MX2008013978A - Metodos y aparatos para identificar el estado de enfermedades utilizando biomarcadores. - Google Patents

Metodos y aparatos para identificar el estado de enfermedades utilizando biomarcadores.

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Abstract

Los métodos y aparatos para identificar el estado de las enfermedades de acuerdo a varios aspectos de la presente invención incluyen el análisis de los niveles de uno o más biomarcadores. Los métodos y aparatos pueden usar datos de biomarcadores para un cohorte de condición positiva y un cohorte de condición negativa y seleccionar múltiples biomarcadores relevantes a partir de la pluralidad de los biomarcadores. El sistema puede generar un modelo estadístico para determinar el estado de las enfermedades de acuerdo a las diferencias entre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de los respectivos cohortes. Los métodos y aparatos también pueden facilitar acertadamente el estado de la enfermedad de un individuo por la producción de un score compuesto para un paciente individual y comparar el score compuesto del paciente a uno o más umbrales para identificar el estado potencial de la enfermedad.

Description

MÉTODOS Y APARATOS PARA IDENTIFICAR EL ESTADO DE ENFERMEDADES UTILIZANDO BIOMARCADORES CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona generalmente a los métodos y aparatos para identificar el estatus de la enfermedad en un paciente y más particularmente para identificar el estatus de la enfermedad en un paciente de acuerdo a los niveles de uno o más biomarcadores. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los biomarcadores son utilizados en medicina para ayudar a diagnosticar o determinar la presencia, ausencia, estatus y/o etapa de enfermedades en particular. Los biomarcadores útiles en el diagnostico han sido identificados utilizando la medición de los niveles de un biomarcador único obtenido a 'partir de un numero significativo estadísticamente de ¦ sujetos con resultados negativos y positivos de una enfermedad en una población y estableciendo una media y una desviación estándar para los estados negativo y positivo de la enfermedad. Si la medición de las concentraciones de biomarcadores par los estados positivo y negativo de la enfermedad fueron encontrados con una distribución Gaussiana separada ampliamente o cercanamente Gaussiana, el biomarcador se considero útil para predecir los casos de enfermedad. Los pacientes subsecuentes podrían ser considerados con resultado positivo para la enfermedad si la concentración de biomarcador del paciente estuvo por arriba de (o en algunos casos, por debajo) un límite generalmente definido como una concentración de biomarcador que esta entre las medias de resultados positivos y resultados negativos para la enfermedad y dos o tres desviaciones estándar lejos de la media negativa del estado de la enfermedad. Mientras los métodos convencionales han producido biomarcadores útiles clínicamente, sus aplicaciones, para determinar una variedad de estatus de enfermedades en sujetos, son limitadas por al menos cinco razones. Primero, estos métodos presumen una distribución de datos Gaussiana en la población, donde dotas las concentraciones de biomarcadores medidas son aproximadamente distribuidos de manera simétrica por arriba y por debajo de una media y toma la forma de un curva de campana. En tales casos, aproximadamente 68% de los datos esta dentro de una desviación estándar de la media, 95% de los datos esta dentro de dos desviaciones estándar de la media y el 99.7% de los datos esta dentro de tres desviaciones estándar de la media en el cohorte de resultado positivo o negativo a la enfermedad. Esta suposición, sin embargo, solamente tiene de cierto una fracción de todos los potenciales biomarcadores. La bioquímica humana es un sistema complejo en el cual muchos componentes cumplen múltiples funciones y son regulados por una variedad de otros componentes. Como tal, es común encontrar biomarcadores que manifiestan distribuciones no Gaussianas, las cuales incluyen valores que se encuentran sustancialmente aparte (en el extremo alto y/o en el extremo bajo de la distribución) de la mayor parte de los valores y puede extenderse varios ordenes de magnitud . Segundo, los métodos tradicionales cuentan con el análisis de un biomarcador único para indicar el estado de la enfermedad. Dada la interacción compleja de la bioquímica humana, sin embargo, la interacción de marcadores múltiples frecuentemente tiene una relación con la presencia o ausencia de la enfermedad. En lugar de integrar los múltiples marcadores estadísticamente significativos, modelos de marcadores únicos que cuentan con el desempeño ideal (o cercanamente ideal) de un marcador único, el cual puede resultar en un diagnostico menos certero de un estado de la enfermedad que integrando múltiples biomarcadores. Tercero, los métodos convencionales que cuentan exclusivamente con grandes diferencias entre las poblaciones con resultado negativo y resultado positivo para la enfermedad e ignoran toda la información de cuando las distribuciones de los resultados negativos y los resultados positivos de las poblaciones, exceden cualquier grado significativo. En los modelos tradicionales de marcadores únicos, las diferencias entre las medias del estado negativo para la enfermedad y el estado positivo para la enfermedad que son menos que una y media a dos desviaciones estándar están consideradas para tener poco o ningún valor, aun cuando estas se encuentra que estas diferencias son consistentes y reproducibles . Cuarto, los métodos tradicionales de marcadores únicos son frecuentemente confundidos por la biodiversidad y la presencia de sub-grupos en las poblaciones con resultados negativos o positivos para la enfermedad. Dada la complejidad de la bioquímica humana, muchos factores pueden afectar la concentración medida de un biomarcador dado, tal como las características demográficas de los pacientes, la historia familiar y la historia medica. Todos estos factores pueden incrementar la variabilidad y desviación estándar observadas de potenciales marcadores, enmascarando u ocultando la relación del estado de la enfermedad. Finalmente, a pesar de incrementar la comprensión de los biomarcadores y la disponibilidad de los ensayos convenientes de biomarcadores (ejem., ensayos inmunohistoquímicos) para detectar y cuantificar la expresión de los biomarcadores específicos asociados con una enfermedad, los análisis tradicionales a menudo fallan al distinguir los · estatus positivo y negativo para la enfermedad los suficiente para permitir un diagnostico fiable de las enfermedades. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los métodos y aparatos, para identificar el estatus de una enfermedad de acuerdo a varios aspectos de la presente invención, incluyen el análisis de los niveles de uno o más biomarcadores . Los métodos y aparatos pueden utilizar los datos de biomarcadores para una cohorte de condición positiva y una cohorte de condición negativa y automáticamente seleccionar los biomarcadores múltiples relevantes de la pluralidad de biomarcadores. El sistema puede generar automáticamente un modelo estadístico para determinar el estatus de la enfermedad de acuerdo a las diferencias entre los datos para los biomarcadores relevantes de los ' respectivos cohortes. Los métodos y aparatos pueden facilitar también estableciendo el estatus de la enfermedad de un individuo por la producción de una puntuación compuesta por un paciente . individual y que compara la puntuación compuesta del paciente a uno o más umbrales para identificar el estatus de una enfermedad potencial . BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Una interpretación mas completa de la presente invención puede ser derivada por referencia a la descripción detallada cuan se considere en conexión con las siguientes figuras ilustrativas. En las siguientes figuras, como los números