BRPI0715783A2 - fluorescÊncia pràxima do infravermelho usando corantes anÁlogos de Éter fosfolipÍdico em aplicaÇÕes endoscàpicas - Google Patents
fluorescÊncia pràxima do infravermelho usando corantes anÁlogos de Éter fosfolipÍdico em aplicaÇÕes endoscàpicas Download PDFInfo
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-
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Abstract
FLUORESCÊNCIA PRàXIMA DO INFRAVERMELHO USANDO CORANTES ANÁLOGOS DE ÉTER FOSFOLIPÍDICO EM APLICAÇÕES ENDOSCàPICAS. A presente invenção refere-se a uma composição e métodos de uso de corantes fosfolipídeos para uso na detecção de tecido neoplásico, tipicamente usando o procedimento de roteamento de endoscopia e métodos de otimização de tratamento de terapia em um indivíduo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FLUORES- CÊNCIA PRÓXIMA DO INFRAVERMELHO USANDO CORANTES ANÁ- LOGOS DE ÉTER FOSFOLIPÍDICO EM APLICAÇÕES ENDOSCÓPICAS".
Campo Correlato
A presente invenção refere-se a análogos de éter fosfolipídico
para diagnose de neoplasia, em particular, a invenção refere-se a uso de corantes de éter fosfolipídico em aplicação endoscópica usando fluorescên- cia próxima do infravermelho. Fundamento
Endoscopia, em particular colonoscopia e broncoscopia, é utili-
zada para encontrar crescimento anormal e tumores projetando-se para o lúmen. Um dispositivo, chamado endoscópio, é inserido em uma cavidade corpórea. Tradicionalmente, endoscópios usam um canal de luz natural, isto é, o observador vê todo o achado no comprimento de onda de luz que ocorre naturalmente.
Recentemente, endoscópios mais novos apresentam a capaci- dade de utilizar diversos canais, isto é, usando um canal de luz natural e um ou mais canais adicionais em outros comprimentos de onda de luz. Esses canais adicionais são usados para monitorar fluorescência que ocorre natu- ralmente ou fluorescência de um corante que foi injetado no corpo ou pulve- rizado sobre a superfície da cavidade corpórea. Um dos canais possíveis é na área NIR (near infrared) PIV (próxima do infravermelho). A vantagem da área NIR é que a absorção da luz na área NIR (usualmente 600 - 800 nm) é mínima, e fluorescência pode ser detectada sob uma profundidade de alguns milímetros a quase um centímetro abaixo da superfície da cavidade corpó- rea. Acredita-se que isso apresenta vantagens de detectar tumores e metás- tase de nódulo linfático em órgãos tais como cólon e pulmão.
Conseqüentemente, existe uma necessidade de adicionalmente explorar o uso de fluorescência próxima do infravermelho em detectar neo- plasia durante o processo endoscópico. Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a análogos de éter fosfolipídico (PLE) para diagnose de neoplasia, em particular, a invenção refere-se a uso de corantes de éter fosfolipídico na aplicação endoscópica usando fluores- cência próxima do infravermelho. Em uma modalidade exemplar, a presente invenção proporciona um corante fosfolipídeo fluorescente, compreendendo (a) um composto fosfolipídeo de fórmula I ou Il
o
(CH2)nOPOCH2CH2-γ
O"
Fórmula
em que X é um halogênio; η é um número inteiro entre 8 e 30; e Y é selecio- nado do grupo que compreende NH2, NR2 e NR3, em que R é um substituin- te alquila ou arilalquila ou
CH2O(CH2)Ii
-CH O
CH2OPOCH2CH2-ζ
° Fórmula Il
em que X é um halogênio; η é um número inteiro entre 8 e 30; Y é selecio- nado do grupo que consistem em H, OH1 COOH1 COOR e OR e Z é selecio- nado do grupo que consistem em NH2, NR2 e NR3, em que R é um substitu- inte alquila ou arilaquila; e (b) uma molécula fluorescente. Nessa modalida- de, X é selecionado do grupo de isótopos de halogênio radioativo que con- sistem em 18F, 36CI, 76Br, 77Br, 82Br, 122I, 123I, 124I, 125I, 131I e 211At. Preferenci- almente, o composto fosfolipídeo é 18-(p-iodofenil)octadecil fosfocolina, 1-0- [(18-(p-iodofenil)octadecil]-1,3-propanodiol-3-fosfocolina ou 1 -0-[18-(p- iodofenil)octadecil]-2-0-metil-rac-glicero-3-fosfocolina, em que iodo é na forma de um isótopo radioativo. Em ainda uma outra modalidade exemplar, o corante fosfolipídeo é selecionado do grupo que consistem em:
R
©
0
Me^(CH2)nr F'8^F ^(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
°θ
em que η é um número inteiro 4a21eméum número inteiro O a 17;
tf © (CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
em que η é um número inteiro 4 a 22;
tf © HN-(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
NO7
em que η é um número inteiro 4 a 22;
tf © HN-C(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
^ ι °©
N
NO2
em que η é um número inteiro 4 a 21;
F
HO^ J^ JO^ Λ0
O Il
©
(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
O,
em que η é um número inteiro 4 a 22;
o
©
(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 em que η é um número inteiro 3 a 8; e
ff ®
(CH2)mOPOCH2CH2NMe3 %
em que η é um número inteiro 4 ou 5 e m é um número inteiro 4 a 14;
Adicionalmente, nessa modalidade, a molécula fluorescente exi- be fluorescência sob um comprimento de onda de aproximadamente 300 nm a aproximadamente 1.000 nm.
