol and melting at 1870 C.
Analysis: C20H15N2OCl
No / ,: Calculated 8.37
Found 8.23
Cl / o: Calculated 10.6
mineral Found 11.2
Example 7
According to the process described in Example 1 A), starting with 9 g of N- (4-chloro-phenyl) -methyl-4-1,2-phenylene diamine, 5 g of 4-methoxybenzaldehyde and 40 ml of ethanol absolute, N- (4-chlorophenyl) N '(4-methoxybenzylideno) methyl-4-phenylene-1,2 diamine is obtained in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a bath. married.
15 ml of nitrobenzene are added to the flask containing the oil obtained above and heated for 20 minutes under reflux. Allowed to cool and 5 g (Rt 42 / o) of 5-methyl (4-chlorophenyl -) - 1 (4-methoxyphenyl) -2 benzimidazole recrystallized from isopropanol and melting at 1930 C.
Analysis: CH17N2OC
No / ,: Calculated 8.03
Found 7.85
Example 8
According to the process described in Example 7, starting with 10 g of N- (4-methoxyphenyl) 4-chloro-1,2-phenylene diamine, 5.5 g of 4-methoxybenzaldehyde and 50 ml of absolute ethanol , we obtain N- (4-methoxyphenyl)
N '- (4-methoxybenzylidéno) -chloro-4-phenylene 1,2 diamine in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a water bath.
20 ml of nitrobenzene are added to the oil obtained above and after heating under reflux for 20 minutes, 8 g (Rt 57 / o) of recrystallized chloro-5 bis (4-methoxyphenyl) -1.2 benzimidazole are collected. in isopropanol and melting at 147-148 C.
Analysis: C H1TN202CI
N Cl
Calculated o / o 7.68 9.73
Found o / o 7.63 9.17
Example 9
According to the process described in Example 7, starting with 12 g of N- (4-methylphenyl) phenylene-1,2 diamine, 8 g of 4-methoxybenzaldehyde and 40 ml of absolute ethanol, N- is obtained. (4-methylphenyl) -N '- (4-methoxybenzylidéno) 1,2-phenylene diamine in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a water bath.
18 ml of nitrobenzene are then added to the oil thus obtained and, after heating under reflux for 30 minutes, 14 g (Rt 77.7 / o) of (4-methylphenyl) -1 (4-methoxyphenyl) are collected. -2 benzimidazole in the form of crystals recrystallized from isopropanol. Melting point 1360 C.
Analysis: C31Hl8N2O
No /,: Calculated 8.91
Found 9.0
Example 10
According to the process described in Example 7, starting with 23 g of N- (3-trifluoromethylphenyl) phenylene-1,2 diamine, 13 g of 4-methoxybenzaldehyde and 80 ml of absolute ethanol, one obtains N- (3-trifluoromethyl phenyl) -N '- (4-methoxybenzylideno) 1,2-phenylene diamine in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a water bath. 30 ml of nitrobenzene are then added to this oil and, after heating under reflux for 30 minutes, 9 g (Rt 300 / o) of (3-trifluoromethyl phenyl) - 1 (4-methoxy phenyl) -2 benzimidazole are collected in the form crystals recrystallized from ethanol.
Melting point 440 C.
Analysis: C2iHlÏN2OFs
N o / o: Calculated 7.61
Found 7.53
Example he
The following are introduced into a 100ml flask fitted with a condenser:
6.5 g of N- (3-chloro phenyl) phenylene-1,2-diamine
4 g of 4-methoxybenzaldehyde
30 ml of absolute ethanol.
It is heated under reflux for one hour. The alcohol is evaporated off in vacuo to give N- (chloro-3-phenyl) -N '(methoxy-4-benzylidéno) phenylene diamine in the form of an oil used as it is for the following step. 10 ml of nitrobenzene are then added. The mixture is heated under reflux for twenty minutes. Allowed to cool, the crystals are filtered off and washed with petroleum ether and recrystallized from ethanol.
5 g (Rt 500/0) of (3-chlorophenyl) -1 (4-methoxyphenyl) -2-benzimidazole are obtained, melting at 1920 C.
Analysis of this product, the crude formula of which is C-, H ,, NOCI, gave the following results:
N Cl
Calculated o / o 8.37 10.61
Found O / o 8.27 9.65
Example 12
According to the process described in Example 11, starting with 21 g of N- (4-methoxyphenyl) phenylene-1,2-diamine, 14 g of 4-chloro-benzaldehyde and 80 ml of alcohol absolute, one obtains the N- (methoxy-4-phenyl) -N '(chloro-4-benzylidéno) -phenylene-1,2 diamine in the form of an oil used as it is after concentration for the following stage, one then adds 27 ml of nitrobenzene and heated for 20 minutes at reflux. Allowed to cool, the crystals formed are filtered off and washed with petroleum ether.