de referencia se refieren a elementos y pasos similares. Figura 1 es un diagrama de bloque de un sistema computacional . Figura 2 es una organigrama de un proceso para identificar el estatus de una enfermedad. Figura 3 es un organigrama de un proceso para controlar un intervalo de valores. Figura 4 es un organigrama de un proceso para la normalización de datos. Figura 5 es un organigrama de un proceso para clasificar los datos de acuerdo a los limites. Figura 6 frecuencia acumulada para eliminar confusión; es una gráfica de frecuencias acumuladas de las concentraciones de biomarcadores con resultados positivo y negativo para la enfermedad. Figura 7 es un organigrama de un proceso para establecer un modelo para el estatus de un enfermedad. Figura 8 es un organigrama de un proceso para identificar el estatus de la enfermedad en un individuo. Figura 9 PSA distribuciones acumuladas; es un gráfico de frecuencias de cáncer de mama positivo y cáncer de mama negativo, ' concentraciones versus concentración PSA. El punto #1, el punto #2 y el punto #3 indican los puntos de corte potencial. Figura 10 modelo de puntuación de datos 16, todos los datos salen del histograma; ilustra los datos de puntuación del modelo para seleccionar uno o mas limites. Los elementos y pasos en las figuras son ilustrados por simplicidad y claridad y no han sido necesariamente traducidos de acuerdo a ninguna secuencia particular. Por ejemplo, los pasos que pueden ser realizados de manera conjunta o en diferente orden son ilustrados en las figuras para ayudar a mejorar la interpretación de las modalidades de la presente invención.' DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención esta descrita parcialmente en términos de los componentes funcionales y varios pasos de proceso. Tales componentes funcionales y pasos de proceso pueden realizarse por cualquier número de componentes, operaciones y técnicas configuradas para llevar a cabo las funciones especificas y conseguir los resultados varios. Por ejemplo, la presente invención puede emplear varias muestras biológicas, biomarcadores, elementos, materiales, computadores, fuentes de datos, sistemas y medios de almacenamiento, técnicas y procesos de información creciente, criterios de procesamiento de datos, análisis estadísticos, análisis de regresión y similares, los cuales pueden llevar a cabo una variedad de funciones. Además, aunque la invención esta descrita en el contexto del diagnostico medico, la presente invención se puede practicar en conjunción con cualquier numero de aplicaciones, ambientes y análisis de datos; los sistemas descritos son meramente aplicaciones ejemplares para la invención . Los métodos y aparatos para analizar la información de los biomarcadores de acuerdo a varios aspectos de la presente invención pueden ser implementados en cualquier manera adecuada, por ejemplo utilizando un programa computacional que opera sobre el sistema de la computadora. Haciendo referencia a la Figura 1, un sistema de análisis 100 ejemplar de biomarcadores de acuerdo a varios aspectos de la presente invención puede ser implementado en conjunción con un sistema computacional 110, por ejemplo un sistema computacional convencional que comprende un procesador 112 y una memoria de acceso directo 114 (RAM: random access memory, por sus siglas en inglés) , tal como un servidor de aplicación de acceso remoto, servidor de red, computadora personal o estación de trabajo. El sistema computacional 110 también incluye dispositivos adecuados de memoria adicionales o sistemas de almacenamiento de información, como un sistema de almacenamiento en masa 116 y una inferíase de usuario 118, por ejemplo un monitor convencional, teclado y dispositivo de rastreo. El sistema computacional 110 puede, sin embargo, comprender cualquier sistema computacional adecuado y equipo asociado y puede ser configurado en cualquier manera conveniente. En una modalidad, el sistema computacional 110 comprende un sistema autónomo. En otra modalidad, el sistema computacional 110 es parte de una red de computadoras que incluyen un servidor 120 y una base de datos 122. La base de datos almacena información que puede ser hecha accesible para múltiples usuarios 124A-C, tal como diferentes usuarios conectados al servidor 120. En la presente modalidad, el servidor comprende un servidor de acceso remoto, como un servidor de aplicación al cual se puede acceder vía una red, tal como una red de área local o la red Internet. El software requerido para recibir, procesar y analizar la información de los biomarcadores puede ser implementado en un solo dispositivo o implementado en una pluralidad de dispositivos. El software puede ser accesible via una red tal que el procesamiento y almacenaje de la información tomen lugar remotamente con respecto a los usuarios 124A-C. El sistema de análisis de los biomarcadores 100 de acuerdo a varios aspectos de la presente invención y sus varios elementos proporciona funciones y operaciones para facilitar el análisis de los biomarcadores, tal como la concurrencia de datos, procesamiento, análisis, reporte y/o diagnostico. El presente sistema de análisis de biomarcadores 100 guarda información relacionada con. los biomarcadores y facilita el análisis y/o diagnóstico. Por ejemplo, en la presente modalidad, el sistema computacional 110 ejecuta el programa computacional, el cual puede recibir, almacenar, buscar, analizar y reportar información relacionada a los biomarcadores. El programa computacional puede comprender múltiples módulos realizando varias funciones u operaciones, tales como un modulo de proceso para procesar datos primarios y generar datos suplementarios y un modulo de análisis para analizar datos primarios y datos suplementarios para generar un modelo del estatus de la enfermedad y/o información de diagnóstico. Los procedimientos realizados por el sistema de análisis de biomarcadores 100 pueden comprender cualquier proceso adecuado para facilitar el análisis y/o diagnóstico de biomarcadores. En una modalidad, el sistema de análisis de biomarcadores 100 es configurado para establecer un modelo de estatus de la enfermedad y/o determinar el estatus de una enfermedad en un paciente. La determinación o identificación del estatus de la enfermedad puede comprender la generación de cualquier información útil respecto a la condición del paciente relativa a la enfermedad, tal como realizar un diagnóstico, proporcionando información útil para un diagnóstico, evaluando la etapa o progreso de una enfermedad, identificando una condición que pueda indicar una susceptibilidad a la enfermedad, identificar si además peden ser recomendadas nuevas pruebas o de otra manera evaluar el estatus de la enfermedad, probabilidad de enfermedad u otro aspecto de salud del paciente. Haciendo referencia a la Figura 2, en la presente modalidad, el sistema de análisis de biomarcadores 100 recibe datos primarios de los biomarcadores y datos de los sujetos (210) relacionando a uno o más individuos que proporcionan las muestras biológicas a partir de las cuales se obtienen los datos de los biomarcadores. El sistema de análisis de biomarcadores 100 procesa los datos primarios y datos de los sujetos para generar datos suplementarios (212) y analiza los datos primarios, datos de los sujetos y/o datos suplementarios (214) para establecer un modelo del estado de la enfermedad y/o un diagnóstico del paciente (216) . El sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede proporcionar también varios módulos adicionales y/o funciones individuales. Por ejemplo, el sistema de análisis de los biomarcadores- 100 puede también incluir una función de reporte, por ejemplo para proporcionar información relacionada al procesamiento y funciones de análisis. