BRPI1005609B1 - Método para determinar a eficiência de volume de uma amostra de fluido aplicada a uma tira de teste e sistema de medição de analito - Google Patents

Método para determinar a eficiência de volume de uma amostra de fluido aplicada a uma tira de teste e sistema de medição de analito Download PDF

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Abstract

método e sistema de suficiência para preenchimento. a presente invenção refere-se a um um método exemplificador é e um sistema de medição que tem um medidor e uma tira de teste. a tira de teste tem um primeiro eletrodo de trabalho, um eletrodo de referência e um segundo eletrodo de trabalho. nesse método, os dados de preenchimento aceitáveis provenientes da primeira corrente conhecida e da segunda corrente conhecida são usados para prever uma segunda corrente estimada de modo próximo ao segundo período de tempo (para um determinado lote de tiras de teste) durante a sequência de teste. a segunda corrente estimada próxima ao segundo intervalo de tempo é, então, comparada a uma segunda corrente real medida próxima ao segundo intervalo de tempo durante um teste real para determinar se a segunda corrente real medida é substancialmente igual a ou está dentro de um desvio de porcentagem aceitável a partir da segunda corrente estimada para determinar o volume suficiente de uma amostra fisiológica fluida na tira de teste.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO PARA DETERMINAR A EFICIÊNCIA DE VOLUME DE UMA AMOSTRA DE FLUIDO APLICADA A UMA TIRA DE TESTE E SISTEMA DE MEDIÇÃO DE ANALITO.
[001] Este pedido reivindica os benefícios de prioridade sob 35 USC§ 119 e/ou §120 do pedido provisório U.S. depositado anteriormente sob o n° de série. 61/285.916 depositado em 11 de dezembro de 2009, cujo pedido está incorporado por referência em sua totalidade neste pedido.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Os sensores eletroquímicos têm sido usados há muito tempo para detectar ou medir a presença de substâncias em amostras de fluido. Os sensores eletroquímicos incluem uma mistura reagente que contém pelo menos um agente de transferência de elétron (também chamado de um mediador de elétron) e uma proteína biocatalítica específica de analito (por exemplo, uma enzima particular), e um ou mais eletrodos. Tais sensores dependem da transferência de elétron entre o mediador de elétron e das superfícies do eletrodo, e funcionam mediante a medição de reações redox eletroquímicas. Quando usados em um sistema ou dispositivo de biossensor eletroquímico, as reações de transferência de elétron são monitoradas através de um sinal elétrico que se correlaciona à concentração do analitos a ser medido na amostra de fluido.
[003] O uso de tais sensores eletroquímicos para detectar analitos em fluidos corporais, como sangue ou produtos derivados do sangue, lágrimas, urina e saliva, tem se tornado importante e, em alguns casos, vital para a manutenção da saúde de certos indivíduos. No campo de cuidados com a saúde, pessoas como diabéticos, por exemplo, precisam monitorar um constituinte particular em seus fluidos corporais. Inúmeros sistemas são capazes de testar um fluido corpo
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2/24 ral, como, sangue, urina ou saliva, para monitorar convenientemente o nível de um constituinte do fluido particular, como colesterol, proteínas e glicose. Os pacientes que sofrem de diabetes, uma desordem do pâncreas em que a produção insuficiente de insulina impede a digestão apropriada de açúcar, têm uma necessidade de monitorar cuidadosamente seus níveis de glicose no sangue diariamente. A realização de testes e controle de rotina da glicose no sangue para pessoas com diabetes pode reduzir seu risco de dano grave aos olhos, nervos e rins.
[004] Os biossensores podem ser afetados adversamente pela presença de substâncias interferentes na amostra de teste que podem indesejavelmente afetar a medição e levar a imprecisões no sinal detectado. Uma outra fonte de imprecisão se origina da insuficiência de amostra aplicada à tira de teste. Estas fonte de imprecisão podem ocasionar uma leitura de glicose imprecisa, levando à inconsciência por parte do pacientes sobre um nível de açúcar no sangue potencialmente perigoso.
[005] Por exemplo, na patente U.S. N°. 5.582.697, é conhecido o fato de ter um eletrodo de detecção de preenchimento adicional localizado a jusante do eletrodo de trabalho para determinar que um volume suficiente de fluido foi aplicado à tira de teste. Um eletrodo adicional aumenta o tamanho da célula de eletrodo que aumenta o tamanho da amostra necessário para preencher a célula.
SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO [006] Os requerentes perceberam uma necessidade por um sistema e um método que possam ser usados para determinar a suficiência de volume de uma amostra de fluido aplicada a uma tira de teste nos quais um eletrodo de detecção de preenchimento separado não é necessário.
[007] Em vista do supracitado e de acordo com um aspecto, é
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3/24 apresentado um método de operação de um sistema que tem um medidor e uma tira de teste. A tira de teste inclui um primeiro eletrodo de trabalho, um eletrodo de referência compartilhado e um segundo eletrodo de trabalho no qual todos os eletrodos são revestidos com uma camada mediadora. Em uma modalidade, uma primeira camada reagente para medir uma primeira concentração de analito é disposta sobre uma porção da camada mediadora que cobre o primeiro eletrodo de trabalho e uma segunda camada reagente para medir uma segunda concentração de analito é disposta sobre uma porção da camada mediadora que cobre o segundo eletrodo de trabalho. Em outra modalidade, o primeiro eletrodo de trabalho é revestido apenas com uma camada mediadora.