Uma outra modalidade exemplar da invenção proporciona um método de distinguir uma estrutura benigna de um tecido neoplásico em uma região selecionada usando um endoscópio que apresenta dois comprimen- tos de onda em um indivíduo, método este que compreende as etapas de: (a) administrar um agente específico a tumor fluorescentemente marcado ao indivíduo; (b) usar uma primeira técnica para produzir uma visualização da anatomia da região selecionada usando o primeiro comprimento de onda de um endoscópio; (c) usar uma segunda técnica para produzir uma visualiza- ção da distribuição de fluorescência produzida pelo agente específico a tu- mor fluorescentemente marcado; e (d) comparar a visualização da anatomia da região selecionada pelo primeiro comprimento de onda com a visualiza- ção da distribuição de fluorescência pelo segundo comprimento de onda produzido pelo agente específico a tumor fluorescentemente marcado, dis- tinguindo desse modo uma estrutura benigna de tecido neoplásico. Nessa modalidade, preferencialmente, a região selecionada é o trato gastrintestinal e o trato respiratório.
Nessa modalidade, o primeiro comprimento de onda é de apro- ximadamente 400 nm a aproximadamente 800 nm. Também, o segundo comprimento de onda é de aproximadamente 300 nm a 1.000 nm. Preferencialmente, o composto seletivo a tumor fluorescente-
mente marcado é um corante fosfolipídeo, compreendendo de (a) um com- posto fosfolipídeo de fórmula I ou Il ο
10
,(CH2)nOPOCH2CH2- Ο"
Fórmula I
em que X é um halogênio; η é um número inteiro entre 8 e 30; e Y é selecio- nado do grupo que compreende NH2, NR2 e NR3, em que R é um substituin- te alquila ou arilalquila ou
CH2O(CH2)n
-CH O
CH2OPOCH2CH2- O"
Fórmula Il
em que X é um halogênio; η é um número inteiro entre 8 e 30; Y é selecio- nado do grupo que consistem em H, OH1 COOH, COOR e OR1 e Z é sele- cionado do grupo que consistem em NH2, NR2 e NR3,, em que R é um subs- tituinte alquila ou arilalquila; e (b) uma molécula fluorescente. Adicionalmen- te, X é selecionado do grupo de isótopos de halogênio radioativo que consis- tem em 18F, 36CI, 76Br177Br, 82Br, 122I, 1231,124I, 125I, 131I e 211At.
Mais preferencialmente, o composto fosfolipídeo é 18-(p- iodofenil)octadecil fosfocolina, 1 -0-[18-(p-iodofenil)octadecil]-2-0-metil-rac- glicero-3-fosfocolina, em que iodo é na forma de um isótopo radioativo. Também, preferencialmente, o corante é selecionado do grupo que consis- tem em:
R Me.
