BRPI0806914A2 - Composições para cuidados pessoais contendo peróxido estável - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES PARA CUIDADOS PESSOAIS CONTENDO PERÓXIDO ESTÁVEL".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições estáveis para cui- dados pessoais, incluindo composições para tratamento bucal contendo uma fonte de peróxido. As composições são estabilizadas contra a perda e a de- gradação de peróxido e de outros ingredientes da composição, em particular de compostos orgânicos adicionados como agentes ativos ou estéticos, in- cluindo sabores, perfumes, corantes e espessantes. As fontes de peróxido são incluídas nas composições para cuidados pessoais como dentifrício e enxaguatório bucal para benefícios de clareamento/branqueamento e de ação microbicida. Entretanto, a formulação de composições contendo peró- xido estável apresenta desafios significativos por várias razões decorrentes principalmente da reatividade do peróxido e da instabilidade ou suscetibili- dade à degradação de muitos dos ingredientes da composição na presença de peróxido ou de espécie reativa derivada do peróxido como radicais livres. A presente invenção abrange produtos para tratamento bucal contendo pe- róxido que são estabilizados reduzindo-se a atividade de radicais livres na matriz de produto e, dessa forma, suprimindo-se a perda e a degradação mediada por radicais de peróxido e de componentes de compostos orgâni- cos incluindo ativos para tratamento bucal, flavorizantes, corantes e outros ingredientes estéticos. São fornecidos produtos contendo peróxido com ape- lo intensificado para o consumidor em termos de sabor, sensação bucal e aparência, incentivando, dessa maneira, a conformidade e o uso regular. Tais atributos são importantes uma vez que o uso desses produtos pode envolver um tempo razoavelmente longo de permanência na boca para fins de eficácia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os produtos para tratamento bucal, como dentifrício e enxagua- tório bucal, são rotineiramente usados pelos consumidores como parte de seus regimes higiênicos de tratamento bucal. É fato bem conhecido que os produtos para tratamento bucal podem proporcionar aos consumidores benefícios de higiene tanto terapêuticos como cosméticos. Os benefícios terapêuticos incluem prevenção de cáries, obtida, tipicamente, mediante o uso de vários sais de fluoreto; prevenção de gengivite pelo uso de um agen- te microbicida como triclosano, fluoreto estanoso, óleos essenciais; ou clore- 5 to de cetilpiridínio, ou controle de hipersensibilidade pelo uso de ingredientes como cloreto de estrôncio ou nitrato de potássio. Os benefícios cosméticos oferecidos pelos produtos para tratamento bucal incluem o controle da for- mação de placa e cálculo, a remoção e a prevenção de manchas nos den- tes, o branqueamento dos dentes, a refrescância do hálito e melhorias gerais 10 na impressão sensorial na boca que podem ser amplamente caracterizadas como estética da impressão sensorial na boca. Cálculo e placa, juntamente com fatores comportamentais e ambientais, levam à formação de manchas nos dentes, afetando de modo significativo a aparência estética dos dentes. Os fatores comportamentais e ambientais que contribuem para propensão à 15 produção de manchas nos dentes incluem uso regular de produtos à base de café, chá, cola ou tabaco, bem como o uso de determinados produtos bucais contendo ingredientes que promovem o manchamento, como antimi- crobianos catiônicos e sais de metal.

Dessa forma, o tratamento bucal diário em casa exige produtos com vários ingredientes operando por meio de diferentes mecanismos para fornecer a gama completa de benefícios terapêuticos e estéticos, como anti- cáries, microbicida, antigengivite, antiplaca e anticálculo, bem como antiodor, refrescância da boca, remoção de manchas, controle do aparecimento de manchas e branqueamento dos dentes. Para que os produtos para trata- mento bucal destinados ao uso diário, como dentifrícios e enxaguantes, pro- porcionem um tratamento bucal completo, é necessário combinar ativos e aditivos, muitos dos quais têm a desvantagem de causar aspectos estéticos negativos durante o uso, em particular sabores e sensações desagradáveis, bem como promoção de manchas. O sabor e as sensações bucais desagra- dáveis foram descritos como sendo um ou mais dentre os aspectos de a- margo, metálico, adstringente, salgado, dessensibilizante, picante, de quei- madura, de alfinetadas e mesmo irritante. Os ingredientes típicos para uso de tratamento bucal que estão associados a esses aspectos estéticos nega- tivos incluem agentes antimicrobianos como cloreto de cetilpiridínio, clorexi- dina, sais de estanho e de zinco; agentes de branqueamento dos dentes, como peróxido; agentes antitártaro como pirofosfato, tripoIifosfato e hexame- 5 tafosfato; e excipientes, como bicarbonato de sódio e tensoativos. Para miti- gar as características estéticas negativas desses ingredientes, os produtos para tratamento bucal são, tipicamente, formulados com agentes flavorizan- tes e adoçantes, para que tenham um sabor tão bom quanto possível e para que sejam aceitáveis para o consumidor.

Embora tenha havido muitos avanços nas formulações de pro-

dutos para tratamento bucal nos últimos anos, há, ainda, uma necessidade de produtos aperfeiçoados, especialmente produtos contendo peróxido com estabilidade, estética e sabor aprimorados. A formulação de produtos con- tendo peróxido apresenta desafios significativos especialmente porque mui- 15 tos componentes de compostos orgânicos tradicionais como ativos, flavori- zantes, corantes e outros ingredientes estéticos não são suficientemente estáveis na presença de peróxido e de espécies reativas derivadas de peró- xido, particularmente radicais livres.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece composições contendo peróxido

que são estabilizadas contra a degradação do peróxido mediada por metais através da reação de Fenton, que resulta na formação de radicais livres de hidroxila que causam instabilidade do produto como perda e degradação do próprio peróxido e de muitos componentes de compostos orgânicos, altera- 25 ção na reologia do produto, assim como degradação e perda da integridade dos materiais de embalagem. As composições contendo peróxido da presen- te invenção são estabilizadas eliminando-se ou minimizando-se na composi- ção a presença de metais com potencial de formação de radicais com o pe- róxido. As composições são formuladas para serem essencialmente isentas 30 desses metais, o que significa que a concentração de tais metais na compo- sição é reduzida a zero ou não mais que um limite especificado para cada metal de 1,8 ppb de cromo (Cr), 0,6 ppb de manganês (Mn), 9 ppb de ferro (Fe), 0,07 ppb de cobalto (Co), 10 ppb de níquel (Ni), 1 ppb de cobre (Cu), 0,3 ppb de molibdênio (Mo), 0,09 ppb de paládio (Pd), 0,06 ppb de prata (Ag) e 0,045 ppb de platina (Pt). De preferência, os metais que são eliminados ou reduzidos são cobalto, cobre, paládio, níquel e ferro. As composições são 5 ainda mais estabilizadas pela adição de agentes com atividade de seques- trante ou supressão de radicais livres. O termo "estabilizado" na presente invenção significa que a atividade de radicais livres no produto é substanci- almente eliminada ou significativamente reduzida de modo que o produto não sofra uma perda ou degradação inaceitável de peróxido e outros ingre- 10 dientes da formulação, em particular de compostos orgânicos agindo como ativos, flavorizante, fragrância, corante, agente de reologia e material de embalagem. Dessa forma, o produto retém suas propriedades físicas e quí- micas por extensos períodos de tempo, devido à redução significativa na taxa de degradação dos componentes da formulação em relação a formula- 15 ções não-estabilizadas. Nas presentes composições, o componente de pe- róxido mantém a maior parte de sua atividade inicial como oxidante e micro- bicida; os componentes ativos retêm a maior parte de sua potência e ativi- dade e os sabores, perfumes, corantes e agentes de reologia mantêm sua capacidade de conferir os aspectos estéticos desejados à composição.

Estes e outros aspectos, bem como características e vantagens

da presente invenção, ficarão aparentes aos versados na técnica a partir da leitura da presente descrição.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que particularmente apontam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a presente invenção será melhor compreendida a partir da descrição a seguir.

Todas as porcentagens e razões utilizadas mais adiante neste documento são expressas em peso do total da composição, exceto onde indicado em contrário. Todas as porcentagens, razões e teores de ingredien- tes mencionados neste documento têm por base uma quantidade real do dito ingrediente, e não incluem solventes, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente possa estar combinado sob a forma de um produto dis- ponível comercialmente, exceto onde indicado em contrário.

Todas as medições aqui mencionadas são feitas a 25°C, salvo disposição em contrário.

5 Para uso na presente invenção, "que compreende" significa que

outras etapas e outros componentes que não afetam o resultado final podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos "que consiste em" e "que consiste essencialmente em".

Para uso na presente invenção, a palavra "incluem" e suas vari- antes destinam-se a serem não-limitadoras, de modo que a menção de itens em uma lista não implica na exclusão de outros itens similares que também possam ser úteis nos materiais, composições, dispositivos e métodos desta invenção.

Para uso na presente invenção, as palavras "preferencial", "de 15 preferência" e suas variantes referem-se a modalidades da invenção que conferem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. No entanto, outras modalidades também podem ser preferenciais sob circuns- tâncias iguais ou diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modali- dades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e 20 não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.

v

Para uso na presente invenção, os termos "composição para tratamento bucal" ou "composição bucal" significa um produto que, em seu uso normal, não é intencionalmente engolido para propósitos de administra- ção sistêmica de agentes terapêuticos particulares, mas sim retido na cavi- 25 dade bucal durante tempo suficiente para que entre em contato com subs- tancialmente todas as superfícies dentais e/ou tecidos bucais, para propósi- tos de atividade bucal. Em adição à limpeza dos dentes para remoção de placa dental, as composições para tratamento bucal funcionam para evitar a formação de cálculo dental e transtornos como cáries, periodontite e gengivi- 30 te, além de eliminar e evitar o aparecimento de odor desagradável na cavi- dade bucal, ou halitose, e manchas. Os exemplos de formas de produto para tratamento bucal incluem creme dental, dentifrício, gel dental, gel subgengi- vai, enxaguatório bucal, "spray" bucal, mousse, espuma, produto para den- tadura, pastilha, comprimido mastigável ou goma para mascar e fitas ou pe- lículas para aplicação direta ou fixação a superfícies bucais.

O termo "dentifrício", para uso na presente invenção, significa 5 formulações sob a forma de pasta, gel ou líquido, exceto de outro modo es- pecificado. A composição dentifrícia pode ser uma composição em fase úni- ca, ou pode ser uma combinação de duas ou mais composições dentifrícias separadas. A composição dentifrícia pode estar sob qualquer forma deseja- da, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas cama- 10 das, com o gel circundando a pasta, ou qualquer combinação das mesmas. Cada composição dentifrícia em um dentifrício compreendendo duas ou mais composições dentifrícias separadas pode estar contida em um compartimento fisicamente separado em um dispensador, sendo dispensadas lado a lado.

O termo "dispensador", para uso na presente invenção, significa qualquer bomba, tubo ou recipiente adequado para dispensar composições como dentifrícios e enxaguatórios bucais.

O termo "dentes", para uso na presente invenção, refere-se a dentes naturais, bem como dentes artificiais ou próteses dentárias.

Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usa- dos de maneira intercambiável e referem-se ao biofilme mineralizado da pla- ca dental.

O termo "veículo aceitável para uso bucal", para uso na presen- te invenção, inclui quaisquer materiais seguros e eficazes para uso nas composições da presente invenção. Esses materiais incluem aditivos con- 25 vencionais em composições para tratamento bucal incluindo, mas não se limitando a fontes de íon fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, agentes dessensibilizantes, outros agentes branqueadores dos dentes, abrasivos como sílica, agentes à base de ervas, agentes quelantes, tampões, agentes antimancha, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessantes, 30 umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, sistema de sabor, agentes adoçantes, xilitol, agentes corantes, e misturas dos mesmos.