[008] O medidor inclui um circuito eletrônico para aplicar uma primeira tensão de teste entre o eletrodo de referência compartilhado e o primeiro eletrodo de trabalho e para aplicar uma segunda tensão de teste entre o eletrodo de referência compartilhado e o segundo eletrodo de trabalho. O medidor também inclui um processador de sinal para medir uma primeira corrente de teste e uma segunda corrente de teste e para calcular pelo menos duas concentrações de analito da primeira e da segunda correntes de teste. O método pode ser alcançado através da aplicação de uma primeira tensão entre o primeiro eletrodo de trabalho, o eletrodo de referência compartilhado e o segundo eletrodo de trabalho em uma tira de teste, medição de uma corrente durante o primeiro período de tempo no primeiro eletrodo de trabalho, aplicação de uma tensão diferente da primeira tensão por um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo entre o eletrodo de referência compartilhado e o segundo eletrodo de trabalho, medição de uma corrente durante o segundo período de tempo no segundo eletrodo de trabalho com o medidor, previsão de um segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo no segundo eletrodo de
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4/24 trabalho com base na primeira corrente, avaliação de uma diferença entre a segunda corrente medida durante o segundo período de tempo e a segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo no segundo eletrodo e exibição de uma condição de erro que indica insuficiência de volume se a diferença entre a segunda corrente medida durante o segundo período de tempo e a segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo for maior que um limite de aceitação.
[009] Em uma modalidade, a primeira tensão é zero e é aplicada entre o primeiro eletrodo de trabalho, o eletrodo de referência compartilhado e o segundo eletrodo de trabalho por cerca de zero segundos a cerca de 4 segundos.
[0010] Em uma modalidade, a tensão diferente da primeira tensão por um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo inclui de cerca de 200 milivolts a cerca de 500 milivolts.
[0011] Em uma modalidade, a segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo é determinada a partir da primeira corrente medida conforme correlacionada com os primeiros dados de corrente conhecidos e os segundos dados de corrente de amostras suficientemente preenchidas.
[0012] Em uma modalidade, o limite de aceitação inclui de cerca de -40% a cerca de +40%.
[0013] Estas e outras modalidades, características e vantagens se tornarão evidente aos versados na técnica quando tomadas com referência à seguinte descrição mais detalhada da invenção em conjunto com os desenhos em anexo que são brevemente descritos primeiramente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0014] Os desenhos em anexo, que estão aqui incorporados e que constituem parte deste relatório descritivo, ilustram as modalidades
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5/24 atualmente preferenciais da invenção e, juntamente com a descrição geral fornecida acima e com a descrição detalhada fornecida abaixo, servem para explicar recursos da invenção (sendo que números similares representam elementos similares), em que:
[0015] A figura 1 ilustra uma modalidade exemplificadora de uma vista da parte superior de um sistema para medir pelo menos duas concentrações de analito;
[0016] A figura 2 ilustra uma modalidade exemplificadora de uma vista explodida em perspectiva de uma tira de teste;
[0017] A figura 3 ilustra uma modalidade exemplificadora de uma vista da parte superior da tira de teste mostrada na figura 2;
[0018] As figuras 4A e 4B ilustram modalidades exemplificadoras de uma vista da parte superior de uma camada mediadora e uma camada reagente disposta sobre uma camada condutora sobre uma porção distal de uma tira de teste;
[0019] A figura 5 ilustra uma modalidade exemplificadora de um esquemático dos componentes funcionais do medidor mostrado na figura 1 que formam uma conexão elétrica com a tira de teste das figuras 2 e 3;
[0020] A figura 6 ilustra uma modalidade exemplificadora de um fluxograma de um método de determinação da suficiência de volume com o uso do sistema mostrado na figura 1;
[0021] A figura 7 ilustra uma modalidade exemplificadora de um gráfico que mostra as tensões de teste aplicadas pelo medidor à tira de teste;
[0022] A figura 8A ilustra uma modalidade exemplificadora de um gráfico que mostra as correntes de teste geradas quando as tensões de teste da figura 7 são aplicadas à tira de teste;
[0023] A figura 8B ilustra a corrente de teste gerada no segundo eletrodo quando as tensões de teste da figura 7 são aplicadas à tira de
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6/24 teste;
[0024] A figura 8C ilustra a correlação entre a corrente gerada no primeiro eletrodo em ti e a corrente no segundo eletrodo em ít com base nos dados do histórico gerados para um grupo de tiras de testes. [0025] A figura 8D ilustra a correlação entre a segunda corrente em ít e a segunda corrente real em ít.
[0026] A figura 9A ilustra uma Grade de Erro Consensual antes da aplicação de uma modalidade exemplificadora do método em questão aos dados obtidos com tiras de teste conforme mostrado nas figuras 2 e 3;
[0027] A figura 9B ilustra uma Grade de Erro Consensual após a aplicação de uma modalidade exemplificadora do método em questão aos dados obtidos com as tiras de teste conforme mostrado nas figuras 2 e 3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS [0028] A seguinte descrição detalhada deve ser lida com referência às ilustrações, nas quais elementos iguais em diferentes desenhos são numerados de modo idêntico. Os desenhos, que não estão necessariamente em escala, representam modalidades selecionadas e não se destinam a limitar o escopo da invenção. A descrição detalhada ilustra, a título de exemplo, e não a título de limitação, os princípios da invenção. A descrição permite claramente ao versado na técnica preparar e usar a invenção, e descreve várias modalidades, adaptações, variações, alternativas e usos da invenção, incluindo o que acredita-se ser, atualmente, o melhor modo de realizar a invenção.
[0029] Conforme usado na presente invenção, os termos cerca de ou aproximadamente para quaisquer valores ou faixas numéricas indicam uma tolerância dimensional adequada que permite que a parte ou coleção de componentes funcionem com seu propósito previsto conforme aqui descrito. Além disso, conforme usado na presente in
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7/24 venção, os termos paciente, hospedeiro, usuário, e sujeito se referem a qualquer ser humano ou animal e não se destinam a limitar os sistemas ou métodos ao uso humano, embora o uso da presente invenção em um paciente humano represente uma modalidade preferencial.