25 g (Rt 79 O / o) of (methoxy-4-phenyl) 1- (chloro-4-phenyl) -2 benzimidazole recrystallized from isopropanol and melting at 158 ° C. are obtained. The analysis of this product, including crude formula is: C20Ht> N2OCI, gave the following results:
N Cl
Calculated o / o 8.37 10.61
Found / o 8.34 10.65
Example 13
According to the process described in Example 11, starting with 10 g of N- (methoxy-4-phenyl) phenylene-1,2-diamine, 1 1 g of (diethylamino-2-ethoxy) -4 benzaldehyde and 40 ml of absolute ethanol, N- (methoxy-4-phenyl) -N '(diethylamino-2-ethoxy) phenylene-1,2 diamine is obtained in the form of an oil used as it is for the following step.
12 ml of nitrobenzene are then added and the mixture is refluxed for 20 minutes. After stripping off the excess nitrobenzene with steam, the residue is treated with boiling cyclohexane. After filtration and cooling, the crystals formed are filtered off. 8 g (Rt 430 / o) of (methoxy-4-phenyl) - 1 - [(diethylamino-2-ethoxy) -4 phenyl] -2-benzimidazole are obtained, recrystallized from isopropanol and melting at 1100 C.
The analysis of this product, the crude formula of which is: G H gNsO2, gave the following results:
Amino nitrogen O / o Calculated: 6.74 Found: 6.68
Total nitrogen o / o calculated: 10.12 Found: 10.0
Example 14
According to the process described in Example 11, starting with 8.5 g of N- (4-methoxyphenyl) -trifluoromethyl-4phenylene-1,2 diamine, 4.5 g of 4-hydroxy-benzaldehyde and 30 ml of absolute ethanol, N- (methoxy-4-phenyl) -N '- (hydroxy-4-benzylidéno) trifluoromethyl-4-phenylene-1,2 diamine is obtained in the form of an oil used as it is for the next step, after concentration in a water bath.
15 mol of nitrobenzene are added to this oil and after heating under reflux for twenty minutes, after cooling, 1.2 g (Rt 1Q / o) of trifluoromethyl-5- (4-methoxyphenyl) -l (hv droxy-) are obtained. 4-phenyl) -2 benzimidazole recrystallized from isopropanol and melting at 2560 C.
Analysis of this product, the crude formula of which is Cg1 NoO2FW, gave the following result:
total nitrogen: Calculated o / o 7.29
Found o / o 7.13
Example 15
According to the process described in Example 11, starting with 20 g of N- (2-chloro-phenyl) phenylene-1,2 diamine, 12 g of 4-methoxy benzaldehyde and 80 ml of absolute ethanol, the N is obtained - (chloro-2-phenyl) -N '(methoxy-4-benzylidéno) phenylene-1,2 diamine in the form of an oil used as it is for the following step after concentration. 28 ml of nitrobenzene are then added and the mixture is heated under reflux for twenty minutes.
After cooling, the crystals formed are filtered off and washed with petroleum ether. 14 g (Rt 47 Q / o) of (chloro-2-phenyl) -1- (methoxy-4-phenyl) -2 benzimidazole recrystallized from isopropanol and melting at 1590 C.
Analysis of this product, the crude formula of which is -oHaNnOC1; gave the following results:
N C1
Calculated 0 / o 8.37 10.61
Found 0 / o 8.31 10.82
Example 16
According to the process described in Example 11, starting with 19 g of N- (4-methoxy-phenyl) methyl-5-phenylene-1,2 diamine, 1 1 g of 4-methoxy benzaldehyde and 80 ml of ethanol absolute, N- (methoxy-4-phenyl) -N '- (methoxy-4-benzylidéno) methyl-5-phenylene-1,2 diamine is obtained in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a water bath.
30 ml of nitrobenzene are added to the oil thus obtained and after heating under reflux for twenty minutes, the excess nitrobenzene is steamed off.
The crystals formed are filtered off and washed, they are heated in 20 ml of 100% hydrochloric acid. 14 g of methyl-6bis (methoxy-4-phenyl) 1,2 benzimidazole hydrochloride recrystallized from isopropanol and melting at 192-193 C with decomposition are collected after cooling and filtering off.
The analysis of this product, the crude formula of which is (in the case of the base) Q2H20N2O2, gave the following results:
N Cl
Calculated / o 7.36 9.33
Found / 0 7.28 9.31
Example 17
According to the process described in Example 11, starting with 8.4 g of N- (methoxy-4-phenyl) phenylene-1,2 diamine, 5.6 g of chloro-2-benzaldehyde and 30 ml of 'absolute ethanol, N- (methoxy-4-phenyl) -N' chloro-2-benzylidéno) phenylene-1,2 diamine is obtained in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a bath -married. 15 ml of nitrobenzene are added to this oil and the mixture is heated for twenty minutes in a water bath. The excess nitrobenzene is removed by steam stripping. The crystals formed are recrystallized from isopropanol and drained.