^(CH2)
0
Il
θ
(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 em que η é um número inteiro 4 a 21 e m é um número inteiro de 0 a 17;
tf θ
(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 °Θ
em que η é um número inteiro 4 a 22;
M ©
HN-(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 °©
em que η é um número inteiro 4 a 22;
0 0 m
Il Il ©
HN-C(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 i
em que η é um número inteiro 4 a 21;
F
HO^ „ ^ /O
0
Il ©
(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 °©
em que η é um número inteiro 4 a 22;
o
Il
©
(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 °Θ
em que η é um número inteiro 3 a 8; e
M ©
(CH2)mOPOCH2CH2NMe3
°Θ
em que η é um número inteiro 4 ou 5 e m é um número inteiro 4 a 14. Adicionalmente, nesse método, a molécula fluorescente exibe fluorescência sob um comprimento de onda de aproximadamente 300 nm a aproximadamente 1.000 nm.
Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção propor- ciona um método de otimização de tratamento com terapia em um indivíduo, método este que compreende as etapas de: (a) proporcionar um composto fosfoiipídeo radiomarcado em que o composto é 18-(p-iodofenil)octadecil fosfocolina, 1-0-[18-(p-iodofenil)octadecil]-1,3-propanodiol-3-fosfocolina, ou '-0-[18-(p-iodofenil)octadecil]-2-0-metil-rac-glicero-3-fosfocolina, em que iodo é na forma de um isótopo radioativo, em uma quantidade de aproxima- damente 1 milícurie a aproximadamente 100 milicurie; (b) visualizar tecido neoplásico via imagem SPECT ou PET; (c) avaliar dosagem de terapia para o indivíduo quantificando a distribuição do tecido neoplásico.
Uma outra modalidade da invenção proporciona um método de monitoração da resposta de terapia do tumor em um indivíduo ou eficácia de uma metodologia de tratamento em um indivíduo que recebe o tratamento para neoplasia, método este que compreende as etapas de: (a) proporcionar um composto fosfoiipídeo radiomarcado ao indivíduo antes de tratamento de neoplasia em que o composto é 18-(p-iodofenil)octadecil fosfocolina, 1-0- [18-(p-iodofenil)octadecil]-1,3-propanodiol-3-fosfocolina, ou 1-0-[18-(p- iodofenil)octadecil]-2-0-metil-rac-glicero-3-fosfocolina, em que iodo é na forma de um isótopo radioativo, em uma quantidade de aproximadamente 1 milicurie a aproximadamente 100 milicurie; (b) proporcionar o composto fos- foiipídeo radiomarcado ao indivíduo de etapa (a), após o tratamento de neo- plasia em uma quantidade de aproximadamente 1 milicurie a aproximada- mente 100 milicurie; e (c) avaliar diferença na acumulação do composto fos- foiipídeo do pré-tratamento de etapa (a) e do pós-tratamento de etapa (b) para determinar a resposta em um indivíduo ou eficácia da metodologia de tratamento, em que uma acumulação maior do composto fosfoiipídeo na e- tapa (a) versus acumulação menor de composto fosfoiipídeo na etapa (b) indica uma resposta positiva para o tratamento em um indivíduo ou uma me- todologia de tratamento eficaz. Figuras
Figura 1 proporciona uma projeção 2D microCT de um cólon ex- cisado de rato PIRC enchido com bário a 2% (A) e imagem de 124I-NM404 microPET em um Rato PIRC (B) e a imagem fundida microPET/microCT (C).
Marcador fiducial (M)1 Tumor (seta).
Descrição Detalhada de Modalidades Preferidas
Os análogos de éter fosfolipídicos que podem ser usados para imagem de vários tumores são definidos por fórmula I e II: em que na fórmu- la I, X é um isótopo radioativo de um halogênio, η é um número inteiro 8 e 30, Y é selecionado do grupo que consistem em H, OH1 COOH, O(CO)R e OR e Z é selecionado do grupo que consistem em NH2, NR2 e NR3, em que R é um substituinte alquila ou aralquila; e em que na fórmula II, X é um isó- topo radioativo de um halogênio, η é um número inteiro entre 8 e 30, e Y é selecionado do grupo que compreende NH2, NR2 e NR3, em que R é um substituinte alquila ou aralquila.
