BRPI0809047B1 - Composição, aditivo alimentar e métodos para tratar ou prevenir diabetes ou obesidade e para reduzir o índice glicêmico de um alimento contendo carboidrato - Google Patents

Abstract

composição, aditivo alimentar e métodos para tratar ou prevenir diabetes ou obesidade e para reduzir o índice glicêmico de um alimento contendo carboidrato é provida uma composição compreendendo quercetina, miricetina e ácido clorogênico para tratar diabetes e desordens metabólicas, e para alcançar perda de peso em um individuo compreendendo uma combinação de compostos de ocorrência natural.

Description

[001] Este pedido reivindica o beneficio do pedido provisório US N° 60/895.486, depositado em 19 de março de 2007, incorporado aqui em sua totalidade.

Antecedentes

[002] De acordo com a Associação Americana do Coração, mais de 60% dos homens e quase 50% das mulheres estão acima do peso. Além disso, aproximadamente 13% a 18% de homens e mulheres, relativamente, são obesos. Ser sedentário e estar acima do peso pode levar à sindrome metabólica, que é caracterizada por um grupo de fatores de risco metabólicos em uma pessoa. Eles incluem: (a) obesidade central, indicado por tecido gorduroso excessivo no e em torno do abdômen; (b) dislipidemia aterogênica (desordens de gordura do sangue, principalmente triglicerideos altos e colesterol HDL baixo, que cria acúmulo de placa nas paredes das artérias) ; (c) pressão do sangue elevada (130/85 mmHg ou mais); (d) resistência à insulina ou intolerância à glicose (o corpo não pode utilizar adequadamente insulina ou açúcar do sangue); (e) estado protrombótico (por exemplo, alto fibrinogênio ou inibidor do ativador do plasminogênio [-1] no sangue); e (f) estado pró-inflamatório (por exemplo, proteina C-reativa elevada sensivelmente alta no sangue).

[003] As causas fundamentais desta síndrome são excesso de peso/obesidade, inatividade física e fatores genéticos. Pessoas com síndrome metabólica estão em risco aumentado de doença cardíaca coronariana, outras doenças relacionadas ao acúmulo de placa nas paredes das artérias (por exemplo, derrame e doença vascular periférica) e diabetes tipo 2. De acordo com a Associação Americana de diabetes, 20,6% de adultos acima de 60 anos têm diabetes e 34,8% de todos os adultos têm diabetes ou pré-diabetes. A síndrome metabólica tornou-se crescentemente comum nos Estados Unidos. É estimado que cerca de 20-25 por cento de adultos americanos estejam afetados. A síndrome está intimamente associada a uma desordem metabólica generalizada chamada resistência à insulina, na qual o corpo não pode utilizar a insulina de forma eficiente. A síndrome metabólica é também chamada síndrome da resistência à insulina, que leva ao diabetes tipo 2.

[004] Muitos estudos têm reportado os benefícios para a saúde providos por bioflavonóides isolados de várias plantas. O papel potencial de bioflavonóides na prevenção de cânceres e doenças cardiovasculares e no tratamento de doenças inflamatórias foi documentado. Milhares de bioflavonóides de ocorrência natural derivados de várias plantas foram classificados de acordo com sua estrutura química. Essas classes são flavonas, isoflavonas, flavan- 3-óis e antocianidinas. As flavonas são divididas em quatro grupos: (1) flavonas, que incluem, por exemplo, luteolina, apigenina e tangeritina; (2) flavonóis, que incluem, por exemplo, quercetina, kaempferol, miricetina, crisina, rutina, roifolina, morina, fisetina, isoramnetina, pacipodol e ramnazina; (3) flavononas, que incluem, por exemplo, galangina, hesperetina, naringenina, naringina, neohesperidina, hesperidina, narirutina, poda, eriodictiol, homoeriodictiol; e (4) 3-hidroxiflavononas ou 2,3- dihidroflavonóis, que incluem, por exemplo, dihidroquercetina e dihidrokaempferol. Exemplos de isoflavononas incluem, por exemplo, genisteina, daidzeina e gliciteina. Flavan-3-óis incluem, por exemplo, catequinas, galocatequina, catequina 3-galato, galocatequina 3-galato, epicatequinas, epigalocatequina, epicatequina 3-galato e epigalocatequina 3-galato. Antocianidinas incluem, por exemplo, cianidina, delfinifina, malvidina, perlargonidina, peonidina e petunidina.