[0030] A figura 1 ilustra um sistema 100 para medir pelo menos duas concentrações de analito nas quais o sistema 100 inclui um medidor 102 e uma tira de teste 200. O medidor 102 inclui um visor 104, um alojamento 106, uma pluralidade de botões de interface de usuário 108, e uma porta de tira 110. O medidor 102 inclui adicionalmente conjunto de circuitos eletrônicos no alojamento 106 como uma memória 120, um microprocessador 122, componentes eletrônicos para aplicar uma tensão de teste, e também para medir pelo menos dois valores de corrente de teste. Uma porção proximal 204 da tira de teste 200 pode ser inserida na porta de tira 110. O visor 104 pode ser emitir pelo menos duas concentrações de analito, por exemplo, concentração de glicose e/ou cetona, e pode ser usado para mostrar uma interface de usuário para perguntar para um usuário como executar um teste. A pluralidade de botões de interface de usuário 108 permite que um usuário opere o medidor 102 através da navegação através do software de interface de usuário. A tela 104 pode, opcionalmente, incluir retroiluminação.
[0031] Uma porta de dados adicional 114 aceita um conector adequado fixado a um fio de conexão, permitindo assim que o medidor 102 seja ligado a um dispositivo externo, como um computador pessoal. A porta para dados 114 pode ser qualquer porta que permita a transmissão de dados (serial ou paralela) como, por exemplo, uma porta serial ou paralela com fio ou sem fio. Um computador pessoal, que opera software apropriado, permite a entrada e a modificação de informações de configuração (por exemplo, o tempo de corrente, da
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8/24 dos e idioma), e pode executar análise de dados coletados pelo medidor 102. Além disso, o computador pessoal pode ser capaz de executar funções avançadas de análise, e/ou transmitir dados a outros computadores (isto é, pela internet) para diagnóstico e tratamento aprimorados. A conexão do medidor 102 com um computador local ou remoto facilita o tratamento aprimorado por parte de provedores de saúde. [0032] As figuras 2 e 3 são vistas em conjunto superiores e em perspectiva explodidas exemplificadoras, respectivamente, da tira de teste 200, que podem incluir sete camadas dispostas sobre um substrato 205. As sete camadas dispostas sobre o substrato 205 podem ser uma camada condutora 250, uma camada de isolamento 216, uma camada mediadora 222, uma primeira camada reagente 224 e uma segunda camada reagente 226, uma camada adesiva 260, uma camada hidrofílica 270 e uma camada de topo 280. A tira de teste 200 pode ser fabricada em uma série de etapas onde a camada condutora 250, a camada de isolamento 216, a camada mediadora 222, a primeira camada reagente 224, a segunda camada reagente 226 e a camada adesiva 260 são sequencialmente depositadas sobre o substrato 205 com o uso, por exemplo, de um processo de impressão serigráfica. A camada hidrofílica 270 e a camada de topo 280 podem ser dispostas a partir de um estoque em cilindro e laminadas sobre o substrato 205 como um laminado integrado ou como camadas separadas. A tira de teste 200 tem uma porção distal 203 e uma porção proximal 204, conforme mostrado na figura 2.
[0033] A tira de teste 200 pode incluir uma câmara de recebimento de amostra 292 através da qual uma amostra de sangue pode ser retirada. A câmara de recebimento de amostra 292 pode incluir uma entrada em uma extremidade proximal da tira de teste 200. Uma saída ou abertura de ventilação é incluída na camada hidrofílica 270, conforme será descrito a seguir. Uma amostra de sangue pode ser aplica
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9/24 da à entrada para preencher uma câmara de recebimento de amostra 292 de modo que pelo menos duas concentrações de analito possam ser medidas. As bordas laterais de uma porção cortada de camada adesiva 260 localizadas adjacente às primeira e segunda camadas reagentes 224 e 226 definem uma parede da câmara de recebimento de amostra 292, conforme ilustrado na figura 2. Uma porção de fundo ou piso da câmara de recebimento de amostra 292 pode incluir uma porção do substrato 205, da camada condutora 250 e da camada de isolamento 216. Uma porção superior ou teto da câmara de recebimento de amostra 292 pode incluir uma porção hidrofílica distal 232. [0034] Para a tira de teste 200, conforme ilustrado na figura 2, o substrato 205 pode ser usado como uma base para ajudar a suportar as camadas subsequentemente aplicadas. O substrato 205 pode estar sob a forma de uma lâmina de poliéster como um material de tetraftalato de polietileno (PET) comercialmente disponível em fornecedores como, por exemplo, Mitsubishi. O substrato 205 pode estar em um formato de cilindro, nominalmente, 350 mícrons de espessura por 370 milímetros de largura e, aproximadamente, 60 metros em comprimento.
[0035] Uma camada condutora é necessária para formar os eletrodos que podem ser usados para a medição eletroquímica de glicose. A camada condutora 250 pode ser produzida a partir de uma tinta de carvão que é serigrafada sobre o substrato 205. Em um processo de impressão serigráfica, a tinta de carvão é carregada sobre uma tela e, então, transferida através da tela com o uso de um rodo. A tinta de carvão impressa pode ser submetida a secagem com o uso de ar quente a cerca de 140°C. A tinta de carvão pode incluir resina VAGH, negros de fumo, grafite (KS15) e um ou mais solventes para a mistura de resina, carbono e grafite. Mais particularmente, a tinta de carvão pode incorporar uma razão adequada de negro de fumo: resina VAGH
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10/24 na tinta de carvão, que é disponível comercialmente junto à, por exemplo, DuPont, Fujifilm Sericol, Gwent, Acheson ou Eltecks.
[0036] Para a tira de teste 200, conforme ilustrado na figura 2, a camada condutora 250 pode incluir um primeiro eletrodo de trabalho 212, um segundo eletrodo de trabalho 214, um eletrodo de referência 210 que é compartilhado pelo primeiro e segundo eletrodos de trabalho 212 e 214, uma almofada de contato de referência 211, uma primeira almofada de contato 213, uma segunda almofada de contato 215, uma rota de eletrodo de referência 207, uma primeira rota de eletrodo de trabalho 208, uma segunda rota de eletrodo de trabalho 209 e uma barra de detecção de tira 217. Na modalidade mostrada na figura 2, o eletrodo de referência 210 é localizado entre o primeiro eletrodo de trabalho 212 e o segundo eletrodo 214 de tal modo que a ligação entre o primeiro e o segundo eletrodos de trabalho 212 e 214 seja minimizada. Ademais, o primeiro eletrodo de trabalho 212 está a montante do eletrodo de referência 210 e do segundo eletrodo de trabalho 214. Em outra modalidade (não mostrada), o segundo eletrodo de trabalho 214 está a montante do eletrodo de referência 210 e do primeiro eletrodo de trabalho 212.
