BRPI0711148A2 - métodos e aparelho para identificar status de doença utilizando biomarcadores - Google Patents

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Abstract

MéTODOS E APARELHO PARA IDENTIFICAR STATUS DE DOENçA UTILIZANDO BIOMARCADORES Métodos e aparelho para identificar status de doença de acordo com vários aspectos da presente invenção incluem analisar os níveis de um ou mais biomarcadores. Os métodos e aparelho podem usar dados de biomarcador para uma coorte de condição-positiva e uma coorte de condição-negativa e selecionar múltiplos biomarcadores relevantes a partir da pluralidade de biomarcadores. O sistema pode gerar um modelo estatístico para determinar o status de doença de acordo com as diferenças entre os dados de biomarcador para os biomarcadores relevantes das coortes respectivas. Os métodos e aparelho também podem facilitar averiguar o status de doença de um indivíduo mediante produção de um escore composto para um paciente individual e comparar o escore composto do paciente com um ou mais limites para identificar o status de doença potencial.

Description

MÉTODOS E APARELHO PARA IDENTIFICAR STATUS DE DOENÇAUTILIZANDO BIOMARCADORES
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção se refere geralmente aos métodos eaparelho para identificar o status de doença em umpaciente, e mais especificamente, ã identificação do statusde doença em um paciente de acordo com os níveis de um oumais biomarcadores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Biomarcadores são usados em medicina para ajudara diagnosticar ou determinar a presença, ausência, statuse/ou estágio de doenças específicas. Biomarcadores úteis emtermos de diagnóstico têm sido identificados utilizandoníveis medidos de um único biomarcador obtido a partir deum número estatisticamente significativo de indivíduos paradoença-condição negativa e doença-condição positiva em umapopulação e estabelecendo um meio e um desvio padrão paraos estados de doença-condição negativa e de doença-condiçãopositiva. Se fosse descoberto que as concentrações medidasdo biomarcador para os estados de doença-condição positivae de doença-condição negativa, tinham distribuiçõesGaussianas ou quase Gaussianas amplamente separadas, obiomarcador seria considerado útil para prever casos dadoença. Pacientes subseqüentes poderiam ser consideradospositivos para doença se a concentração do biomarcador dopaciente estivesse acima (ou, em alguns casos, abaixo) deum ponto de corte geralmente definido como uma concentraçãodo biomarcador que está entre positivo para doença enegativo para doença e dois ou três desvios padrão afastadodo meio negativo de estado de doença.Embora métodos convencionais tenham produzidobiomarcadores clinicamente úteis, a aplicação dos mesmospara determinar uma variedade de status de doença emindivíduos é limitada por ao menos cinco razões. Emprimeiro lugar, esses métodos presumem uma distribuição dedados Gaussiana, normal na população, onde todas asconcentrações medidas do biomarcador são distribuídasaproximadamente de forma simétrica acima e abaixo de umamédia e assumem a forma de uma curva de sino. Em taiscasos, aproximadamente 68% dos dados estão dentro de umdesvio padrão da média, 95% dos dados estão dentro de doisdesvios padrão da média, e 99,7% dos dados estão dentro detrês desvios padrão da média quer seja em coorte de doença-condição positiva ou de doença-condição negativa. Essasuposição, contudo, é verdadeira para uma fração de todosos biomarcadores potenciais. Bioquímica humana é um sistemacomplexo em que muitos componentes servem a múltiplasfunções e eles próprios são regulados por uma variedade deoutros componentes. Como tal, é comum encontrarbiomarcadores que apresentam distribuições não-Gaussianas,as quais incluem valores que estão substancialmenteseparados (na extremidade elevada distante e/ou extremidadeinferior distante da distribuição) a partir da maior partedos valores, e pode cobrir várias ordens de magnitude.
Em segundo lugar, os métodos tradicionais sebaseiam na análise de um único biomarcador para indicar umestado de doença. Dada a interação complexa da bioquímicahumana, contudo, a interação de múltiplos marcadoresfreqüentemente tem um apoio na presença ou ausência dedoença. Em vez de integrar múltiplos marcadoresestatisticamente significativos, modelos de marcador únicose baseiam no desempenho ideal (ou quase ideal) de um únicomarcador, o que pode resultar em um diagnóstico menos exatode um exato de doença do que integrar múltiplosbiomarcadores.
Em terceiro lugar, os métodos convencionais sebaseiam exclusivamente em grandes diferentes entrepopulações com doença-condição negativa e com doença-condição positiva, e desconsideram toda a informação quandoas distribuições das populações com doença-condiçãonegativa e doença-condição positiva se sobrepõem a qualquergrau significativo. Em modelos tradicionais de marcadorúnico, diferenças entre a média do estado de doençanegativa e estado de doença positiva que são menos do queum e meio a dois desvios padrão são considerados como tendopouco ou nenhum valor, mesmo quando essas diferenças sãoconsideradas como persistentes ou reprodutivas.
Em quarto lugar, os métodos tradicionais demarcador único freqüentemente são confundidos pelabiodiversidade e a presença de subgrupos nas populaçõesdoença-condição negativa ou doença-condição positiva. Dadaa complexidade da bioquímica humana, muitos fatores podemafetar a concentração medida de um determinado biomarcador,tal como as características demográficas do paciente,histórico familiar e histórico médico. Todos esses fatorespodem aumentar o desvio padrão e a variabilidade potencialobservada do marcador, mascarando ou obscurecendo a relaçãocom o estado da doença.
Finalmente, apesar de aumentar o entendimento dosbiomarcadores e a disponibilidade de ensaios convenientesde biomarcadores (por exemplo, ensaios de
imunohistoquímica) para detectar e quantificar a expressãode biomarcadores específicos associados a uma doença, asanálises tradic ionais freqüentemente falham em suficientemente diferenciar os estados de doença-condiçãonegativa e de doença-condição positiva para permitirdiagnóstico confiável das doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Métodos e aparelho para identificar um estado de doença de acordo com os vários aspectos da presenteinvenção incluem analisar os níveis de um ou maisbiomarcadores. Os métodos e aparelhos podem usar dados debiomarcador para uma coorte de condição-positiva e umacoorte de condição-negativa e automaticamente selecionar múltiplos biomarcadores relevantes a partir da pluralidadede biomarcadores. O sistema pode gerar automaticamente ummodelo estatístico para determinar o status da doença deacordo com as diferenças entre os dados de biomarcador paraos biomarcadores relevantes das coortes. Os métodos e aparelhos também podem facilitar a averiguação do status dadoença de um indivíduo mediante produção de um escorecomposto para um paciente individual e comparar o escorecomposto do paciente com um ou mais limites paraidentificar status de doença potencial.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS DE DESENHO
Um entendimento mais completo da presenteinvenção pode ser derivado mediante referência à descriçãodetalhada quando considerada em conexão com as seguintesfiguras ilustrativas. Nas figuras a seguir, números de referência se referem aos elementos similares e etapas.A Figura 1 é um diagrama de blocos de um sistemade computador.
A Figura 2 é um fluxograma de um processo paraidentificar status da doença.
A Figura 3 é um fluxograma de um processo paracontrolar uma faixa de valores.
A Figura 4 é um fluxograma de um processo paranormalizar os dados.
A Figura 5 é um fluxograma de um processo paraclassificar os dados de acordo com pontos de corte.
A Figura 6 é um gráfico de freqüênciasacumulativas de concentrações de biomarcador de doença-condição positiva e doença-condição negativa.
A Figura 7 é um fluxograma de um processo paraestabelecer um modelo de status de doença.
A Figura 8 é um fluxograma de um processo paraidentificar o status de doença em um indivíduo.
A Figura 9 é um gráfico de freqüênciasacumulativas de concentrações positivas para câncer de mamae concentrações negativas para câncer de mama versusconcentração PSA.
A Figura 10 ilustra um modelo de escore de dadospara selecionar um ou mais pontos de corte.
Elementos e etapas nas figuras são ilustradospara simplicidade e clareza e não foram necessariamenteapresentados de acordo com qualquer seqüência específica.Por exemplo, as etapas que podem ser realizadassimultaneamente ou em ordem diferente são ilustradas nasfiguras para ajudar a melhorar o entendimento dasmodalidades da presente invenção.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é descrita parcialmente emtermos de componentes funcionais e de várias etapas deprocessamento. Tais componentes funcionais, e etapas deprocessamento, podem ser realizados mediante qualquernúmero de componentes, operações e técnicas configuradaspara realizar as funções especificadas e obter os váriosresultados. Por exemplo, a presente invenção pode empregarvárias amostras biológicas, biomarcadores, elementos,materiais, computadores, fontes de dados, sistemas e meiosde armazenamento, técnicas e processos de compilação deinformação, critérios de processamento de dados, análisesestatísticas, análises de regressão e semelhantes, os quaispodem realizar uma variedade de funções. Além disso, emboraa invenção seja descrita no contexto de diagnóstico médico,a presente invenção pode ser praticada em conjunto comqualquer número de aplicações, ambientes e análises dedados; os sistemas descritos com apenas aplicaçõesexemplares para a invenção.