[005] A utilidade e a atividade do flavonóide variam imensamente entre as fontes naturais de flavonóides. Para obter os beneficios para saúde de muitos flavonóides, grandes doses são requeridas, o que muitas vezes não é prático e é muito caro.

Sumário

[006] Em um aspecto da invenção, é provida uma composição para tratar diabetes e desordens metabólicas. A composição é também útil para alcançar perda de peso e controle de peso, evitando-se que muitas das calorias de um alimento contendo carboidrato causem um impacto. 0 consumo da composição com um alimento contendo carboidrato afeta as vias metabólicas do metabolismo do carboidrato, resultando em menos glicose entrando no corpo e mais glicose no fluxo sanguineo sendo liberada para os músculos. 0 consumo da composição por um individuo promove um aumento na relação entre carne magra e tecido adiposo no individuo.

[007] A presente invenção provê uma composição e um método para tratar ou prevenir diabetes e/ou obesidade utilizando uma combinação de compostos de ocorrência natural. Em uma modalidade, o método compreende administrar a um individuo uma composição compreendendo quantidades terapeuticamente eficazes de quercetina, miricetina e ácido clorogênico. A composição pode ser administrada com um suplemento alimentar ou como um aditivo para um alimento.

[008] A composição é eficaz na interrupção das vias metabólicas do metabolismo do carboidrato. Especificamente, a composição é eficaz na inibição da absorção de glicose no intestino, melhorando a absorção de glicose pelo tecido muscular, inibindo o transporte de carboidrato, inibindo o armazenamento de glicose/gordura e inibindo a produção de glicose pelo figado (gliconeogênese).

[009] Em um aspecto da invenção é provida uma composição e um método para reduzir o indice glicêmico de um alimento contendo carboidrato pela adição ao alimento de quantidades eficazes de quercetina, miricetina e ácido clorogênico. Em uma modalidade a proporção de ácido clorogênico para quercetina para miricetina é cerca de 1:3:3 por peso.

Descrição Detalhada

[0010] Como utilizado aqui, os seguintes termos e frases deverão ter o significado apresentados abaixo.

[0011] "Diabetes" se refere a elevado açúcar no sangue ou cetoacidose, bem como anormalidades metabólicas gerais, crônicas que surgem de um status elevado de açúcar no sangue prolongado ou uma diminuição na tolerância à glicose. "Diabetes" inclui as formas tanto tipo 1 quanto tipo 2 (diabetes mellitus não dependente de insulina ou NIDDM) da doença.

[0012] "Isolado" se refere à remoção ou mudança de uma composição ou composto de seu contexto natural.

[0013] A frase "ocorrência natural" quando se refere a um composto significa um composto que está em uma forma na qual pode ser encontrado naturalmente. Um composto não está em uma forma que ocorre naturalmente se, por exemplo, o composto foi purificado e separado de pelo menos algumas das outras moléculas que são encontradas com o composto na natureza. Um "composto de ocorrência natural" se refere a um composto que pode ser encontrado na natureza, ou seja, um composto que não foi projetado pelo homem. Um composto de ocorrência natural pode ter sido feito pelo homem ou pela natureza.

[0014] "Tratar" uma condição ou doença se refere a curar, bem como melhorar pelo menos um sintoma da condição ou doença.

[0015] O termo "efeito terapêutico" é reconhecido na técnica e se refere a um efeito local ou sistêmico em animais, particularmente mamiferos, e mais particularmente humanos, causado por uma substância farmacologicamente ativa. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de tal substância que produz algum efeito local ou sistêmico desejado em uma relação risco/benefico razoável aplicável a qualquer tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz de tal substância irá variar dependendo do individuo e da doença ou condição sendo tratada, do peso e da idade do individuo, da severidade da doença ou condição, do modo de administração e semelhantes, que pode ser prontamente determinada por alguém com conhecimento ordinário na técnica. Por exemplo, certas composições descritas aqui podem ser administradas em uma quantidade suficiente para produzir um efeito desejado a uma relação risco/beneficio razoável aplicável a tal tratamento.

[0016] O indice glicêmico (IG) é uma classificação de carboidratos em uma escala de 0 a 100 com base na medida em que eles elevam os níveis de açúcar no sangue após a refeição. Alimentos com um IG elevado (ou seja, 70 ou mais) são aqueles que são rapidamente digeridos e absorvidos e resultam em flutuações marcadas nos níveis de açúcar no sangue. Alimentos com IG elevado incluem pão, arroz, cereal e produtos assados. Alimentos com IG baixo (ou seja, 55 ou menos) são digeridos e absorvidos vagarosamente e resultam em elevações graduais nos niveis de açúcar e insulina no sangue. Alimentos com IG baixo incluem frutas, vegetais, todos os grãos e legumes. Dietas de IG baixo mostraram melhorar tanto os niveis de lipideo quanto de glicose em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2. Elas possuem beneficios para o controle de peso porque elas ajudam no controle do apetite e atrasam a fome. Dietas de baixo IG também reduzem os niveis de insulina e a resistência à insulina.