Compostos à base de NM404 e outros PLE sabe-se a partir de estudos de versões radiomarcadas que esses compostos acumulam-se em tumores malignos, mas não em tumores benignos tais como pólipos. Dá-se um exemplo abaixo que a acumulação de NM404 pode ser usada para dife- renciar tumores benignos e malignos. Vários compostos à base de PLE, tais como aqueles descritos abaixo são também descritos em várias outras pa- tentes e pedidos de patentes. Ver, pedidos provisórios dos Estados Unidos 60/521.166 expedido em 2 de março de 2005, 60/521.831 expedido em 8 de julho de 2005, 60/593.190 expedido em 20 de dezembro de 2004 e 60/743.232 expedido em 3 de fevereiro de 2006; pedidos não-provisórios dos Estados Unidos 10/906.687 expedido em 2 de março de 2005, 11/177.749 expedido em 8 de julho de 2005 e 11/316.620, expedido em 20 de dezembro de 2005, Pedidos PCT/US05/006681 expedido em 2 de março de 2005, PCT/US05/024259 expedido em 8 de julho de 2005 e PCT/US505/047657 expedido em 20 de dezembro de 2005; Patente dos Estados Unidos Nos. 4.925.649; 4.965.391; 5.087.721; 5.347.030; 5.795.561; 6.255.519 e 6.417.384; Publicações de Patentes WO 1998/024480 e W01998/024480; e Pedido Canadense 2.276.284, das quais todas são incorporadas como referência, como se totalmente apresentada neste relatório.
Conforme representada na Fig. 1, a imagem esquerda mostra uma imagem microCT ex-vivo de um modelo de tumor de cólon em ratos. Tumores múltiplos foram detectados estendendo-se para o lúmen do cólon. A imagem mediana mostra uma imagem microPET usando I-124-NM404 do mesmo cólon mostrando uma área de acumulação apenas. A imagem direita mostra uma imagem de fusão de MicroCT/microPET que confirma que a a- cumulação de NM404 foi observada apenas em um tumor que posteriormen- te provou ser um adenocarcinoma. Todos os outros tumores de cólon apre- sentaram ser pólipos benignos e esses não mostraram acumulação de MN404.
Mostrou-se também anteriormente que compostos PLE tal como NM404 podem ser marcados com porções de sinalização volumosas tais como corantes fluorescentes. Ver, por exemplo, Delgado e outros, análogos de fenilpolieno fluorescente do edelfosina éter fosfolipídico para a marcação seletiva de células cancerosas, J. Med. Chem. 2004, 47(22):5333-5.
Numerosas identificações (tags) fluorescentes são conhecidas daquele versado no estado da técnica. Metodologias para identificação com marcas (tagging) de compostos PLE tal como NM404 com corantes fluores- centes são também conhecidas no estado da técnica. Uma vez que o com- posto PLE marcado (tagged) com um corante fluorescente é preparado por metodologias conhecidas, em uma modalidade exemplar, a invenção des- creve o uso de tais compostos PLE tal como NM404 marcado com porções fluorescentes NIR (chamadas corantes NIR-PLE). Tal corante NIR-PLE é injetado por via intravenosa algumas horas antes de efetuar exames endos- cópicos. Um endoscópio com pelo menos uma luz natural e canal de NIR é usado para examinar a cavidade corporal. Na operação, o clínico poderá desviar entre tanto luz natural quanto canais de NIR. Usa-se o canal de luz natural para detectar qualquer crescimento anormal ou tumores. Quando estes são encontrados, o clínico poderá desviar-se do canal de NIR para determinar se tal crescimento ou tumores e maligno ou benigno. Essa infor- magao pode ser usada para tres indicagoes: 1) diagnosticar ο crescimento ou tumor, 2) identificar a melhor e mais otima area para uma biopsia, ou c) imediatamente remover (ressecar) tal crescimento ou tumor via metodos ci- mrgicos minimos. Cavidades corporais que as invengoes podem ser usadas incluem, mas nao se Iimitam a colon, reto, bronquios, pulmoes, seios (sinos), ducto pancreatico ou biliar, esofago, estomago, duodeno, Otero e cavidade intra-abdominal.
Analoqos fluorescerites de NM404
Em uma modalidade exemplar, sao proporcionados diversos a-
nalogos fluorescentes de NM404 que poderao ser usados como sondas con- forme descritos acima. Essas sondas transportam semelhan^a estrutural a NM404. Os fluoroforos nessas sondas sao incorporados na cadeia hidrofobi- ca alquila de NM404.
