BRPI0904428A2 - método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à insulina glargina e metformina - Google Patents
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Abstract
MéTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIA ADJUVANTE à INSULINA GLARGINA E METFORMINA. A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de diabetes melito do tipo 2 compreendendo administração de: (a) desPro^ 38^Exendina-4(1-39)-Lys~ 6~-NH~ 2~ e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, (c) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a um indivíduo que precisa do mesmo.
Description
Relatório Descrito da Patente de Invenção para "MÉTODO DETRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIAADJUVANTE À INSULINA GLARGINA E METFORMINA".
Descrição
O assunto da presente invenção é um método para tratamentode diabetes do tipo 2 com AVE0010 (Iixisenatida) como terapia adjuvante àadministração de insulina glargina e metformina.
A metformina é um agente hipoglicêmico de biguanida usado notratamento de diabetes melito do Tipo 2 que não responde à modificação dadieta. A metformina melhora o controle glicêmico aprimorando a sensibilida-de à insulina. A metformina é usualmente administrada oralmente.
A insulina é um polipeptídeo tendo 51 resíduos de aminoácido. Ainsulina consiste na cadeia A tendo 21 resíduos de aminoácido e a cadeia Btendo 30 resíduos de aminoácido. As cadeias são acopladas através de 2ligações em ponte de dissulfeto. Formulações de insulina têm sido usadashá muito tempo para terapia de diabetes melito dos tipos 1 e 2. Recentemen-te, derivados de insulina e análogos de insulina têm sido usados.
Contudo, o controle de diabetes melito do tipo 2 pela metforminae insulina pode ser insuficiente. Assim, nesses pacientes, medidas adicio-nais para controle de diabetes melito do tipo 2 pode ser requerido.
Um primeiro aspecto da presente invenção é um método para otratamento de diabetes melito do tipo 2 compreendendo administração de:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, Iixisenati-da) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,
(b) insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, e
(c) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,a um indivíduo que precise dos mesmos.
Os compostos de (a), (b) e (c) podem ser administrados a umindivíduo que precisa dos mesmos em uma quantidade suficiente para pro-duzir um efeito terapêutico.O composto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, Iixi-senatida) é um derivado de Exendina-4. AVE0010 é descrito comoSEQ ID NO:93 no WO 01/04156:
• SEQ ID NO: 1 AVE0010 (44 AS)
5 H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
• SEQ ID NO: 2 Exendina-4 (39 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
Exendinas são um grupo de peptídeos os quais podem diminuira concentração de glicose no sangue. O análogo de Exendina AVE0010 écaracterizado por truncamento do C-terminal da seqüência de Exendina-4nativa. AVE0010 compreende seis resíduos de Iisina C-terminais não pre-sentes na Exendina-4.
No contexto da presente invenção, AVE0010 inclui sais farma-ceuticamente aceitáveis da mesma. Aqueles versados na técnica conhecemsais farmaceuticamente aceitáveis de AVE0010. Um sal farmaceuticamenteaceitável preferido de AVE0010 empregado na presente invenção é acetato.
AVEO010 (desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2) e/ou um sal far-maceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada parenteralmen-te, por exemplo, através de injeção subcutânea. Dispositivos de injeção ade-quados, por exemplo, as assim denominadas "canetas" compreendendo umcartucho compreendendo o ingrediente ativo e uma agulha de injeção, sãoconhecidos. AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável podem seradministrados em uma quantidade adequada, por exemplo, em uma quanti-dade na faixa de 10 a 15 μg por dose ou 15 a 20 μg por dose uma vez ao dia(titulação progressiva de 10 a 15 e 20 μg/dia. 20 μg é a dose de manutençãoeficaz).
Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma pode ser administrada em uma dose diária na faixa de10 a 15 μg ou na faixa de 15 a 20 μg (titulação progressiva de 10 a 15 e 20μg/dia. 20 μg é a dose de manutenção eficaz). AVE0010 e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada através de umainjeção por dia.