Os métodos e o aparelho para analisar informação,e o biomarcador de acordo com os vários aspectos dapresente invenção; podem ser implementados adequadamente dequalquer modo, por exemplo, utilizando um programa decomputador operando no sistema de computador. Comreferência à Figura 1, um sistema de análise de biomarcadorexemplar 100 de acordo com os vários aspectos da presenteinvenção pode ser implementado em conjunto com um sistemade computador 110, por exemplo, um sistema de computadorconvencional compreendendo um processador 112 e uma memóriade acesso aleatório 114, tal como um servidor de aplicaçãoremotamente acessível, servidor de rede, computador pessoalou estação de trabalho. O sistema de computador 110 tambéminclui adequadamente dispositivos de memória adicionais ousistemas de armazenamento de informação, tal como umsistema de armazenamento em massa 116 e uma interface deusuário 118, por exemplo, um monitor convencional, tecladoe dispositivo de rastreamento. 0 sistema de computador 110pode, contudo, compreender qualquer sistema de computadoradequado e equipamento associado e pode ser adequadamenteconfigurado de qualquer maneira. Em uma modalidade, osistema de computador 110 compreende um sistemaindependente. Em outra modalidade, o sistema de computador110 é parte de uma rede de computadores incluindo umservidor 120 e um banco de dados 122. O banco de dadosarmazena informação e pode ser tornada acessível amúltiplos usuários 124A-C, tal como diferentes usuáriosconectados ao servidor 120. Na presente modalidade, oservidor 120 compreende um servidor remotamente acessível,tal como um servidor de aplicação que pode ser acessado porintermédio de uma rede, tal como uma rede de área local oua Internet.
0 software exigido para receber, processar, eanalisar informação do biomarcador pode ser implementado emum único dispositivo ou implementado em uma pluralidade dedispositivos. 0 software pode ser acessível por intermédiode uma rede de tal modo que armazenamento e processamentoda informação ocorrem remotamente com relação aos usuários124A-C. 0 sistema de análise de biomarcador 100, de acordocom os vários aspectos da presente invenção; e seus várioselementos, proporcionam funções e operações para facilitaranálise do biomarcador, tal como compilação de dados,processamento, análise, informe e/ou diagnóstico. O sistemade análise de biomarcador da presente invenção mantéminformação relacionada aos biomarcadores e facilita aanálise e/ou o diagnóstico. Por exemplo, na presentemodalidade, o sistema de computador 110 executa o programade computador, o qual pode receber; armazenar; pesquisar;analisar; e reportar informação relacionada aosbiomarcadores. O programa de computador pode compreendermúltiplos módulos realizando várias funções ou operações,tal como um módulo de processamento para processar os dadosbrutos e gerar dados suplementares e um módulo de análisepara analisar os dados brutos e os dados suplementares paragerar um modelo de status de doença e/ou informação ediagnóstico.
Os procedimentos realizados pelo sistema deanálise de biomarcador 100 podem compreender quaisquerprocessos adequados para facilitar a análise do biomarcadore/ou diagnóstico. Em uma modalidade, o sistema de análisede biomarcador 100 é configurado para estabelecer um modelode status de doença e/ou determinar o status de doença emum paciente. Determinar ou identificar o status de doençapode compreender gerar qualquer informação útil com relaçãoà condição do paciente em relação à doença, tal comorealizar um diagnóstico, prover informação útil para umdiagnóstico, avaliar o estado ou o progresso e uma doença,identificar uma condição que pode indicar umasuscetibilidade para a doença, identificar se testesadicionais podem ser recomendados, ou de outro modo avaliaro status da doença, probabilidade da doença, ou outroaspecto de saúde do paciente. Com referência à Figura 2, napresente modalidade, o sistema de análise de biomarcador100 recebe dados brutos do biomarcador e dados de indivíduo(210) relacionados a um ou mais indivíduos fornecendo asamostras biológicas a partir das quais os dados dobiomarcador são traçados. O sistema de análise dobiomarcador .100 processa os dados brutos, e os dados deindivíduo, para gerar dados suplementares (212); e analisaos dados brutos, dados de indivíduo, e/ou dadossuplementares (214) para estabelecer um modelo de estado dedoença e/ou um diagnóstico de paciente (216).
O sistema de análise de biomarcador 100 tambémpode prover vários módulos adicionais e/ou funçõesindividuais. Por exemplo, o sistema de análise debiomarcador 100 também pode incluir uma função de informe,por exemplo, para prover informação relacionada às funçõesde processamento e análise. O sistema de análise debiomarcador 10 0 também pode prover várias funçõesadministrativas e de gerenciamento, tal como controlando oacesso e realizando outras funções administrativas.
O sistema de análise de biomarcador 100adequadamente gera um modelo de status da doença e/ou provêum diagnóstico para um paciente com base nos dados brutosdo biomarcador e/ou dados de indivíduo adicionaisrelacionados aos indivíduos nas coortes. Os dados debiomarcador podem ser adquiridos a partir de quaisqueramostras biológicas adequadas contendo quantidadesmensuráveis dos biomarcadores.
De acordo com vários aspectos da invenção, osdados de biomarcador são obtidos e processados paraestabelecer um modelo de status da doença que incorpora osdados a partir de uma pluralidade de biomarcadores, talcomo os dados a partir de membros de coortes de doença-condição negativa e doença-condição positiva ou outrosgrupos de condição-positiva e/ou condição-negativa. Asamostras biológicas são obtidas adequadamente a partir deum número estatisticamente significativo de indivíduos dedoença-condição positiva e de doença-condição negativa. Ascoortes de doença-condição positiva e de doença-condiçãonegativa podem conter um número suficiente de indivíduospara garantir que os dados obtidos sejam substancialmentecaracterísticos dos estados de doença-condição negativa ede doença-condição positiva, tal como os gruposestatisticamente representativos. Por exemplo, cada coortepode ter ao menos 3 0 indivíduos em cada coorte. Cada coortepode ser caracterizada por várias sub-coortes, refletindo,por exemplo, que a doença pode existir em indivíduos dedoença-condição positiva em vários estágios, ou outrosfatores demográficos, de comportamento, ou outros fatoresque podem afetar os níveis do biomarcador quer seja nosindivíduos de doença-condição positiva ou de doença-condição negativa.
0 sistema de análise de biomarcador 100 podeutilizar qualquer material biológico individual oucombinação de materiais biológicos a partir dos quais osníveis dos potenciais biomarcadores podem ser determinadosde forma reprodutível. Na presente modalidade, os níveis detodos os biomarcadores medidos são obtidos a partir domenor número possível de fontes de amostra, tal como apartir de uma única amostra facilmente obtida. Por exemplo,as fontes de amostra podem incluir, mas não são limitadasa, sangue integral, soro, plasma, urina, saliva, muco,aspirados (incluindo aspirados de mamilo) ou tecidos(incluindo tecido de mama ou outra amostra de tecido).
Níveis de biomarcador podem variar de fonte para fonte eníveis indicadores de doença podem ser encontrados apenasem uma fonte de amostra específica. Conseqüentemente, asmesmas fontes de amostra são adequadamente usadas nãosomente para criar modelos de status de doença como tambémpara avaliar os pacientes. Se um modelo de status de doençaé construído a partir dos níveis de biomarcador medidos nosangue integral, então a amostra de teste a partir de umpaciente também pode ser sangue integral. Onde as amostrassão processadas antes dos testes, todas as amostras podemser tratadas de uma maneira similar e aleatoriamentecoletadas e processadas.
O sistema de análise de biomarcador 100 podeanalisar qualquer quantidade ou característica apropriada.No presente caso, um biomarcador pode compreender qualquerpeculiaridade física de doença mediada que possa serquantificada, e em uma modalidade, pode compreender umindicador bioquímico distinto de um processo ou eventobiológico. Muitos biomarcadores estão disponíveis para uso,e o sistema de análise de biomarcador 100 provê umaestrutura analítica para modelar e avaliar os dados denível de biomarcador.
Níveis de biomarcador brutos nas amostras podemser medidos utilizando-se qualquer um de uma variedade demétodos, e podem ser usadas várias ferramentas de mediçãopara se adquirir os dados de nível de biomarcador. Porexemplo, ferramentas de medição adequadas podem incluir,mas não são limitadas a qualquer formato adequado de ensaioimunosorvente ligado à enzima (ELISA), radioimunoensaio(RIA) , cilometria de fluxo, espectrometria de massa, ou semelhante. Como os níveis de biomarcador podem variar demétodo a método e de procedimento a procedimento, o sistemade análise de biomarcador 100 da presente modalidadeutiliza métodos e procedimentos consistentes para criarmodelos de status de doença assim como para avaliar os pacientes. Por exemplo, se um modelo de status de doençafor construído a partir de níveis de biomarcador medidosutilizando-se um protocolo ELISA; especificado, então aamostra de teste de um paciente deve ser medida utilizando-se o mesmo protocolo ELISA.