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede también proporcionar varias funciones administrativas de de manejo, tales como controlar el acceso y realizando otras funciones administrativas . El sistema de análisis de biomarcadores 100 adecuadamente genera un modelo de estatus de la enfermedad y/o proporciona un diagnóstico para una paciente basado en los datos primarios de los biomarcadores y/o datos de los sujetos adicionales que relacionan a los sujetos en las cohortes. Los datos de los biomarcadores pueden se adquiridos a partir de cualquier tipo de muestras biológicas apropiadas que contengan cantidades medibles de los biomarcadores. De acuerdo con varios aspectos de la invención, los datos de los biomarcadores son obtenidos y procesados para establecer un modelo de estatus de la enfermedad que incorpora datos a partir de una pluralidad de biomarcadores, tales datos de los miembros de las cohortes de resultado negativo y positivo para la enfermedad u otra condición positiva y/o grupo negativo. Las muestras biológicas son obtenidas apropiadamente de un número estadísticamente significativo de sujetos con resultado positivo y negativo para la enfermedad. Las cohortes de resultado positivo y negativo para la enfermedad pueden contener un número suficiente de sujetos para asegurar que los datos obtenidos son sustancialmente característicos de los estados negativo y positivo de la enfermedad, tanto como los grupos estadísticamente representativos. Por ejemplo, cada cohorte puede tener al menos 30 sujetos en cada uno de las cohortes. Cada cohorte puede ser caracterizada por varios sub-cohortes , reflejando, por ejemplo, que la enfermedad puede existir en individuos con resultado positivo para la enfermedad en varias etapas u otros factores demográficos, conductual u otros que pueden afectar los niveles de biomarcadores ya sea en individuos con resultado positivo o negativo para la enfermedad. El sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede utilizar cualquier material biológico único o combinado a partir del cual puedan ser determinados de forma reproducible los niveles de potenciales biomarcadores. En la presente modalidad, los niveles de todos los biomarcadores medidos son obtenidos a partir de tantas fuentes de muestras como es posible, tal como a partir de una muestra única, fácilmente obtenida. Por ejemplo, las fuentes de muestras pueden incluir, pero no están limitadas a, sangre completa, suero, plasma, orina, saliva, moco, aspirados (incluyendo extracciones del pezón) o tejidos (incluyendo tejido de seno u otra muestra de tejido). Los niveles de biomarcadores pueden variar de una fuente a otra y los niveles que indican enfermedad pueden ser encontrados solamente una fuente de muestra en particular. Consecuentemente, las mismas fuentes de muestras son utilizadas adecuadamente tanto para crear modelos del estatus de la enfermedad como para evaluar a los pacientes. Si un modelo del estatus de la enfermedad se construye a partir de los niveles de biomarcadores medidos en sangre completa entonces la muestra de prueba de un paciente puede también ser sangre completa. Donde las muestras son procesadas antes de la prueba, todas las muestras pueden ser tratadas en una manera similar y aleatoriamente recolectadas y procesadas. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede analizar cualquier cantidad apropiada o característica. En el presente caso, un biomarcador puede comprender cualquier rasgo físico mediado por la enfermedad que pueda ser cuantificado y en una modalidad puede comprender un indicador bioquímica distintivo de un proceso o evento biológico. Muchos biomarcadores están disponibles para uso y el sistema de análisis de biomarcadores 100 proporciona un esquema analítico para modelar y evaluar los datos de los niveles de biomarcadores. Los niveles primarios de biomarcadores en las muestras pueden ser medidos utilizando cualquiera de una variedad de métodos y se pueden utilizar una pluralidad de herramientas de medición para adquirir los datos de los niveles de biomarcadores. Por ejemplo, las herramientas apropiadas de medición pueden incluir, pero no están limitadas a, cualquier formato adecuado del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) , radioinmunoensayo (RIA) , citometría de flujo, espectrometría de masas o similares. Como los niveles de biomarcadores pueden variar de método a método y de procedimiento a procedimiento, el sistema de análisis de biomarcadores 100 de la presente modalidad utiliza métodos y procedimientos consistentes para crear modelos de estatus de la enfermedad así como para evaluar a los pacientes. Por ejemplo, si un modelo del estatus de la enfermedad es construido a partir de los niveles de biomarcadores medidos utilizando un protocolo específico de ELISA, entonces la muestra de prueba de un paciente debe ser medida utilizando el mismo protocolo de ELISA. Los datos de los biomarcadores, como los niveles primarios de biomarcadores o cualquier otro dato relevante, son proporcionados al sistema de análisis de biomarcadores 100 para su procesamiento. Uno o más marcadores pueden ser analizados por el sistema de análisis de biomarcadores 100. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede procesar los datos de los biomarcadores para incorporar múltiples marcadores, minimizar el impacto potencial de las distribuciones no Gaussianas y contar para la biodiversidad. En la presente modalidad, el sistema de análisis de biomarcadores 100 analiza múltiples biomarcadores, asigna valores limite para los niveles de los biomarcadores, genera datos normalizados basado en los datos primarios y factores potencialmente relevantes que afectan a los biomarcadores, compara los biomarcadores en los puntos de corte y/o reduce el intervalo y/o ajusta los valores de los datos primarios. El sistema de análisis de los biomarcadores 100 también puede ajustar los datos para los factores de riesgo específicos para la enfermedad y analiza los datos para generar el modelo del estatus de la enfermedad. En una modalidad, el sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede analizar múltiples biomarcadores para establecer un modelo del estatus de la enfermedad y generar un diagnóstico. Dado el complejo de interacción de la bioquímica humana, los múltiples marcadores pueden tener una relación con la presencia o ausencia del estado de la enfermedad. Además, un biomarcador único no puede ser asociado exclusivamente con una sola enfermedad. Mientras un biomarcador único puede proporcionar información útil, el diagnóstico fiable puede ser mejorado incluyendo una pluralidad de biomarcadores, por ejemplo los biomarcadores más informativos. El sistema de análisis de biomarcadores 100 integra adecuadamente estos biomarcadores múltiples, menos que ideales pero aun significativos estadísticamente e informativos. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede evaluar si un biomarcador dado es informativo, de acuerdo a una clasificación de no informativo, informativo o altamente informativo y si es productivo para incluir el marcador en el modelo del estatus de la enfermedad. Por ejemplo, varios marcadores están asociados con cáncer de seno y; cuando se modelan y se evalúan los niveles de biomarcadores característicos de cáncer de seno en los sujetos; tales marcadores pueden ser altamente relevantes. En un ejemplo particular, niveles elevado (up-regulated) y/o suprimido (down-regulated) en suero de antígeno prostático especifico (PSA) , factor alfa de necrosis tumoral (TNF-ot) , interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor de desarrollo vascular endotelial (VEGF) y/o proteína acarreadora de riboflavina son asociados con el cáncer de seno. De estos, el RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF son más informativos para el estatus de cáncer de seno que los otros dos marcadores. La bioquímica humana es un sistema complejo donde muchos componentes sirven como múltiples reguladores y otras funciones y son regulados por otros múltiples componentes. Frecuentemente, los datos biológicos son no Gaussianos, particularmente en un estado de la enfermedad.