Os ingredientes ativos e outros que são úteis à presente inven- ção podem ser categorizados ou descritos, neste documento, por seu bene- fício cosmético e/ou terapêutico, ou por seus postulados modos de ação ou função. No entanto, deve-se compreender que o ingrediente ativo e outros ingredientes úteis à presente invenção podem, em alguns casos, propiciar 5 mais de uma função ou mais de um benefício cosmético e/ou terapêutico, ou podem operar por meio de mais de um modo de ação. Portanto, as classifi- cações da presente invenção são feitas por uma questão de conveniência e não se destinam a limitar um ingrediente para a aplicação (ou aplicações) especificamente expressa.

Os ingredientes essenciais e opcionais das presentes composi-

ções são descritos nos parágrafos a seguir.

Fonte de peróxido

As presentes composições contêm uma fonte de peróxido como ingrediente essencial. As composições para tratamento bucal incluem uma fonte de peróxido devido a seus muitos benefícios à cavidade bucal. Há mui- to já foi reconhecido que o peróxido de hidrogênio e outros agentes conten- do peroxigênio são eficazes em tratamentos curativos e/ou profiláticos de cáries, placa dental, gengivite, periodontite, odor bucal, manchas nos dentes, úlceras aftosas recorrentes, irritação da dentadura, lesões de aparelhos or- todônticos, cirurgia pós-extração e pós-periodontia, lesões bucais traumáti- cas e infecções da mucosa, estomatite herpética e similares. Os agentes contendo peróxido exercem na cavidade oral uma ação quimiomecânica, gerando milhares de mini bolhas de oxigênio produzidas pela interação com o tecido e as enzimas salivares. A ação de bochecho de um enxaguatório bucal melhora ou acentua esta ação quimiomecânica inerente. Esta ação é recomendada para aplicação de outros agentes na fenda gengival infectada. Os enxaguatórios bucais com peróxido evitam a colonização e multiplicação de bactérias anaeróbicas conhecidas como associadas a uma doença perío- dontal. Entretanto, as composições que contêm peróxido de hidrogênio ou outros compostos que liberam peróxido geralmente são de difícil formulação por razões de estabilidade. Os peróxidos ou as espécies reativas derivadas de peróxido interagem com outros excipientes comuns na composição e tendem a ser instáveis quando armazenados, perdendo continuamente a capacidade de liberar oxigênio ativo ou no estado nascente em períodos de tempo relativamente curtos, e diminuindo ou destruindo a função desejada dos excipientes da formulação. Entre tais excipientes estão os flavorizantes, 5 os materiais sensoriais e os agentes corantes que são adicionados para a- centuar a aceitabilidade do produto para tratamento bucal.

O peróxido de hidrogênio é uma fonte preferencial de peróxido. É fato conhecido que o peróxido de hidrogênio se decompõe pela decompo- sição exotérmica em oxigênio e água. As reações que ocorrem com o peró- 10 xido e que afetam a estabilidade do peróxido e da formulação são a) decom- posição b) oxidação e c) redução. O peróxido de hidrogênio puro é relativa- mente estável, mas os problemas ocorrem quando o peróxido de hidrogênio é contaminado ou contém impurezas. O H2C>2 de alta qualidade (90%) tem uma taxa de decomposição de <0,0010%/h (<9%/ano) a cerca de 50°C. Por 15 isso, os estabilizantes são adicionados aos suprimentos de peróxido de hi- drogênio para reduzir a taxa de decomposição a níveis toleráveis. Se todas as impurezas ou contaminação puderem ser removidas do peróxido de hi- drogênio, então é teoricamente possível se obter um produto que perderá menos de 0,5% de sua resistência a 30°C ao longo de 12 meses. Na reali- 20 dade, entretanto, isso é muito difícil de ser conseguido. Por exemplo, há a inevitável lixiviação de metais dos recipientes utilizados durante a produção do peróxido ou durante a produção do produto final. É sabido que os conta- minantes de metal de transição catalisam a degradação do peróxido.

Além da reatividade com "impurezas" como metais, outros fato- 25 res que influenciam a estabilidade do peróxido são a temperatura e o pH. Um aumento na temperatura resulta em uma decomposição mais acentuada do peróxido. Em geral, um pH mais alto resulta em uma decomposição maior do peróxido. A decomposição em um pH alto ocorre conforme mostrado abaixo.

H2O2 -> H+ + HO2' pKa 11,75

H2O2+ HO2" -* H2O + O2 + OH'

2 H2O2 2H20 + O2 A decomposição do peróxido também ocorre por reação com qualquer composto ou elemento que tenha potencial de ser oxidado ou re- duzido. Por exemplo, a oxidação de compostos orgânicos durante as rea- 5 ções de alvejamento resulta na redução do peróxido em água. Ou a redução de oxidantes pode resultar na oxidação do peróxido. Elementos ou comple- xos que podem assumir vários estados de valência, em particular metais de transição, são catalisadores de decomposição muito bons. A taxa de de- composição depende da espécie do metal de transição. A decomposição por 10 redução de oxidação cíclica também pode ocorrer se houver uma espécie, tal como catalisadores que podem ser oxidados e reduzidos como ilustrado nas seguintes reações.

H2O2 + Catalisadorvermeiho —► CataIisador0Xid0 + H2O H2O2 + Catalisador0Xido —> Catalisadorvermeiho + O2

2H202 2H20 +O2

A maior parte das rotas de decomposição do peróxido ocorre sob condições alcalinas e é por essa razão que os produtos contendo peró- 20 xido são em geral formulados sob condições ácidas ou moderadamente áci- das. Entretanto, mesmo sob condições ácidas, a decomposição do peróxido pelos radicais livres mediada por metais (chamada de reação Fenton) é uma rota predominante e resulta em uma instabilidade considerável da formula- ção. A decomposição catalítica do peróxido pela reação Fenton é catalisada 25 principalmente por metais pesados, especialmente metais de transição, que se inicia pela formação de radicais livres de hidroxila. O tipo de metal, seu estado de oxidação, seja quelato ou coloidal, e o pH da solução são fatores que podem afetar o grau da reação Fenton. Muitos excipientes da formula- ção geralmente utilizados, especialmente materiais poliméricos, contêm con- 30 taminação por metal residual que pode disparar a geração de radicais livres de hidroxila catalisada por metais. O radical livre de hidroxila é uma espécie muito reativa e as reações de radicais livres são auto-propagadoras tornan- do-se uma reação em cadeia que continua até que seja produzido um produ- 10

to final. Ao final de tal reação, na ausência de qualquer meio de estabiliza- ção, o peróxido e muitos componentes orgânicos podem ser destruídos. Uma vez formados, os radicais livres ficam livres para se combinarem com muitas espécies orgânicas na composição. Esses radicais livres podem ser especialmente reativos com compostos que têm ligações duplas conjugadas, por exemplo, corantes e muitos produtos químicos para sabor e aroma.

A decomposição do peróxido por radicais livres catalisados por metal sob condições ácidas pela reação Fenton geralmente envolve metais de transição, em particular cromo (Cr), manganês (Mn), ferro (Fe), cobalto (Co), níquel (Ni), cobre (Cu), molibdênio (Mo), paládio (Pd), prata (Ag) e pla- tina (Pt). As reações Fenton envolvendo um metal de transição como ferro (Fe) são ilustradas abaixo.

Reações primárias:

H2O2

OH

Fe

2+

+

Fe

2+

OH

OH

+

+

Off

Fe

.3+

Fe

.3+

(1)

(2)

OH

+

Orgânico

Produto

(3)

15

20

Reações secundárias:

H2O7 + Fe3+ -

FeOOH2+

O2H

O1H

Fe

,2+

H+

+

HO2

Fe

+

2+

FeOOH2+

Fe

,3+

(4)

(5)

(6)

Na reação Fenton de metal divalente com peróxido, a reação (1) é a etapa de determinação de velocidade na qual o metal divalente é con- sumido rapidamente para gerar radicais livres de hidroxila, mas é reproduzi- da lentamente quando a taxa da reação (4) é muito menor que a reação (1).

A ordem relativa de reatividade dos metais de transição para o peróxido resultando na formação dos radicais livres é mostrada abaixo como valores de Potencial Relativo de Formação de Radicais (RRFP - Relative Radical Forming Potential), determinados utilizando-se um teste de quimio- luminescência conforme descrito em detalhes a seguir. O teste mede o au- mento no sinal de quimioluminescência fornecido por cada metal em relação a um controle sem o metal. 0 sinal de quimioluminescência representa os radicais livres de hidroxila que são formados (isto é, o aumento em % em 5 relação ao controle = Potencial de Formação de Radicais). Os testes são conduzidos em uma faixa de concentração de 10ug/ml a 0,0001 ug/ml de metal. A soma de todos os valores na faixa de concentração é definida como o Potencial Relativo de Formação de Radicais. Quanto mais alto o valor de RRFP, maior o potencial de formação de radicais do metal. O RRFP também 10 pode ser representado como um índice (RRFPI) em relação ao Co, cujo po- tencial foi determinado como o mais alto e ao elemento foi atribuído um índi- ce de 100.

Metal Co Cu Pd Ni Fe Au Mn Mo Cr Pt RRFP 503,87 340,13 231,58 188,64 149,04 57,28 13,95 7,52 8,92 6,99 RRFPI 100 67,5 45,96 37,43 29,57 11,36 2,76 1,49 1,77 1,38 Os valores de RRFP acima foram obtidos utilizando-se um teste

de quimioluminescência para monitorar os radicais livres, os metabólitos rea- 15 tivos e o peróxido de hidrogênio. O teste tem por base a medição da quimio- luminescência resultando na oxidação de Iuminol com peróxido de hidrogê- nio [Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 2000, 43, 183- 190], Na ausência de radicais livres a reação provavelmente continua atra- vés da ionização do peróxido no ânion hidroperóxido como a etapa de de- 20 terminação de velocidade. Na presença de metal de transição, o radical livre de hidroxila gerado a partir do peróxido (reação Fenton) resulta na amplifica- ção da intensidade da quimioluminescência. [Journal of Pharmaeology and Toxicological Methods, 2000, 44, 507-512]. O Iuminol monodissociado (LH ) reage com radicais hidroxila (*OH) no pH básico para formar água e radical ,25 diazamiquinona (L'), que por sua vez reduz o O2 em ânion superóxido (O2'.) e é oxidado em 5-amino-hifentalazina-1, 4- diona (LH2). A reação entre L' e O2' fornece o ânion hidroperóxido centralizado em carbono (LOO"), que se reorganiza em um endoperóxido temporário, que por sua vez se decompõe para fornecer a emissão de Iuz e os produtos finais, um aminoftalato (AP) e N2. Na presença de radicais livres de hidroxila a reação oxidante do Iuminol em aminoftalato é mais fácil, levando assim a um aumento da intensidade do sinal de quimioluminescência. Radicais centralizados em oxigênio, como ra- dicais hidroxila e alcoxila formados pela divisão hemolítica do hidroperóxido, 5 também causam a oxidação do Iuminol foto emissor.

O Iuminol fornece sinais intensos de quimioluminescência sob pH 9; entretanto, a intensidade dos sinais diminui sob pH 7. Para avaliações sob valores de pH mais baixo, é utilizado um derivado do luminol, L-012 (sal de sódio 8-amino-5-cloro-7-fenilpirido [3,4-dipiridazina-1,4-(2H,3H)-diona), 10 que é uma prova de quimioluminescência altamente sensível (a intensidade do sinal é cerca de 100 vezes maior que a do luminol). O mecanismo da quimioluminescência com L-012 é provavelmente similar ao do luminol.