Os dados de biomarcador, tal como os níveis debiomarcador brutos e quaisquer outros dados relevantes, sãoprovidos ao sistema de análise de biomarcador 100 paraprocessamento. Um ou mais marcadores podem ser analisadospelo sistema de análise de biomarcador 100. O sistema de análise de biomarcador 100 pode processar os dados debiomarcador para incorporar múltiplos marcadores, minimizaro potência impacto de distribuições não-Gaussianas, econsiderar a biodiversidade. Na presente modalidade, osistema de análise de biomarcador 100 analisa múltiplos biomarcadores, atribui valores limite para os níveis debiomarcador, gera dados normalizados com base nos dadosbrutos e fatores potencialmente relevantes que afetam obiomarcador, compara os biomarcadores com pontos de corte,e/ou reduz a faixa de valores de dados brutos e/ou de dados ajustados. O sistema de análise de biomarcador 100 tambémpode ajustar os dados para fatores de risco de doençaespecífica e analisar os dados para gerar o modelo destatus da doença.
Em uma modalidade, o sistema de análise debiomarcador 100 pode analisar múltiplos biomarcadores paraestabelecer um modelo de status de doença e gerar umdiagnóstico. Dada a interação complexa da bioquímicahumana, múltiplos marcadores podem ter uma relação com apresença ou ausência do estado de doença. Além disso, umúnico biomarcador pode não ser associado exclusivamente comapenas uma doença. Embora um único biomarcador possa proverinformação útil, a confiabilidade do diagnóstico pode seraperfeiçoada mediante inclusão de uma pluralidade debiomarcadores, por exemplo, os biomarcadores maisinformativos. O sistema de análise de biomarcador 100adequadamente integra esses múltiplos biomarcadores menosdo que ideais, mas ainda assim estatisticamentesignificativos e informativos.
O sistema de análise de biomarcador 100 podeavaliar se um determinado biomarcador é informativo, talcomo de acordo com uma classificação de não-informativo,informativo, ou altamente informativo, e se é produtivoincluir o marcador no modelo de status de doença. Porexemplo, vários biomarcadores são associados com câncer demama e, ao modelar os níveis característicos do biomarcadore avaliar o câncer de mama em indivíduos, tais marcadorespodem ser altamente relevantes. Em um exemplo específico,níveis regulados ascendentemente (elevados) e/ou reguladosdescendentemente (suprimidos) em soro de antígeno deprostático específico (PSA), fator alfa de necrose de tumor(TNF-α), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8),fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e/ouproteína carreadora de riboflavina (ECP) são associados como câncer de mama. Desses, RCP, TNF-a, IL-8, e VEGF sãomais informativos em relação ao status de câncer de mama doque os outros dois marcadores.
A bioquímica humana é um sistema complexo em quemuitos componentes servem a múltiplas funções reguladoras eoutras funções e são regulados por múltiplos componentesdiferentes. Freqüentemente, os dados biológicos são não-Gaussianos, particularmente em um estado de doença. Comotal, é comum encontrar biomarcadores que exibemdistribuições não-Gaussianas onde valores medidos podemincluir valores que estão situados substancialmenteafastados da maior parte dos valores, na extremidadedistante elevada, extremidade distante inferior, ou emambas as extremidades, superior e inferior, dadistribuição, e podem cobrir várias ordens de magnitude. 0sistema de análise de biomarcador 100 pode processar osdados para acomodar os efeitos das distribuições não-Gaussianas. Ao contrário das distribuições Gaussianas, asdistribuições não-Gaussianas podem ser inclinadas para aesquerda ou para a direita com relação a uma média dedados. As distribuições não-Gaussianas podem sermatematicamente transformadas em distribuições Gaussianasutilizando transformação logarítmica. Os dados não-Gaussianos podem ser submetidos a cálculo de média desubgrupo, segmentação de dados, utilizando distribuiçõesdiferenciais, ou utilizando estatística não-paramétrica.
Para integrar uma pluralidade de biomarcadores econtrolar qualquer impacto adverso de pontos de dados não-Gaussianos no modelo de status de doença, o sistema deanálise de biomarcador pode pré-processar os dados debiomarcador para gerar dados adicionais para facilitar aanálise. Por exemplo, o sistema de análise de biomarcador100 pode impor várias restrições aos dados, fazer ajustese/ou calcular dados adicionais a partir dos dados brutos denível de biomarcador para gerar dados suplementarescompreendendo um conjunto de variáveis em adição aos dadosbrutos que podem ser processados, por exemplo, utilizandoregressão logística para gerar um modelo linear ou outraanálise estatística apropriada que escreve a relação dosbiomarcadores com o estado da doença.Por exemplo, o sistema de análise de biomarcador100 pode ser configurado para processar os dados brutos debiomarcador para reduzir os efeitos negativos dasdistribuições não-Gaussianas . Em uma modalidade, o sistemade análise de biomarcador 100 pode reduzir a influência dosníveis de biomarcador não-normais nos biomarcadores comdistribuições não-Gaussianas, tal como mediante atribuiçãoe valores máximos e/ou mínimos permissíveis ou validadespara cada tal biomarcador. As validades podem seratribuídas de acordo com quaisquer critérios adequados, detal modo a abranger entre aproximadamente 66% eaproximadamente 99,7% dos níveis medidos e exclui osvalores extraordinariamente elevados.
Com referência à Figura 3, os valores máximose/ou mínimos permissíveis para cada biomarcador candidatopodem ser estabelecidos primeiramente mediante determinaçãode um valor intermediário (310) , tal como a média ou valormediano, daquele biomarcador na coorte de doença-condiçãonegativa, e determinando-se o desvio padrão de umaquantidade selecionada dos níveis de biomarcador medidos(312) , tal como aproximadamente 30%-45% dos pontos de dadosem qualquer um dos lados do valor mediano quando os dadossão traçados em um histograma, de tal modo que a partecentral de 60% a 90% dos pontos de dados medidos sãoconsideradas na determinação do desvio padrão. Um valormáximo permissível pode ser determinado (314) de acordo como valor intermediário e o desvio padrão dos dados debiomarcador selecionado, por exemplo, mediante adição dovalor mediano a um múltiplo do desvio padrão, tal como nãomais do que quatro vezes o desvio padrão, e maistipicamente, um valor entre um e meio e três vezes o desviopadrão.
Na presente modalidade, o sistema de análise debiomarcador 100 utiliza o valor mediano, em vez do valormédio, como a base para determinar o máximo permitido pararefletir mais exatamente a maioria dos valores enquantoreduzindo o impacto de um ou de uns poucos valores não-Gaussianos muito altos extrinsecos. Valores máximos podemser também calculados utilizando dados a partir de qualquerconjunto adequado de dados e qualquer técnica ou algoritmoadequado, tal como os dados a partir de uma coorte dedoença-condição positiva ou a partir de uma mistura deindivíduos de doença-condição positiva e de doença-condiçãonegativa. Valores máximos podem ser calculados para cada umdos biomarcadores relevantes.
Por exemplo, em uma modalidade da presenteinvenção configurada para detectar a presença de um câncerde mama, os valores máximos para os biomarcadoresaplicáveis são calculados mediante adição do valor medianodo biomarcador para todos os indivíduos sem câncer de mamaaté duas e meia vezes o desvio padrão do marcador paratodos os indivíduos sem câncer de mama. Nessa modalidadeexemplar, valores medianos adequados para PSA, IL-6, TNF-a, IL-8 e VEGF podem estar dentro de faixas de 0,01-10,0,5-25, 0,1-10, 5-150, e 100-5.000 picogramas por mililitro(pg/ml) respectivamente, tal como 0,53, 0,34, 2,51, 52,12,e 329,98 pg/ml, respectivamente. Valores máximos podem seratribuídos para cada um dos biomarcadores PSA, IL-6, TNF-α, IL-8 e VEGF, por exemplo, dentro das faixas de 5-200,10-300, 0,5-50, 100-2.000 e 500-10.000 pg/ml,respectivamente, tal como 122,15, 12,52, 48,01, 350,89 e821,15 pg/ml, respectivamente. Desse modo, diferentesvalores máximos podem ser calculados para os biomarcadoresPSA, IL- 6, RCP, TNF-a, IL-8 e VEGF, ou para osbiomarcadores RCP, TNF-a, IL-8, e VEGF isoladamente. Napresente modalidade, esses números são determinadosutilizando as medições ELISA para mulheres com saúde. Osvalores podem mudar à medida que mais dados sãoadicionados, variações no procedimento ELISA e/ou kits deteste, tomando-se como base os dados para mulheres comdoença-condição positiva, ou uso de técnicas não-ELISA.
O valor máximo permissível resultante pode entãoser comparado com os níveis de biomarcador medidosindividuais (316). Se um nível medido de indivíduoespecífico está acima do valor máximo, um designador ouindicador de modificação, tal como um valor integral de 1ou 0 ou outro designador apropriado, pode ser associado comos dados de biomarcador do indivíduo, tal como registradoem um campo específico em seu conjunto de dadossuplementares; se o nível de biomarcador estiver abaixo domáximo, um valor integral de O é registrado em seu conjuntode dados suplementar (318). Os critérios do designadorpodem ser aplicados consistentemente entre a geração de ummodelo de status de doença e escores de níveis debiomarcador do paciente individual para facilitar ainterpretação do modelo de status de doença. Osdesignadores também podem compreender mais do que apenasdois níveis discretos.