[0017] Para alcançar perda de peso e reduzir os sintomas da sindrome metabólica ou diabetes totalmente, as vias metabólicas de metabolismo de carboidrato devem ser afetadas. Especificamente, as vias podem ser afetadas por (1) inibição de ruptura de carboidrato, (2) inibição de absorção e transporte de glicose do intestino para o fluxo sanguineo, (3) aumento de absorção e transporte de glicose no tecido muscular, (4) inibição ou redução de carboidratos sendo armazenados como gordura, (5) inibição de gliconeogênese, e (6) aumento de liberação de glicose das gorduras. Para o tratamento de diabetes, é necessário afetar as vias (2), (3), (5) e (6). Para alcançar perda de peso e/ou controle de peso, é necessário afetar as vias (2) a (6) . Embora não seja necessário afetar a via (1) para o tratamento de diabetes ou para obter perda de peso, é benéfico fazê-lo.

[0018] Existem vários compostos de ocorrência natural que possuem um efeito em pelo menos uma das vias metabólicas a certo grau. Os bioflavonóides, e em particular, flavanonas e flavonas são úteis. As flavanonas possuem a estrutura (I) mostrada abaixo e as flavonas possuem a estrutura similar (II) mostrada abaixo:

em que R, Ri, R2, R3, R4, Rs e Re são cada um independentemente hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo rutinosil, um grupo ramnosil, um grupo alcóxi substituído ou um grupo acilóxi substituído em que o substituinte é escolhido de grupo hidroxil, alcóxi, arilóxi, fenil, halogênio e amino. Vários exemplos de bioflavonóides de fórmula (I) e (II) são mostrados na tabela 1 abaixo. Tabela 1

aramnose-glicose, L-ramnose está ligada α 1—2 a D-glicose bramnose-glicose, L-ramnose está ligada α 1—6 a D-glicose

[0019] Nenhum dos bioflavonóides afeta todas as vias, e aqueles que afetam uma via particular não são igualmente eficazes. Adicionalmente, muitos dos bioflavonóides são facilmente oxidados e não são estáveis ao calor. Como um aditivo alimentar, muitos dos bioflavonóides não são adequados porque eles conferem um sabor amargo ou adverso ao alimento em quantidades terapeuticamente eficazes.

[0020] Foi revelado que a combinação de quercetina, miricetina e ácido clorogênico possui um efeito terapêutico superior no metabolismo do carboidrato, e é particularmente útil no tratamento de obesidade e diabetes, e para alcançar perda de peso e/ou controle de peso. Esta combinação de compostos de ocorrência natural não pode ser encontrada na natureza a partir de qualquer fonte sozinha.

[0021] Em uma modalidade, a composição compreende uma proporção de ácido clorogênico para quercetina para miricetina de cerca de 1: (2-4) : (2-4), ou cerca de 1: (2- 3) : (2-3), ou cerca de 1:3:3 por peso.

[0022] Uma composição compreendendo quercitina, miricetina ou ácido clorogênico pode ser administrada como um suplemento alimentar ou como um aditivo para um alimento. A composição pode ser incorporada no alimento que é depois cozido ou assado. Os componentes da composição são estruturalmente estáveis para permanecerem não oxidados e são estáveis ao calor em temperaturas requeridas para a cozedura ou fornada. Quando adicionada a um alimento contendo carboidrato em uma quantidade eficaz, a composição permite que uma pessoa diabética (ou não diabética) consuma o alimento sem experimentar a mesma resposta glicêmica que aquela do alimento sem a composição adicionada no mesmo. Assim, o alimento pode ser convertido de um alimento com IG elevado (ou seja, 70 ou mais) para um alimento com IG médio (ou seja, 56-69) ou IG baixo (ou seja, 55 ou menos), tornando o alimento mais seguro para o consumo de diabéticos.