Para avaliar o Potencial Relativo de Formação de Radicais (R- RFP) das amostras de teste como compostos de metais de transição, as 15 amostras de teste (amostra de metal de transição + tampão + peróxido + luminol ou L-012) comparadas com um conjunto de referência (metal de transição + tampão + peróxido) e um conjunto positivo de controle (luminol ou L-012 + tampão + peróxido).

Os valores de RRFP são mostrados como aumento % do sinal de quimioluminescência versus ao controle. Utilizando o teste de quimiolu- minescência descrito acima, são estabelecidos os níveis permitidos de me- tais com potencial de formação de radicais nas composições. Nesses níveis,

1

a capacidade do metal de facilitar a geração de radicais livres é eliminada ou suficientemente reduzida, resultando na estabilização da composição. O ní- 25 vel permitido varia em função da espécie metálica da seguinte forma: 1,8 ppb de cromo (Cr), 0,6 ppb de manganês (Mn), 9 ppb de ferro (Fe), 0,07 ppb de cobalto (Co), 10 ppb de níquel (Ni), 1 ppb de cobre (Cu), 0,3 ppb de mo- libdênio (Mo), 0,09 ppb de paládio (Pd), 0,06 ppb de prata (Ag) e 0,045 ppb de platina (Pt).

As composições contendo peróxido da presente invenção são

dessa forma formuladas para serem essencialmente isentas de tais metais com potencial significativo de formação de radicais, que eqüivale dizer que as concentrações de tais metais são reduzidas a valores menores que os limites acima. As composições podem ser preparadas submetendo-as a um processo de remoção de metal. A remoção de metal pode ser feita utilizan- do-se resinas de troca de cátions (como as resinas fornecidas pela Purolite 5 Corporation ou pela Resin Tech), discos de filtragem suportados por políme- ros (discos de filtragem de alto desempenho da 3M Empore), quelantes su- portados por polímeros (sílica etilenodiamina modificada, fornecida pela S- trem Chemicals e sílica Triaminatetracetato suportada, QuadraPure AMPA da Aldrich Chemical Company). O processo envolve a passagem da formu- 10 lação líquida ou excipientes através de um leito dos materiais mencionados acima, ou o tratamento dos materiais mencionados acima com a formulação ou os excipientes em um processo por lotes ao longo de um período de tem- po e a filtragem da resina/polímero transportando os metais a serem removi- dos.

As fontes de peróxido incluem compostos de peróxido, perbora-

tos, percarbonatos, peroxiácidos, persulfatos e combinações dos mesmos. Os compostos de peróxido adequados incluem peróxido de hidrogênio, pe- róxido de ureia, peróxido de cálcio, peróxido de sódio, peróxido de zinco e misturas dos mesmos. Um percarbonato preferencial é o percarbonato de sódio. Os persulfatos preferenciais incluem oxonas.

As fontes de peróxido preferenciais para uso em formulações de dentifrício incluem o peróxido de cálcio e o peróxido de ureia. O peróxido de hidrogênio e o peróxido de ureia são preferenciais para uso em formulações de enxaguatório bucal. As quantidades descritas a seguir representam a 25 quantidade de matéria-prima de peróxido, embora a fonte de peróxido possa conter outros ingredientes além da matéria-prima de peróxido. A presente composição pode conter de cerca de 0,01% a cerca de 30%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 10% e, com mais preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 5% de uma fonte de peróxido, em peso da composição.

Além de uma fonte de peróxido, as composições para tratamen-

to bucal da presente invenção podem compreender outros componentes, descritos nos próximos parágrafos. Sequestrantes/supressores de radicais livres

Outros componentes desejáveis das presentes composições são aditivos que agem como sequestrantes e/ou supressores de radicais livres para reduzir ainda mais a atividade de radicais livres na composição.

5 Os sequestrantes de radicais livres operam ligando quaisquer radicais livres formados inicialmente na composição. Dessa forma, a capacidade dos radi- cais livres de degradar os componentes orgânicos é removida ao mesmo tempo em que as reações em cascata auto-propagadoras dos radicais livres são interrompidas. Através desse mecanismo, a degradação dos ingredien- 10 tes da formulação incluindo ativos, flavorizantes, perfumes, corantes tinturas, tensoativos e espessantes é suprimida ou bastante reduzida. A adição de sequestrantes de radicais livres nas composições combinada com o proces- samento das composições e/ou ingredientes para reduzir o conteúdo de me- tal resulta nas composições altamente estáveis da presente invenção.

Os sequestrantes e/ou supressores de radicais livres adequados

incluem polifosfatos (contendo um número médio de unidades de fosfato de

2 a 125, como tripolifosfato, n=3 e polifosfato Glass H, n=21); outros com- postos de fosfato como fosfato monossódico, fosfato de cálcio, fosfato de potássio, glicerofosfato de cálcio, hipofosfito de manganês e fitatos; compos- 20 tos de estanho como estanato de sódio, óxido estanoso, óxido estânico, clo- reto estanoso, tartarato estanoso, fluoreto estanoso. Outros sequestrantes de radicais adequados incluem fenólicos (mono- e poli-hidróxi benzenos) e derivados das mesmas substâncias, e carboxilatos de alquila- e arila como descrito na patente US n° 6.001.794 cedida à mesma requerente. Exemplos 25 incluem BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), TBHQ (butil hidroquinona terciária), gaiato de propila, ácido gálico (ácido 3,4,5-tri- hidróxi benzoico), pirogalol (1,2,3-tri-hidróxi-benzeno), ácido cinâmico, ácido cafeico (ácido 3,4-di-hidróxi cinâmico), ácido cumárico, ácido protocatéquico (ácido 3,4-dihidróxi-benzoico), ácido o-pirocatéquico (ácido 2,3-dihidróxi- 30 benzoico), ácido α-resorcílico (ácido 3,5-dihidróxi-benzoico, ácido β- resorcílico (ácido 2,4-dihidróxi-benzoico), ácido benzoico, ácido toluico, ácido ferúlico, ácido gálico, trans-resveratrol, catecol, t-butil catecol, 2-metóxi-fenol, 2-etóxi-fenol, 4-alil-catecol, 2-metóxi-4-(2-propenil)fenol.

Outros sequestrantes de radicais adicionais incluem flavonoides, isofiavonoides e outros fenólicos como quercetina (3,3',4',5,7-penta-hidróxi- flavona), rutina (3,3',4',5,7-penta-hidróxi-flavona-3-rutinoseto), morina, quen- 5 ferol, fisetina, isoramnetina, miricetina, catequina, gaiato de galocatequina, epicatequina (EC), epigalocatequina (EGC), gaiato de epigalocatequina (EGCG), gaiato de epicatequina (ECG), leucocianidol, proantocianidinas oli- goméricas, delfinidina, malvidina, ácido 4-hidróxi-fenilacético; polissacarí- deos como curdlana (β-1,3-glucano polissacarideo da Alkaligenes faecalis), 10 betaglucano carboximetil de sódio; vitaminas, aminoácidos e nutrientes co- mo ácido salicílico (2-ácido hidróxi benzoico), glutationa reduzida, ácido úri- co, ácido ascórbico, ácido ascórbico-2-monofosfato, estearato de L-ascor- bila, carnitina (4-N-trimetil amônio-3-ácido hidróxi butírico), metionina e ácido fólico.

15 Os compostos acima, com atividade de sequestrante ou de su-

pressão de radicais livres derivados de fontes naturais, especialmente plan- tas e ervas, são preferenciais para a presente invenção. Esses materiais na- turais são vantajosos por terem potente atividade de sequestrante de radi- cais e sua ingestão é considerada segura. Exemplos de fontes desses mate- k 20 riais incluem óleos e extratos dos seguintes itens: Alecrim (Rosmarinus offi- cinalis), chá verde, cortiça de carvalho, oxicoco, Panax ginseng, casca de uva, Ginko biloba, erva de São João (Hypericum undulatum); lavanda (La- vandula angustifolia); rosmaninho (Lavandula pedunulata), melissa (Melissa officinalis), sálvia (Salvia officinalis), hortelã (Mentha suaveolens), pequena 25 sanguissorba (Sanguisorba minor), louro (Laurus nobilis), Thymus vulgaris, Thymus puIegiodes, Rheum ribes, Globularia alypum L., Origanum majorana L., Melissae folium, Spiraea herba, Uvae ursi folium, Rubi fructose folium, Salicis cortex, Gerani robertiani herba, Serpylli herba, Fragaria herba folium, Hyptis fasciculote, Copernicia speciosa, Orbignya speciosa.

30 Os polifosfatos são, também, preferenciais para uso na presente

invenção como sequestrantes de radicais livres. Entende-se geralmente que um polifosfato consiste em duas ou mais moléculas de fosfato dispostas pri- mariamente em uma configuração linear, embora alguns derivados cíclicos possam estar presentes. Os sais inorgânicos de polifosfato desejados inclu- em pirofosfato, tripolifosfato, tetrapolifosfato e hexametafosfato, entre outros. Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como mate- 5 riais vítreos amorfos. São preferenciais para uso nesta invenção os polifosfa- tos lineares tendo a seguinte fórmula:

XO(XPO3)nX

em que X é sódio, potássio ou amônio, e n situa-se na média de cerca de 3 a cerca de 125. Entre os polifosfatos preferenciais estão aqueles com n na 10 média entre cerca de 3 a cerca de 21 incluindo tripolifosfato (n=3) e aqueles conhecidos comercialmente como Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13), e Glass H (n»21) e produzidos pela FMC Corporation e Astaris. Esses polifos- fatos podem ser usados por si sós ou em combinações. A capacidade de sequestrante de radicais é maior quanto maior for o número de grupos fosfa- 15 to. Dessa forma, é preferencial usar polifosfatos de cadeia mais longa, como polifosfato Glass H com um comprimento de cadeia médio de cerca de 21. É fato conhecido que os polifosfatos são suscetíveis à hidrólise em formula- ções com alto teor de água e com pH ácido, particularmente com pH abaixo de 5. Acredita-se que tais polifosfatos de cadeia mais longa, quando subme- 20 tidos a hidrólise, produzem polifosfatos de cadeias mais curtas que ainda operam de modo eficaz como sequestrantes de radicais. Os polifosfatos e outros agentes sequestrantes de radicais também podem funcionar para quelatar metais, reduzindo, dessa maneira, ainda mais a disponibilidade desses metais para facilitar reações indesejáveis.

Outros compostos fosforilados podem ser usados em adição a

ou em vez de polifosfatos, incluindo compostos de inositol polifosforilado como ácido fítico, mio-inositol pentaquis(fosfato de di-hidrogênio); mio- inositol tetraquis(fosfato de di-hidrogênio) e um sal de metal alcalino, de me- tal alcalino-terroso ou de amônio dos mesmos. É preferencial, para uso na 30 presente invenção, o ácido fítico, também conhecido como mio-inositol 1,2,3,4,5,6-hexaquis(fosfato de di-hidrogênio) ou ácido hexa-fosfórico de i- nositol, bem como seus sais de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio. Na presente invenção, o termo "fitato" inclui o ácido fítico e seus sais, bem como os outros compostos de inositol polifosforilado.

Tipicamente, as composições da presente invenção compreen- dem ao menos 0,01%, em peso, da composição total do sequestrante de 5 radicais, ou misturas dos mesmos, de preferência de 0,04% a 10%, com mais preferência de 0,05% a 2,0% e com a máxima preferência de 0,05% a 1,0%. Além disso, a razão de peso adequada do peróxido e o sequestrante de radicais ou misturas do mesmo nas composições líquidas da presente invenção está abaixo de 500, de preferência abaixo de 300 e com mais pre- 10 ferência abaixo de 200.