Como tal, es común encontrar biomarcadores que presentan distribuciones no Gaussianas donde los valores medidos pueden incluir valores que tiene sustancialmente aparte de la mayor parte de los valores, el extremo alto mas lejano, el extremo bajo mas lejano o ambos el extremo alto y bajo de la distribución y puede abarcar varios ordenes de magnitud. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede procesar los datos para acomodar los efectos de las distribuciones no Gaussianas. A diferencia de las distribuciones Gaussianas, las distribuciones no Gaussianas pueden ser asimétricas a la izquierda o a la derecha con respecto a una media de los datos. Las distribuciones no Gaussianas pueden ser matemáticamente transformadas a distribuciones Gaussianas utilizando una transformación logarítmica. Los datos no Gaussianos pueden ser sometidos a sub-grupos promediando, segmentando datos, utilizando distribuciones diferenciales o utilizando estadísticos no paramétricos . Para integrar una pluralidad de biomarcadores y controlar cualquier impacto adverso de puntos de datos no Gaussianos sobre el modelo de estatus de la enfermedad, el sistema de análisis de biomarcadores puede pre-procesar los datos de los biomarcadores para generar datos adicionales para facilitar el análisis. Por ejemplo, el sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede imponer varias restricciones sobre, hechos los ajustes para y/o calcular datos adicionales a partir de los datos de nivel primario de los biomarcadores para generar datos suplementarios que comprenden un conjunto de variables además de los datos primarios que pueden ser procesados, por ejemplo utilizando regresión logística para generar un modelo lineal u otro análisis estadístico apropiado que describen la relación de los biomarcadores con el estado de la enfermedad. Por ejemplo, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede ser configurado para procesar los datos primarios de los biomarcadores para reducir los efectos negativos de las distribuciones no Gaussianas. En una modalidad, el sistema de análisis de biomarcadores 100. puede reducir la influencia de los niveles anormales de biomarcadores en biomarcadores con distribuciones nó Gaussianos, tanto asignando valores o topes máximos como y/o valores mínimos permisibles para cada uno de tales biomarcadores. Los topes pueden ser asignados de acuerdo a cualquier criterio adecuado, tanto abarcando entre aproximadamente 66% y mas o menso 99.7% de los niveles medibles como excluyendo los valores extraordinariamente altos. Haciendo referencia a la Figura 3, los valores máximos y/o mínimos para cada uno de los biomarcadores candidatos puede ser establecido por la primera determinación de un valor intermedio (310), tanto el valor medio como el valor medio de ese biomarcador en el cohorte negativo de la enfermedad y determinando la desviación estándar de una cantidad seleccionada de los niveles medidos de biomarcadores (312), ' tal como aproximadamente 30%-45% de los puntos de datos sobre el lado del valor de la media cuando los datos son graficados sobre un histograma, por ejemplo añadiendo al valor de la media un múltiplo de la desviación estándar, tal como no mas de cuatro veces la desviación estándar y mas típicamente una cantidad entre una y media y tres veces la desviación estándar. En la presente modalidad, el sistema de análisis de los biomarcadores 100 utiliza la mediana, en lugar de la media, como la base para determinar el máximo permitido para reflejar mas acertadamente la mayoría de los valores mientras reduce el impacto de uno o alguno muy altamente alejado valores no Gaussianos. Los valores máximos también pueden ser calculados utilizando los datos de cualquier conjunto de datos apropiado y cualquier técnica o algoritmo adecuado, tal como los datos de la cohorte negativo para la enfermedad o de una mezcla de los sujetos con resultado positivo y resultado negativo para la enfermedad. Los valores máximos pueden ser calculados para cada uno de los biomarcadores relevantes. Por ejemplo, en una modalidad de la presente invención se configuraron para detectar la presencia de cáncer de seno, los valores máximos para los biomarcadores aplicables que son calculados añadiendo al valor de la mediana, del biomarcador para todos los sujetos sin cáncer de seno, dos y media veces la desviación estándar del marcador, para todos los sujetos sin cáncer de seno. En esta modalidad ejemplar, los valores de la mediana adecuados para PSA, IL-6, TNF-a, IL-8 y VEGF, pueden estar dentro de los intervalos de 0.01-10, 0.5-25, 0.1-10, 5-150 y 100-5000 picogramos por mililitro (pg/mL) respectivamente, tal como .53, .34, 2.51 , 52.12, y 329.98 pg/mL, respectivamente. Los valores máximos pueden ser asignados para cada uno de los biomarcadores PSA, IL-6, TNF-a, IL-8 y VEGF, por ejemplo dentro de los intervalos de 5-200, 10-300, 0.5-50, 100-2000, y 500- 10000 pg/mL, respectivamente, tal como 122.15, 12.52, 48.01, 350.89, y 821.15 pg/mL, respectivamente. De este modo, los diferentes valores máximos pueden ser calculados para los biomarcadores PSA, IL-6, RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF o para los biomarcadores RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF solos. En la presente modalidad, estas figuras son determinadas utilizando mediciones de ELISA para mujeres saludables .· Los valores pueden cambiar cuantos mas datos son añadidos, variaciones en el procedimiento y/o kits de prueba de ELISA, confianza en los datos para mujeres con resultados positivos para la enfermedad o uso de técnicas diferentes a ELISA.
El valor máximo resultante permitido puede asi ser comparado con los niveles de biomarcadores medidos individualmente (316) . Si el nivel medido de un sujeto partícula esta por arriba de el valor máximo, un indicador o marca de modificación, tal como un valor integral de 1 ó 0 u otro indicador apropiado, puede ser asociado con los datos de los biomarcadores de los sujetos, tal como se documentó en un campo particular en su conjunto de datos suplementarios (de los sujetos) ; si el nivel de biomarcador esta por debajo del máximo, un valor integral de 0 se registra en su conjunto de datos suplementarios (de los sujetos) (318). El criterio del indicador puede ser aplicado consistentemente entre la generación de un modelo del estatus de la enfermedad y marcando los niveles individuales de biomarcadores de un paciente para facilitar la interpretación del modelo del estatus de la enfermedad. Los indicadores también pueden comprender más de solo dos niveles discretos. Adicionalmente, cuando cualquiera de los valores de biomarcadores de un sujeto excede el valor máximo permisible para ese biomarcador, los valores primarios de biomarcadores pueden ser remplazados con el valor máximo permisible para ese biomarcador (320) . Los datos ajustados que tienen valores tope e indicadores adicionales puede ser parte de los datos suplementarios, así que los datos primarios son conservados y los datos ajustados con los valores tope e indicadores adicionales son parte del conjunto de datos suplementarios. El indicador adicional denota que los valores medidos fueron inusualmente altos, lo cual puede ser informativo a cerca del estatus de la enfermedad, mientras el remplazo con el valor tope limita la influencia de los valores extremadamente altos. Sin tales topes, los valores extremadamente altos pueden "arrastrar" el modelo lineal para ajustar los datos esta es la excepción, no la regla. De este modo, si el biomarcador RCP del paciente excede el valor máximo permisible, se establece una marca en los datos suplementarios del sujeto para indicar que el biomarcador RCP excedió el limite y el nivel de biomarcador primario puede ser remplazado con el valor máximo permisible. En cambio, si el nivel del biomarcador TNF-a esta entre el intervalo de los valores aceptados, el nivel original de biomarcador se retiene y la marca que corresponde a los datos suplementarios del sujeto permanece sin establecer. El sistema de análisis de biomarcador 100 también puede ser configurado para generar y analizar datos normalizados, por ejemplo basado en los datos primarios de biomarcador y/o los datos suplementarios tope. Los datos normalizados comprenden los datos originales ajustados para dar cuenta de las variaciones observadas en los valores medidos que pueden ser atribuidos a uno o más factores que afectan los niveles estadísticamente significativos de biomarcador. Por ejemplo, la genética, el comportamiento, la edad, las medicaciones u otros factores pueden incrementar o disminuir los niveles observados de biomarcadores específicos en un individuo, independiente de la presencia o ausencia de un estado de enfermedad. En la presente modalidad, para detectar cáncer de4 seno, los factores potenciales que pueden afectar sustancialmente los niveles de biomarcadores indicativos de cáncer de seno incluyen: edad, en menopausia; si una histerectomía se ha realizado; el uso de varios hormonas tal como control natal, terapia de remplazo de estrógeno. El Tamóxifeno o Raloxifeno y fármacos para incrementar la fertilidad; el numero total de meses comprometidos en lactancia; biopsias de seno previas; cirugías de seno previas; una historia familiar de cáncer de seno; altura; altura; origen étnico; hábitos alimenticios; uso medicinal, incluyendo el uso de AINEs; presencia de otras enfermedades; consumo de alcohol; nivel de actividad física y uso de tabaco. Cualquier fuente o sistema apropiado (a) se puede utilizar para identificar los factores que puedan afectar a un biomarcador dado, tal como en la literatura e investigación. Además, se pueden utilizar cualquier proceso o técnica adecuados para determinar si los factores particulares son aplicables y a que grado. Por ejemplo, sobre la recolección de las muestras biológicas, los miembros de las cohortes pueden ser cuestionados al someterlos a cuestionarios, pruebas clínicas adicionales u otros procesos y mecanismos adecuados a cerca de varios factores que posiblemente puedan afectar los niveles de sus marcadores. Los datos de los sujetos que contengan esta información relacionada con los sujetos mismos pueden ser proporcionados al sistema de análisis de los biomarcadores 100 con los datos primarios de los biomarcadores, por ejemplo en la forma de variables discretas y/o continúas. La relevancia y efectos de varios factores sobre los niveles de biomarcadores pueden ser evaluados en cualquier manera apropiada. Por ejemplo, cuando la recolección de muestras se completa, todos los biomarcadores han sido medidos y los datos primarios y datos de factores adicionales para identificar tales factores con una influencia estadísticamente significativa. El sistema de análisis de biomarcadores 100 también puede seleccionar automáticamente múltiples biomarcadores relevantes a partir de la pluralidad de biomarcadores. En una modalidad, haciendo referencia a la Figura 4, el sistema de análisis de biomarcadores 100 realiza análisis de regresión u otros análisis estadísticos apropiados utilizando cada uno de los biomarcadores como una variable dependiente y los factores que influyen potencialmente su nivel como variables independientes (410). El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede, sin embargo, utilizar cualquier análisis apropiado para identificar relaciones potenciales entre los factores y variaciones en los datos de biomarcadores . En la presente modalidad, los factores que son encontrados para retener un valor p por debajo de un nivel predeterminado (ejem., sin limitación, p < 0.1, p < 0.05, o p < 0.025) se pueden considerar significativos. El sistema de análisis de biomarcadores 100 también puede ser configurado para compensar por los efectos de tales factores, tal como por la generación de datos normalizados en donde la variación atribuible a tales factores ha sido removida del análisis. Por ejemplo, para remover la variación atribuible al factor los datos primarios pueden ser transformados utilizando el inverso de una ecuación lineal que describe la relación entre el nivel de biomarcador y el factor o factores encontrados como significativos. En un ejemplo de la presente invención, el valor p seleccionado para determinar la significancia estadística para biomarcadores específicos para la detección de cáncer de seno puede ser seleccionado a .05.