[0037] A camada condutora pode ser formada a partir de uma tinta de carvão . A almofada de contato de referência 211, a primeira almofada de contato 213 e a segunda almofada de contato 215 podem ser configuradas para se conectar eletricamente a um medidor de teste. O rastro de eletrodo de referência 207 fornece uma trajetória eletricamente contínua do eletrodo de referência 210 à almofada de contato de referência 211. Similarmente, o primeiro rastro de eletrodo de trabalho 208 fornece uma trajetória eletricamente contínua do primeiro eletrodo de trabalho 12 à primeira almofada de contato 213. Similarmente, o segundo rastro de eletrodo de trabalho 209 fornece uma trajetória eletricamente contínua do segundo eletrodo de trabalho 214 à segun
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11/24 da almofada de contato 215. Uma barra de detecção de tira 217 é conectada eletricamente à almofada de contato de referência 211. Um medidor de teste pode determinar que a tira de teste 200 foi adequadamente inserida mediante a medição de uma continuidade entre a almofada de contato de referência 211 e a barra de detecção de tira 217.
[0038] A camada de isolamento 216 pode incluir uma abertura retangular 218 que expõe uma porção do eletrodo de referência 210, do primeiro eletrodo de trabalho 212, e do segundo eletrodo de trabalho 214, que pode ser umedecido com uma amostra de líquido. A área do primeiro eletrodo de trabalho 212, do segundo eletrodo de trabalho 214, e do eletrodo de referência 210 pode ser definida como a área exposta à amostra de líquido. Em adição à definição de uma área do eletrodo, a camada de isolamento 216 impede que uma amostra de líquido tenha contato com os rastros de eletrodo 207, 208, e 209. É importante definir precisamente a área funcional de um eletrodo de trabalho porque a magnitude da corrente de teste é diretamente proporcional à área efetiva do eletrodo. Como um exemplo, a camada de isolamento 216 pode ser uma tinta da Ercon que pode ser adquirida junto à Ercon, Inc. A tira de teste, nesse ponto, pode ser tratada com plasma. O plasma, que consiste em partículas energéticas altamente ionizadas, é criado pela corrente alternada de tensão em temperaturas e pressões atmosféricas. O plasma resultante, colocado em aproximadamente 100 mm a partir do substrato, é varrido a jusante em uma corrente de ar para influenciar o substrato. O tratamento por plasma é usado para modificar a superfície dos eletrodos à base de carbono serigrafado. Acredita-se que essa modificação de superfície aumenta a atividade eletroquímica da superfície de carbono e aumenta a energia de superfície das camadas impressas permitindo uma adesão mais satisfatória entre elas e, subsequentemente, entre as camadas imPetição 870190061592, de 02/07/2019, pág. 14/33
12/24 pressas. Acredita-se também que o tratamento por plasma otimiza a eletroquímica da superfície de carbono fazendo a reação com o mediador mais ideal.
[0039] A camada de mediador 222 inclui um mediador como, por exemplo, ferricianeto e cofator, como por exemplo, dinucleotídeo de adenina nicotinamida (NADH). Em uma modalidade, a camada de mediador 222 pode incluir ferricianeto de potássio, NADH, tampão de Tris-HCL, hidróxi etil celulose, antiespumante DC 1500, Cabosil TS 610, poli (acetato de vinila vinil pirrolidona), Triton X-100, cloreto de cálcio e água Analar.
[0040] A primeira e a segunda camadas de reagente 224 e 226 são, cada uma, dispostas sobre a camada de mediador 222, conforme ilustrado na figura 2. A segunda camada reagente 226 está disposta na camada de mediador 222 sobre o segundo eletrodo de trabalho 214 e o eletrodo de referência 210. A primeira e a segunda camadas de reagente 224 e 226, cada uma pode incluir produtos químicos como uma enzima que reage seletivamente com um analito de interesse de modo que a concentração de analito possa ser determinada. Analitos exemplificadores de interesse para o monitoramento de diabetes incluem glicose e cetonas. Em uma modalidade, a primeira camada reagente 224 inclui pelo menos uma enzima que reage seletivamente com cetonas e a segunda camada reagente 226 inclui uma enzima que reage seletivamente com glicose. Em ainda outra modalidade (não mostrada), a primeira camada reagente 224 não inclui uma enzima que reage seletivamente com um analito e a segunda camada reagente 226 inclui uma enzima que reage seletivamente com glicose.
[0041] Em uma modalidade, os componentes na camada reagente usada para determinar a concentração de cetona incluem betahidroxibutirato desidrogenase (BHD), tampão Tris-HCL, hidróxi etil celulose, ferricianeto de potássio, antiespumante DC 1500, Cabosil TS
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610, poli(acetato de vinila vinil pirrolidona), Triton X-100, cloreto de cálcio e água Analar. Em outra modalidade, a camada reagente usada para medir cetonas inclui uma segunda enzima, como por exemplo, diaforase [0042] Exemplos de enzimas adequadas para uso na camada reagente para medir glicose podem incluir glicose oxidase ou glicose desidrogenase. Mais especificamente, a glicose desidrogenase pode ter um cofator de pirrilo-quinolina quinona (PQQ) ou um cofator de dinucleotídeo de adenina flavina (FAD). Em uma modalidade, os componentes na camada reagente que é usada para determinar a concentração de glicose podem incluir glicose oxidase, tampão Tris-HCL, hidróxi etil celulose, ferricianeto de potássio, antiespumante DC 1500, Cabosil TS 610, poli(acetato de vinila vinil pirrolidona), Triton X-100, cloreto de cálcio e água Analar.