Sistema de sabor

Um sistema de sabor que compreende agentes flavorizantes, adoçantes e agentes refrigerantes é tipicamente adicionado às composições para tratamento bucal para mitigar os aspectos estéticos negativos de ingre- 15 díentes como o próprio peróxido e tornar o sabor de produtos para tratamen- to bucal tão bom quanto possível e aceitável para o consumidor. Composi- ções com sabor agradável melhoram a conformidade do usuário com o uso prescrito ou recomendado de produtos contendo peróxido. Entretanto, a maioria dos produtos para tratamento bucal contendo peróxido disponíveis 20 no mercado tem fraco apelo para o consumidor devido ao sabor desagradá- vel ou às opções limitadas de sabor. Muitos produtos químicos de sabor (fla- vorizantes) destacam-se por serem instáveis na presença de peróxido e de espécies reativas derivadas do peróxido.

Nas presentes composições, o sistema de sabor é estabilizado 25 contra a degradação eliminando-se ou reduzindo-se substancialmente a ati- vidade de radicais livres nas composições e, com isso, as reações de degra- dação de flavorizantes facilitadas por radicais. Dessa forma, a presente in- venção expande significativamente a faixa de opções de sabor para produ- tos contendo peróxido. Na presente invenção, o termo "estabilizado" significa 30 que a degradação dos componentes de sabor é reduzida significativamente, minimizando, assim, gostos estranhos e mantendo o caráter ou perfil de sa- bor ao longo da vida útil do produto. Exemplos de materiais de sabor e fra- grância que são efetivamente estabilizados de acordo com os métodos da presente invenção e que podem ser formulados com peróxido incluem flavo- rizantes tradicionais como mentol, salicilato de metila, salicilato de etila, ci- namato de metila, cinamato de etila, cinamato de butila, butirato de etila, a- 5 cetato de etila, antranilato de mentila, acetato de isoamila, butirato de isoa- mila, caproato de alila, eugenol, eucaliptol, timol, álcool cinâmico, aldeído cinâmico, octanol, octanal, decanol, decanal, álcool feniletila, álcool benzila, benzaldeído, alfa-terpinol, linalol, limoneno, citral, vanilina, etil vanilina, pro- penil guaetol, maltol, etil maltol, heliotropina, anetol, di-hidroanetol, carvona, 10 oxanona, mentona, β-damascenona, ionona, gama decalactona, gama nona- lactona, gama undecalactona, 4-hidróxi-2,5-dimetil-3(2H)-furanona, óleos ou extratos de sabor natural como hortelã pimenta, hortelã comum, gaultéria, cítricos, laranja, lima, limão, outras frutas e misturas dos mesmos. Exemplos adicionais de produtos químicos flavorizantes que podem ser estabilizados 15 de acordo com a presente invenção encontram-se listados abaixo, classifi- cados de acordo com suas características estruturais.

1) Aldeídos alifáticos saturados

Hexanal -- ocorre no óleo de laranja e de limão

Nonanal - ocorre em óleo de cítricos e de rosas -composição flo-

ral

Undecanal - aroma ceroso floral, ocorre em óleo de cítricos Dodecanal - aroma ceroso usado em fragrância de conífera e traço de cítricos.

Tridecanal - ocorre em óleo de limão e de pepino 2-Metildecanal - aroma aldeídico, como de casca cítrica, verde

ceroso.

2-Metilundecanal - traco de conífera Fenilacetaldeído - traço de jacinto e de rosa Di-hidrocinamaldeído - composição de jacinto e lilás

2-fenilpropanal - composição floral

3-(4-etilfenil)-2.2-dimetillpropanal - traço de ar fresco que evoca a brisa oce- ânica 3-(3-isopropilfenil)-butana! - traço floral

2-metil-3-(-4-terc-butil-feni!-fenil)-propanal - como de aroma de

lírio do vale

2) Aldeídos alifáticos insaturados com ligações duplas isoladas

2,6- Dimetil-5-hepteno-1-al - traço de melão e de pepino

Ε-4-Decenal - como traço de cítricos naturais frescos 10-undecenal (também 9-undecenal, 8-undecenal e 7- undecenal) - aroma altamente floral, levemente metálico, verde graxo

2-Dodecenal - traço cítrico semelhante a laranja-mandarina 2,6,10-trimetil-5,6-undecadienal - aroma de frutas

Citronelal - melissa

4-(4-metil-3-penteno-1-il)-3-cicloeno carboxialdeído - aroma de frutas, levemente cítrico

4-(4-hidróxi-4metilpentil)-3-ciclo-hexeno carboxialdeído - aroma semelhante ao do lírio do vale

3) Hidrocarbonetos alifático e aromáticos, alcoóis, ésteres e O-, N- e/ou S- heterociclos com ligações duplas isoladas

a- e γ-terpineno - aroma cítrico herbáceo α-acetato de terpinila - tipo lavanda e bergamota α-felandrino - aroma cítrico

isopulegol (8-p-menteno-3-ol) - confere sensação de resfriamen- to

a- e β-pineno - constituinte de muitos óleos voláteis, por exem- plo, óleo de casca de mandarina éster de alila de ácido fenóxi acético - aroma "verde", adocicado

de frutas

isoeugenol - aroma de cravo-da-índia éter metílico isoeugenol - suave aroma de cravo-da-índia éter metílico eugenol - suave aroma de ervas levemente picante acetato de eugenol - aroma adocicado de cravo-da-índia

farnesol - aroma de botão de tília nerolidol - traço base em aroma floral óxido de rosa (Isobutenil Metiltetra-hidropirano) - fragrância de

rosa e floral

óxido de Iinalol - traço de lavanda

4) Cetonas alifáticas conjugadas Nootkatona (4,4a-dimetil-6-isopropenil-4,44a,5,6,7,8-hexa-idro-

3H-naftaleno-2-ona) - aroma de toronja

cedril metil cetona - duradoura fragrância de madeira cis-jasmona - aroma de jasmim di-hidro jasmona - aroma típico de jasmim 6,7-di-hidro-1,1,2,3,3-pentametil-4(5H)-indanona - aroma almís-

car semelhante ao de conífera

3-metil-2ciclopenteno-2-ol-1-ona -traço de caramelo Um ou mais desses flavorizantes são geralmente usados nas composições em teores que variam de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição.

A composição para tratamento bucal compreenderá opcional- mente de cerca de 0,04% a 1,5% de agentes refrigerantes como mentol, és- teres de mentila e outros derivados, carboxamidas, cetais, dióis, e misturas dos mesmos. Exemplos de agentes refrigerantes úteis nas presentes com- 20 posições são os agentes à base de paramentano carboxamida como N-etil- p-mentano-3-carboxamida, conhecidos comercialmente como "WS-3", N,2,3- trimetila-2-isopropilbutanamida, conhecido como "WS-23", e outros da série como WS-5, WS-11, WS-14 e WS-30. Outros agentes refrigerantes adequa- dos incluem 3-1-mentóxi propano-1,2-diol conhecido como TK-10 produzido 25 pela Takasago; glicerol acetal de mentona conhecido como MGA; ésteres de mentila como acetato de mentila, acetoacetato de mentila, Iactato de mentila conhecidos como Frescolat® fornecidos pela Haarmann and Reimer, e suc- cinato de monomentila sob o nome comercial de Physcool da V. Mane. Os termos mentol e mentila, para uso na presente invenção, incluem isômeros 30 dextrógiros e levógiros desses compostos, e misturas racêmicas dos mes- mos. O TK-10 é descrito na Patente US n° 4.459.425, disponível junto à A- mano e outros, concedida em 10 de Julho de 1984. O WS-3 e outros agen- tes são descritos na patente US n° 4.136.163, concedida a Watson, e outros em 23 de janeiro de 1979.

O sistema de sabor incluirá, tipicamente, um agente adoçante. Os adoçantes adequados incluem aqueles bem conhecidos na técnica, inclu- 5 indo tanto adoçantes naturais como artificiais. Alguns adoçantes solúveis em água adequados incluem monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos como xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulo- se), sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glicose derivada de sacarose), amido parcialmente hidrolisado, sólidos de 10 xarope de milho, di-hidrocalconas, monelina, esteviosídeos e glicirrizina. Os adoçantes artificiais solúveis em água adequados incluem sais solúveis de sacarina, isto é, sais de sacarina sódica ou cálcica, sais de ciclamato, o sal de sódio, amônio ou cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2- dióxido, o sal potássico de 3,4-di-hidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2- 15 dióxido (acessulfame-K), a forma de ácido livre da sacarina e similares. Ou- tros adoçantes adequados incluem adoçantes à base de dipeptídeo, como adoçantes derivados de ácido L-aspártico, como L-aspartil L-fenilalanina me- til éster (aspartame) e materiais descritos na patente US n° 3.492.131, hidra- to de L-alfa-aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, ésteres k 20 metílicos de L-aspartil-L-fenil glicerina e L-aspartil-L-2,5,di-hidrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-di-hidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1 -ciclo-hexien)-alanina e similares. Também podem ser usados adoçantes solúveis em água deriva- dos de adoçantes solúveis em água de ocorrência natural, como um deriva- do clorado de açúcar convencional (sacarose) conhecido, por exemplo, sob 25 a descrição de produto de sucralose, bem como adoçantes à base de prote- ína como Thaumatoccous danielli (taumatina I e II). Uma composição con- tém, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 10% de adoçante, de pre- ferência de cerca de 0,1% a cerca de 1%, em peso da composição.

Além disso, o sistema de sabor pode incluir agentes de estímulo 30 à salivação, agentes de aquecimento e agentes anestésicos. Esses agentes estão presentes na composição em teores de cerca de 0,001% a cerca de 10% e, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, em peso da com- posição. Os agentes de salivação adequados incluem Jambu®, produzido pela Takasago. Exemplos de agentes de aquecimento são ésteres de cápsi- co e de nicotinato, como nicotinato de benzila. Os agentes anestésicos ade- quados incluem benzocaína, lidocaína, óleo de botão de cravo-da-índia e 5 etanol.

Outros agentes ativos

As presentes composições podem, opcionalmente, incluir outros agentes ativos, especialmente agentes antimicrobianos que proporcionam atividade contra patógenos bacterianos orais e condições indesejáveis cau- 10 sadas por esses patógenos incluindo placa, gengivite, doença periodontal e odor bucal desagradável. Dentre esses agentes estão incluídos os agentes antimicrobianos não-catiônicos insolúveis em água, como éteres difenílicos halogenados, compostos fenólicos incluindo fenol e seus homólogos, mono e polialquila e halofenóis aromáticos, resorcinol e seus derivados, compostos 15 bisfenólicos e salicilanilidas halogenadas, ésteres benzoicos e carbanilidas halogenadas. Os antimicrobianos solúveis em água incluem sais de amônio quaternário, sais de bis-biguanido e monofosfato de triclosano. Os agentes à base de amônio quaternário incluem aqueles em que um ou dois dos substi- tutos no nitrogênio quaternário têm um comprimento da cadeia carbônica 20 (tipicamente um grupo alquila) de cerca de 8 a cerca de 20, tipicamente de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono, enquanto os substitutos res- tantes (tipicamente um grupo alquila ou benzila) têm um número mais baixo de átomos de carbono, como de cerca de 1 a cerca de 7 átomos de carbono, tipicamente grupos metila ou etila. São exemplos típicos de agentes antibac- 25 terianos à base de amônio quaternário: brometo de dodecil trimetil amônio, cloreto de tetradecilpiridínio, brometo de domifeno, cloreto de N-tetradecil-4- etilpiridínio, brometo de dodecil dimetil (2-fenóxi etil) amônio, cloreto de ben- zil dimetil estearil amônio, cloreto de cetilpiridínio, 5-amino-1,3-bis(2-etil he- xil)-5-metil hexa-hidropirimidina quaternizada, cloreto de benzalcônio, cloreto 30 de benzetônio e metil cloreto de benzetônio. Outros compostos são bis[4-(R- amino)-1-piridínio] alcanos, conforme descritos na patente US n° 4.206.215, concedida a Bailey em 3 de junho de 1980. Outros antimicrobianos, como sais de cobre, sais de zinco e sais estanosos podem, também, ser incluídos. Também são úteis as enzimas, incluindo endoglicosidase, papaína, dextra- nase, mutanase e misturas das mesmas. Esses agentes são descritos nas patentes US n° 2.946.725, concedida a Norris et al., em 26 de julho de 1960, 5 e US n° 4.051.234, concedida a Gieske et al., em 27 de setembro de 1977. Os agentes antimicrobianos preferenciais incluem sais de zinco, sais esta- nosos, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, triclosano, monofosfato de triclo- sano, e óleos flavorizantes como timol. Triclosano e outros agentes desse tipo são descritos na patente US n° 5.015.466, concedida em 14 de maio de 10 1991, a Parran, Jr. et al., e na patente US n° 4.894.220, concedida a Nabi et al., em 16 de janeiro de 1990. Estes agentes proporcionam benefícios anti- placa e estão, tipicamente, presentes em teores de cerca de 0,01% a cerca de 5,0%, em peso da composição.