En otro ejemplo particular, la regresión lineal u otro análisis apropiado de datos primarios y sujetos debe demostrar que la edad y genero de un paciente afecta a un biomarcador potencial que relaciona a la enfermedad de Alzheimer Y a un nivel estadísticamente significativo, la relación, los niveles de biomarcadores observados y la edad y genero del sujeto se podrían describir por la ecuación: Y = i (edad) + M2 (masculino) + B Donde Y es el nivel medido del biomarcador potencial de la enfermedad de Alzheimer, Mi y M2 son los coeficientes determinados por la regresión lineal, (edad) es una variable continua que fue encontrada para ser una determinante de Y estadísticamente significativa, (masculino) es una variable discreta que fue encontrada para ser una determinante de Y estadísticamente significativa, donde 1 es igual a masculino y 2 es igual a femenino y B es una intersección (412) . Para eliminar la variación en Y que puede ser atribuido a la edad y género, un valor normalizado o ajustado de Y' para el biomarcador potencial de la enfermedad de Alzheimer Y puede ser calculado de acuerdo a la ecuación inversa (414) : Y' = Y* (1/Mi) (edad) - M2 (masculino) Los datos normalizados pueden ser generados aplicando la ecuación inversa a los datos primarios y/o los datos suplementarios y adicionados a los datos suplementarios.
Eliminando la variación debida a causas conocidas, un gran porcentaje de la variación que permanece puede ser atribuida a la presencia o ausencia de un estado de enfermedad, de este modo clarificando la relación de un marcador con el estado de la enfermedad que puede de otra manera ocultarse. Cuando los factores estadísticamente significativos son identificados como factores que afectan el nivel de uno o más biomarcadores, tanto los datos primarios como los datos normalizados pueden ser utilizados en análisis subsecuentes. El análisis de valores normalizados puede elucidar las relaciones que de otra manera se ocultarían, mientras los datos primarios pueden proporcionar gran facilidad de transporte y administración de prueba. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede además procesar los datos primarios y/o suplementarios en cualquier manera apropiada, tal como para reducir la influencia de distribuciones no Gaussianas. Por ejemplo, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede seleccionar uno o más puntos de corte de biomarcadores y comparar los datos primarios y/o suplementarios de los biomarcadores para al menos un punto de corte de biomarcador designado. Los puntos de corte de los biomarcadores pueden ser seleccionados de acuerdo a cualquier criterio adecuado, tal como de acuerdo a niveles conocidos que corresponden a la enfermedad o basados en los datos primarios y/o normalizados de los biomarcadores . Por ejemplo, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede comparar las distribuciones de frecuencias acumuladas de los datos de biomarcadores de condición positiva y negativa para un biomarcador particular y seleccionar uno o mas puntos de corte para el biomarcador de acuerdo a una diferencia máxima entre la distribución de frecuencia acumulada de condición positiva y la distribución de frecuencia acumulada de condición negativa para el biomarcador seleccionado . En una modalidad, haciendo referencia a las Figuras 5 y 6, el sistema de análisis de biomarcadores 100 designa al menos un punto de corte para cada biomarcador. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede generar inicialmente distribuciones de frecuencia acumulada para los datos primarios y/o suplementarios para ambos cohortes, el cohorte 630 positivo para la enfermedad y el cohorte 620 negativo para la enfermedad para cada biomarcador relevante (510), tal como para cada biomarcador individual PSA, IL-6, RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede seleccionar uno o mas puntos de corte (512) , por ejemplo a un nivel donde la diferencia entre la distribución de frecuencia acumulada de los valores medidos en el cohorte positivo para la enfermedad y en el cohorte negativo para la enfermedad excede un valor predeterminado. El valor predeterminado puede -ser cualquier umbral adecuado, tal como donde la diferencia de frecuencia acumulada excede el 10%, con valores más altos que indican grandes diferencias entre las cohortes positivas y negativas. El presente sistema de análisis de biomarcadores 100 puede buscar niveles a los cuales la diferencia entre las cohortes positiva y negativa es máxima para establecer los puntos de corte 640. Una diferencia máxima en las frecuencias acumuladas de los estados positivo y negativo para la enfermedad indica que se es propenso a pertenecer a la cohorte positiva para la enfermedad o a la negativa para la enfermedad. Al contrario, los marcadores potenciales que presentan una diferencia menor al 10% en frecuencia acumulada en cualquier punto son menos probables de ser informativos para una extensión útil y puede ser opcionalmente omitidos de los análisis adicionales. Un punto de corte 640 puede ser seleccionado aun donde las diferencias en frecuencia acumulada son bajas, particularmente donde el punto de corte puede ser estimado para ser particularmente informativo, tal como en el caso donde no hay valores positivos para la' enfermedad o negativos para la enfermedad mas allá de un cierto nivel de biomarcador. Por ejemplo, refiriéndose a la Figura 9, para detectar el cáncer de seno, los puntos de corte para el biomarcador PSA pueden ser seleccionados para valores que están en un máximo local con una diferencia absoluta que excede el 10% utilizando una gráfica de frecuencia acumulada 900. En esta modalidad, un primer punto de corte 910 es seleccionado a 1.25, un segundo punto de corte 920 es seleccionado a 2.5 y un tercer punto de corte 930 es seleccionado a 4.5. Las diferencias en la frecuencia acumulada entre la gráfica de la cohorte positiva para la enfermedad 940 y la gráfica de la cohorte negativa para la enfermedad 950 a cada uno de los tres puntos de corte son del 24%, 22% y 12%, respectivamente. En esta modalidad, el tercer punto de corte 930 puede ser seleccionado adecuadamente a pesar de la diferencia relativamente baja en la frecuencia acumulada desde la ausencia de valores negativos para la enfermedad más allá de una concentración de PSA de 4.5 que indica un punto que es particularmente informativo para la distribución. Refiriéndose otra vez a la Figura 5, los datos primarios y/o normalizados de los biomarcadores pueden ser comparados en los puntos de corte (514) y el sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede registrar un valor que indica el resultado de la comparación como un indicador de punto de corte (516) . El indicador de punto de corte puede comprender cualquier valor o indicador adecuado, tal como la diferencia entre el valor y el punto de corte u otro valor. En una modalidad, si un nivel primario o normalizado de biomarcador esta por arriba del punto de corte, un valor integral de 1 se registra como el indicador de punto de corte y se almacena en los datos suplementarios; si el nivel esta por debajo del punto de corte, se registra un valor integral de 0. Los valores integrales podrían indicar así mismo si los niveles de biomarcadores están por debajo de más de un punto de corte, o excedió un punto de corte para alguno de los biomarcadores de un paciente y no excedió un punto de corte para otros. La conversión de una variable continua en una variable discreta indica una propensión a pertenecer a un cohorte positivo o a uno negativo para la enfermedad. Todos los valores de un lado particular de un punto de corte pueden recibir igual peso, a pesar de cuan alto o bajo puedan estar, lo cual tiende a eliminar la influencia de las distribuciones no Gaussianas. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede también ser configurado para reducir el intervalo de valores en los datos, por ejemplo donde el intervalo de valores de los niveles medidos o normalizados para un biomarcador es extremadamente amplio. El intervalo de valores puede ser restringido y el número de valores extremadamente altos reducido, mientras gue mantiene una distinción positiva entre los valores a los extremos alto y bajo del intervalo. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede ajustar el intervalo de valores en cualquier manera apropiada, por ejemplo al elevar los valores medidos a potencias fraccionarias para obtener un conjunto de valores reducidos para el biomarcador. El sistema de análisis de biomarcador 100 puede seleccionar cualquier valor de exponente apropiado para mantener distinciones significativas en los datos. Las distinciones significativas puede perderse si el intervalo es restringido demasiado al escoger una potencia fraccionaria que es demasiado pequeña. En la presente modalidad, el sistema de análisis de biomarcadores puede ajustar el valor medido para cada uno de los biomarcadores, tal como los biomarcadores PSA, IL-6, RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF, en cada miembro de la cohorte al elevar cada valor a una potencia fraccionaria. Las múltiples potencias fraccionarias diferentes, tal como valores exponenciales registradas a partir de ¾ a 1/10, tal como 2/3 y ½, pueden ser incluidas en el análisis para cada biomarcador. Cada valor reducido puede ser incluido en los datos suplementarios asociados con el conjunto de datos relevantes de los biomarcadores. El sistema de análisis biomarcadores 100 puede analizar los resultados, tal como en el curso de la realización del análisis de regresión posterior, para identificar el (los) valor (es) que toman mejor en cuenta los datos, por ejemplo eliminando aquellos conjuntos de valores que carecen de significado estadístico. Los valores de los niveles medidos o normalizados exponencialmente elevados por valores fraccionarios reducen el intervalo de datos, permite modelos lineales para ajustar mejor los datos no lineales y proporciona un continuo de puntuación donde se pueden aplicar diferentes pesos como valores altos o bajos. En una modalidad configurada para detectar cáncer de seno, por ejemplo, potencias fraccionarias adecuadas para los biomarcadores PSA, IL-ß, RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF pueden incluir 1/10, 1/5, 1/3/ 1/2, y 2/3 para cada uno de los biomarcadores relevantes. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede generar el modelo de estatus de la enfermedad sobre los datos primarios, los datos normalizados, cualquier otro dato suplementario y/o cualquier factores de riesgo de la enfermedad adicionales que pueden tener un impacto o influencia sobre el riesgo especifico para desarrollar una enfermedad. Dada la complejidad de la bioquímica humana, muchos factores pueden afectar la concentración medida de uno o más biomarcadores, incluyendo, pero no limitado a, las características demográficas de un paciente, historia familiar e historia médica. Todos estos factores incrementan las variabilidades observadas y desviaciones estándar de los marcadores potenciales, enmascarando u ocultando la relación al estado de la enfermedad. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede analizar y/o procesar los factores de riesgo para la enfermedad que pueden afectar al riesgo de un sujeto, asi como los factores de biomarcadores que pueden afectar los niveles de biomarcadores de manera diferente a como se describe arriba. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede, por ejemplo, explica los factores de riesgo de la enfermedad en el análisis global de los datos en conjunción con el análisis de los puntajes específicos de los marcadores. Considerando los factores de riesgo se explica las diferencias en prevalencia y esencialmente mueve el puntaje global para reflejar la prevalencia. Por ejemplo, como con los factores de los biomarcadores que pueden influenciar los niveles de biomarcadores medidos, los factores de riesgo de la enfermedad pueden ser "incluidos entre las variables identificadas en la determinación de la relación entre las variables y el estatus de la enfermedad. Los factores de riesgo de la enfermedad adicionales pueden ser seleccionados de acuerdo a cualquier criterio adecuado y/o a partir de cualquier fuente apropiada. Por ejemplo, la literatura técnica puede identificar factores adicionales que tienen un impacto o influencia sobre el riesgo especifico para el desarrollo de una enfermedad de interés en particular. Los factores de riesgo específicos pueden incluir, sin limitación, edad, raza, historia familiar, fecha de la menarquia, menopausia, depresión, estado de la enfermedad, estatus de medicación, índice de masa corporal (BMI) , fecha de primer parto, lesiones de la cabeza y/u otros factores. Cuando tales factores de riesgo de la enfermedad son conocidos o se sospechan que están asociados con un estado de la enfermedad, las historias médicas de los sujetos y/o el sujeto real debe ser requerido a cerca de los factores de riesgo de la enfermedad. Esta información adicional del sujeto puede ser proporcionada al sistema de análisis de biomarcadores 100, el cual puede registrar los datos de factor de riesgo de la enfermedad del sujeto con los datos de factor del biomarcador del sujeto como variables adicionales continuas o discretas. El sistema de análisis de biomarcadores 100 analiza adecuadamente los datos para identificar las relaciones entre el estado de la enfermedad y varios datos primarios, datos suplementarios y/o datos del sujeto. La relación puede ser identificada de acuerdo a cualquier análisis y criterios adecuados. Por ejemplo, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede establecer una ecuación, tal como una ecuación lineal, que describe una relación entre las variables identificadas y el estatus de la enfermedad. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede aplicar cualquier análisis apropiado, tal como uno o mas análisis de regresión convencional (ejem., regresión lineal, regresión logística y/o regresión de Poisson) utilizando el estatus de la enfermedad como la variable dependiente y uno o mas elementos de los datos primarios y los datos suplementarios como las variables independientes o empleando otras aproximaciones analíticas, tal como una aproximación del modelo lineal generalizada, aproximación logit, análisis de función discriminante, análisis de covarianza, algebra y calculo de matrices y/o aproximación característica de operación receptora. En una modalidad, el sistema de análisis de biomarcadores 100 genera automáticamente un modelo estadístico para determinar el estatus de la enfermedad de acuerdo a las diferencias entre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de las cohortes respectivas. El sistema de análisis de biomarcadores 100 presente puede evaluar la relevancia de un biomarcador a una enfermedad o condición particular de acuerdo a cualquier técnica o proceso adecuado. En una modalidad, el sistema de análisis de biomarcadores 100 realiza análisis estadísticos de los datos de los biomarcadores, tales como análisis de significancia estadística. Por ejemplo, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede generar automáticamente un modelo de estatus de la enfermedad que elimina biomarcadores no informativos y algunos menos informativos, por ejemplo despreciando todos los biomarcadores potenciales que dan valores p menores que un valor predeterminado sobre análisis estadístico contra el estatus de la enfermedad. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede determinar la contribución relativa o la fuerza de los biomarcadores individuales que permanecen, por ejemplo por los coeficientes que aplica el modelo a los marcadores o por el producto del coeficiente de cada marcador y su intervalo de valores. Los coeficientes o productos más altos relativos a aquellos para otros biomarcadores en el modelo indican mas impacto que el biomarcador puede ser asignado para determinar el estado de la enfermedad en el modelo de estatus de la enfermedad. En la presente modalidad, el análisis puede reducir el número de puntos de corte y valores de exponentes fraccionarios utilizados, en muchos casos a un punto de corte único y/o exponente fraccionario. Algunos de los factores están probablemente relacionados para duplicar información, así el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede seleccionar el factor que es mas útil, tal como el factor que tiene el valor p mas bajo.