They are heated with hydrochloric acid at 10 0 / o, filtered off, washed with water and 3.5 g (Rt 26 O / o) of (methoxy-4-phenyl) -l hydrochloride are collected ( chloro-2-phenyl) -2-benzimidazole recrystallized from ethanol and melting, with decomposition, at 2000 C.
The analysis of this product, the gross formula of which is (in the case of the base): QH15N2OCl, gave the following result:
total nitrogen: Calculated / o 7.55
Found o / o 7.44
Example 18
According to the process described in Example 11, starting with 8.4 g of N- (4-methoxyphenyl) phenylene-1,2 diamine, 5.6 g of 3-chlorobenzaldehyde and 30 ml of absolute ethanol , N- (4-methoxyphenyl) -N '(3-chloro-benzylidéno) 1,2-phenylene diamine is obtained in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration. Then I2 ml of nitrobenzene are added, and the mixture is refluxed for 20 minutes.
The excess nitrobenzene is removed by steam stripping and 7.3 g (Rt 540 / o) of (4-methoxyphenyl) -1- (3-chlorophenyl) -2 benzimidazole are obtained, recrystallized in an isopropanol / mixture. petroleum ether. Melting point: 1220 C.
The analysis of this product, the crude formula of which is CeoH1, N OCI, gave the following result:
amino nitrogen: calculated o / o 4.18
found a / o 4.18
Example 19
According to the process described in Example 11, starting with 14 g of N- (4-methoxyphenyl) phenylene-1,2 diamine, of 2-methoxybenzaldehyde and 50 ml of absolute ethanol, N- is obtained. (4-methoxyphenyl) -N '- (2-methoxybenzylidéno) 1,2-phenylene diamine in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a water bath.
25 ml of nitrobenzene are then added and the mixture is heated for 20 minutes under reflux. The excess nitrobenzene is removed and 7 g (Rt 350 / o) of (4-methoxyphenyl) -1 (2-methoxyphenyl) -2 benzimidazole recrystallized from an isopropanol / petroleum ether mixture are collected. Melting point: 1240 C.
The analysis of this product, the crude formula of which is: GHl8N2Oq, gave the following result:
acidity: calculated o / o 100
found o / o 100.1
Example 20
According to the process described in Example 11, starting with 10.6 g of N- (4-methylphenyl) -methyl-4-1,2-phenylene diamine, 6 g of 4-methylbenzaldehyde and 60 ml of ethanol absolute, N- (methyl-4-phenyl) -N '- (4-methylbenzylidéno) methyl-4-phenylene-1,2 diamine is obtained in the form of an oil used as it is for the following step after concentration at bain-marie. 18 ml of nitrobenzene are then added and the mixture is heated for 20 minutes under reflux. After cooling, the crystals formed are filtered off and washed.
9 g (Rt 60/0) of methyl-5 bis (methyl-4-phenyl) -1 2 benzimidazole recrystallized from isopropanol are obtained. Melting point: 1420 C.
The analysis of this product, the crude formula of which is CogH20N29, gave the following result:
amino nitrogen: calculated O / o 4.49
found Y / o 4.52
Example 21
According to the process described in Example 11, starting with 9 g of N- (4-methoxyphenyl) phenylene-1,2 diamine, 5 g of 4-methylbenzaldehyde and 30 ml of absolute ethanol, one obtains the N - (4-methoxyphenyl) -N '- (4-methylbenzylidéno) phenylene-1, 2 diamine in the form of an oil used as it is for the following step, after concentration in a water bath. 18 ml of nitrobenzene are then added and the mixture is heated for 20 minutes under reflux.
After cooling, the crystals formed are filtered off and washed. 5.3 g (Rt 430 / o) of (4-methoxyphenyl) -1- (4-methylphenyl) -2 benzimidazole are obtained, recrystallized from ethyl acetate. Melting point: 1490 C.
Analysis of this product, the crude formula of which is C3lHI8N2O, gave the following result:
amino nitrogen: calculated o / o 4.46
found Y / o 4.64
Example 22
According to the process described in Example 11, starting with 2.14 g of N- (4-methoxyphenyl) phenylene-1,2 diamine, 1.56 g of 4-carboxybenzaldehyde and 20 ml of ethanol Absolute, 3.5 g of N- (4-methoxyphenyl) -N '- (4-carboxybenzylidéno) phenylene-1,2 diamine are collected in the form of orange crystals (melting point: approximately 2100C C). These crystals are dissolved in 7 ml of nitrobenzene and the mixture is refluxed for 15 minutes. Allowed to cool, filtered off and washed the crystals formed.