Especificamente para composições de enxaguatório bucal, um 15 ativo preferencial é o cloreto de cetilpiridínio (CPC), um composto de amônio quaternário com uma cadeia alifática (C=16) classificado como um agente ativo de superfície catiônica (The United States Pharmacopeia-23, The Nati- onal Formulary 18, p. 329, 1995). Como tal, tem uma região hidrofílica positi- vamente carregada e uma região hidrofóbica. Foi demonstrado que o CPC >20 apresenta atividade microbicida contra diversas bactérias bucais (R.N. Smi- th, et al., "Inhibition of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bactéria by Cetylpyridinium Chloride, Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihy- drochloride", J. of Periodontal Research, 1991, 26:422-429). O mecanismo de ação do CPC depende da capacidade de interação dessa molécula posi- 25 tivamente carregada com os sítios aniônicos, negativamente carregados, presentes nas paredes celulares bacterianas. O cloreto de cetilpiridínio é incluído nas presentes composições em teores de ao menos cerca de 0,035%, tipicamente de cerca de 0,045% a cerca de 1,0% ou de cerca de 0,05% a cerca de 0,10% em peso da composição.

30 Um outro agente ativo opcional que pode ser adicionado às pre-

sentes composições consiste em um agente de dessensibilização dentinal para controle da hipersensibilidade, como sais de potássio, cálcio, estrôncio e estanho, incluindo nitrato, cloreto, fluoreto, fosfato, pirofosfato, polifosfato, citrato, oxalato e sulfato.

Em adição aos componentes acima descritos, as presentes composições podem compreender componentes opcionais adicionais coleti- 5 vãmente mencionados como materiais de veículo aceitáveis para uso bucal, os quais são descritos nos parágrafos a seguir.

Materiais de veículos aceitáveis para uso bucal

O veículo aceitável para uso bucal compreende um ou mais ex- cipientes ou diluentes sólidos ou líquidos compatíveis, os quais são adequa- 10 dos para administração oral tópica. O termo "compatível", como usado na presente invenção, significa que os componentes da composição podem ser misturados sem que ocorra alguma interação que reduza substancialmente a estabilidade e/ou eficácia da composição.

Os veículos ou excipientes da presente invenção podem incluir os componentes usuais e convencionais dos dentifrícios, géis não-abrasivos, géis subgengivais, enxaguatórios bucais ou enxaguantes, "sprays" bucais, gomas para mascar, pastilhas e balas para o hálito, conforme descrito com mais detalhes, mais adiante neste documento.

A escolha de um veículo a ser usado é basicamente determina- da pela maneira pela qual a composição será introduzida na cavidade bucal. Os materiais veículo para creme dental, gel dental ou similares incluem ma- teriais abrasivos, agentes formadores de espuma, aglutinantes, umectantes, agentes flavorizantes e adoçantes, entre outros, conforme descrito, por e- xemplo, na patente US n° 3.988.433, concedida a Benedict. Os materiais de veículo para as formulações de dentifrício bifásicas são descritos nas paten- tes US n° 5.213.790 concedida em 23 de maio de 1993; 5.145.666 concedi- da em 8 de setembro de 1992; e 5.281.410 concedida em 25 de janeiro de 1994 todas à Lukacovic et al., e nas patentes US n° 4.849.213 e 4.528.180 concedidas à Schaeffer. Os materiais veículo para enxaguatório bucal, en- xaguante ou "spray" bucal tipicamente incluem água, agentes flavorizantes e adoçantes, entre outros, conforme descrito, por exemplo, na patente US n° 3.988.433 concedida a Benedict. Os materiais veículo para pastilha, tipica- mente, incluem uma base de bala; os materiais veículo para goma de mas- car incluem uma base de goma, agentes flavorizantes e adoçantes, como, por exemplo, na patente US n° 4.083.955, concedida a Grabenstetter et al. Os materiais veículos para sachês tipicamente incluem uma bolsa do tipo 5 sachê, agentes flavorizantes e adoçantes. Para géis subgengivais usados para a aplicação de ativos nas bolsas periodontais ou ao redor das bolsas periodontais, é escolhido um "veículo para gel subgengival" conforme descri- to nas patentes, por exemplo, US n° 5.198.220 e 5.242.910 ambas concedi- das à Damani. Os veículos adequados à preparação das composições da 10 presente invenção são bem conhecidos na técnica. Sua seleção dependerá de considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade durante o armazenamento, etc.

As composições da presente invenção podem, também, estar sob a forma de géis não-abrasivos e géis subgengivais, os quais podem ser 15 aquosos ou não-aquosos. Em mais um outro aspecto, a invenção apresenta um implemento dental impregnado com a presente composição. O imple- mento dental compreende um implemento para o contato direto com os den- tes e outros tecidos na cavidade oral, sendo o implemento impregnado ou revestido com a presente composição. O implemento dental pode ser fibras 20 e materiais poliméricos impregnados sob a forma de fio ou fita dental, lascas, tiras e películas.

Em uma modalidade preferencial, as composições da presente invenção estão sob a forma de dentifrícios, como cremes, géis e pós dentais. Os componentes de tais pastas dentais e géis dentais geralmente incluem, 25 além dos componentes discutidos acima, um ou mais abrasivos dentais (de cerca de 6% a cerca de 50%), um tensoativo (de cerca de 0,5% a cerca de 10%), um agente espessante (de cerca de 0,1% a cerca de 5%), um umec- tante (de cerca de 10% a cerca de 55%), um agente flavorizante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), um agente adoçante (de cerca de 0,1% a cerca de 30 3%), um agente corante (de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%) e água (de cerca de 2% a cerca de 45%). Esse creme ou gel dental pode, também, in- cluir um ou mais agentes anticárie (de cerca de 0,05% a cerca de 0,3%, sob a forma de um íon fluoreto) e um agente anticálculo (de cerca de 0,1% a cerca de 13%). É claro que os pós dentais contêm, substancialmente, ape- nas componentes não-líquidos.

Outras modalidades preferenciais da presente invenção consis- 5 tem em produtos líquidos, inclusive enxaguatórios bucais ou enxaguantes, "sprays" bucais, soluções dentais e fluidos para irrigação. Os componentes de tais enxaguatórios e "sprays" bucais tipicamente incluem, além dos com- ponentes discutidos acima, um ou mais de água (de cerca de 45% a cerca de 95%), etanol (de cerca de 0% a cerca de 25%), um umectante (de cerca 10 de 0% a cerca de 50%), um tensoativo (de cerca de 0,01% a cerca de 7%), um agente flavorizante (de cerca de 0,04% a cerca de 2%), um agente ado- çante (de cerca de 0,1% a cerca de 3%), e um agente corante (de cerca de

0,001% a cerca de 0,5%). Esses enxaguatórios e "sprays" bucais podem também incluir um ou mais de um agente anticárie (de cerca de 0,05% a 15 cerca de 0,3%, sob a forma de um íon fluoreto) e um agente anticálculo (de cerca de 0,1% a cerca de 3%). Os componentes das soluções dentais ge- ralmente incluem um ou mais dentre água (de cerca de 90% a cerca de 99%), conservante (de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%), agente espessante (de 0% a cerca de 5%), agente flavorizante (de cerca de 0,04% a cerca de 20 2%), agente adoçante (de cerca de 0,1% a cerca de 3%), e tensoativo (de 0% a cerca de 5%).

Os tipos de veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal que podem estar incluídos nas composições da presente invenção, junta- mente com alguns exemplos não-limitadores específicos, são discutidos nos parágrafos a seguir.

Fonte de fluoreto

É comum ter um composto de fluoreto solúvel em água presente em dentifrícios e outras composições bucais, em uma quantidade suficiente para resultar em uma concentração de íon fluoreto na composição, e/ou du- 30 rante o uso, de cerca de 0,0025% a cerca de 5,0% em peso, de preferência de cerca de 0,005% a cerca de 2,0%, em peso, para a obtenção de efetivi- dade anticárie. Uma ampla variedade de materiais que fornecem íons fluore- TI to pode ser empregada como fonte de fluoreto solúvel nas presentes com- posições. Exemplos de materiais que fornecem íons fluoretos adequados são encontrados na patente US n° 3.535.421, concedida a Briner et al. em 20 de outubro de 1970, e na patente US n° 3.678.154 concedida a Widder et 5 al. em 18 de julho de 1972. As fontes de íon fluoreto representativas inclu- em: fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofos- fato de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina e muitos outros. São prefe- renciais o fluoreto estanoso e o fluoreto de sódio, bem como misturas dos mesmos.

10 Abrasivos

Os abrasivos dentais úteis nas composições da presente inven- ção incluem muitos materiais diferentes. É preciso que o material seleciona- do seja compatível com a composição de interesse e não cause abrasão excessiva à dentina. Os abrasivos adequados incluem, por exemplo, sílicas, 15 inclusive géis e precipitados, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hi- dratada, carbonato de cálcio, ortofosfato di-hidrato de dicálcio, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcio, polimetafosfato de cálcio e materiais abrasivos resi- nosos, como produtos de condensação particulados de ureia e formaldeído.

Uma classe de abrasivos adicional para uso nas presentes 1 20 composições são as resinas polimerizadas termofixas particuladas, confor- me descrito na patente US n° 3.070.510 concedida a Cooley & Grabenstetter em 25 de dezembro de 1962. As resinas adequadas incluem, por exemplo, melaminas, fenólicas, ureias, melamina-ureias, melamina-formaldeídos, u- reia-formaldeído, melamina-ureia-formaldeídos, epóxidos reticulados e poli- 25 ésteres reticulados.

Os vários tipos de abrasivos dentais à base de sílica são prefe- renciais devido aos seus benefícios únicos de excepcional limpeza dos den- tes e desempenho de polimento sem abrasão indevida do esmalte ou da dentina. Os materiais abrasivos de polimento à base de sílica da presente 30 invenção, bem como outros abrasivos têm geralmente um tamanho médio de partícula na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 30 mícrons e, de preferên- cia, de cerca de 5 a cerca de 15 mícrons. O abrasivo pode ser sílica precipi- tada ou géis de sílica, como os xerogéis de sílica descritos nas patentes US n° 3.538.230, concedida a Pader et al., em 2 de março de 1970 e US n° 3.862.307, concedida a DiGiuIio, em 21 de janeiro de 1975. Os exemplos incluem os xerogéis de sílica disponível sob o nome comercial "Syloid", pela W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division e materiais de sílica precipitada, como os comercializados pela J. M. Huber Corporation, sob o nome comercial de Zeodent®, especialmente as sílicas com a designação Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 e Zeodent® 129. Os tipos de abrasivos dentais à base de sílica úteis nas pastas dentais da presente in- venção são descritos em mais detalhe em Wason, patente US n° 4.340.583 concedida em 29 de julho de 1982; e na patente US n° 5.603.920 cedida à mesma requerente concedida em 18 de fevereiro de 1997; 5.589.160 conce- dida em 31 de dezembro de 1996; 5.658.553 concedida em 19 de agosto de 1997; 5.651.958 concedida em 29 de julho de 1997, e 6.740.311 concedida em 25 de maio de 2004.