A insulina glargina (Lantus) é insulina Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) humana. No contexto da presente invenção, a insulina glarginainclui sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
A insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma pode ser administrada através de injeção (através de injeção subcu-tânea). Dispositivos de injeção adequados, por exemplo, as assim denomi-nadas "canetas" compreendendo um cartucho compreendendo o ingredienteativo e uma agulha de injeção, são conhecidos. Insulina glargina e/ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma podem ser administradas em umaquantidade adequada de pelo menos 10 unidades por dia (a dose inicial é de10 unidades; 80 unidades é a dose máxima possível com a caneta com 1injeção).
Na presente invenção, insulina glargina e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma podem ser administrados em uma dose diáriade pelo menos 10 unidades. A insulina glargina e/ou um sal farmaceutica-mente aceitável da mesma podem ser administrados através de uma injeçãopor dia.
Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo podem ser proporcionados em uma composição líquida.Aqueles versados na técnica conhecem composições líquidas de AVE0010adequadas para administração subcutânea.
Na presente invenção, insulina glargina e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma podem ser proporcionados em uma composi-ção líquida. Aqueles versados na técnica conhecem composições líquidasda insulina glargina adequadas para administração subcutânea.
Uma composição líquida empregada aqui pode ter um pH ácidoou fisiológico. Um pH ácido está, de preferência, na faixa de pH de 1-6,8, pHde 3,5 - 6,8 ou pH de 3,5 - 5. Um pH fisiológico está, de preferência, na faixade pH de 2,5 -8,5, pH de 4,0 a 8,5 ou pH de 6,0 a 8,5. O pH pode ser ajusta-do através de um ácido farmaceuticamente aceitável diluído (tipicamenteHCI) ou uma base farmaceuticamente aceitável diluída (tipicamente NaOH).
O pH preferido está na faixa de pH de 3,5 a 5,0.
A composição líquida pode conter um tampão, tal como um fos-fato, um citrato, um acetato. De preferência, ela contém um tampão de ace-tato, em quantidades de até 5 μρ/ιτιΙ., até 4 μ9/ιτιΙ_ ou até 2 μς/ιτιΙ-.
A composição líquida empregada aqui pode compreender umconservante adequado. Um conservante adequado pode ser selecionado defenol, m-cresol, álcool benzílico e éster de ácido p-hidroxibenzóico. Um con-servante preferido é m-cresol. Contudo, a composição líquida preferida nãocontém um conservante.
A composição líquida empregada aqui pode compreender umagente de tonicidade. Um agente de tonicidade adequado pode ser selecio-nado de glicerol, lactose, sorbitol, manitol, glicose, NaCI, compostos conten-do cálcio ou magnésio, tais como CaCb- A concentração de glicerol, lactose,sorbitol, manitol e glicose pode estar na faixa de 100 - 250 mM. A concentra-ção de NaCI pode ser de até 150 mM. Um agente de tonicidade preferido églicerol.
Além disso, a composição líquida pode conter L-metionina de0,5 μg/mL a 20 μg/mL, de preferência de 1 μg/mL a 5 μg/mL. De preferência,ela contém L-metionina.
Metformina é o nome comum internacional de 1,1-dimetilbiguanida (Número CAS 657-24-9). Na presente invenção, o termo"metformina" incluir qualquer sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Na presente invenção, metformina pode ser administrada oral-mente. Aqueles versados na técnica conhecem formulações de metforminaadequadas para tratamento de diabetes do tipo 2 através de administraçãooral. Metformina pode ser administrada em uma dose de pelo menos 1,5g/dia. Para administração oral, a metformina pode ser formulada em umaforma de dosagem sólida, tal como um comprimido ou pílula.
Na presente invenção, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ouum sal farmaceuticamente aceitável da mesma são administrados em tera-pia adjuvante à administração de metformina e insulina glargina.Na presente invenção, os termos "adjuvante", "tratamento adju-vante" e "terapia adjuvante" se referem ao tratamento de diabetes melito dotipo 2 com metformina, insulina glargina e AVE0010. Metformina, insulinaglargina e AVE0010 podem ser administrados dentro de um intervalo detempo de 24 h. metformina, insulina glargina e AVE0010 podem, cada um,ser administrados em uma dosagem uma vez ao dia. Metformina pode seradministrada através de uma via de administração diferente da insulina glar-gina e AVE0010. Metformina pode ser administrada oralmente, enquantoque AVEO010 e insulina glargina podem ser administradas subcutaneamen-te.