Refiriéndose a la Figura 7, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede realizar un análisis iterativo que inicia o con una variable única y adicionando variables una a la vez o que comienza con todas las variables y elimina variables una a la vez, hasta que todas las variables son determinadas para ser estadísticamente significativas, tal como al tener valores p mas bajos que un nivel predeterminado (ejem., sin limitación, p < 0.1, p < 0.05, ó p < .025) (710). El análisis iterativo puede ser configurado para identificar y eliminar la información de los biomarcadores que es menos informativa, en lo que concierne al estatus de la enfermedad, que otra información. Por ejemplo, las variables independientes que demuestran un valor p menor a un valor predeterminado son retenidas en el modelo, mientras que aquellos con valores p más altos que el valor predeterminado son descartados (712) . El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede analizar variaciones múltiples de adiciones y sustracciones de variables para adquirir una solución óptima (714), por ejemplo para maximizar el cuadrado R ajustado del modelo o el criterio de información Bayesiano y evitar la sub-optimización del modelo. Por ejemplo, el modelo de puntuación resultante puede tomar la forma de la siguiente ecuación : y = miXi + m2x2 + m3xn + m4di + msd2 + msdn + b donde y es una variable continua que representa el estatus de la enfermedad; xi-n son variables continuas, tal como los niveles primarios de biomarcador medidos en muestras biológicas y/o valores cubiertos o normalizados los cuales han sido identificados como estadísticamente significativos, tal como los datos primarios y suplementarios para los biomarcadores RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF; di-n son variables discretas, tal como los factores de riesgo de la enfermedad discretos o indicadores en los datos suplementarios, que han sido identificados como estadísticamente significativos, mi y mn son coeficientes asociados con cada variable identificada y b es la intersección y de la ecuación. Donde las variables que permanecen son definidas y sus respectivos coeficientes son seleccionados, el sistema de análisis de biomarcadores 100 establece la ecuación resultante como el modelo de estatus de la enfermedad (716) . El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede establecer múltiples modelos del estatus de la enfermedad como candidatos para evaluaciones adicionales. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede generar puntuaciones compuestas por varios sujetos en las cohortes relevantes al multiplicar los valores por las variables en el modelo de estatus de la enfermedad por el coeficiente determinado durante el modelaje y adicionando los productos con el valor de la intersección (718). El modelo de estatus de la enfermedad puede comprender, sin embargo, cualquier modelo o relación apropiada para predecir el estatus de la enfermedad de acuerdo a los datos primarios, datos suplementarios y/o datos del sujeto. El sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede utilizar los resultados del análisis de relaciones entre el estado de la enfermedad y varios datos primarios, datos suplementarios y/o datos del sujeto para establecer los criterios de diagnóstico para determinar el estatus de la enfermedad utilizando los datos identificados como informativos. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede establecer los criterios de diagnostico de acuerdo a cualquier procesos y/o técnicas adecuadas. Por ejemplo, el sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede identificar y/o cuantificar las diferencias entre los datos informativos (y/o combinaciones de los datos informativos) para la cohorte de resultado positivo para la enfermedad y que corresponde a los datos informativos (y/o combinaciones de datos informativos) para la cohorte de resultado negativo para la enfermedad.
En la presente modalidad, el sistema de análisis de los biomarcadores 100 compara las puntuaciones compuestas para las respectivas cohortes para identificar uno o mas puntos de corte en el compuesto que puede indicar un estatus positivo o negativo para la enfermedad, por ejemplo, el sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede seleccionar y/o recuperar uno o mas puntos de corte de diagnóstico y comparar las puntuaciones compuestas para las respectivas cohortes con los puntos de corte de diagnóstico (722). Los puntos de corte de diagnóstico pueden ser seleccionados de acuerdo a cualquier criterio adecuado, tal como de acuerdo a las diferencias en frecuencia mediana y/o acumulada de las puntuaciones compuestas para las respectivas cohortes. De manera alternativa, los puntos de corte pueden ser intervalos regulares a través del intervalo de las puntuaciones compuestas . El sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede comparar la puntuación compuesta para cada miembro de una cohorte a uno o más puntos de corte y registrar un valor que indica el resultado de la comparación como un indicador de punto de corte de puntuación compuesta (724). El indicador de punto de corte de puntuación compuesta puede comprender cualquier valor o indicador, tal como la diferencia entre el valor y el punto de corte u otro valor.
En una modalidad, si una puntuación compuesta esta por arriba del punto de corte, un valor integral de 1 se registra como el indicador de punto de corte de puntuación compuesta; si el nivel esta por debajo del punto de corte, un valor integral de 0 es registrado. Los valores integrales podrían indicar así mismo si las puntuaciones compuestas están por debajo más de un punto de corte. En la presente modalidad, para determinar el punto de corte apropiado para determinar el estatus de resultado positivo o resultado negativo para la enfermedad, la puntuación compuesta de los sujetos de cada cohorte es evaluada adecuadamente a diferentes puntos de corte los cuales abarcan el intervalo de datos. A cada punto de corte, los valores que son iguales a; o menores que; el punto de corte pueden ser considerados con resultado negativo para la enfermedad y valores por arriba del punto de corte pueden ser considerados puntos con resultado positivo para la enfermedad o viceversa de acuerdo a la naturaleza de la relación entre los datos y la enfermedad. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede comparar el indicador de punto de corte de puntuación compuesta para cada de punto de corte candidato a estado de diagnóstico verdadero cada uno de los miembros de cada cohorte (726) y cuantificar la realización de la prueba a cada punto de corte (728), por ejemplo, como se definió para sensibilidad, especificidad, fracción verdadera positiva, fracción verdadera negativa, fracción falsa positiva, fracción falsa negativa y asi' sucesivamente. A partir del intervalo de los puntos de corte evaluados, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede seleccionar uno o mas puntos de corte para futuras evaluaciones de los datos tal que la sensibilidad es maximizada, la especificidad es maximizada o la realización de la prueba global es maximizada como un compromiso entre la sensibilidad y especificidad máxima. En una modalidad ejemplar de la presente invención configurada para detectar la presencia de cáncer de seno, haciendo referencia ahora a la Figura 10, un punto de corte apropiado puede ser seleccionado utilizando un modelo de puntuación de datos 1000. En esta modalidad, el modelo de puntuación de datos 1000 incluye una tabla 1020 que indica precisión de prueba para la especificidad y sensibilidad a varios puntos de corte. Utilizando los datos proporcionados en la tabla 1020, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede seleccionar un punto de corte 1010 para proporcionar un balance óptimo entre la sensibilidad y especificidad, tal como en .55 en la presente modalidad ejemplar. El sistema de análisis de biomarcadores 100 también puede ser configurado para verificar la validez del modelo del estatus de la enfermedad. Por ejemplo, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede recibir datos ciegos a partir de individuos con resultado positivo y resultado negativo para la enfermedad. Los datos ciegos pueden ser analizados para arribar a diagnósticos que puedan ser comparados con diagnósticos reales para confirmar que el modelo del estatus de la enfermedad distingue los resultados negativos y resultados positivos para la enfermad basándose solamente en los valores de las variables medidas y determinadas. Si son viables varios modelos, el modelo que tiene la concordancia mas alta con el diagnóstico clínico puede ser seleccionado para evaluaciones adicionales de los sujetos. Después de que ha sido establecido el modelo de estatus de la enfermedad, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede analizar datos de muestras biológicas y/o datos de sujetos para aplicar el modelo de estatus de la enfermedad como un indicador del estatus de la enfermedad de los pacientes individuales. Los niveles de biomarcadores relevantes pueden ser medidos y proporcionados al sistema de análisis de biomarcadores 100 junto con los datos relevantes de los sujetos. El sistema de análisis de los biomarcadores 100 puede procesar los datos de los biomarcadores y los datos de los sujetos, por ejemplo para ajusfar los niveles de biomarcadores en vista de cualquier factor de biomarcadores relevantes. El sistema de análisis de biomarcadores 100 no puede utilizar varias variables, tal como uno o mas valores integrales