Em uma modalidade exemplar, poderao ser usados analogos de
BODIPY® (500 nm/510 nm) em que os fluoroforos fluorescentes verdes sao Iocalizados dentro da cadeia alquila de NM404:
gos de pireno (344 nm/378 nm) apresentando 4 a 22 carbonos na cadeia
I
°Θ
analogos de BODIPVs
Em uma outra modalidade exemplar, poderao ser usados analo
alquila
Il ©
OPOCH2CH2NMe3
I
0㊀
η = 4 - 22
Analogos de pireno
Em ainda uma outra modalidade exemplar, poderao ser usados
analogos de NBD (nitrobenzoxadiazol) (463 nm/536 nm) em que fluoroforo e Iigado via Iigagao amina ou amida Μ © O ο Θ
HN-(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3 HN-C(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
ίφ °Θ <χ> ie
L π = 4-22 丫 η = 4-21
ν。2 NO2
analogos de NBD.
Em uma outra modalidade exemplar, poderao ser usados analo- gos de cumarina. Um exemplo mostrado abaixo apresenta fluoroforo Marina Blue® (6,8-difliior-7-hiclroxicumarina) (365 nm/460 nm) com 4 a 22 grupos metileno:
° θ (CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
门=
22
°Θ
Analogos de cumarina
Ainda outros analogos contendo fluoroforo DPH (difenilexatrieno) (350 nm/452 nm) poderao ser usados:
ο
Il
©
(CH2)n-OPOCH2CH2NMe3
η = 3 - 8
Analogos de DPH
Em uma outra modalidade exemplar, grupo de analogos trans- portando fluorophore de polieno poderao ser usados. Fluoroforo com η = 4 e m = 7 foi descrito in J. Med. Chem. 2004; 47 (22): 5333-5 sendo incorporado no analogo ET-18-OCH3.
em que: or = ou Analogo de polieno
Outros exemplos e metodologias para sintetizagao de sondas fluores- centes sao proporcionados in O. Maier e outros. Sondas de Iipideos fluores- centes: algumas propriedades e aplicagoes (uma analise), Chem. Phys. Li- pideos, 2002; 116(1):3-18.
Em ainda uma outra modalidade exemplar, poderao ser usados compostos de PLE para monitoragao de resposta de terapia de tumor. Ante- riormente, NM404 e outros compostos a base de PLE foram mostrados en- trar e ser seletivamente retidos em celulas malignas viaveis. Contudo, celu- Ias com status prejudicado tais como aquelas que sofrem necrose mostra- ram faItar acumulagao significativa de NM404 ou outros compostos a base de PLE. Em uma modalidade exemplar, a invengao que proporciona essa propriedade diferencial de acumulagao em celulas malignas viaveis e preju- dicadas pode ser usada para monitorar resposta de terapia. Tratamentos de tumores visam a prejudicar a viabilidade de celulas malignas de muitas ma- neiras. Se um exame com NM404 (ou outros compostos a base de PLE) e realizado antes e apos terapia, a diferenga potencial na acumulagao do composto e devido a deficiencia de metabolismo de celulas cancerosas. Se nenhuma diferenga e encontrada, a terapia tern de ser considerada nao- eficaz. Se uma queda significativa de acumula9ao entre pre e pos-terapia e encontrada, entao a terapia alcangou sua meta. A monitora^ao deve ideal- mente ser realizada com um composto de PLE radioativamente marcado para ser monitorado por meio de imagem SPECT ou PET, contudo tambem metodos fluorescentes ou NIR podem ser usados. Essa metodologia podera ser (jtil para medir nao apenas a resposta de terapia de tumor em um indivi- duo, mas podera tambem ser Citil para medir eficacia de qualquer metodolo- gia de tratamento no individuo, tal como radiagao ou quimioterapia usando PLE ou outros agentes terapeuticos para cancer.
Em ainda uma outra modalidade exemplar, poderao ser usados compostos de PLE no planejamento de tratamento para pacientes que rece- beram ο tratamento de NM404. NM404 e outros compostos a base de PLE mostraram ser terapias eficazes a tumor apos injegao intravenosa. Contudo, sabe-se que a eficacia e nivel eficaz de dose depender de caracteristicas de
absorgao do tumor, Iocalizagao do tumor, perfusao do tumor, viabilidade do tumor e tamanho de tumores. E dificil individualizar ο tratamento e injetar a dose mais otima com tais fatores desconhecidos. Metodos nucleares de me- dicina tal como PET ou SPECT permitem avaliagao quantitativa ou pelo me- nos semiquantitativa de concentragao de tragadores radioativos. Essa infor- magao pode ser usada para calcular a acumulagao de um composto radioa- tivo injetado. A inven^ao proporciona que uma dose tragadora de composto radioativo tal como NM404 ou outro composto a base de PLE podera ser dado a um individuo. Tal dose tragadora (por exemplo, menos de 10 mCi por paciente, marcas podem ser 1-124 para PET ou 1-131 para SPECT) determi- na as caracteristicas de acumulagao individual para ο tumor a ser tratado posteriormente com uma dose terapeutica de NM404 ou um outro composto a base de PLE. Baseado nesses achados quantitativos usando a "dose tra- go", a "dose de tratamento" pode ser individualizada para cada paciente e tratamento.