O indivíduo a ser tratado através do método da presente inven-ção pode ter uma concentração de glicose em jejum no plasma de pelo me-nos 7 mmols/L e/ou uma glicose 2 horas pós-prandial no plasma de pelomenos 11,1 mmol/L. O indivíduo pode ter um valor de HbAIc na faixa de 7%a 10%. O indivíduo a ser tratado através do método da presente invençãopode ser um adulto. O indivíduo pode ter uma idade na faixa de 18 a 50 a-nos.
O método da presente invenção é, de preferência, um métodode tratamento de um indivíduo sofrendo de diabetes do tipo 2, em que o dia-betes do tipo 2 não é adequadamente controlado através de tratamento commetformina e insulina apenas, por exemplo, com uma dose de pelo menos1,5 g/dia de metformina e uma dose de insulina de pelo menos 10 unidades,de preferência 15 a 80 U/dia durante 3 meses.
Outro aspecto da presente invenção é uma combinação farma-cêutica compreendendo:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma,
(b) insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, e
(c) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma.
De preferência, a combinação da presente invenção é para otratamento de diabetes melito do tipo 2.
A combinação da presente invenção pode ser administrada con-forme descrito no contexto do método da presente invenção. Os compostos(a), (b) e (c) da combinação da presente invenção podem ser formuladosconforme descrito aqui no contexto do método da presente invenção.
Ainda outro aspecto da presente invenção é o uso de uma com-binação compreendendo:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma,
(b) insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma,
(c) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma
para a produção de um medicamento para o tratamento de dia-betes melito do tipo 2.
O medicamento compreende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2, insulina glargina e metformina em formulações distintas, conforme des-crito aqui.
A invenção é ainda ilustrada por meio do exemplo a seguir.
Exemplo
Tratamento de 2-4 semanas de diabetes do tipo 2 com Iixisena-tida (AVE0010) como terapia adjuvante à insulina glargina e metformina.
O assunto do exemplo é um estudo multicêntrico, aleatório, con-trolado por placebo, com grupo paralelo com 2 ramificações, com um perío-do de tratamento duplamente cego de 24 semanas que avalia a eficácia esegurança de Lixisenatida em pacientes com diabetes do tipo 2 insuficien-temente controlada com insulina glargina e metformina.
Objetivos primários do estudo
O objetivo primário desse estudo é avaliar os efeitos de Iixisena-tida sobre o controle glicêmico em comparação com placebo como um tra-tamento adjuvante à insulina glargina e metformina durante um período de24 semanas.Objetivos secundários do estudo
Os objetivos secundários são:
• Avaliar os efeitos de Iixisenatida (AVE0010) sobre o percentualde pacientes que atingem HbAIc <7 % e < ou = 6,5 %, sobre a glicose noplasma (em jejum, pós-prandial durante um teste de estimulação com refei-ção padronizado, perfis automonitorados de 7 pontos), peso corporal, dosesde insulina glargina.
• Avaliar a segurança e tolerabilidade da Iixisenatida como tra-tamento adjuvante à insulina glargina e metformina.
Avaliar o impacto de Iixisenatida sobre a satisfação com o tra-tamento usando o Questionário de Satisfação com o Tratamento de Diabe-tes (estado) (DTSQs) nos países participantes onde ele é validado.