Adicionalmente, quando qualquer um dos valores debiomarcador do indivíduo excede o valor máximo permissívelpara aquele biomarcador, os valores brutos do biomarcadorpodem ser substituídos pelo valor máximo permissível paraaquele biomarcador (320) . Os dados ajustados tendo valoresvalidados e designadores adicionais podem constituir partedos dados suplementares, de modo que os dados brutos sãopreservados e os dados ajustados com valores validados edesignadores adicionais se tornam parte do conjunto dedados suplementares. 0 designador adicional denota que osvalores medidos eram incomumente elevados, o que pode serinformativo sobre o status da doença, enquanto que asubstituição com o valor de validade limita a influênciados valores extremamente elevados. Sem tais validades, osvalores extremamente elevados podem "puxar" o modelo linearpara acomodar dados que é exceção, e não norma.
Assim, se o biomarcador RCP do paciente exceder ovalor máximo permissível, um indicador é aplicado nos dadossuplementares do indivíduo para indicar que o biomarcadorRCP excedeu o limite e o nível de biomarcador bruto podeser substituído com o valor máximo permissível.Inversamente, se o nível de biomarcador TNF-α estiverdentro da faixa de valores aceitos, o nível de biomarcadororiginal é retido e o indicador correspondente nos dadossuplementares do indivíduo permanece não-aplicado.
O sistema de análise de biomarcador 100 tambémpode ser configurado para gerar e analisar dadosnormalizados, por exemplo, com base nos dados brutos debiomarcador e/ou nos dados suplementares validados. Dadosnormalizados compreendem os dados originais ajustados paraconsiderar as variações observadas nos valores medidos quepodem ser atribuídos a um ou mais fatores que afetam onível do biomarcador de forma estatisticamente maissignificativa. Por exemplo, genética, comportamento, idade,ou outros fatores podem aumentar ou diminuir os níveisobservados dos biomarcadores específicos em um indivíduo,independente da presença ou ausência de um estado dedoença. A presente modalidade, para detectar câncer demama, fatores potenciais que podem substancialmente afetaros níveis dos biomarcadores indicativos de câncer de mamaincluem: idade; status de menopausa; se uma histerectomiafoi realizada; a utilização de vários hormônios tais comocontrole de natalidade, terapia de substituição deestrogênio, Tamoxifen ou Raloxifene, e drogas defertilidade; o número de gestações completas; o númerototal de meses realizando alimentação de mama; biópsiasanteriores de mama; cirurgias de mama anteriores; históricofamiliar de câncer de mama; altura; peso; classificaçãoétnica; hábitos dietéticos; utilização medicinal, incluindoo uso de NSAIDs; presença de outras doenças; consumo deálcool; nível de atividade física; e uso de tabaco.
Qualquer fonte ou sistema adequado pode ser usadopara identificar os fatores que podem afetar um determinadobiomarcador, tal como a literatura e pesquisa. Além disso,quaisquer processos ou técnicas adequadas podem ser usadospara determinar se fatores específicos são aplicados e emqual grau. Por exemplo, ao coletar as amostras biológicas,membros das coortas podem ser consultados através dequestionários para os indivíduos, testes clínicosadicionais, ou outros processos ou mecanismos adequadossobre vários fatores que podem possivelmente afetar osníveis de seus marcadores. Os dados do indivíduo contendoessa informação relacionada aos próprios indivíduos podemser providos ao sistema de análise de biomarcador 100 comos dados brutos do biomarcador, por exemplo, na forma devariáveis discretas e/ou contínuas.
A relevância e os efeitos dos vários fatoressobre os níveis do biomarcador podem ser avaliados dequalquer forma adequada. Por exemplo, quando a compilaçãodas amostras é concluída, todos os biomarcadores forammedidos, e os dados brutos e os dados do indivíduo comrelação aos fatores adicionais foram providos, o sistema deanálise de biomarcador 100 pode analisar os dados brutos efatores adicionais para identificar tais fatores com umefeito estatisticamente significativo. 0 sistema de análisede biomarcador 100 também pode selecionar automaticamentemúltiplos biomarcadores relevantes a partir da pluralidadede biomarcadores. Em uma modalidade, com referência àFigura 4, o sistema de análise de biomarcador 100 realizaanálises de regressão ou outras análises estatísticasapropriadas utilizando cada biomarcador como uma variáveldependente e os fatores que potencialmente afetam o seunível como valores independentes (410). O sistema deanálise de biomarcador 100 pode, contudo, utilizar qualqueranálise apropriada para identificar potenciais relaçõesentre os fatores e variações nos dados de biomarcador.
Na presente modalidade, os fatores consideradoscomo retendo um valor-p abaixo de um nível predeterminado(por exemplo, sem limitação, p<0,l ou p<0,25) podem serconsiderados significativo. O sistema de análise debiomarcador 100 também pode ser configurado para compensaros efeitos de tais fatores, tal como mediante geração dedados normalizados em que a variação atribuível a taisfatores foi removida da análise. Por exemplo, para removera variação prescrita de fator, dados brutos podem sertransformados utilizando o inverso de uma equação lineardescrevendo a relação entre o nível de biomarcador e ofator ou fatores considerados como sendo significativos. Emum exemplo da presente invenção, o valor-p selecionado paradeterminar significância estatística para biomarcadoresespecíficos para detectar câncer de mama podem serselecionados em 0,05. Em outro exemplo específico, se aregressão linear ou outra análise apropriada dos dadosbrutos e dados de indivíduo mostraram que a idade e o sexodo indivíduo afetam um biomarcador potencial relacionado àdoença Y de Alzheimer em um nível estatisticamentesignificativo, a relação entre os níveis de biomarcadorobservados e a idade e o sexo do indivíduo poderia serdescrita pela equação:Y=Mi(Age) + M2 (Male)+B
Onde Y é o nível medido do biomarcador de mal deAlzheimer potencial, Mi e M2 são os coeficientes conformedeterminado pela regressão linear, (Idade) é uma variávelcontínua que conforme se descobriu é um determinadorestatisticamente significativo de Y, (Masculino) é umavariável discreta que conforme se descobriu é umdeterminador estatisticamente significativo de Y, onde 1significa masculino e 0 significa feminino, e B é umainterceptação (412) . Para remover a variação em Y que podeser atribuída à idade e sexo, um valor normalizado ouajustado Y' para o biomarcador Y de mal de Alzheimerpotencial pode ser calculado de acordo com a equaçãoinversa (414) :
Y'=Y* (1/M1) (Age)-M2(Male)
Dados normalizados podem ser gerados aplicando-sea equação inversa aos dados brutos e/ou aos dadossuplementares e adicionados aos dados suplementares.Mediante remoção de variação devido a causas conhecidas,uma percentagem maior da variação restante pode seratribuída à presença ou ausência de um estado de doença,desse modo esclarecendo a relação de um marcador com oestado de doença que de outra forma poderia serobscurecida. Quando fatores estatisticamente significativossão identificados como afetando o nível de um ou maisbiomarcadores potenciais, os dados brutos assim como osdados normalizados podem ser usados em análisessubseqüentes. Análise de valores normalizados pode elucidaras relações que de outro modo seriam obscurecidas, enquantoque os dados brutos podem prover maior facilidade deadministração e entrega de teste.
O sistema de análise de biomarcador 100 podeprocessar adicionalmente, de qualquer modo adequado, osdados brutos e/ou os dados suplementares, tal como parareduzir a influência de distribuições não-Gaussianas. Porexemplo, o sistema de análise de biomarcador 100 podeselecionar um ou mais pontos de corte de biomarcador ecomparar os dados de biomarcador brutos e/ou suplementarescom ao menos um ponto de corte de biomarcador designado.Pontos de corte de biomarcador podem ser selecionados deacordo com quaisquer critérios adequados, tal como deacordo com níveis conhecidos correspondendo à doença oubaseado nos dados de biomarcador brutos e/ou normalizados.Por exemplo, o sistema de análise de biomarcador 100 podecomparar as distribuições de freqüência acumulativa dosdados de biomarcador de condição-positiva e de condição-negativa para um biomarcador específico e selecionar um oumais pontos de corte para o biomarcador de acordo com umadiferença máxima entre a distribuição de freqüênciaacumulativa de condição-positiva e a distribuição defreqüência acumulativa de condição-negativa para obiomarcador selecionado.
Em uma modalidade, com referência às Figuras 5 e6, o sistema de análise de biomarcador 100 designa ao menosum ponto de corte para cada biomarcador. O sistema deanálise de biomarcador 100 pode inicialmente gerardistribuições de freqüência acumulativa para os dadosbrutos e/ou suplementares não somente para a coorte dedoença-condição positiva 13 0 como também para a coorte dedoença-condição negativa 620 para cada biomarcadorrelevante (510), tal como para cada biomarcador individualPSA, IL-6, RCP, TNF-a, IL-8 e VEGF. O sistema de análisede biomarcador 100 pode selecionar um ou mais pontos decorte (512) , por exemplo, em um nível onde a diferençaentre a distribuição de freqüência acumulativa e os valoresmedidos na coorte de doença-condição positiva e na coortede doença-condição negativa excede um valor predeterminado.O valor predeterminado pode ser qualquer limite adequado, tal como onde a diferença de freqüência acumulativa excede10%, com valores superiores indicando maior diferença entreas coortes positiva e negativa.