2 g (Rt 606 / o) of (4-methoxyphenyl) - 1 - (4-carboxyphenyl) -2 benzimidazole are obtained, recrystallized from ethyl acetate. Melting point: 2680 C.
Analysis of this product, the formula of which is C "HI; N2On, gave the following results:
amino nitrogen: calculated o / o 4.09
found O / o 3.96
acidity: calculated / o 100
found Y / o 100.3
The derivatives obtained according to the invention exhibit interesting toxicological and pharmacodynamic properties. They are endowed in particular with anti-inflammatory and analgesic properties and are devoid of toxicity.
We have more particularly studied bis- (4-methoxyphenyl) -1.2 benzimidazole called in the following BO 791.
Toxicity
An attempt was made to establish the LD 50 of oral BO 791 in mice. At a dose of 5 g / kg no death or even no symptoms of toxicity could be observed in the experimental animals. Another derivative of the series, 6-methyl bis- (4-methoxyphenyl) -1.2 benzimidazole, called BO 794, tested under the same conditions, did not cause any mortality at a dose of 3 g / kg.
It is the same for trifluoromethyl-5 bis- (methooxy-4 phenyl) -1,2 benzimidazole, called in the text
BO 799.
Pharmacodynamic activities
a) Anti-inflammatory activity
Various tests were used to demonstrate the anti-inflammatory activity of the derivatives according to the invention. These tests are:
Carrageenan rat paw edema (Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 3, 544).
Granuloma air pouch with croton oil in rats (Robert et al. Acta Endocrinol., 25, 105, 1957).
Microabscess with turpentine in rats (Arch. Intern.
Pharmacodyn. 137, 199, 1962).
RESULTS
- (Carrageenan edema
O / o activity of BO 791 O / o activity of BO 799 doses mg / kg per os doses mg / kg per os
Time in hours after carrageenan 15 mg / kg 30 mg / kg 15 mg / kg 90 mg / kg
2 20.6 30.4 20 45.3
3 26, Q 32.1 22.8 46.5
4 20.6 29.6 21.3 50.4
5 20.6 29.7 19.4 54.6
6 - 14.4 11.4 62.8
- Oranuloma with croton oil
BO 791 at a dose of 15 mg / kg per os: o / o activity on
exudate volume: 45.6
BO 794 at a dose of 30 mg / kg per os: 38.8 o / o
BO 791 at a dose of 90 mg / kg per os: within 3/5 of
case: decrease in collagen, fibro reaction
blast and acidic mucopolysaccharides.
- Microabscess with turpentine
At a dose of 16 mg / kg of BO 791 administered orally to the rat, a clear decrease in collagen and disappearance of acidic mucopolysaccharides were observed for all the cases studied (6).
These various tests make it possible to conclude that the derivatives according to the invention have a certain anti-inflammatory activity.
b) Analgesic action
The analgesic action of BO 791 was demonstrated on mice by the hot plate test (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1944, 80, 300), compared to amidopyrine.
The results are collated in the table below:
/ o analgesia after (hours)
Product dose 1 2 3 4 50 mg / kg per os
Amidopyrine 24.2 11.5 10 2.5
(12) (12) (6) (6)
BO 791 7.6 34 33.5 13.5
(12) (12) (6) (6) lOOmg / kg per bone
Amidopyrine 36 32 11 29
(6) (6) (6) (6)
BO 791 33.5 18 22 17
(6) (6) (6) (6) () number of animals
It can be seen that amidopyrine, although having a very rapid action, sees it decrease from the second hour, while BO 791 has a prolonged action over time, still clear 4 hours after administration of the product.
These interesting properties of the derivatives prepared according to the invention make them useful medicaments in the treatment of diseases such as: inflammatory rheumatism, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, degenerative rheumatism, coxarthrosis, abarticular disorders, periarthritis, spinal pain, radiculalgia.
These derivatives can be put in various solid or liquid pharmaceutical forms intended for the various routes of administration in humans, such as simple or sugar-coated tablets, with gastric or enteric disintegration, capsules, hard gelatin capsules, suppositories, ointments, oral or injectable solutions. These different forms can be produced with the excipients usually used for the chosen pharmaceutical form, starch, talc, magnesium stearate, lactose, resins, semi-synthetic glycerides, synthetic or natural excipients for ointments, aqueous or oily vehicles, emulsifiers, adjuvants, preservatives and flavorings. various.
The active therapeutic doses vary according to the subject and the severity of the cases. In general, the daily oral dosage in humans ranges between 0.100g and 5g.