As misturas de abrasivos podem ser usadas como misturas dos diversos graus de abrasivos à base de sílica Zeodent® listados acima. A quantidade total de abrasivo nas composições dentifrícias da invenção situa- se, tipicamente, na faixa de cerca de 6% a cerca de 70%, em peso; pastas 20 dentais, de preferência, contêm de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasi- vos, em peso da composição. As composições de solução dental, "spray" bucal, enxaguatório bucal e gel não-abrasivo da presente invenção tipica- mente contêm pouco ou nenhum abrasivo.

Agente anticálculo

As presentes composições podem, opcionalmente, incluir um

agente anticálculo adicional, tal como um sal de pirofosfato, como uma fonte de íon de pirofosfato. Os sais de pirofosfato úteis às presentes composições incluem os sais de pirofosfato de metal di-alcalino, os sais de pirofosfato de metal tetra-alcalino, e misturas dos mesmos itens. O di-hidrogênio pirofosfa- 30 to dissódico (Na2H2P207), o pirofosfato tetrassódico (Na4PaOr) e o pirofosfa- to tetrapotássico (K4P2O7), em suas formas tanto não-hidratadas como hidra- tadas, são as espécies preferenciais. Nas composições da presente inven- ção, o sal de pirofosfato pode estar presente em uma de três formas: pre- dominantemente dissolvido, predominantemente não-dissolvido ou em uma mistura de pirofosfato dissolvido e não-dissolvido.

As composições que compreendem pirofosfato predominante- 5 mente dissolvido referem-se a composições nas quais ao menos uma fonte de íons de pirofosfato está presente em uma quantidade suficiente para for- necer ao menos cerca de 1,0% de íons de pirofosfato livres. A quantidade de íons de pirofosfatos livres pode ser de cerca de 1% a cerca de 15%, de cer- ca de 1,5% a cerca de 10% em uma modalidade, e de cerca de 2% a cerca 10 de 6% em outra modalidade. Os íons de pirofosfatos livres podem estar pre- sentes em diversos estados protonados, dependendo do pH da composição.

As composições que compreendem pirofosfato predominante- mente não-dissolvido referem-se a composições contendo não mais que cerca de 20% do total de sal de pirofosfato dissolvido na composição, de 15 preferência menos que cerca de 10% do total de pirofosfato dissolvido na composição. O sal de pirofosfato tetrassódico é o sal de pirofosfato prefe- rencial nessas composições. O pirofosfato tetrassódico pode estar sob a forma de sal anidro ou de deca-hidrato, ou de qualquer outra espécie estável em forma sólida nas composições dentifrícias. O sal está na forma de partí- 20 cuias sólidas, podendo estar no estado cristalino e/ou amorfo, com o tama- nho de partículas do sal sendo, de preferência, suficientemente pequeno para serem esteticamente aceitáveis e prontamente solúveis durante o uso. A quantidade de sal de pirofosfato útil para a produção dessas composições é qualquer quantidade eficaz no controle de tártaro, geralmente de cerca de 25 1,5% a cerca de 15%, de preferência de cerca de 2% a cerca de 10% e, com a máxima preferência, de cerca de 3% a cerca de 8%, em peso da composi- ção dentifrícia.

As composições podem, também, compreender uma mistura de sais de pirofosfato dissolvidos e não-dissolvidos. Podem ser usados qual- quer um dos sais de pirofosfato acima mencionados.

Os sais de pirofosfato são descritos com mais detalhes em Kirk- Othmer Encydopedia of Chemical Technology, Terceira Edição, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Agentes opcionais a serem utilizados no lugar de ou em combi- nação com o sal de pirofosfato incluem materiais conhecidos como polímero aniônico sintético, como poliacrilatos e copolímeros de anidrido ou ácido ma- 5 léico e éter de metil vinila (por exemplo, Gantrez), conforme descrito, por exemplo, na patente US n° 4.627.977, concedida a Gaffar et al., bem como, por exemplo, ácido propanossulfônico poliamino (AMPS), difosfonatos (por exemplo, EHDP; AHP), polipeptídeos (como ácidos poliaspártico e poliglu- tâmico), e misturas dos mesmos.

Agentes quelantes

Um outro agente opcional é um agente quelante, também de- nominado sequestrante, como ácido glicônico, ácido tartárico, ácido cítrico e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os agentes quelantes são capazes de formar complexo com o cálcio encontrado nas paredes celulares 15 das bactérias. Os agentes quelantes podem, também, perturbar o desenvol- vimento de placa mediante a remoção do cálcio das pontes de cálcio que ajudam a manter intacta essa biomassa. No entanto, não é desejável usar um agente quelante com uma afinidade muito alta por cálcio, já que isso po- de resultar em desmineralização dos dentes, o que é contrário aos objetivos 20 e intenções da presente invenção. Os agentes quelantes adequados terão, geralmente, uma constante de ligação a cálcio na faixa de cerca de 101 a 105j para proporcionar uma limpeza otimizada com reduzida formação de placa e cálculo. Os agentes quelantes têm, também, a capacidade de formar complexo com íons metálicos e, portanto, ajudam a evitar seus efeitos ad- 25 versos sobre a estabilidade ou a aparência dos produtos. A quelação de í- ons, como ferro ou cobre, ajuda a atrasar a deterioração por oxidação dos produtos finais.

Exemplos de agentes quelantes adequados são gluconato e ci- trato de sódio ou de potássio; combinação de ácido cítrico/citrato de metal alcalino, tartarato dissódico, tartarato dipotássico, tartarato de potássio e só- dio, hidrogênio tartarato de sódio, hidrogênio tartarato de potássio; polifosfa- tos de sódio, de potássio ou de amônio e misturas dos mesmos. As quanti- dades de agentes quelantes adequadas ao uso na presente invenção são de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 2,5% e, com mais preferência, de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%.

Ainda, outros agentes quelantes adequados ao uso na presente invenção são os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino solúveis em água parcialmente ou, de prefe- rência, totalmente neutralizados (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio), ou sais de amônio. Os exemplos são copolímeros de anidrido ou áci- do maléico de 1:4 a 4:1, com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência metil vinil éter (metóxi etileno) com um peso mo- lecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, sob os nomes comerciais Gantrez AN 139 (PM 500.000), AN 119 (PM 250.000), e S-97 de grau farmacêutico (PM 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos operacionais incluem os co- polímeros de anidrido maléico a 1:1, com acrilato de etila, metacrilato de hi- droxietila, N-vinil-2-pirrolidona ou etileno, estando este último disponível, por exemplo, sob a denominação Monsanto EMA n° 1103, PM 10.000 e EMA 20 Grau 61, e copolímeros de ácido acrílico a 1:1, com metacrilato de metila ou de hidroxietila, acrilato de metila ou de etila, éter isobutil vinílico ou N-vinil-2- pirrolidona.

Policarboxilatos poliméricos operacionais adicionais são descri- tos na patente US n° 4.138.477, concedida em 6 de fevereiro de 1979, a 25 Gaffare na patente US n° 4.183.914, concedida em 15 de janeiro de 1980, a Gaffar et al. e incluem copolímeros de anidrido maléico com estireno, isobuti- Ieno ou éter etil vinílico; ácidos poliacrílicos, poli-itacônicos e polimaléicos; e oligômeros sulfoacrílicos de P.M. tão baixos quanto 1.000, disponível como Uniroyal ND-2.

Tensoativos

As presentes composições também podem compreender tenso- ativos, também conhecidos como agentes formadores de espuma. Os ten- soativos adequados são os razoavelmente estáveis e formam espuma em uma ampla faixa de pH. O tensoativo pode ser aniônico, não-iônico, anfotéri- co, zwiteriônico, catiônico ou misturas dos mesmos.

Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os 5 sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de car- bono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais de monoglicerídeos sulfonatados de ácidos graxos solúveis em água, tendo de 8 a 20 átomos de carbono. O Iauril sulfato de sódio (RFS) e os coco mono- glicerídeos sulfonatos de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos des- 10 se tipo. Outros tensoativos aniônicos adequados são os sarcosinatos, como Iauroil sarcosinato de sódio, tauratos, Iauril sulfoacetato de sódio, Iauroil ise- tionato de sódio, Iauret carboxilato de sódio e dodecil benzenossulfonato de sódio. As misturas de tensoativos aniônicos também podem ser emprega- das. Muitos tensoativos aniônicos adequados são descritos na patente US n° 15 3.959.458, concedida a Agricola et al. em 25 de maio de 1976. A presente composição compreende, tipicamente, um tensoativo aniônico a um teor de cerca de 0,025% a cerca de 9%, de cerca de 0,05% a cerca de 5% em al- gumas modalidades, e de cerca de 0,1% a cerca de 1% em outras modali- dades.

Um outro tensoativo adequado é selecionado do grupo consis-

tindo em tensoativos à base de sarcosinato, tensoativos à base de isetionato e tensoativos à base de taurato. São preferenciais, para uso na presente invenção, os sais de metal alcalino ou de amônio desses tensoativos, como os sais de sódio e potássio dos seguintes: sarcosinato de lauroíla, sarcosina- 25 to de miristoíla, sarcosinato de palmitoíla, sarcosinato de estearoíla e sarco- sinato de oleoíla. O tensoativo de sarcosinato pode estar presente nas com- posições da presente invenção a um teor de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, em peso do total da com- posição.

Os tensoativos catiônicos úteis à presente invenção incluem de-

rivados de compostos de amônio quaternário alifático, tendo uma cadeia de alquila longa que compreende cerca de 8 a 18 átomos de carbono, como cloreto de Iaurila trimetil amônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetil- trimetil amônio, cloreto de di-isobutil fenôxi etil- dimetil benzil amônio, nitrito de coco alquil trimetil amônio; fluoreto de cetilpiridínio, etc. Os compostos preferenciais são os fluoretos de amônio quaternário descritos na patente 5 US n° 3.535.421, concedida a Briner et al. em 20 de outubro de 1970, os quais têm propriedades detergentes. Determinados tensoativos catiônicos podem, também, agir como germicidas nas composições descritas na pre- sente invenção. Os tensoativos catiônicos, como clorexidina, embora ade- quados ao uso na presente invenção, não são preferenciais, devido a sua 10 capacidade para manchar os tecidos duros da cavidade bucal. Os versados na técnica estão cientes dessa possibilidade, e devem manter essa limitação em mente ao incorporar tensoativos catiônicos.

Os tensoativos não-iônicos que podem ser usados nas compo- sições da presente invenção incluem compostos produzidos pela condensa- 15 ção de grupos óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquilaromáti- ca. Exemplos de tensoativos não-iônicos adicionais adequados incluem plu- rônico, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos deri- vados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação de óxi- 20 do de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de alco- óis alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa e misturas desses materiais.

Os tensoativos sintéticos zwiteriônicos úteis à presente invenção 25 incluem derivados de amônio quaternário alifático, compostos à base de fos- fônio e de sulfônio, em que os radicais alifáticos podem ser de cadeia reta ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo solubilizante em água aniôni- co, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato.