Tipicamente, terapia de radionuclideos estende a utilidade de
radiagao a partir de doenga Iocalizada para doenga multifocal combinando radionuclideos com farmacos visando doengas, tais como anticorpos ou a- gentes sinteticos projetados sob medida. DeNardo e outros, Cancer Biothe- rapy & Radiopharmaceuticals, 2002, 17(1): 107-118. Tal como radioterapia convencional, a eficacia de radionuclideos direcionados e essencialmente Iimitada pela quantidade de radiagao indesejada dada um tecido normal cri- tico, Iimitante de dose, mais freqiientemente a medula ossea. Porque terapia de radionuclideo conta com transferencia biologica de radiagao, sua otimiza- gao e caracterizagao sao necessariamente diferentes da terapia de radiagao convencional. Contudo, os principios de radiobiologia e de dose de radiagao absorvida permanecem importante para predizer efeitos de radiagao. Feliz- mente, a maioria de radionuclideos emite raios gama que permitem a medi- gao de concentrates de is0topos tanto em tecidos tumorals quanto normais no corpo. Administrando uma pequena "dose de teste" do farmaco terapeuti- co pretendido, ο clinico pode predizer a distribuigao de dose de radiagao no paciente. Isso pode funcionar como uma base para predizer eficacia de tera-
pia, otimizar selegao de farmaco, e selecionar a dose de farmaco apropriada, a fim de proporcionar ο tratamento mais seguro, mais eficaz para cada paci- ente. Embora planejamento de tratamento de pacientes individuals, baseado em dosimetria por radiagao tragadora seja um conceito e oportunidade atra- tivos, considerapoes praticas poderao ditar solugoes mais simples sob algu- mas circunstancias. Ha concordancia que dosimetria por radiapao (distribui- gao de dose absorvida por radiagao, cGy) deve ser utilizada para estabele- cer a seguranga de um farmaco radionuclideo especifico durante desenvol- vimento do farmaco, mas e menos geralmente aceita que dose de radiagao absorvida que deve ser usada para determinar a dose de radionuclideo (ra- dioatividade, GBq) a ser administrada a um paciente especifico (isto e, tera- pia baseada em dose de radiagao). Contudo, dosimetria por radiagao pode sempre ser utilizada como uma ferramenta para desenvolver farmacos, ava- Iiando resultados clinicos, e estabelecendo a seguranga de um farmaco ra- dionuclideo especifico. Dosimetria de medula ossea continua a ser um "tra- balho em progresso." Dosimetria da medula derivada do sangue e/ou deri- vada do corpo podera ser aceitavel sob condigoes especificas mas clara- mente nao responsavel por direcionamento de radionuclideo medular e es- queletico. Pode-se esperar que dosimetria da medula melhore significativa- mente, mas nenhum metodo para dosimetria da medula parece provavel- mente ser responsavel por reserva da medula ossea diminuida.