[0043] A primeira e a segunda camadas de reagente 224 e 226 podem ser formadas a partir de uma tinta de reagente, que está disposta sobre a camada de mediador 222, e secas. Note que a tinta de reagente também pode ser chamada de uma tinta de enzima ou formulação de reagente. Uma tinta de reagente contém, tipicamente, um líquido, como um tampão, para dispersar e/ou dissolver materiais usados na detecção eletroquímica de um analito como glicose. Em uma modalidade, a primeira e a segunda camadas de reagente 224 e 226 podem ser serigrafadas em duas etapas sucessivas sobre a camada de mediador 222. A tinta de reagente pode ser carregada sobre uma tela até que ela seja inundada. Em seguida, um rodo pode ser usado para transferir a tinta de reagente através da tela e sobre a camada de mediador 222. Após a deposição, a tinta de reagente pode ser seca com o uso de ar quente a cerca de 50°C.
[0044] Em uma modalidade, a área da primeira camada reagente 224 é suficientemente grande para cobrir toda a área do primeiro ele
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14/24 trodo de trabalho 212 e a segunda camada reagente 226 é suficientemente grande para cobrir toda a área do segundo eletrodo de trabalho 214 e do eletrodo de referência 210. Cada uma dentre a primeira e a segunda camadas de reagente 224 e 226 inclui uma largura e um comprimento que é suficientemente grande para ao menos acomodar a maior área do eletrodo que pode ser usada na tira de teste 200. A largura da primeira e segunda camadas de reagente 224 e 226 pode ser de cerca de 2 mm, que é mais que o dobro da largura de uma abertura retangular 218.
[0045] Com relação à figura 2, uma camada adesiva 260 pode ser disposta sobre a tira de teste 200 após a deposição da primeira e segunda camadas de reagente 224 e 226. As porções da camada adesiva 260 podem ser alinhadas para serem imediatamente adjacentes para encostar, ou podem se sobrepor parcialmente com a primeira e a segunda camadas de reagente 224 e 226. A camada adesiva 260 pode incluir um adesivo sensível à pressão de copolímero acrílico à base de água que está disponível comercialmente junto a fornecedores. A camada adesiva 260 está disposta em uma porção de camada de isolamento 216, camada condutiva 250, e substrato 205. A camada adesiva 260 liga a camada hidrofílica 270 à tira de teste 200.
[0046] A camada hidrofílica 270 pode incluir uma porção hidrofílica distal 232 e uma porção hidrofílica proximal 234, conforme ilustrado na figura 2. Um vão 235 está incluído entre a porção hidrofílica distal 232 e a porção hidrofílica proximal 234. O vão 235 serve como um respiro lateral para o ar à medida que a câmara de recebimento de amostra é preenchida com sangue 292. A camada hidrofílica 270 pode ser um poliéster tendo uma superfície hidrofílica como um revestimento antiembaçamento, que está disponível para comercialização.
[0047] A camada final a ser adicionada à tira de teste 200 é a camada superior 280, conforme ilustrado na figura 2. A camada superior
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280 pode incluir uma porção límpida 236 e uma porção opaca 238. A camada superior 280 está disposta sobre, e é aderida à camada hidrofílica 270. A camada superior 280 pode ser um poliéster que tem um revestimento adesivo em um lado. Deve-se observar que a porção límpida 236 se sobrepõe substancialmente à porção hidrofílica distal 232, o que permite que o usuário confirme visualmente que a câmara que recebe a amostra 292 possa ser suficientemente preenchida. A porção opaca 238 ajuda o usuário a observar um alto grau de contraste entre um fluido colorido, como por exemplo, sangue dentro da câmara que recebe a amostra 292 e a porção opaca 238.
[0048] A figura 5 mostra uma ilustração esquemática simplificada do medidor 102 fazendo interface com a tira de teste 200. O medidor 102 inclui um conector de referência 180, um primeiro conector 182 e um segundo conector 184, que formam respectivamente uma conexão elétrica com o contato de referência 211, primeiro contato 213 e segundo contato 215. Os três conectores supracitados são parte da porta de tira 110. Na realização de um teste, uma primeira fonte de tensão de teste 186 pode aplicar uma primeira tensão de teste Vi entre o primeiro eletrodo de trabalho 212 e o eletrodo de referência 210. Como um resultado da primeira tensão de teste Vi, o medidor 102 pode, então, medir uma primeira corrente de teste Ii. De uma maneira similar, a segunda fonte de tensão de teste 188 aplica uma segunda tensão de teste V2 entre o segundo eletrodo de trabalho 214 e o eletrodo de referência 210. Como um resultado da segunda tensão de teste V2, o medidor 102 pode, então, medir uma segunda corrente de teste I2. Em uma modalidade, a primeira tensão de teste Vi e a segunda tensão de teste V2 podem ser quase iguais.
[0049] Conforme ilustrado na figura 4A, todos os três eletrodos (primeiro eletrodo de trabalho 212, eletrodo de referência 210, e segundo eletrodo de trabalho 214) são revestidos com uma camada de
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16/24 matriz que tem um mediador adequado, como por exemplo, rutênio ou ferricianeto, disposto nisso. Um primeiro reagente de enzima 225 é depositado sobre pelo menos uma porção de cada um dentre o primeiro eletrodo de trabalho 212 e eletrodo de referência 210. Um segundo reagente de enzima 226 é depositado sobre o eletrodo de referência 210 e segundo eletrodo de trabalho 214. Acredita-se que esta disposição permite a detecção de dois analitos diferentes.