Quercetina

[0023] A quercetina é um bioflavonóide encontrado em muitas plantas, incluindo cebolas, aipo, uvas, limões, toranja e uva do monte, para citar alguns. O mecanismo de inibição da via metabólica primário de quercetina é causar a inibição do transporte de GLUT2, que diminui a absorção de glicose a partir do intestino. 0 mecanismo secundário de quercetina é causar glicogenólise por hidrólise de lipideo, que libera glicose a partir do tecido adiposo. O terceiro mecanismo de quercetina é inibir a sintase de ácido graxo (lipogênese), que reduz a capacidade do corpo de armazenar glicose como gordura.

Miricetina

[0024] A miricetina é um bioflavonóide encontrado na maior parte dos frutos, incluindo cereja, uva do monte e mirtilo, e outras plantas, incluindo salsa e rutabagas. O mecanismo de inibição da via metabólica primário de miricetina é inibir glicosidase, que inibe ou reduz a ruptura dos amidos, resultando em menos carboidratos disponíveis. O segundo mecanismo de miricetina é estimular a via de GLUT4, que aumenta a absorção de glicose no músculo e tecido esquelético, resultando em menos glicose disponível para armazenar como gordura. O terceiro mecanismo de miricetina é inibir a absorção de frutose.

[0025] Existem muitos métodos pelos quais a quercetina e/ou miricetina podem ser colhidas a partir de suas fontes botânicas originais. Em um método, por exemplo, a extração a partir de fontes botânicas começa com um material de semente adequado, tal como sementes de uva ou sementes de tomate, casca de pinheiro e vagem de citricos. O material fonte é macerado e lavado rapidamente com água para separar os bioflavonóides solúveis em água das pectinas e fibras mais volumosas do material fonte. Esta lavagem de polpa é então tratada com ácidos e bases apropriados como conhecido na técnica para causar precipitação. O precipitado é então lavado novamente, secado e então concentrado para fornecer uma composição de bioflavonóide razoavelmente pura. Esta composição pode ser adicionalmente clarificada para fornecer frações contendo o produto de bioflavonóide desejado.

[0026] Em outro método, osmose reversa pode ser utilizada para remover o bioflavonóide alvo por filtração do mesmo do fluxo de suco a partir de processos de produção de bebida. O processo de produção de sucos de fruta tais como citricos, libera os bioflavonóides da vagem e os suspende no produto de suco. É frequentemente desejado remover esses bioflavonóides solúveis em água por causa da sua tendência a produzir sabores amargos no produto de suco. Por exemplo, durante a produção do suco de toranja, o bioflavonóide de toranja primário naringina é liberado no fluxo de suco. Por causa da naringina ter um sabor amargo muito diferente, é necessário removê-la do fluxo de produto através do uso de dispositivos de osmose reversa revestidos com resina para restaurar o perfil de sabor próprio do suco de toranja. 0 bioflavonóide resultante é finalmente coletado e secado para fornecer um produto razoavelmente puro.

[0027] Os flavonóides podem também ser produzidos por métodos sintéticos. Tais métodos podem incluir uma reação de Allan-Robinson que é uma reação quimica de o-hidroxilaril cetonas com anidridos aromáticos para formar flavanonas. Outro exemplo é a Sintese de Auwers, que é um procedimento que requer uma condensação de aldol catalisada ácida entre benzaldeido e um 3-oxipentanon a uma o-hidroxicalcona. Brominação adicional do grupo alqueno fornece um adutor dibromo que rearranja a um flavanol por reação com hidróxido de potássio. Um exemplo adicional é um Rearranjo de Baker- Venkataraman, que envolve a reação de 2-acetoxiacetofenonas com base para formar 1,3-dicetonas. A reação de rearranjo prossegue através da formação de enolato seguida por uma transferência de acila para formar flavanonas. Uma Reação de Algar-Flynn-Oyamada também pode ser utilizada. Nesta reação, uma calcona sofre uma ciclização oxidativa para formar um flavanol.

Ácido clorogênico

[0028] O ácido clorogênico é um ou mais de uma familia de ésteres que se formam entre certos ácidos cinâmico cis ou trans e ácido quinico. O ácido clorogênico pode ser  subdividido pela identidade, número e posição dos residuos de acila no ácido quinico. Exemplos de ácido clorogênico e seus análogos funcionais podem ser representados pela fórmula (III):

em que pelo menos um dos grupos funcionais R1-R4 representam independentemente um grupo funcional de ácido cinâmico representado pelas fórmulas (IV) a (VII).