<table>table see original document page 8</column></row><table>
Tipo de Estudo: Intervencional
Desenhode Estudo: Tratamento, aleatório, duplo-cego (indivíduo, profissio-nal de saúde, investigador, assessor de resultados),controle com placebo, atribuição paralela, estudo deeficácia
Medidas de Resultado Primário:
Estímulo em hemoglobina glicada (HbAIc) (estrutura de tem-po: 24 semanas, designado como problema de segurança: não)Medidas de Resultado Secundário:
• Percentual de pacientes com HbAIc <7 %, < ou = 6,5 % (estru-tura de tempo: 24 semanas, designado como problema de segurança: não)
Alteração na glicose pós-prandial no plasma (estrutura de tem-po: 24 semanas, designado como problema de segurança: não)
• Alteração na glicose em jejum no plasma (estrutura de tempo:24 semanas, designado como problema de segurança: não)
• Alteração nos perfis de glicose automonitorada em 7 pontos noplasma (SMPG) (estrutura de tempo: 24 semanas, designado como proble-ma de segurança: não)
· Alteração no peso corporal (estrutura de tempo: 24 semanas,designado como problema de segurança: não)
• Alteração na dose de insulina glargina (estrutura de tempo: 24semanas, designado como problema de segurança: não)
• Percentual de pacientes requerendo terapia de resgate duranteo período duplamente cego (estrutura de tempo: 24 semanas, designadocomo problema de segurança: não)
• Alteração no escore de satisfação com o tratamento (questio-nário DTSQ, estrutura de tempo: 24 semanas, designado como problema desegurança: não)
Recrutamento Estimado: 290
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Descrição Detalhada
O estudo compreenderá 3 períodos:
• Um período de triagem de até 14 semanas, o qual inclui umafase de triagem de até 2 semanas e uma fase de inserção de 12 semanascom introdução e titulação de insulina glargina, além de glargina +/- TZDs.
• Ao final da fase de inserção, pacientes cuja HbAIc (ensaiocentralizado) é > ou = 7% e < ou = 9% e cuja SMPG em jejum média, calcu-lada a partir das automedições para os 7 dias antes da visita 12 (semana -1)é menor do que ou igual a 126 mg/dl (7,0 mmol/l) entrarão em um período detratamento aleatório, duplo-cego, de 24 semanas que compara a Iixisenatidacom placebo (além de insulina glargina + metformina +/-TZDs).
• Um período de acompanhamento de segurança de 3 dias.
Duração máxima de 39 semanas ± 7 dias
Elegibilidade
Idade elegível para o estudo: 18 anos e mais
Sexo elegível para o estudo: Ambos
Aceita voluntário de saúde: Não
Critérios de inclusão
Natriagem
• Pacientes com diabetes melito do tipo 2, conforme definidopela WHO (glicose em jejum no plasma >ou 7 mmols/L (126 mg/dL) ou gli-cose 2 horas pós-prandial no plasma > ou = 11,1 mmols/L (200 mg/dL), di-agnosticado pelo menos 1 ano antes da visita de triagem.
Durante pelo menos 3 meses: tratamento com uma dose está-vel de metformina > ou = 1,5 g/dia ou combinação de doses estáveis de met-formina > ou = 1,5 g/dia com sulfonilureias (SUs) (a ser parada na visita 1)e/ou tiazolidinadionas (TZDs).
• Hemoglobina glicada (HbAIc) > ou = 7,0 e < ou = 10%.
Ao final da fase de inserção e antes da randomização:
• HbAIc > ou = 7,0 e < ou = 9%.
• Glicose Média em jejum no Plasma Automonitorada (SMPG)calculada a partir das auto-medições para os 7 dias antes da visita 12 (se-mana -1) é menos do que ou igual a 126 mg/dl (7,0 mmols/l).
Critérios de exclusão
Na Triagem:
• Gravidez ou lactação.• Mulheres com potencial para engravidar sem método contra-ceptivo adequado.
• Diabetes melito do tipo 1.
• Uma dose não estável de metformina de pelo menos 1,5 g/diadurante pelo menos 3 meses antes da visita de triagem.
• Uso de outros agentes antidiabéticos ou hipoglicêmicos injetá-veis que não metformina, sulfonilureia e tiazolidinadionas dentro de 3 mesesantes do momento de triagem, uso de fármacos para perda de peso se nãoem uma dose estável durante pelo menos 3 meses antes da visita de tria-gem.
• História de hipoglicemia desconhecida.
• História de pancreatite inexplicada, pancreatite crônica, pan-createctomia, cirurgia de estômago/gástrica, doença inflamatória do intesti-no.
· História de acidose metabólica, incluindo cetoacidose diabéticadentro de 1 ano antes de triagem.
• Hemoglobinopatia ou anemia hemolítica, transfusão com pro-dutos de sangue ou plasma dentro de 3 meses antes do momento de tria-gem.
· Dentro dos últimos 6 meses antes de triagem: história de enfar-te do miocárdio, derrame ou insuficiência cardíaca requerendo hospitaliza-ção.