[0050] Para explicar a operação dessa modalidade, é feita uma referência à disposição esquemática de uma porção da tira de teste na figura 4B. Na figura 4B, todos os eletrodos (210, 212, e 214) da tira de teste são cobertos pela camada de matriz 222 que tem um mediador adequado (por exemplo, ferricianeto) disperso nisso. A tira de teste é inserida no medidor que aplica uma primeira tensão de cerca de 0V em cada par de eletrodo (o primeiro par sendo o primeiro eletrodo de trabalho 212 e eletrodo de referência 210 e o segundo par sendo o segundo eletrodo de trabalho 214 e eletrodo de referência 210). Quando a tira de teste é preenchida com sangue 230, o mesmo contém uma pluralidade de analitos (por exemplo, cetonas e glicose). As enzimas reagem com ferricianeto uma vez que ele seja umedecido com sangue 230 para formar ferrocianeto. Com a primeira tensão (por exemplo, ~0V) sendo mantida, acredita-se que uma reoxidação eletrocatalítica de ferrocianeto de volta para ferricianeto não ocorre até que uma segunda tensão (por exemplo, de cerca de 400 mV) seja aplicada. Onde o segundo reagente de enzima 226 inclui glicose desidrogenase (que pode incluir cofator PQQ ou cofator FAD), a reação no segundo eletrodo de trabalho 214 é mais rápida, o que permite que o ferrocianeto se acumule rapidamente no segundo eletrodo de trabalho 214. Acreditase que qualquer acúmulo de ferrocianeto em um primeiro eletrodo de trabalho 212 é bem menor no segundo eletrodo de trabalho 214. Portanto, um gradiente de concentração de ferrocianeto é estabelecido
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17/24 entre o primeiro eletrodo de trabalho 212 e o segundo eletrodo de trabalho 214, o qual acredita-se gerar uma diferença de potencial entre o primeiro eletrodo de trabalho 212 e o segundo eletrodo de trabalho 214.
[0051] Entretanto, como todos os três eletrodos são conectados eletricamente com a amostra 230 atuando como uma ponte salina, um circuito é criado, o que gera um segundo fluxo de corrente negativa para restaurar o potencial em razão da primeira tensão aplicada (por exemplo, ~0V). Acredita-se que isso causa a oxidação de ferrocianeto a ferricianeto no segundo eletrodo de trabalho 214 e uma redução correspondente de ferrocianeto a ferricianeto no primeiro eletrodo de trabalho 212. Efetivamente, durante o primeiro período de tempo com a primeira tensão (por exemplo, ~0V) aplicada, o segundo eletrodo de trabalho 214 atua como um eletrodo de trabalho e o primeiro eletrodo de trabalho 212 atua como um eletrodo de referência com a suposição de que qualquer corrente reversa que flui no primeiro par de eletrodos (212 e 210) é proporcionalmente pequena. Como o segundo reagente de enzima 226 é depositado para cobrir substancialmente tanto o segundo eletrodo de trabalho 214 quanto o eletrodo de referência 210, acredita-se que o eletrodo de referência 210 atue durante o primeiro período de tempo à medida que um segundo eletrodo de trabalho com o primeiro eletrodo de trabalho 212 atuam como um eletrodo de referência único. Como a segunda corrente que é medida durante o segundo período de tempo é uma medição de eletrodo única ao passo que a corrente medida durante o primeiro período de tempo é efetivamente derivada de dois eletrodos agregados (isto é, segundo eletrodo de trabalho 214 e de referência 210), acredita-se que, se a primeira corrente medida durante o primeiro período de tempo e a segunda corrente medida durante o segundo período de tempo mostram uma correlação satisfatória, então pode-se presumir que a reação do
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18/24 eletrodo de referência durante o primeiro período de tempo foi similar em relação à reação do segundo eletrodo de trabalho durante o primeiro período de tempo. Esta similaridade, portanto, implica no fato de que os eletrodos foram suficientemente cobertos com uma amostra sanguínea 230, isto é, uma tira de teste suficientemente preenchida em que tanto o segundo eletrodo de trabalho 214 quanto o eletrodo de referência 210 foram suficientemente cobertos e, portanto, se comportaram de maneira similar.
[0052] Por outro lado, se tiver havido uma adesão insuficiente entre a segunda corrente medida durante o segundo período de tempo com relação ao segundo eletrodo de trabalho 214 e a primeira medição de corrente durante o primeiro período de tempo em relação ao primeiro par de eletrodo (primeiro eletrodo de trabalho 212 e eletrodo de referência 210), então acredita-se que uma fonte propensa a essa discrepância poderia ser uma resposta desigual dos dois eletrodos normalmente equivalentes durante o primeiro período de tempo, implicando no fato de que os eletrodos foram insuficientemente preenchidos.
[0053] Portanto, mediante a aplicação de uma primeira tensão adequada (por exemplo, cerca de 0 volt) a um primeiro eletrodo de trabalho 212 e ao eletrodo de referência 210 durante um primeiro período de tempo e uma segunda tensão além da primeira tensão em um segundo período de tempo enquanto é realizada uma medição de uma segunda corrente gerada pelo segundo eletrodo de trabalho 214 e pelo eletrodo de referência 210 e, comparando essa segunda corrente medida com uma segunda corrente estimada para uma amostra fisiológica 230 depositada sobre três eletrodos da tira, os requerentes foram capazes de detectar um preenchimento de amostra suficiente dos três eletrodos sem a necessidade de um quarto eletrodo.
[0054] Com relação à figura 6, um método 300 de determinação
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19/24 da suficiência de volume de uma amostra de fluido aplicado a uma tira de teste que usa as modalidades do medidor 102 e da tira de teste 200 supracitadas será descrito agora. Em uma etapa exemplificadora 310, um medidor 102 e uma tira de teste 200 são fornecidos. O medidor 102 inclui um conjunto de circuitos eletrônicos que podem ser usados para aplicar (figura 7) pelo menos uma primeira tensão de teste Vo durante o período de tempo ti e pelo menos uma segunda tensão de teste V2 após o ti a tT à tira de teste e para medir uma primeira corrente Iw1Measured@ti (durante o primeiro período de tempo t1) seguindo através do primeiro eletrodo de trabalho 212 e uma segunda corrente Iw2Measured@ tT (durante o segundo período de tempo tT) seguindo através do segundo eletrodo de trabalho 214. Em uma etapa exemplificadora 320, após uma amostra de fluido ser aplicada à tira de teste 200, uma primeira tensão de teste Vo, por exemplo, de cerca de 0 milivolts é aplicada entre o primeiro eletrodo de trabalho 212, segundo eletrodo de trabalho 214 e eletrodo de referência 210 em to durante um primeiro período de tempo ti. O primeiro período de tempo ti é tipicamente de cerca de 0 segundos a cerca de 4 segundos e é mais tipicamente de cerca de 3 segundos.