O sistema de análise de biomarcador 100 dapresente invenção pode procurar níveis nos quais a diferença entre a coorte positiva e a coorte negativa é amaior para estabelecer pontos de corte 640. Uma diferençamaior nas freqüências acumulativas dos estados de doença-condição positiva e de doença-condição negativa indica umatendência a pertencer ou a coorte de doença-condição positiva ou de doença-condição negativa. Inversamente,marcadores potenciais que exibem menos do que uma diferençade 10% em freqüência acumulativa em qualquer ponto em menostendência a serem informativos em um grau útil e podemopcionalmente ser descartados de análise adicional.
Um ponto de corte 640 pode ser selecionado mesmoonde as diferenças em freqüência acumulativa são baixas,particularmente onde o ponto de corte pode ser consideradocomo particularmente informativo, como no caso onde nãoexistam valores de doença-condição positiva ou de doença- condição negativa além de certo nível de biomarcador. Porexemplo, com referência à Figura 9, para detectar câncer demama, pontos de corte para o biomarcador PSA podem serselecionados para valores que estão em um local máximo comuma diferença absoluta excedendo 10% utilizando um gráficode freqüência acumulativa 900. Nessa modalidade, umprimeiro ponto de corte 910 é selecionado em 1,25, umsegundo ponto de corte 920 é selecionado em 2,5, e umterceiro ponto de corte 930 é selecionado em 4,5. Asdiferenças na freqüência acumulativa entre o gráfico decoortes de doença-condição positiva 940 e o gráfico decoortes de doença-condição negativa 950 em cada um dos trêspontos de corte são de 24%, 22%, e 12%, respectivamente.Nessa modalidade, o terceiro ponto de corte 930 pode seradequadamente selecionado apesar da diferença relativamentebaixa em freqüência acumulativa uma vez que a ausência devalores de doença-condição negativa além de umaconcentração PSA de 4,5 indica um ponto que éparticularmente informativo para a distribuição.
Com referência outra vez à Figura 5, os dados debiomarcador brutos e/ou normalizados podem ser comparadoscom os pontos de corte (514) e o sistema de análise debiomarcador 100 pode registrar um valor indicando oresultado da comparação como um designador de ponto decorte (516). 0 designador de ponto de corte podecompreender qualquer valor ou indicador adequado, tal comoa diferença entre o valor e o ponto de corte ou outrosvalores. Em uma modalidade, se um nível de biomarcadorbruto ou normalizado estiver acima do ponto de corte, umvalor integral de 1 é registrado como o designador de pontode corte e armazenado nos dados suplementares; se o nívelestiver abaixo do ponto de corte, um valor integral de 0 éregistrado. Os valores integrais similarmente poderiamindicar se os níveis de biomarcador estão abaixo de mais doque um ponto de corte, ou excedem um ponto de corte paraalguns dos biomarcadores de um paciente e não excedem umponto e corte para outros. Conversão de uma variávelcontínua para uma variável discreta indica uma tendência apertencer quer seja a uma coorte de doença-condiçãopositiva ou de doença-condição negativa. Todos os valoresem um lado específico de um ponto de corte podem receberpeso igual, independente de quão elevado ou de quão baixoeles possam ser, o qual tende a eliminar a influência dasdistribuições não-Gaussianas.
O sistema de análise de biomarcador 100 tambémpode ser configurado para reduzir a faixa de valores emdados, por exemplo, onde a faixa de valores de nível medidoou normalizado para um biomarcador é extremamente ampla. Afaixa de valores pode ser estreitada e o número de valoresextremamente elevados pode ser reduzido, enquanto mantendouma distinção significativa entre os valores nasextremidades baixa e alta da faixa. 0 sistema de análise debiomarcador 100 pode ajustar a faixa de valores de qualquermaneira adequada, por exemplo, mediante elevação dosvalores medidos para potências fracionárias para se obterum conjunto de valores reduzidos para o biomarcador. 0sistema de análise de biomarcador 100 pode selecionarquaisquer valores expoentes, adequados, para manterdistinções significativas nos dados. Distinçõessignificativas podem ser perdidas se a faixa for muitoestreitada mediante escolha de uma potência fracionária queseja muito pequena.
Na presente modalidade, o sistema de análise debiomarcador pode ajustar o valor medido para cadabiomarcador, tal como os biomarcadores PSA, IL-6, RCP, TNF-a, IL-8, e VEGF, em cada membro da coorte medianteelevação de cada valor a uma potência fracionária.Múltiplas potências fracionárias diferentes, como osvalores exponenciais variando de 3/4 a 1/10, tal como 2/3 e1/2, podem ser incluídas na análise para cada biomarcador.Cada valor reduzido pode ser incluído nos dadossuplementares associados com o conjunto de dados dobiomarcador relevante. O sistema de análise de biomarcador100 pode analisar os resultados, tal como durante aexecução de análise de regressão posterior, paraidentificar o valor(es) de potência fracionária que melhoracomoda os dados, por exemplo, mediante remoção daquelesconjuntos de valores que não têm significância estatística.Elevar exponencialmente os valores de níveis medidos ounormalizados por intermédio de valores fracionários reduz afaixa dos dados, permite que modelos lineares acomodemmelhor os dados não-lineares, e proporciona uma sériecontínua de escores onde pesos diferentes podem serempregados como valores altos ou baixos. Em uma modalidadeconfigurada para detectar câncer de mama, por exemplo,potências fracionárias adequadas para os biomarcadores PSA,IL- 6, RCP, TNF-a, IL-8, e VEGF podem incluir 1/10, 1/5,1/3, 1/2, e 2/3 para cada um dos biomarcadores relevantes.
O sistema de análise de biomarcador 100 podegerar o modelo de status de doença nos dados brutos, nosdados normalizados, e em quaisquer outros dadossuplementares, e/ou quaisquer fatores de risco de doençaadicionais que possam ter um impacto ou influência sobre orisco especifico de desenvolvimento de uma doença. Dada acomplexidade da bioquímica humana, muitos fatores podemafetar a concentração medida de um ou mais biomarcadores,incluindo, mas não limitado a: características demográficasdo paciente, histórico familiar, e histórico médico. Todosesses fatores aumentam as potenciais variabilidades edesvios padrão observados dos marcadores, mascarando ouobscurecendo a relação com o estado da doença.
O sistema de análise de biomarcador 100 podeanalisar e/ou processar fatores de risco de doença quepodem afetar o risco do indivíduo, assim como fatores debiomarcador que podem afetar os níveis de biomarcadordiferentemente conforme descrito acima. O sistema deanálise de biomarcador 100 pode, por exemplo, considerarfatores de risco de doença na análise global dos dados emconjunto com a análise dos escores de marcador específico.Considerando que os fatores de risco respondem pordiferenças em prevalência e essencialmente mudam o escoretotal para refletir a prevalência.
Por exemplo, como com os fatores de biomarcadorque podem influenciar os níveis medidos de biomarcador,fatores de risco de doença podem ser incluídos entre asvariáveis identificadas na determinação da relação entre asvariáveis e o status da doença. Os fatores de risco dedoença adicionais podem ser selecionados de acordo comquaisquer critérios adequados e/ou a partir de qualquerfonte adequada. Por exemplo, a literatura técnica podeidentificar fatores adicionais que têm um impacto ouinfluência no risco específico de desenvolvimento de umadoença de interesse específica. Os fatores de riscoespecíficos podem incluir, sem limitação, a idade, raça,histórico familiar, data da menarca, status de menopausa,depressão, status da doença, status de medicamento, índicede massa corpórea (BMI), data do primeiro parto, ferimentosna cabeça, e/ou outros fatores. Quando tais fatores derisco de doença são conhecidos ou se suspeita que sejamassociados a um estado de doença, os históricos médicos doindivíduo e/ou o indivíduo real deve ser indagado sobre osfatores de risco de doença. Esses dados adicionais doindivíduo podem ser providos ao sistema de análise debiomarcador 100, o qual pode registrar os dados de fatoresde risco de doença do indivíduo com os dados de fator debiomarcador do indivíduo como variáveis contínuas oudiscretas.
O sistema de análise de biomarcador 100adequadamente analisa os dados para identificar as relaçõesentre o estado da doença e vários dados brutos, dadossuplementares, e/ou dados de indivíduo. A relação pode seridentificada de acordo com qualquer análise e critériosadequados. Por exemplo, o sistema de análise de biomarcador0 pode estabelecer uma equação, tal como uma equaçãolinear, que descreve uma relação entre as variáveisidentificadas e o status da doença. O sistema de análise debiomarcador 100 pode aplicar qualquer análise adequada, talcomo uma ou mais análises de regressão convencionais (porexemplo, regressão linear, regressão logística, e/ouregressão de Poisson) utilizando o status da doença como avariável dependente e um ou mais elementos dos dados brutose dos dados suplementares como as variáveis independentes,ou empregar outras abordagens analíticas, tal como umaabordagem de modelo linear generalizada, abordagem lógica,análise de função discriminante, análise de co-variância,álgebra de matriz e cálculo, e/ou abordagem decaracterística de operação de receptor. Em uma modalidade,o sistema de análise de biomarcador 100 automaticamentegera um modelo estatístico para determinar o status dadoença de acordo com diferenças entre os dados debiomarcador para os biomarcadores relevantes das coortesrespectivas.