[0029] Ácidos cinâmicos e seus derivados incluem uma série de ácidos 3-fenil-propenóico que diferem nos grupos quimicos substituídos no anel aromático. Os mais comuns dos ácidos cinâmicos são ácido caféico, ácido ferúlico, ácido sinápico e ácido p-cumárico. 0 ácido clorogênico e vários de seus análogos funcionais preferidos têm as seguintes estruturas quimicas: Tabela 2

[0030] O composto clorogênico utilizado é preferivelmente derivado de uma fonte de ocorrência natural, por exemplo, como um extrato de uma ou mais plantas. Por exemplo, ele pode ser extraído de grãos de café verdes, grãos de cacau verdes, canela, pilriteiro, chá verde, frutas com polpa, tais como maçãs e peras, frutas com caroço, tais como cerejas e ameixas, frutas em bagas, frutas cítricas, vegetais brassica, tais como couve, repolho e couve de Bruxelas, solonáceas, tais como tubérculo de batata, tomates e berinjela. Ele também pode ser derivado de grãos de cereais, tais como aveia, cevada, centeio, arroz, milho e trigo. A quantidade e o tipo de ácido clorogênico obtido dependem da fonte particular.

[0031] O mecanismo de inibição da via metabólica primário do ácido clorogênico é a inibição de alfa-amilase, que inibe a ruptura de carboidratos complexos em forma transportável. O efeito reduz a quantidade de carboidratos que pode ser absorvida. O mecanismo secundário é a inibição de glicose 6 fosfato, que reduz gliconeogênese hepática. Ele reduz a capacidade do fígado de produzir glicose.

[0032] Em uma modalidade da invenção, é provida uma composição compreendendo cerca de 50 mg a cerca de 500 mg de quercetina; cerca de 50 mg a cerca de 500 mg de miricetina e cerca de 25 mg a cerca de 150 mg de ácido clorogênico. Em outra modalidade, a composição compreende cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de quercetina; cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de miricetina e cerca de 30 mg a cerca de 75 mg de ácido clorogênico.

[0033] A composição pode ser administrada na forma de um suplemento alimentar, um aditivo de bebida ou alimento ou como uma composição farmacêutica. Adicionalmente à quercetina, à miricetina e ao ácido clorogênico, a composição pode incluir um ou mais aditivos.

[0034] Agentes tensoativos, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, adjuvantes de liberação, agentes de revestimento, edulcorante, agentes aromatizantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

[0035] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, hidrocloreto de cisteina, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbil, hidroxianiol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil gaiato, alfa-tocoferol e semelhantes; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido citrico, ácido etilenodiaminatetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.

[0036] Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, cachet, pilulas, comprimidos, pastilhas, pós, grânulos ou como uma solução ou suspensão em um liquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão liquida óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, cada um contendo uma quantidade pré-determinada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo.

[0037] Nas formas de dosagem sólida da invenção para administração oral, o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou quaisquer um dos seguintes: (1) cargas ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silicico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou goma-arábica; (3) humidificantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como agar agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, alguns silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amónio quaternário; (7) agentes tensoativos, tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caolim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pilulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes tamponantes.

Claims (12)

1. Composição para tratar ou prevenir diabetes ou obesidade caracterizada por compreender quantidades terapeuticamente eficazes de quercetina, miricetina e ácido clorogênico, em que a proporção de ácido clorogênico para quercetina para miricetina é de 1:3:3 por peso.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender de 50 mg a 500 mg de quercetina; de 50 mg a 500 mg de miricetina e de 25 mg a 150 mg de ácido clorogênico.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender de 100 mg a 2 00 mg de quercetina; de 100 mg a 200 mg de miricetina e de 30 mg a 75 mg de ácido clorogênico.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente um veiculo farmaceuticamente aceitável.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para uso como um suplemento dietético, em que o suplemento dietético compreende adicionalmente um veiculo consumivel.

6. Aditivo alimentar caracterizado por compreender a composição conforme definida na reinvindicação 1.

7. Aditivo alimentar caracterizado por compreender um veiculo consumivel em combinação com a composição conforme definida na reivindicação 1.

8. Aditivo alimentar, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo veiculo consumivel ser um biscoito (cookie), um brownie, uma bolacha (cracker) , uma barra de café da manhã, uma barra energética, de cereal ou bolo.

9. Aditivo alimentar, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo veiculo consumivel ser uma bebida.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para uso como um suplemento dietético para reduzir o indice glicêmico de um aditivo contendo carboidrato.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por compreender de 50 mg a 500 mg de quercetina; de 50 mg a 500 mg de miricetina e de 25 mg a 150 mg de ácido clorogênico.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pela proporção de ácido clorogênico para quercetina para miricetina ser de 1:3:3 por peso.