Varias determinagoes de dosimetria poderao permitir que um clinico injete uma dose ou encontre a individualizagao de regime de trata- mento que proporcionara ο regime de tratamento mais eficaz (por exemplo, dosagem fracionada) com um efeito de tratamento otimo que produz os efei- tos menos colaterais. Tal avaliagao provavelmente envolvera um software dedicado a ser usado para individualizar planejamento de tratamento. Radioiodacao de NM404 na Preparacao para Uso Clinico (Profetico)
Um frasco de vidro de 2 ml e carregado com 10 mg de sulfato de amonio dissolvido em 50 μΙ de agua desionizada. Seis contas de vidro de 2 mm sao adicionadas, em seguida um septo forrado com Teflon e tampa com rosea sao adicionados e ο frasco brandamente girado. Uma solugao de 20
pg (em 20 μΙ de etanol) de NM404 de estoque e adicionada seguido por io- deto de sodio aquoso (por exemplo, 125, 131, ou 124, 1-5 mCi) em menos de 30 μΙ de hidroxido de sodio aquoso 0,01 N. A seringa de is0topo e enxa- guada com tres 20 μΙ de porgoes e etanol. O frasco de reagao resultante e girado brandamente. Uma seringa de 5 ml disponivel contendo Ia de vidro em tandem com uma outra seringa de 5 ml, cheia com pepita de carvao ve- getal com saida de agulha, sao ligadas. A seringa de Ia de vidro age como uma camara de condensagao para capturar solventes de evaporagao e a seringa com carvao apanha iodeto/iodo livre. O recipiente de reagao resul- tante e aquecido em um aparelho de aquecimento em blocos por 45 minutos a 150°C. Quatro volumes de ar de 20 ml sao injetados para ο frasco de rea- Qao com uma seringa de 25 ml disponivel e deixados ventilar atraves da Ii- gagao dupla de captura {trap). A temperatura e aumentada em 160°C, e ο frasco de reagao aquecido 30 minutos adicionais. Apos resfriamento a tem- peratura ambiente, etanol (200 μΙ) e adicionado e ο frasco girado. A solugao etanolica e em seguida passada atraves de uma coluna de resina Amberlite IRA 400 pre-equilibrada para remover iodeto nao reagido. O volume de elu- ente e reduzido em 50 μΙ via uma corrente de nitrogenio (uso de captura com seringa de carvao) e ο volume restante injetado sob re uma coluna de silica- gel (Perkin Elmer, coluna de cartucho disponivel de 3 pm X 3 cm eluida em 1 ml/min. com hexano/isopropanol/agua (52:40:8)) para purificagao. Pureza final e determinada por TLC (Thin Liquid Chromatography) (silica-gel 60 a- poiada em plastico eluida com cloroformio-metanol-agua (65:35:4, Rf = 0,1). Os solvente de HPLC sao removidos por meio de evaporagao rotativa e ο NM404 radioiodado resultante solubilizado em Polissorbato-20 aquoso a 2% e passado atraves de um filtro de 0,22 μιη para um frasco esteril. Imaqem de 124I-NM404-PET em Pacientes (Profetica)
Dose maxima de 124I-NM404 para administragao humana e cal- culada como segue: Dados de biodistribuigao animal sao gerados para de- terminar a porcentagem de dose injetada/orgao em pontos de tempo varia- veis. Esses dados de animal sao extrapolados para homem por meios de formalismo MIRD (MIRDOSE PC v3.1) usando fatores de conversao pad roes
para difererigas em massa e anatomia de orgao entre rato e homem padrao, proporcionando doses para orgao humano preditas. Com base nessas doses preditas, a dose permissivel mCi a ser injetada em humanos e determinada usando as doses maximas Iegalmente permitidas por regulamentos RDRC para tecido humano especifico conforme definido no Registro Federal (21CFR Parte 361.1). Por exemplo, baseado nos dados de 131I-NM404 espe- ra-se que a dosagem maxima de partida em relagao a 124卜NM404 deve ser abaixo de 2,0 mCi para imagem de tumor pancreatico.
Pacientes recebem SSKI (2 gotas tres vezes diariamente come- gando 1 dia antes e continuando por sete dias) a fim de minimizar absorgao de radioiodeto Iivre pela tiroide. Pacientes alergicos a iodo poderao ser da- dos perclorato de potassio (200 mg a cada 8 horas) iniciando um dia antes de injegao e continuando por 3 dias pos-injegao. 124I-NM404 e administrado por via intravenosa durante 5 minutos. Um scan de transmissao usando uma fonte de pinos emissores de positron giratorios Ga-68/Ge-68 e realizada pa- ra medir a atenuagao. Esses dados sao usados para corregao de atenuagao de dados de emissao.
Os pacientes sao explorados em um ou mais dos seguintes pon- tos de tempo multiplos apos infusao do 124l-NM-404: aquisigao dinamica de 90 minutos, 6 horas, 24 horas, 48 horas e 96 horas. As imagens PET sao adquiridas em modo 2D com um scanner
GE ADVANCE PET baseado em BGO com um campo axial de visao de 152 mm. As imagens sao adquiridas em matriz de 256 X 256 e reconstrugao e realizada usando um filtro de Hanning. Todas as imagens sao corrigidas por atenuagao usando os dados de transmissao. Antes de infusao, uma Iinha intravenosa e estabelecida na ex-
tremidade superior. A dose de 124卜NM404 e medida em um calibrador de dose antes de injegao. Uma dose tragadora de < 2 mCi de 124I-NM04 e in- fundida por 2-5 minutos. A preparapao e esteril, sem pirogenio, e contem < 5% de iodo Iivre por meio de cromatografia de camada delgada (sinteses usuais produzem radioiodo Iivre de aproximadamente 1%).