O sistema de análise de biomarcador 100 dapresente invenção pode avaliar a relevância de umbiomarcador para uma doença ou condição específica deacordo com qualquer técnica ou processo adequado. Em umamodalidade, o sistema de análise de biomarcador 100 realizaanálises estatísticas dos dados de biomarcador, tal comoanálises de significância estatística. Por exemplo, osistema de análise de biomarcador 100 pode automaticamentegerar um modelo de status de doença que elimina osbiomarcadores não-informativos e alguns biomarcadores menosinformativos, por exemplo, mediante desconsideração de todoos biomarcadores potenciais que produzem valores-pinferiores a um valor predeterminado a partir de análiseestatística em relação ao status da doença. O sistema deanálise de biomarcador 100 pode determinar a contribuiçãorelativa ou a capacidade dos biomarcadores individuais,restantes, por exemplo, por exemplo, dos coeficientes que omodelo aplica aos marcadores ou por intermédio do produtodo coeficiente de cada marcador e sua faixa de valores.Coeficientes ou produtos superiores em relação àqueles paraoutros biomarcadores no modelo indicam mais impacto do queao biomarcador pode ser atribuído para determinar o estadoda doença no modelo de status de doença. Na presentemodalidade, a análise pode reduzir o número de pontos decorte e de valores de expoente fracionário utilizados, emmuitos casos a um único ponto de corte e/ou expoentefracionário. Alguns dos fatores têm probabilidade de serelacionar à informação duplicata, de modo que o sistema deanálise de biomarcador 100 pode selecionar o fator que émais útil, tal como o fator tendo o valor-p mais baixo.
Com referência à Figura 7, o sistema de análisede biomarcador 100 pode realizar uma análise iterativa sejacomeçando com uma única variável e adicionando variáveis,uma de cada vez, ou iniciando com todas as variáveis eremovendo as variáveis uma de cada vez, até que todas asvariáveis sejam determinadas como estatisticamentesignificativas; tal como pelo fato de ter valores-pinferiores a um nível predeterminado (por exemplo, semlimitação, p<0,l, p<0,05, ou p<0,025) (710). A análiseiterativa pode ser configurada para identificar e removeros dados de biomarcador que são menos informativos comrelação ao status da doença do que outros dados. Porexemplo, são retidas no modelo as variáveis independentesque demonstram um valor-p menor do que um valorpredeterminado, enquanto que aquelas com valores-psuperiores ao valor predeterminado são descartadas (712) . Osistema de análise de biomarcador 100 pode analisarmúltiplas variações de adições e subtrações de variáveispara adquirir uma solução ótima (714), por exemplo, paramaximizar o R ajustado do modelo elevado ao quadrado ou ocritério de informação Bayesiana e evitar a subotimizaçãodo modelo. Por exemplo, o modelo de escore resultante podeassumir a forma da seguinte equação:
y = m"lx"l + m2x2 + m3x"n + m4d1 + m1d2 + m"ldn + b
onde y é uma variável continua representando ostatus da doença:
X1-H são variáveis contínuas, tal como níveisbrutos de biomarcador medidos nas amostras biológicas e/ouvalores normalizados ou validados os quais foramidentificados como estatisticamente significativos, taiscomo os dados brutos e suplementares para os biomarcadoresRCP, TNF-α, IL-8 e VEGF;
d1-n são as variáveis discretas, tais como fatoresde risco de doença discretòs ou designadores nos dadossuplementares, que foram identificados comoestatisticamente significativos,
m1 mn" são coeficientes associados a cada variávelidentificada, e
b é a interceptação-y da equação.
Quando as variáveis restantes são definidas eseus coeficientes respectivos são selecionados, o sistemade análise de biomarcador 100 estabelece a equaçãoresultante como o modelo de status de doença (716). Osistema de análise de biomarcador 100 pode estabelecermúltiplos modelos de status de doença como candidatos paraavaliação adicional. O sistema de análise de biomarcador100 pode gerar escores compostos para vários indivíduos nascoortes relevantes mediante multiplicação dos valores paraas variáveis no modelo de status de doença pelo coeficientedeterminado durante modelagem e adicionando os produtosjunto com o valor de interceptação (718). O modelo destatus de doença pode compreender, contudo, qualquer modeloadequado ou relação para predizer status de doença deacordo com os dados brutos, dados suplementares, e/ou dadosde indivíduo.
O sistema de análise de biomarcador 100 podeutilizar os resultados da análise de relações entre oestado da doença e os vários dados brutos, dadossuplementares, e/ou dados de indivíduo para estabelecercritérios de diagnóstico para determinar o status da doençautilizando dados identificados como informativos. O sistemade análise de biomarcador 100 pode estabelecer os critériosde diagnóstico de acordo com qualquer processo e/outécnicas apropriadas. Por exemplo, o sistema de análise debiomarcador 100 pode identificar e/ou quantificardiferenças entre dados informativos (e/ou combinações dedados informativos) para a coorte de doença-condiçãopositiva e os dados informativos correspondentes (e/oucombinações de dados informativos) para a coorte de doença-condição negativa.
Na presente modalidade, o sistema de análise debiomarcador 100 compara os escores compostos para ascoortes respectivas para identificar um ou mais pontos decorte no composto que pode indicar um status de doença-condição positiva ou de doença-condição negativa. Porexemplo, o sistema de análise de biomarcador 100 podeselecionar e/ou recuperar um ou mais pontos de corte dediagnóstico e comparar os escores compostos para as coortesrespectivas para os pontos de corte de diagnóstico (722).Os pontos de corte de diagnóstico podem ser selecionados deacordo com quaisquer critérios adequados, tal como deacordo com as diferenças em freqüência mediana e/ouacumulativa dos escores compostos para as coortesrespectivas. Alternativamente, os pontos de corte podem serintervalos regulares através da faixa de escores compostos.
0 sistema de análise de biomarcador 100 podecomparar o escore composto para cada membro de uma coortecom um ou mais pontos de corte e registrar um valorindicando o resultado da comparação como um designador deponto de corte de escore composto (724). 0 designador deponto de corte de escore composto pode compreender qualquervalor ou indicador adequado, tal como a diferença entre ovalor e o ponto de corte ou outro valor. Em uma modalidade,se um escore composto estiver acima do ponto de corte, umvalor integral de 1 é registrado como o designador de pontode corte de escore composto; se o nivel estiver abaixo doponto de corte, um valor integral de 0 é registrado. Osvalores integrais poderiam similarmente indicar se osescores compostos estão abaixo de mais do que um ponto decorte.
Na presente modalidade, para determinar o pontode corte apropriado para determinar status de doença-condição positiva ou de doença-condição negativa, cadaescore composto do indivíduo da coorte é adequadamenteavaliado em diferentes pontos de corte os quais abrangem afaixa dos dados. Em cada ponto de corte, valores que sãoiguais ou inferiores ao ponto de corte podem serconsiderados como valores de doença-condição negativa evalores acima do ponto de corte podem ser considerados comode doença-condição positiva, ou vice-versa de acordo com anatureza da relação entre os dados e a doença. O sistema deanálise de biomarcador 100 pode comparar o designador deponto de corte de escore composto para cada candidato deponto de corte para cada estado de diagnóstico verdadeirodo membro da coorte (726), e quantificar a performance doteste em cada ponto de corte (728), por exemplo, conformedefinido pela sensibilidade, especificidade, fraçãopositiva verdadeira, fração negativa verdadeira, fraçãopositiva falsa, fração negativa falsa, e assim por diante.A partir da faixa de pontos de corte avaliados, o sistemade análise de biomarcador 100 pode selecionar um ou maispontos de corte para avaliações futuras de dados de talmodo que a sensibilidade seja maximizada, a especificidadeseja maximizada, ou a performance de teste global sejamaximizada como um compromisso entre sensibilidade máxima eespecificidade.
Em uma modalidade exemplar da presente invençãoconfigurada para detectar a presença de câncer de mama, comreferência agora à Figura 10, um ponto de corte apropriadopode ser selecionado mediante uso de um modelo de escore dedados 1000. Nessa modalidade, o modelo de escore de dados1000 inclui uma tabela 1020 que indica a exatidão do testepara especificidade e sensibilidade em vários pontos decorte. Utilizando os dados providos na Tabela 1020, osistema de análise de biomarcador 100 pode selecionar umponto de corte 1010 para prover um equilíbrio ótimo entresensibilidade e especificidade, tal como em 0,55 napresente modalidade exemplar.