[0055] A figura 8A é um tempo exemplificador do gráfico de corrente de um transitório da corrente A1 (isto é, a resposta de corrente elétrica medida em nanoamperes como uma função de tempo) que é medido quando a primeira tensão de teste Vo e a segunda tensão de teste V2 da figura 7 são aplicadas ao primeiro eletrodo de trabalho da tira de teste 200. A figura 8A mostra, também, um transiente de corrente A2 para o segundo eletrodo de trabalho. Em uma etapa exemplificadora 330, em, ou, próximo do fim do primeiro período de tempo ti, a primeira corrente de teste Iw1Measured@ti entre o primeiro eletrodo de trabalho 212 e o eletrodo de referência 210 é medida (e, normalmente, registrada no medidor). Na etapa exemplificativa 340, após o primeiro
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20/24 período de tempo ti, a segunda tensão de teste V2 é aplicada entre o segundo eletrodo de trabalho 214 e o eletrodo de referência 210 no tempo ti para um tempo de teste total tT.
[0056] No tempo tT, uma segunda corrente de teste Iw2Measured@tT proveniente do segundo eletrodo de trabalho 214 e do eletrodo de referência 210 é medida (e normalmente registrada no medidor) em ou próxima ao final da segunda tensão de teste V2. A segunda tensão de teste V2 é aplicada entre o segundo eletrodo de trabalho 214 e o eletrodo de referência 210 pode ser, em geral, de cerca de +100 milivolts a cerca de +600 milivolts. Em uma modalidade na qual o segundo eletrodo de trabalho 212 é tinta de carvão e o mediador é ferricianeto, a segunda tensão de teste V2 é de cerca de +400 milivolts. Outras combinações de material de eletrodo e mediador podem exigir diferentes tensões de teste. A duração da segunda tensão de teste V2 pode ser, em geral, de cerca de 2 e 6 segundos e é tipicamente cerca de 5 segundos. Tipicamente, o tempo tr é medido em relação ao tempo ti. Na prática, a segunda corrente de teste Iw2Measured@tT é a média de um conjunto de medições obtidas durante um pequeno intervalo, por exemplo, cinco medições obtidas em intervalos de 0,01 segundo, tT.
[0057] Na etapa exemplificativa 360, a primeira corrente de teste conhecida IwlKnown@ti e a segunda corrente conhecida Iw2Known-tT são determinadas a partir de dados de calibração armazenados no medidor 102. A curva de calibração pode ser gerada na fábrica através do gráfico da primeira corrente de teste conhecida IwlKnown@ti como uma função da segunda corrente de teste conhecida Iw2Known@ tT em tT a partir de amostras com bons dados de preenchimento conhecidos, como, por exemplo, na figura 8C.
[0058] A figura 8C mostra que, para cada primeira corrente IwlKnown@ti ao final do primeiro período de tempo ti, há uma segunda corrente correspondente Iw2Known@tT ao final do segundo período de
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21/24 tempo tT agrupada ao redor de várias áreas entre esses dois valores de corrente para amostras com volume de preenchimento suficiente. A partir dessa primeira corrente e dessa segunda corrente, uma linha de correlação C, conforme mostrado na figura 8C, pode ser gerada a partir de dados de preenchimento de amostra aceitáveis conhecidos. [0059] A partir da correlação entre a primeira corrente medida e a segunda corrente conhecida na figura 8C, uma corrente estimada Iw2Estimated@tT pode ser determinada localizando-se onde a primeira corrente medida IwlMeasured@ti (a partir da etapa 330) estaria ao longo da linha C da figura 8C e plotando-se onde tal valor da primeira corrente medida Iw1Measured@ti seria correspondente a uma segunda corrente estimada ao longo do eixo x da figura 8C. Observa-se que esse processo também pode ser alcançado por meio de consulta a uma tabela. Essa corrente estimada, designada Iw2Estimated@tT, é comparada à segunda corrente medida Iw2Measured@tT no segundo período de tempo tT para determinar se há desvios inaceitáveis a partir de uma correspondência de um para um. A partir da figura 8D, pode-se observar que uma correlação suficiente entre a segunda corrente estimada e a segunda corrente medida pode ser estabelecida (L1) com o padrão adequado de desvios que são indicativos de preenchimento aceitável (L2 e L3).
[0060] Resumindo, a primeira corrente medida em ti é usada em conjunto com dados de preenchimento satisfatórios conhecidos (figura 8C) para prever uma segunda corrente estimada no segundo período de tempo tT (para uma determinado lote de tiras de teste). A segunda corrente estimada no tempo tT (conforme derivado a partir da figura 8C) é, então, comparada à segunda corrente real medida em tT na figura 8D para determinar se a segunda corrente real medida é substancialmente igual a ou está dentro de um desvio de porcentagem aceitável a partir da segunda corrente estimada.
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22/24 [0061] Na etapa exemplificativa 380, uma condição de erro é exibida se a diferença entre a Iw2Measured@tT medida e a segunda corrente estimada Iw2Estimated@tT é superior a um limite de aceitação. Em uma modalidade, a segunda corrente medida durante o segundo período de tempo pode ser diferente da segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo em não mais que cerca de +/- 40 por cento. Exemplo 1: Determinação de eficiência de volume com uma tira de teste, conforme mostrado nas figuras 2 e 3.
[0062] As tiras de teste, conforme mostrado nas figuras 2 e 3, foram testadas com 154 amostras de sangue integral que tem concentrações de glicose na faixa de cerca de 60 mg/dL a cerca de 500 mg/dL e níveis de hematócrito na faixa de cerca de 30 a cerca de 55%. Para cada uma dessas amostras, a corrente, durante o primeiro período de tempo, foi medida no primeiro eletrodo de trabalho aproximadamente 3 segundos após a aplicação de uma primeira tensão de aproximadamente 0 milivolts à tira de teste. A corrente, durante o segundo período de tempo, também foi medida no segundo eletrodo de trabalho aproximadamente 5 segundos após a aplicação de uma segunda tensão (de um valor diferente da primeira tensão) para um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo de 400 milivolts à tira de teste. Para 30 de um total de 154 amostras, a amostra insuficiente foi aplicada à tira de teste.