Estudos fantasmas (phantom) usando 124I sao realizados para
determinar ο fator de calibragao para ο scanner PET e contador dotado de pogos (receptaculo cilindrico) (well counter). Estudos fantasmas sao reaIiza- dos em relagao aos mesmos tempos de imagem e mesma duragao de aqui- sigao.
A constante de influxo da regiao-alvo de absorgao em relagao a qualquer paciente dado e comparada com uma regiao base no mesmo paci- ente e as Iesoes sao classificadas como regioes de tumor ou nao-tumor ba- seadas nessa comparagao. Classificagao similar de regiao de tumor e nao- tumor pode tambem ser feita por analise visual.
A presente invengao nao e pretendida ser Iimitada aos exemplos precedentes, mas abrange todas tais modificagoes e variagoes que se en- quadram dentro do escopo das reivindicag5es anexas.
Claims (9)
1. Corante de fosfolipideo fluorescente, ο qual compreende: um fosfolipideo de formula I ou Il <formula>formula see original document page 19</formula> Formula I em que X e um fluoroforo; η e um nCimero inteiro entre 8 e 30; e Y e selecio- nado do grupo que compreende NH2, N(R)2, e N(R)3, em que R e um substi- tuinte alquila ou arilalquila ou <formula>formula see original document page 19</formula> Formula Il em que X e um fluoroforo; η e um niimero inteiro entre 8 e 30; Y e selecio- nado do grupo que consistem em H, OH, COOH, COOR e OR, e Z e sele- cionado do grupo que consistem em NH2, N(R)2，e N(R)3, em que R e um substituinte alquila ou arilalquila.
2. Corante de fosfolipideo, de acordo com a reivindicagao 1, ο qual e selecionado do grupo que consistem em: O <formula>formula see original document page 19</formula> <formula>formula see original document page 20</formula>
3. Corante de fosfolipideo, de acordo com a reivindicagao 1，ο qual e selecionado do grupo que consistem em: <formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula> em que η e um niimero inteiro 4 ou 5 e m e um nCimero inteiro 4 a 14.
4. Corante de fosfolipideo, de acordo com a reivindicagao 1，no qual a molecula fluorescente exibe fluorescencia sob um comprimento de onda de aproximadamente 300 nm a aproximadamente 1.000 nm.
5. Metodo de distingao de uma estrutura benigna de um tecido neoplasico em uma regiao selecionada usando um endoscopio que apresen- ta pelo menos dois comprimentos de onda em um individuo, metodo que compreende as etapas de: (a) administrar um agente especifico a tumor fluorescente- mente marcado ao individuo; (b) usar uma primeira tecnica para produzir uma visualiza- gao da anatomia da regiao selecionada usando ο primeiro comprimento de onda de um endoscopio; (c) usar uma segunda tecnica para produzir uma visualiza- gao da distribuigao de fluorescencia produzida pelo agente especifico a tu- mor fluorescentemente marcado; e (d) comparar a visualizagao da anatomia da regiao selecio- nada pelo primeiro comprimento de onda com a visualizagao da distribuigao de fluorescencia atraves do segundo comprimento de onda produzido pelo agente especifico a tumor fluorescentemente marcado distinguindo desse modo uma estrutura benigna de tecido neoplasico.
6. Metodo, de acordo com a reivindicagao 5, no qual a regiao se- Iecionada e ο trato gastrintestinal e ο trato respiratorio.
7. Metodo, de acordo com a reivindicagao 5, no qual ο primeiro comprimento de onda e de aproximadamente 400 nm a aproximadamente 800 nm.
8. Metodo, de acordo com a reivindicagao 5，no qual ο segundo comprimento de onda e de aproximadamente 300 nm a 1000 nm.
9. Metodo, de acordo com a reivindicagao 5, no qual ο composto seletivo a tumor fluorescentemente marcado e ο corante fosfolipideo sele- cionado do grupo que consistem em: <formula>formula see original document page 25</formula> em que m e um niimero inteiro Oa 17; e em que η e um niimero inteiro 4 a 21; <formula>formula see original document page 26</formula> <formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula> <formula>formula see original document page 29</formula>
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