Os tensoativos à base de betaína adequados são descritos na

patente US n° 5.180.577, concedida a Polefka et al. em 19 de janeiro de 1993. As alquil dimetil betaínas típicas incluem decil betaína ou acetato de 2- (N-decil-N,N-dimetil amônio), cocobetaína ou acetato de 2-(N-coc-N, N- dimetil amônio), miristil betaína, palmitil betaína, Iauril betaína, cetil betaína, cetil betaína e estearil betaína, entre outros. As amido betaínas são exempli- ficadas por cocoamido etil betaína, cocoamido propil betaína, Iauramido pro- 5 pil betaína e similares. As betaínas preferenciais são, de preferência, a co- coamido propil betaína e, com mais preferência, a Iauramido propil betaína. Agentes espessantes

No preparo de cremes ou géis dentais, agentes espessantes são adicionados para a obtenção de consistência desejável na composição, características desejáveis de liberação durante o uso, estabilidade durante o armazenamento e estabilidade da composição, entre outros. Os agentes espessantes adequados incluem um item ou uma combinação de itens como polímeros de carbóxi vinila, carragenina, hidróxi etil celulose (HEC), argilas naturais e sintéticas (por exemplo, Veegum e laponita) e sais solúveis em água de éteres de celulose, como carbóxi metil celulose sódica (CMC) e carbóxi metil hidróxi etil celulose sódica. Também podem ser usadas as go- mas naturais, como caraia, xantana, arábica e tragacanto. Também podem ser usados, como parte do agente espessante para aprimorar ainda mais a textura, o silicato de magnésio e o alumínio coloidal, ou a sílica finamente dividida.

Os polímeros de carbóxi vinila adequados ao uso como agentes espessantes ou gelificantes incluem carbômeros que são homopolímeros de ácido acrílico reticulados com um éter alquílico de pentaeritritol ou um éter alquílico de sacarose. Os carbômeros estão disponíveis comercialmente jun- 25 to à B.F. Goodrich sob o nome Carbopol® series, incluindo Carbopol 934, 940, 941, 956 e misturas dos mesmos.

Os agentes espessantes estão tipicamente presentes em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, de preferência de cerca de 2% a cerca de 10%, com mais preferência de cerca de 4% a cerca de 8%, 30 em peso do total da composição de creme ou gel dental pode ser usadas. As concentrações mais altas podem ser usadas em gomas para mascar, pasti- lhas e balas para o hálito, sachês, géis não-abrasivos e géis subgengivais. Umectantes

Um outro material veículo opcional das presentes composições é um umectante. O umectante serve para evitar o endurecimento das com- posições de creme dental após a exposição ao ar, para dar às composições 5 um toque úmido à boca e, no caso de determinados umectantes, para confe- rir uma doçura ou um sabor desejável às composições de creme dental. O umectante, em uma base umectante pura, geralmente perfaz de cerca de 0% a cerca de 70%, de preferência de cerca de 5% a cerca de 25%, em pe- so das composições da presente invenção. Os umectantes adequados ao 10 uso nas composições da presente invenção incluem alcoóis poli-hídricos comestíveis, como glicerina, sorbitol, xilitol, butileno glicol, polietileno glicol, propileno glicol e trimetil glicina.

Materiais veículo variados

A água empregada na preparação de composições bucais co- 15 mercialmente adequadas precisa ter, de preferência, baixos teores de íons e ser isenta de impurezas orgânicas. A água geralmente compreende até cer- ca de 99%, em peso, das composições aquosas da presente invenção. Es- sas quantidades de água incluem a água livre que é adicionada, além da que é introduzida com outros materiais, como com o sorbitol.

A presente invenção pode, também, incluir um sal de bicarbona-

to de metal alcalino, o qual pode desempenhar diversas funções, inclusive abrasiva, desodorante, tampão e ajuste de pH. Os sais de bicarbonato de metal alcalino são solúveis em água e, a menos que sejam estabilizados, tendem a liberar dióxido de carbono em um sistema aquoso. O bicarbonato 25 de sódio também conhecido como soda para cozimento é um sal de bicar- bonato de metal alcalino comumente utilizado. A presente composição pode conter de cerca de 0,5% a cerca de 30%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 15%, e, com a máxima preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 5% de um sal de bicarbonato de metal alcalino.

O pH das presentes composições pode ser ajustado mediante o

uso de agentes-tampão. Agentes-tampão, para uso na presente invenção, são agentes que podem ser usados para ajustar o pH de composições a- quosas, como enxaguatórios bucais e soluções dentais, de preferência até uma faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 6,0, para obter-se a estabilidade do peróxido. Os agentes-tampão incluem bicarbonato de sódio, fosfato mo- nossódico, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, pirofos- 5 fato ácido de sódio, ácido cítrico e citrato de sódio. Os agentes-tampão tipi- camente estão incluídos em um teor de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso das presentes composições.

Os poloxâmeros podem ser empregados nas presentes compo- sições. Um poloxâmero é classificado como um tensoativo não-iônico e pode 10 também funcionar como agente emulsificante, aglutinante, estabilizante e outras funções relacionadas. Os poloxâmeros são polímeros de bloco difun- cionais terminando em grupos hidroxila primária, com pesos moleculares na faixa de 1.000 a acima de 15.000. Os poloxâmeros estão disponíveis comer- cialmente sob o nome de Pluronics e Pluraflo, junto à BASF. Os poloxâme- 15 ros adequados a esta invenção são poloxâmero 407 e Pluraflo L4370.

Outros agentes emulsificantes que podem ser usados nas pre- sentes composições incluem emulsificantes poliméricos, como a série Pemu- len®, disponível junto à B.F. Goodrich, que consiste predominantemente em polímeros de ácido poliacrílico de alto peso molecular, úteis como emulsifi- cantes para substâncias hidrofóbicas.

O dióxido de titânio pode também ser adicionado à presente composição. O dióxido de titânio é um pó branco que adiciona opacidade às composições dentifrícias. O dióxido de titânio geralmente corresponde a cer- ca de 0,25% a cerca de 5% em peso da composição.

Outros agentes opcionais que podem ser usados nas presentes

composições incluem copolióis de dimeticona selecionados de copolióis de alquila e alcóxi dimeticona, como copolióis de alquil dimeticona de C12 a C20, e misturas dos mesmos. É altamente preferencial o copoliol de cetil dimeticona disponível sob o nome comercial Abil EM90. O copoliol de dime- 30 ticona está geralmente presente a teores de cerca de 0,01% a cerca de 25%, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 5% e, com mais preferên- cia, de cerca de 0,5% a cerca de 1,5%, em peso. O copolióis de dimeticona ajudam na obtenção de benefícios de sensação positiva nos dentes.

Métodos de uso

A presente invenção também refere-se a métodos de tratamento da cavidade bucal mediante o uso das composições contendo peróxido es- 5 tável, como para tratamento e prevenção de placa, gengivite e odor desa- gradável na cavidade bucal, para branqueamento dos dentes e prevenção de manchas. Os benefícios dessas composições podem aumentar ao longo do tempo, quando a composição é usada repetidamente.

O método de tratamento da presente invenção compreende co- 10 locar as superfícies de esmalte dentário e a mucosa para boca com compo- sições bucais de acordo com a presente invenção. O método de tratamento pode consistir em escovação com um dentifrício, ou enxágüe com uma pasta fluida de dentifrício ou um enxaguatório bucal. Outros métodos incluem o contato do gel bucal tópico, produtos para dentaduras, "spray" bucal, ou ou- 15 tra forma, com os dentes e a mucosa bucal do indivíduo. O indivíduo pode ser qualquer pessoa ou animal cuja superfície dental entre em contato com a composição bucal. O termo "animal" destina-se a incluir animais de estima- ção ou outros animais domésticos, ou mesmo animais mantidos em cativei- ro.

k 20 Por exemplo, um método de tratamento pode incluir uma pessoa

escovar os dentes de um cachorro com uma das composições dentifrícias. Outro exemplo incluiria o enxágüe da boca de um gato com uma composi- ção oral durante uma quantidade de tempo suficiente para se ver um benefí- cio. Produtos para cuidados de animais de estimação, como itens mascáveis 25 e brinquedos, podem ser formulados para conter as composições bucais da presente invenção. A composição é incorporada a um material relativamente maleável, porém resistente e durável, como couro cru, cordas produzidas a partir de fibras naturais ou sintéticas, e artigos poliméricos produzidos a par- tir de náilon, poliéster ou poliuretano termoplástico. Conforme o animal mas- 30 ca, lambe ou rói o produto, os elementos ativos incorporados são liberados na cavidade bucal do animal, em um meio salivar, o que é comparável a uma escovação ou enxágüe eficaz. Exemplos

Os exemplos a seguir descrevem e demonstram, com mais de- talhes, modalidades dentro do escopo da presente invenção. Estes exem- plos são fornecidos somente para fins de ilustração e não devem ser consi- 5 derados como uma limitação da presente invenção, uma vez que muitas va- riações da mesma são possíveis, sem que se desvie de seu espírito e esco- po.

Exemplo I - Composições de enxaquatório bucal

As composições de enxaguatório bucal IA-ID são preparadas 10 misturando-se os seguintes ingredientes mostrados em % em peso da com- posição. A formulação IA inclui Glass H como sequestrante de radicais. As formulações IB a ID são tratadas com quelante suportado por polímero para reduzir os metais residuais que resultam na formação dos radicais livres. A formulação IC contém cloreto estanoso como sequestrante de radicais; a 15 formulação ID contém cloreto estanoso e gaiato de propila como sequestran- tes de radicais.

Ingredientes IA IB IC ID Água 84,62 61,83 85,32 61,51 Poloxâmero 407 0,750 0,70 0,750 0,70 Glicerina 20,0 20,0 Propileno glicol 4,0 4. 0 Polifosfato Glass H 1,0 Cloreto estanoso 0,30 0,30 Gaiato de propila 0,02 Peróxido cosmético 35% 4,28 4,28 4,28 4,28 Cloreto de cetilpiridínio 0,10 0,10 Sacarina sódica 0,06 0,06 Sucralose 0,05 0,05 Citrato de sódio 0,21 0,21 Ácido cítrico 0,05 0,05 Flavorizante 0,05 0,05 0,05 0,05 Álcool 8,97 8,97 8,97 8,97 Exemplo Il Estabilidade das composições

A estabilidade das presentes composições foi avaliada mediante a medição de quaisquer alterações nos níveis de peróxido, componente ati- vo (cloreto de cetilpiridínio) e componentes de sabor sob condições de ar- 5 mazenamento a 40°C e 75% de umidade relativa.

O peróxido de hidrogênio foi medido usando-se um ensaio quantitativo para peróxido PeroXOquant® compatível com meio aquoso, o qual detecta o peróxido com base na oxidação do íon ferroso para íon férrico na presença de laranja de xilenol. O peróxido primeiro reage com sorbitol, 10 convertendo-o em um radical peroxila que, por sua vez, inicia a oxidação de Fe2+ para Fe3+. O Fe3+ forma um complexo com o corante laranja de xilenol para resultar em um produto púrpura. Esse complexo é medido usando-se um espectrofotômetro de microplaca a um comprimento de onda de 595 nm, para determinar o peróxido de hidrogênio presente na amostra. O método 15 tem uma margem de erro de até cerca de 10%.

Efeito da remoção de metais

Foram preparados dois lotes da formulação IB. Um lote foi trata- do com quelante suportado por polímero para reduzir os metais residuais que podem resultar na formação de radicais livres. O outro lote não foi trata- k 20 do. O tratamento resultou na diminuição geral do teor de metal e da ativida- de de radicais mediada por metais na composição. A tabela 1 abaixo mostra as concentrações de metais (ug/ml, ppb) nas amostras tratada e não-tratada. A análise de metal foi executada por ICP-MS de alta resolução na Elemental Analysis Inc, Lexington, KY, EUA. As quantidades de alguns metais nas a- 25 mostras eram menores que o limite de detecção (LOD) do método e são in- dicadas abaixo como menores que esse LOD.