O sistema de análise de biomarcador 100 tambémpode ser configurado para verificar a validade do modelo destatus de doença. Por exemplo, o sistema de análise debiomarcador 100 pode receber dados cegos a partir deindivíduos de doença-condição negativa e de doença-condiçãopositiva. Os dados cegos podem ser analisados para sechegar aos diagnósticos que podem ser comparados com osdiagnósticos efetivos para confirmar se o modelo de estadode doença distingue doença-condição negativa e doença-condição positiva apenas com base nos valores das variáveismedidas e determinadas. Se vários modelos forem viáveis, omodelo que tem a mais elevada harmonia com o diagnósticoclínico pode ser selecionado para avaliação adicional dosindivíduos.
Após o modelo de status de doença ter sidoestabelecido, o sistema de análise de biomarcador 100 podeanalisar os dados de amostra biológica e/ou dados doindivíduo para aplicar o modelo de status de doença como umindicador do status de doença de pacientes individuais. Osníveis relevantes de biomarcador podem ser medidos eprovidos ao sistema de análise de biomarcador 100, juntocom dados relevantes de indivíduo.
O sistema de análise de biomarcador 100 podeprocessar os dados de biomarcador e dados de indivíduo, porexemplo, para ajustar os níveis de biomarcador emdecorrência de quaisquer fatores relevantes de biomarcador.O sistema de análise de biomarcador 100 pode não utilizardiversas variáveis, tal como um ou mais valores integraisassociados com um ponto de corte específico de biomarcador,valores reduzidos, valores integrais denotando valoresextraordinários, e dados brutos ou normalizados. Dados quenão são necessários para o modelo de status de doençaespecífico, podem ser descartados. 0 sistema de análise debiomarcador 100 pode usar e/ou gerar apenas osbiomarcadores relevantes e variáveis, que são aqueles quedemonstram significância estatística e/ou são usados nomodelo de status de doença, para avaliar pacientesindividuais. Por exemplo, se o modelo de status de doençaoriginalmente considerou os biomarcadores PSA, IL-6, RCP,TNF-a, IL-8 e VEGF, mas descartou os biomarcadores PSA eIL-6 como biomarcadores insignificantes ou menossignificantes, o sistema de análise de biomarcador 100 podedescartar os dados para os biomarcadores PSA e IL-6 eprosseguir com a análise dos biomarcadores RCP, TNF-α, IL-8 e VEGF.
Com referência à Figura 8, o sistema de análisede biomarcador 100 pode realizar qualquer processamentoadequado dos dados brutos de biomarcador e outra informaçãode paciente. Por exemplo, o sistema de análise debiomarcador 100 pode estabelecer para cada um dos níveis debiomarcador relevantes do paciente, um designador tal comoum valor integral que indica se o nível para cadabiomarcador excede o valor máximo permissível debiomarcador específico relevante designado no modelo destatus de doença (810). O sistema de análise de biomarcador100 também pode associar os designadores correspondentescom o conjunto de dados suplementares do paciente,indicando se o valor bruto excedeu o limite relevante.
Além disso, o sistema de análise de biomarcador100 pode gerar dados normalizados para o paciente de acordocom os critérios de normalização estabelecidos ao gerar omodelo de status de doença e os dados de indivíduo para opaciente, tal como a idade do paciente, hábitos de fumar, esemelhante (812). Os dados normalizados podem seradicionados aos dados suplementares para o paciente.
O sistema de análise de biomarcador 100 tambémpode comparar os dados brutos do paciente e/ou os dadossuplementares com os pontos de corte de biomarcador e gerardesignadores de ponto de corte para cada ponto de corte debiomarcador relevante e os dados correspondentes (814). O sistema de análise de biomarcador 100 pode estabeleceradicionalmente valores de dados reduzidos para cada um dosníveis de biomarcador medidos relevantes do paciente, porexemplo, mediante elevação dos dados relevantes àspotências fracionárias usadas pelo modelo de status de doença, e associar todos os tais valores de dados reduzidoscom o conjunto de dados do paciente (816).
O sistema de análise de biomarcador 100 podeavaliar os dados brutos de biomarcador e quaisquer outrosdados relevantes em conjunto com o modelo de status da doença. Por exemplo, o sistema de análise de biomarcador100 pode calcular um escore composto para o pacienteutilizando os dados de biomarcador do paciente e outrosdados e o modelo de status de doença (818). O sistema deanálise de biomarcador (100) pode comparar o escore composto com os pontos de corte de modelo de escore (820).Escores acima do ponto de corte sugerem que o status dedoença do indivíduo é positivo, enquanto que escores abaixodo ponto de corte indicam que o status de doença doindivíduo é negativo. O sistema de análise de biomarcador 100 também pode comparar o escore positivo com definiçõesde limite para zona indeterminada que pode ser construídaem torno do ponto de corte onde nenhuma determinação podeser feita. A zona indeterminada pode considerar, porexemplo, não somente a variabilidade biológica do paciente(as variações típicas de dia a dia nos biomarcadores deinteresse) como também o erro dos métodos de avaliação.
As implementações específicas mostradas edescritas são ilustrativas da invenção e seu melhor modo enão pretende ao contrário limitar o escopo da presenteinvenção de forma alguma. Na realidade, com a finalidade debrevidade, processamento convencional, entrada de dados,sistemas de computador, e outros aspectos funcionais dosistema podem não ser descritos em detalhe. Além disso, aslinhas de conexão mostradas nas várias figuras têm opropósito de representar relações funcionais exemplarese/ou ligações físicas entre os vários elementos. Muitasrelações funcionais alternativas ou adicionais ou conexõesfísicas podem estar presentes em um sistema prático.
A presente invenção foi descrita acima comreferência a uma modalidade específica. Contudo, alteraçõese modificações podem ser feitas na modalidade específicasem se afastar do escopo da presente invenção. Pretende-seque essas e outras mudanças ou modificações sejam incluídasno escopo da presente invenção.

Claims (30)

1. Método para avaliar um status de doença de umser humano, caracterizado por compreender:obter dados de biomarcador de condição-positivapara uma pluralidade de biomarcadores para uma coorte decondição positiva;obter dado de biomarcador de condição-negativapara a pluralidade de biomarcadores para uma coorte decondição-negativa;selecionar automaticamente múltiplosbiomarcadores relevantes a partir da pluralidade debiomarcadores; egerar um modelo estatístico para determinar ostatus de doença de acordo com uma diferença entre os dadosde biomarcadores para os biomarcadores relevantes da coortede condição-positiva e os dados de biomarcadores para osbiomarcadores relevantes da coorte de condição-negativa.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por compreender ainda:gerar dados de biomarcadores de faixa reduzidapara os biomarcadores relevantes da coorte de condição-positiva e os dados de biomarcadores da faixa reduzida paraos biomarcadores relevantes da coorte de condição negativa;eem que gerar o modelo estatístico inclui gerar omodelo estatístico de acordo com:a diferença entre os dados de biomarcadorespara os biomarcadores relevantes da coorte de condição-positiva e os dados de biomarcadores para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-negativa; euma diferença entre os dados debiomarcadores de faixa reduzida para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-positiva e os dados debiomarcadores de faixa reduzida para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-negativa.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que gerar os dados debiomarcadores de faixa reduzida compreende multiplicar osdados de biomarcadores por um expoente fracionário.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por compreender ainda:comparar a distribuição de freqüência acumulativados dados de biomarcadores de condição-positiva para umbiomarcador selecionado para uma distribuição de freqüênciaacumulativa dos dados de biomarcador de condição-negativapara o biomarcador selecionado;selecionar um ponto de corte para o biomarcadorde acordo com uma diferença máxima entre a distribuição defreqüência acumulativa de condição-positiva e adistribuição de freqüência acumulativa de condição-negativapara o biomarcador selecionado.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado por compreender ainda:comparar os dados de biomarcador de condição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa como ponto de corte; egerar conjunto de dados de ponto de cortecompreendendo uma coorte de valores discretos de acordo como fato de se cada dado comparado com a coorte excedeu oponto de corte.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que gerar um modelo estatísticocompreende realizar uma análise iterativa nos dados debiomarcador para os biomarcadores relevantes da coorte decondição-positiva e os dados de biomarcador para osbiomarcadores relevantes da coorte de condição-negativa, emque a análise iterativa é configurada para identificar eremover um primeiro conjunto de dados que é menosinformativo em relação ao status de doença do que umsegundo conjunto de dados.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por compreender ainda:comparar os dados de biomarcador de condição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa comlimite; egerar múltiplos valores discretos para os dadosde biomarcador de condição-positiva e os dados debiomarcador de condição-negativa comparados com o limite deacordo com um resultado da comparação; egerar o modelo estatístico para determinar ostatus de doença de acordo com as diferenças entre osvalores discretos para os biomarcadores relevantes dacoorte de condição-positiva e os valores discretos para osdados de biomarcador para os biomarcadores relevantes dacoorte de condição-negativa.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado por compreender ainda gerar dados debiomarcador validados para os dados de biomarcador decondição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa, em que os dados de biomarcador validadoscompreendem:os dados de biomarcador de condição-positiva e osdados de biomarcador de condição-negativa para dados dentrode um limite de validade; e valor de validade para dados de biomarcador decondição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa que excedem o limite de validade.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado por compreender ainda selecionar o limite devalidade de acordo com um valor mediano de ao menos um dosdados de biomarcador de condição-positiva e os dados debiomarcador de condição-negativa.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que: o modelo estatístico inclui ao menos uma variáveldependente e mais do que uma variável independente,o status de doença é uma variável dependente; euma pluralidade de magnitudes para os múltiplosbiomarcadores relevantes compreende uma pluralidade devariáveis independentes.