• História conhecida de abuso de droga ou álcool dentro de 6meses antes do momento de triagem.
· Hipertensão descontrolada ou inadequadamente controlada nomomento de triagem com uma pressão sangüínea sistólica ou diastólica emrepouso >180 mmHg ou > 110 mmHg, respectivamente.
• Uso de glicocorticóides sistêmicos (excluindo aplicação tópicaou formas inaladas) durante uma semana ou mais dentro de 3 meses antesdo momento de triagem.
• Uso de qualquer fármaco investigacional dentro de 3 mesesantes de triagem.• Deficiência renal definida com creatinina no soro >1,4 mg/dLem mulheres e > 1,5 mg/dL em homens.
• História de hipersensibilidade à insulina glargina ou qualquerum dos excipientes.
· História clinicamente relevante de doença gastrointestinal as-sociada à náusea e vômito prolongados, incluindo (mas não limitado a): gas-troparese, doença de refluxo gastroesofageal instável (isto é, que piora) enão controlada (isto é, náusea e vômito prolongados) requerendo tratamentomédico dentro de 6 meses antes do momento de triagem.
· Qualquer tratamento anterior com Iixisenatida (por exemplo,participação em um estudo anterior com lixisenatida).
• Reação alérgica a qualquer agonista do receptor GLP-1 nopassado (por exemplo, exenatida, liraglutida) ou ao metacresol.
Critérios adicionais de exclusão durante ou no final da fase deinserção antes de distribuição aleatória:
• Consentimento informado por escrito (paciente que não desejacontinuar ou falha em retornar).
• SMPG média em jejum calculada a partir das automediçõesdurante os 7 dias antes da visita 12 (semana -1) é >126 mg/dl (7,0 mmols/l).
· HbA 1 c medida na visita 12 (semana -1) é <7% ou >9 %.
• Amilase e/ou Iipase > 3 vezes o limite máximo da faixa labora-torial normal na visita 12 (semana -1).
A informação acima não se destina a conter todas as considera-ções relevantes à participação potencial do paciente em um ensaio clínico.Listagem de Seqüências
Sanofi-Aventis Oeurschland GmbH
MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIA ADJU-VANTE À INSULINA GLARGINA E METFORMINA".
PatentXn version 3.31
44PRT
Artificial
AVE0010 (44 AS)Posição 44 (Lys) é amidado<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala vai Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30
ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys35 40
<210> 2<211> 39<212> PRT
<213?- Artificial
<220>
<223> Heloderma SuspectumPosição 39 (Ser) é amidado
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15
Glu Ala vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro ser35
<110><120>
<13 0>
<160>
<170>
<210><211><212><213>
<220><223>
Claims (12)
1. Método para o tratamento de diabetes melito do tipo 2 com-preendendo administração de(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma,(b) insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma,(c) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesmaa um indivíduo que precisa do mesmo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que des-Pro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitávelda mesma são administrados subcutaneamente.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que insulinaglargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são adminis-trados subcutaneamente.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, em que a metformina é administrada oralmente.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma são administrados em uma terapia adju-vante à administração de metformina e insulina glargina.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que o indivíduo a ser tratado é um adulto.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que diabetes melito do tipo 2 não é adequadamente controla-do com metformina e insulina apenas.
8. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o tratamentocom uma dose de pelo menos 1,5 g/dia de metformina e pelo menos 10 uni-dades/dia de insulina apenas durante três meses não controla adequada-mente o diabetes melito do tipo 2.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que o indivíduo a ser tratado tem um valor de HbAIc na faixade 7% a 10% e/ou uma concentração de glicose em jejum no plasma de pelomenos 7 mmols/L e/ou glicose 2 horas pós-prandial no plasma de pelo me-nos 11,1 mmols/L.
10. Combinação farmacêutica compreendendo:(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma,(b) insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, e(c) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma.
11. Combinação de acordo com a reivindicação 10, em que acombinação é para o tratamento de diabetes melito do tipo 2.
12. Uso de uma combinação de:(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma,(b) insulina glargina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma,(c) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma,para a produção de uma composição farmacêutica para o trata-mento de diabetes melito do tipo 2.
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