Tabela 1 Análise de Metal das Amostras Tratada e Não-Tratada

Metal Cr Mn Fe Co Ni Cu Mo Pd Ag Pt Não- 2,75 0,29 15,5 <0,051 <2,7 1,52 0,364 <0,076 <0,048 <0,033 tratada T ratada 1,63 0,49 5,89 <0,050 <2,7 0,64 0,163 <0,075 <0,048 <0,033 Uma mistura de sabor que consiste em butirato de etila, limo- neno, decanal, salicilato de metila, carvona e anetol (cada componente de sabor a 0,005%) foi adicionada nas composições. As formulações de enxa- guatório bucal resultantes foram embaladas em garrafas de PET de 500 ml e colocadas na câmara de teste de estabilidade acelerada sob condições de 5 40°C e 75% de umidade relativa. A quantidade de peróxido nas amostras foi medida usando o método descrito acima e nenhuma alteração significativa foi detectada. Entretanto, a atividade dos radicais foi maior na amostra não- tratada do que na amostra tratada conforme evidenciado na degradação maior dos componentes de sabor na amostra não-tratada. A quantidade de 10 cada componente de sabor por hora nos dias 0, 17 e 31 foi avaliada por cromatografia gasosa (GC). Os resultados são resumidos na tabela 2 abaixo mostrando a redução percentual de cada componente e o total de sabor nos dias 17 e 31 a partir do dia 0. O tratamento da composição para reduzir os teores de metal resultaram em maior estabilidade do sabor conforme 15 evidenciado por uma diminuição na quantidade de certos componentes de sabor perdidos por decomposição. Alguns componentes de sabor, por exem- plo, salicilato de metila, parecem ser relativamente estáveis na presença de peróxido, enquanto outros como decanal, Iimoneno e anetol passam por uma decomposição significativa e a perda seria total se a composição não 20 fosse tratada para remover os metais. O tratamento também estabilizou a composição inibindo a perda de peróxido.

Tabela 2

Componente % de redução no dia 17 % de redução no dia 31 T ratada Não-tratada Tratada Não-tratada Butirato de etila 25 20 25 20 Limoneno 75 100 75 100 Decanal 25 80 75 80 Salicilato de metila 0 0 0 0 Carvona 20 20 20 20 Anetol 60 100 80 100 % Total da Redução 33,33 51,72 40,74 55,17 de Sabor em Peso Efeito do sequestrante de radicais

A formulação IA com polifosfato Glass H como sequestrante de radicais foi comparada com uma amostra da formulação IB (sem sequestran- te de radicais) que não foi tratada para remover metais. As formulações ti- nham uma mistura de sabor consistindo em butirato de etila, limoneno, de- canal, salicilato de metila, carvona e anetol (cada componente de sabor a 5 0,005%). As formulações de enxaguatório bucal resultantes foram embala- das em garrafas de PET de 500 ml e colocadas na câmara de teste de esta- bilidade acelerada a 40°C e 75% de umidade relativa. A quantidade de cada componente de sabor por hora nos dias 0, 17 e 31 foram medidas por cro- matografia gasosa (GC). Os resultados são resumidos na tabela 3 abaixo, 10 demonstrando que a adição do sequestrante de radicais polifosfato resultou no aumento da estabilidade de certos componentes de sabor como butirato de etila, limoneno, decanal e anetol. Dessa forma, combinando-se ambos os mé- todos, adicionando-se sequestrantes de radicais e o tratamento para remover metais resultará em uma estabilidade bastante aprimorada da formulação.

Tabela 3

Componente % de redução no dia 17 % de redução no dia 31 Fórmula IA Fórmula IB Fórmula IA Fórmula IB Butirato de etila 0 20 0 20 Limoneno 25 100 25 100 Decanal 20 80 40 80 Salicilato de metila 25 0 25 0 Carvona 50 20 50 20 Anetol 60 100 80 100 % Total da Redução de 33,33 51,72 43,3 55,17 Sabor em Peso Estabilidade do cloreto de cetilpiridínio (CPC)

Foram preparados dois lotes da formulação IB de enxaguante tendo uma concentração inicial de 0,10 % de cloreto de cetilpiridínio (CPC) como ativo microbicida. Um lote foi tratado com quelante suportado por po- 20 límero para reduzir metais residuais que poderiam resultar na formulação de radicais livres. O outro lote não foi tratado. As formulações de enxaguatório bucal resultantes foram embaladas em garrafas de PET de 500 ml e coloca- das na câmara de teste de estabilidade acelerada a 40°C e 75% de umidade relativa. A concentração de CPC foi medida por cromatografia líquida de alto desempenho com detecção UV. Os resultados são mostrados tabela 4 abai- xo demonstrando que a redução nas impurezas dos metais de transição evi- taram a degradação do CPC.

Tabela 4. Concentração de CPC, ppm

Dias O 17 31 60 90 % da Diminuição na Quantidade de CPC Formulação de IB Tratada 1028 1047 1048 1041 1041 nenhuma alteração Formulação de IB Não-tratada 1023 1012 1006 987 978 4,4 % Foi realizada uma investigação detalhada dos produtos de de- gradação utilizando-se técnicas LC-MS-MS (cromatografia líquida-espectros- copia de massa) e determinou-se que a rota para a degradação do CPC era mediada por radicais hidroxila conforme ilustrado abaixo.

■\

/

N+-CH2—CH-CH-CH2-(CM2)-CH3

11

R1 R2

-H2O

I: R1 = H, R2 = OH 2: R1 = OH, R2 =H

\

/

N+-CH2—CH=CH-

-CH2-(CH2)-CH3

11

HO

Λ

/'

N+-CH2—CH=CH-

-CH—(CH2)- CH3

I 11

OH As dimensões e valores descritos na presente invenção não de- vem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos exatos valores numéricos mencionados. Em vez disso, exceto de outro modo espe- cificado, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor 5 mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão descrita como "40 mm" pretende significar "cerca de 40 mm".

Todos os documentos citados na descrição detalhada da inven- ção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência, 10 a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Até o ponto em que qualquer significado ou definição de um termo neste do- cumento escrito entrar em conflito com qualquer significado ou definição do termo em um documento incorporado por referência, o significado ou defini- 15 ção atribuídos ao termo neste documento escrito devem prevalecer.

Embora tenham sido descritas e ilustradas as modalidades es- pecíficas adequadas da presente invenção, ficará óbvio aos versados na técnica que diversas alterações e modificações da presente invenção podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Portanto, pre- 20 tende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modifi- cações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (18)

1. Composição para tratamento bucal, caracterizada pelo fato de compreender: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 30%, em peso da composição, de uma fonte de peróxido, (b) um sistema de sabor que compreende uma mistura de flavo- rizantes, agentes refrigerantes e adoçantes, e (c) um veículo aceitável para uso bucal, sendo que a composição é essencialmente isenta de metais com potencial de formação de radicais livres e em que a composição é esta- bilizada contra a perda significativa de componentes através da degradação mediada por radicais livres.

2. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de peróxido é selecionada do grupo que consiste em peróxidos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, persulfatos, e misturas dos mesmos.

3. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de peróxido é selecionada do grupo consistindo em peróxido de hidrogênio, peróxido de ureia, peróxido de cálcio, percarbonato de sódio e misturas dos mesmos.

4. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração na composição de metais com potencial de formação de radicais não é maior que 1,8 ppb de cromo (Cr), 0,6 ppb de manganês (Mn), 9 ppb de ferro (Fe), 0,07 ppb de co- balto (Co), 10 ppb de níquel (Ni), 1 ppb de cobre (Cu), 0,3 ppb de molibdênio (Mo), 0,09 ppb de paládio (Pd), 0,06 ppb de prata (Ag) e 0,045 ppb de plati- na (Pt).

5. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que o sistema de sabor compreende de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição, de uma mistura de flavorizantes naturais ou sintéticos.

6. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, ainda, um agente se- questrante ou supressor de radicais livres.

7. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 6, caracterizada pelo fato de o agente sequestrante ou supressor de radicais livres é selecionado a partir de compostos de fosfato e polifosfato, compostos de estanho, mono- e poli-hidróxi benzenos e derivados dos mesmos, carboxilatos de alquila- e arila, e misturas dos mesmos.

8. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 7, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante ou supressor de radicais livres compreende um composto de fosfato selecionado a partir de um polifosfato contendo um número médio de unidades de fosfato de cerca de 2 a cerca de 125, um composto de inositol polifosforilado, e um sal de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio dos mesmos.

9. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindi- cação 8, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante ou supressor de radicais livres compreende um polifosfato contendo um número médio de unidades de fosfato de cerca de 3 a cerca de 21.

10. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivin- dicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante ou supres- sor de radicais livres compreende uma mistura de gaiato de propila, catequi- na, gaiato de galocatequina, epicatequina (EC), epigalocatequina (EGC), gaiato de epigalocatequina (EGCG), gaiato de epicatequina (ECGj e proan- tocianidinas.

11. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivin- dicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente sequestrante ou supres- sor de radicais livres compreende cloreto estanoso.

12. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de compreender, ainda, um ativo microbi- cida selecionado a partir de cloreto de cetilpiridínio, brometo de domifeno, sais de zinco, sais estanosos, clorexidina, triclosano, monofosfato de triclo- sano e misturas dos mesmos.

13. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizada pelo fato de que o sistema de sabor compreende uma mistura de agentes refrigerantes selecionada a partir de mentol, ésteres de mentila, carboxamidas, cetais, e dióis.

14. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizada por ter uma forma selecionada a partir de pasta dental, dentifrício, gel subgengival, enxaguatório bucal, "spray" bucal, mous- se, espuma e gel para branqueamento.

15. Composição para tratamento bucal, caracterizada pelo fato de compreender: (a) de cerca de 0,01% a cerca de 30%, em peso da composição, de uma fonte de peróxido, (b) de cerca de 0,035% a cerca de 1,0%, em peso, de um agen- te microbicida de amônio quaternário, (c) um sistema de sabor que compreende uma mistura de flavo- rizantes, agentes refrigerantes e adoçantes, e (d) um veículo aceitável para uso bucal, em que a composição é essencialmente livre de metais com po- tencial de formação de radicais livres e em que a composição é estabilizada contra perda significativa de peróxido, agente de amônio quaternário e ou- tros componentes através da decomposição mediada por radicais livres.

16. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivin- dicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente de amônio quaternário compreende cloreto de cetilpiridínio e a fonte de peróxido compreende peró- xido de hidrogênio ou peróxido de ureia.

17. Método para estabilização de composições contendo peró- xido contra degradação de peróxido e de outros componentes, caracterizado pelo fato de que compreende uma combinação de: (a) tratamento da composição para reduzir a concentração de metais com potencial de formação de radicais livres diminuindo, assim, a atividade de radicais livres, e (b) incorporação de uma quantidade eficaz de sequestrantes ou supressores de radicais livres na composição.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pe- lo fato de que o teor de metais na composição é reduzido a não mais que 1,8 ppb de cromo (Cr), 0,6 ppb de manganês (Mn), 9 ppb de ferro (Fe), 0,07 ppb de cobalto (Co), 10 ppb de níquel (Ni), 1 ppb de cobre (Cu), 0,3 ppb de mo- libdênio (Mo), 0,09 ppb de paládio (Pd), 0,06 ppb de prata (Ag) e 0,045 ppb de platina (Pt).