11. Sistema para avaliar um status de doença deum ser humano, caracterizado por compreender um sistema decomputador configurado para:receber dados de biomarcador de condição-positivapara uma pluralidade de biomarcadores para uma coorte decondição-positiva;receber dados de biomarcador de condição-negativapara a pluralidade de biomarcadores para uma coorte decondição-negativa;selecionar automaticamente múltiplosbiomarcadores relevantes a partir da pluralidade debiomarcadores; egerar automaticamente um modelo estatístico paradeterminar o status de doença de acordo com uma diferençaentre os dados de biomarcador para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-positiva e os dados debiomarcador para os biomarcadores relevantes da coorte decondição-negativa.
12. Sistema, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado adicionalmente para:gerar dados de biomarcador de faixa reduzida paraos biomarcadores relevantes da coorte de condição-positivae os dados de biomarcador de faixa reduzida para osbiomarcadores relevantes da coorte de condição-negativa; egerar automaticamente o modelo estatístico deacordo com:a diferença entre os dados de biomarcadorpara os biomarcadores relevantes da coorte de condição-positiva e os dados de biomarcador para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-negativa; euma diferença entre os dados de biomarcadorde faixa reduzida para os biomarcadores relevantes dacoorte de condição-positiva e os dados de biomarcador defaixa reduzida para os biomarcadores relevantes da coortede condição-negativo.
13. Sistema, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado para gerar os dados de biomarcador de faixareduzida mediante multiplicação dos dados de biomarcadorpor um expoente fracionário.
14. Sistema, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado adicionalmente pra:comparar uma distribuição de freqüênciaacumulativa dos dados de biomarcador de condição-positivapara um biomarcador selecionado com uma distribuição defreqüência acumulativa dos dados de biomarcador decondição-negativa para o biomarcador selecionado;selecionar um ponto de corte' para o biomarcadorde acordo com a diferença máxima entre a distribuição defreqüência acumulativa de condição-positiva e adistribuição de freqüência acumulativa de condição-negativapara os biomarcadores selecionados.
15. Sistema, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado adicionalmente:comparar os dados de biomarcador de condição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa como ponto de corte; egerar um conjunto de dados de ponto de cortecompreendendo um conjunto de valores discretos de acordocom o fato de se cada dado comparado com o ponto de corteexcedeu o ponto de corte.
16. Sistema, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado para gerar automaticamente um modeloestatístico mediante realização de uma análise iterativasobre os dados de biomarcador para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-positiva e os dados debiomarcador para os biomarcadores relevantes da coorte decondição-negativa, em que a análise iterativa é configuradapara identificar e remover um primeiro conjunto de dadosque é menos informativo em relação ao status de doença doque um segundo conjunto de dados.
17. Sistema, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado adicionalmente para:comparar os dados de biomarcador de condição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa comum limite; egerar múltiplos valores discretos para os dadosde biomarcador de condição-positiva e os dados debiomarcador de condição-negativa em comparação com o limitede acordo com um resultado da comparação; egerar automaticamente o modelo estatístico paradeterminar o status de doença de acordo com as diferençasentre os valores discretos para os biomarcadores relevantesda coorte de condição-positiva e os valores discretos paraos dados de biomarcador para os biomarcadores relevantes dacoorte de condição-negativa.
18. Sistema, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado adicionalmente para gerar dados de biomarcadorvalidados para os dados de biomarcador de condição-positivae os dados de biomarcador de condição-negativa, em que osdados de biomarcador validados compreendendo:os dados de biomarcador de condição-positiva e osdados de biomarcador de condição-negativa para os dadosdentro e um limite de validade; eum valor de validade para dados de biomarcador decondição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa que excede o limite de validade.
19. Sistema, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que o sistema de computador éconfigurado adicionalmente para selecionar o limite devalidade de acordo com um valor mediano de ao menos um dosdados de biomarcador de condição-positiva e os dados debiomarcador de condição-negativa.
20. Sistema, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que:o modelo estatístico inclui ao menos uma variáveldependente e mais do que uma variável independente;o status de doença é uma variável dependente; euma pluralidade de magnitudes para os múltiplosbiomarcadores relevantes compreende uma pluralidade devariáveis independentes.
21. Programa de computador configurado para fazercom que um computador execute um método para avaliar umstatus de doença de um ser humano, o método caracterizadopor compreender:obter dados de biomarcador de condição-positivapara uma pluralidade de biomarcadores para uma coorte decondição-positiva;obter dados de biomarcador de condição-negativapara a pluralidade de biomarcadores para uma coorte decondição-negativa;selecionar automaticamente múltiplosbiomarcadores relevantes a partir da pluralidade debiomarcadores; egerar automaticamente um modelo estatístico paradeterminar o status de doença de acordo com uma diferençaentre os dados de biomarcador para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-positiva e os dados debiomarcador para os biomarcadores relevantes da coorte decondição-negativa.
22. Programa de computador, de acordo com areivindicação 21, o método caracterizado por compreenderainda:gerar dados de biomarcador de faixa reduzida paraos biomarcadores relevantes da coorte de condição-positivae os dados de biomarcador de faixa reduzida para osbiomarcadores relevantes da coorte de condição-negativa; eem que automaticamente gerar o modelo estatísticoinclui gerar o modelo estatístico de acordo com:a diferença entre os dados de biomarcadorpara os biomarcadores relevantes da coorte de condição-positiva e os dados de biomarcador para os biomarcadoresrelevantes da coorte de condição-negativa; euma diferença entre os dados de biomarcadorde faixa reduzida para os biomarcadores relevantes dacoorte de condição-positiva e os dados de biomarcador defaixa reduzida para os biomarcadores relevantes da coortede condição-negativa.
23. Programa de computador, de acordo com areivindicação 22, caracterizado pelo fato de que gerar osdados de biomarcador de faixa reduzida compreendemultiplicar os dados de biomarcador por um expoentefracionário.
24. Programa de computador, de acordo com areivindicação 21, o método caracterizado por compreenderainda:comparar uma direção de freqüência acumulativados dados de biomarcador de condição-positiva para umbiomarcador selecionado com uma distribuição de freqüênciaacumulativa dos dados de biomarcador de condição-negativapara o biomarcador selecionado;selecionar um ponto de corte para o biomarcadorde acordo com uma diferença máxima entre a distribuição defreqüência acumulativa de condição-positiva e adistribuição de freqüência acumulativa de condição-negativapara o biomarcador selecionado.
25. Programa de computador, de acordo com areivindicação 24, o método caracterizado por compreenderainda:comparar os dados de biomarcador de condição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa como ponto de corte; egerar um conjunto de dados de ponto de cortecompreendendo um conjunto de valores discretos de acordocom o fato de se cada dado comparado com o ponto de corteexcede o ponto de corte.
26. Programa de computador, de acordo com areivindicação 21, caracterizado pelo fato de que gerarautomaticamente um modelo estatístico compreende realizaruma análise iterativa nos dados de biomarcador no sentidode biomarcadores relevantes da coorte de condição-positivae os dados de biomarcador para os biomarcadores relevantesda coorte de condição-negativa, em que a análise iterativaé configurada para identificar e remover um primeiroconjunto de dados que é menos informativo em relação aostatus de doença do que um segundo conjunto de dados.
27. Programa de computador, de acordo com areivindicação 21, o método caracterizado por compreender ainda:comparar os dados de biomarcador de condição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa comum limite; egerar múltiplos valores discretos para os dados de biomarcador de condição-positiva e os dados debiomarcador de condição-negativa comparados com o limite deacordo com um resultado da comparação; egerar automaticamente um modelo estatístico paradeterminar o status de doença de acordo com as diferenças entre os valores discretos para os biomarcadores relevantesda coorte de condição-positiva e os valores discretos paraos dados de biomarcador para os biomarcadores relevantes dacoorte de condição-negativa.
28. Programa de computador, de acordo com a reivindicação 27, o método caracterizado por compreenderainda gerar dados de biomarcador validados para os dados debiomarcador de condição-positiva e os dados de biomarcadorde condição-negativa, em que os dados de biomarcadorvalidados compreendem: os dados de biomarcador de condição-positiva e osdados de biomarcador de condição-negativa para dados dentrode um limite de validade; evalor de validade para dados de biomarcador decondição positiva e os dados de biomarcador de condição- negativa que excede o limite de validade.
29. Programa de computador, de acordo com areivindicação 28, o método caracterizado por compreenderainda selecionar o limite de validade de acordo com umvalor mediano de ao menos um de dados de biomarcador decondição-positiva e os dados de biomarcador de condição-negativa.
30. Programa de computador, de acordo com areivindicação 21, caracterizado pelo fato de que:o modelo estatístico inclui ao menos umavariável dependente e mais do que uma variávelindependente,o status de doença é uma variáveldependente; euma pluralidade de magnitudes para os múltiplosbiomarcadores relevantes compreende uma pluralidade devariáveis independentes.
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