[0063] As figuras 9A e 9B ilustram Grades de Erro Consensual de concentração de glicose de teste como uma função de concentração de glicose de referência, conforme determinado em um instrumento de referência. A análise de Grade de Erro Consensual fornece um método para avaliar a precisão clínica de um dispositivo de monitoramento de glicose no sangue. A grade de erro de tal análise categoriza uma reposta do dispositivo em relação a um valor de referência em uma de cinco zonas de precisão clínica, isto é, zonas A a E. A zona A indica
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23/24 resultados clinicamente precisos; a zona B indica resultados que não são clinicamente precisos, porém, representam um risco mínimo para a saúde do paciente; e as zonas C até E indicam resultados clinicamente imprecisos que representam um risco potencial crescente para a saúde do paciente (consulte Parkes, Joan L. et al., A New Consensus Error Grid to Evaluate the Clinicai Significance of Inaccuracies in the Measurement of Blood Glucose, Diabetes Care, Volume 23, n° 8, 1143 a 1147 [2000]). As especificações podem ser desenvolvidas com base na porcentagem de resultados dentro das várias zonas de grade de erro. No exemplo atual, é desejável que pelo menos 95% dos dados estejam dentro das zonas A e B. A figura 9A ilustra dados que incluem resultados de teste a partir de tiras que foram completamente preenchidas com amostra e tiras que foram parcialmente preenchidas com amostra. A figura 9B ilustra os dados com resultados provenientes de tiras parcialmente preenchidas removidos. Um resumo da porcentagem de dados que estão dentro de cada zona é determinado na tabela 1 abaixo para todos os dados e com dados provenientes de tiras parcialmente preenchidas removidos.
Tabela 1: Resumo de análise de grade de erro consensual
Zona Porcentagem na zona para todos os dados Porcentagem na zona com dados removidos das tiras parcialmente preenchidas
A 81,8 97,6
B 3,2 2,4
C 5,8 0,0
D 9,0 0,0
E 0,0 0,0
[0064] Os dados na tabela 1 ilustram um aumento na porcentagem de pontos de dados na zona A quando os dados provenientes das tiras parcialmente preenchidas são removidos.
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24/24 [0065] Concluindo, o sistema e os métodos descritos e ilustrados na presente invenção podem ser usados para determinar a eficiência de volume sem um eletrodo de detecção de preenchimento.
[0066] Embora a invenção tenha sido descrita em termos de variações específicas e figuras ilustrativas, os versados na técnica reconhecerão que a invenção não está limitada às variações ou figuras descritas. Além disso, nos casos em que métodos e etapas acima descritos indicam certos eventos ocorrendo em determinada ordem, os versados na técnica reconhecerão que a ordem de certas etapas pode ser modificada, e que essas modificações estão de acordo com as variações da invenção. Adicionalmente, determinadas etapas podem ser realizadas simultaneamente em um processo paralelo quando possível, bem como realizadas em sequência conforme descrito acima. Portanto, na medida em que haja variações da invenção que estejam dentro do espírito da descrição ou sejam equivalentes às invenções encontradas nas reivindicações, a intenção é que esta patente abranja também essas variações.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para determinar a eficiência de volume de uma amostra de fluido aplicada a uma tira de teste eletricamente conectada a um medidor para medir uma concentração de glicose caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    aplicar (320) uma primeira tensão entre um primeiro eletrodo de trabalho, um eletrodo de referência compartilhado e um segundo eletrodo de trabalho, o primeiro eletrodo revestido com uma primeira camada de reagente enzimático, o eletrodo de referência compartilhado e o segundo eletrodo de trabalho revestido com uma segunda camada de reagente enzimático, as primeiras e segundas camadas de reagente enzimáticos dispostas em uma camada mediadora;
    medir (330) uma corrente durante o primeiro período de tempo no primeiro eletrodo de trabalho;
    aplicar (340) uma tensão diferente da primeira temsão durante um segundo período de tempo após o primeiro período de tempo entre o eletrodo de referência e o segundo eletrodo de trabalho;
    medir (350) uma corrente durante o segundo período de tempo no segundo eletrodo de trabalho com o medidor;
    prever (360) uma segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo no segundo eletrodo de trabalho, em que a segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo é determinado a partir da primeira corrente medida como correlacionada com dados de primeira corrente conhecidos e dados de segunda corrente conhecidos a partir de amostras cheias;
    avaliar (370) uma diferença entre a segunda corrente medida durante o segundo período de tempo e a segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo no segundo eletrodo de trabalho; e exibir (380) uma condição de erro indicando insuficiência de volume se a diferença entre a segunda corrente medida durante o se
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  2. 2/2 gundo período de tempo e a segunda corrente estimada durante o segundo período de tempo for maior que um limite de aceitação.
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira tensão compreende zero volts.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira tensão é aplicada entre o eletrodo de referência, o primeiro eletrodo de trabalho e o segundo eletrodo de trabalho durante zero a 4 segundos.
  4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a tensão diferente da primeira tensão para um segundo período de tempo após o primeiro período compreende de 200 milivolts a 500 milivolts.
  5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o limite de aceitação compreende de -40% a +40% entre as segundas correntes medidas e estimadas.
  6. 6. Sistema de medição de analito (102) para medir pelo menos a concentração de glicose no fluido fisiológico de um usuário caracterizado pelo fato de que compreende:
    uma tira de teste (200) incluindo um substrato tendo um primeiro eletrodo de trabalho (212) revestido com uma primeira camada de reagente disposta em uma camada de matriz tendo um mediador e um eletrodo de referência (210) e um segundo eletrodo (214) tendo uma segunda camada de reagente disposta na camada de matriz, os eletrodos estando ligados aos blocos de contato correspondentes (213,211,215); e um medidor de analito tendo um circuito de teste (120,122) em conexão com uma porta de tira de teste (110) que recebe os blocos de contato da tira de teste de modo que o medidor seja configurado para executar o método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
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