asociados con un punto de corte especifico de un biomarcador, valores reducidos, valores integrales denotando valores extraordinarios y los datos primarios o normalizados. La información que no es necesaria para el modelo particular de estatus de la enfermedad puede ser descartada. El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede utilizar y/o generar solamente biomarcadores y variables relevantes, las cuales son aquellas que demuestran significado estadistico y/o son utilizados en el modelo de estatus de la enfermedad, para evaluar a los pacientes individuales. Por ejemplo, si el modelo de estatus de la enfermedad originalmente considero los biomarcadores PSA, IL-ß, RCP, TNF-oc, IL-8 y VEGF, pero descarto a los biomarcadores PSA e IL-6 como biomarcadores insignificantes o menos significativos, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede descartar datos para los biomarcadores PSA e IL-6 y proceder con el análisis de los biomarcadores RCP, TNF-a, IL-8 y VEGF. Refiriéndose a la Figura 8, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede realizar cualquier procesamiento adecuado de los datos primarios de los biomarcadores y otra información del paciente. Por ejemplo el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede establecer un indicador de los niveles relevantes de biomarcadores para cada uno de los pacientes, tal como un valor integral, que indica si el nivel de cada biomarcador excede el valor máximo especifico permisible relevante de biomarcador designado en el modelo de estatus de la enfermedad (810). El sistema de análisis de biomarcadores 100 también puede asociar los indicadores correspondientes con el conjunto de datos suplementarios del paciente, indicando que el valor primario excedió el limite relevante. Además, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede generar datos normalizados para el paciente de acuerdo a los criterios de normalización establecidos en la generación del modelo del estatus de la enfermedad y los datos del sujeto para el paciente, tal como la edad del paciente, hábitos de fumar y similares (812). Los datos normalizados pueden ser añadidos a los datos suplementarios para el paciente. El sistema de análisis de biomarcadores 100 también puede comparar los datos primarios del paciente y/o datos suplementarios con los puntos de corte de los biomarcadores y generar indicadores de punto de corte para cada punto de corte de biomarcadores relevante y los datos correspondientes (814) . El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede establecer valores de datos reducidos adicionales para los niveles medidos de biomarcadores relevantes de cada paciente, por ejemplo elevando los datos relevantes a las potencias fraccionarias utilizadas por el modelo del estatus de la enfermedad y asociando todos los datos reducidos con el conjunto de datos del paciente (816) . El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede evaluar los datos primarios de los biomarcadores y cualquier otro dato relevante en conjunción con el modelo del estatus de la enfermedad. Por ejemplo, el sistema de análisis de biomarcadores 100 puede calcular una puntuación compuesta para del paciente, utilizando los datos de los biomarcadores del paciente y otros datos y el modelo de estatus de la enfermedad (818) . El sistema de análisis de biomarcadores 100 puede comparar la puntuación compuesta con los puntos de corte del modelo de puntuación (820) . Las puntuaciones por arriba del punto de corte sugieren que el estatus de la enfermedad del sujeto es positivo, mientras que puntuaciones por debajo del punto de corte indican que el sujeto es negativo. El sistema de análisis de biomarcadores 100 también puede comparar la puntuación compuesta con las definiciones limitantes para la zona indeterminada que puede ser construida alrededor del punto de corte donde no se puede hacer ninguna determinación. La zona indeterminada puede explicar, por ejemplo, para ambos la variabilidad biológica de un paciente (las variaciones típicas del día a día en los biomarcadores de interés) y el error de los métodos de evaluación. Las implementaciones particulares mostradas y descritas son ilustrativas de la invención y sus mejores modos y no están previstas para de otra manera limitar el alcance de la presente invención en ninguna manera. Efectivamente, por la brevedad del asunto, el procesamiento convencional, la entrada de datos, los sistemas computacionales y otros aspectos funcionales del sistema no pueden ser descritos a detalle. Además, las líneas que conectan mostradas en las diferentes figuras están previstas para representar ejemplarmente las relaciones funcionales y/o acoplamientos físicos entre los diferentes elementos. Se pueden presentar muchas alternativas o relaciones funcionales adicionales en un sistema práctico. La presente invención ha sido descrita arriba con referencia a una modalidad particular. Sin embargo, los cambios y modificaciones pueden ser hechos para la modalidad particular sin salirse del alcance de la presente invención. Estos y otros cambios o modificaciones están previstos para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un método para evaluar un estatus de una enfermedad de un humano, que comprende: obtener los datos de los biomarcadores de condición positiva para una pluralidad de biomarcadores para una cohorte de condición positiva; obtener los datos de los biomarcador de condición negativa para una pluralidad de biomarcadores para una cohorte de condición negativa; seleccionar automáticamente múltiples biomarcadores relevantes de la pluralidad de biomarcadores; y generar un modelo estadístico para determinar el estatus de la enfermedad de acuerdo a la diferencia entre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, que además comprende: generar un intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa; y en donde generar el modelo estadístico incluye generar el modelo estadístico de acuerdo a: la diferencia entre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa; y una diferencia entre el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa .
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque generar el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores comprende multiplicar los datos de los biomarcadores por un exponente fraccionario.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, que además comprende: comparar una distribución de frecuencia acumulada de los datos de los biomarcadores de condición positiva para un biomarcador seleccionado a una distribución de frecuencia acumulada de los datos de los biomarcadores de condición negativa para el biomarcador seleccionado; seleccionar un punto de corte para el biomarcador de acuerdo a una diferencia máxima entre la distribución de frecuencia acumulada de condición positiva y la distribución de frecuencia acumulada de condición negativa para el biomarcador seleccionado.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, que además comprende: comparar los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa a el punto de corte; y generar un conjunto de datos de punto de corte que comprende un conjunto de valores discretos de acuerdo a si cada dato comparado al punto de corte excede el punto de corte .
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque generar un modelo estadístico comprende realizar un análisis iterativo sobre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa, en donde el análisis iterativo está configurado para identificar y remover un primer conjunto de datos que es menos informativo para un estatus de enfermedad (como a un estatus de enfermedad) que un segundo conjunto de datos.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, que además comprende: comparar los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa a un umbral; y generar múltiples valores discretos para los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa comparados al umbral de acuerdo al resultado de la comparación; y generar el modelo estadístico para determinar el estatus de la enfermedad de acuerdo a diferencias entre los valores discretos para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los valores discretos de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, que además comprende generar datos cubiertos de los biomarcadores para los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa, en donde los datos cubiertos de los biomarcadores comprende: los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa para los datos dentro de un limite cubierto; y un valor cubierto para datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa que exceden el limite cubierto.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, que además comprende seleccionar el limite cubierto de acuerdo a un valor de mediana de al menos uno de los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el modelo estadístico incluye al menos una variable dependiente y más de una variable independiente; el estatus de enfermedad es una variable dependiente; y una pluralidad de magnitudes para los múltiples biomarcadores relevantes comprende una pluralidad de variables independientes.
11. Un sistema para evaluar un estatus de enfermedad de un humano, que comprende un sistema computacional configurado para: recibir datos de los biomarcadores de condición positiva para una pluralidad de biomarcadores para una cohorte de condición positiva; recibir datos de los biomarcadores de condición negativa para una pluralidad de biomarcadores para una cohorte de condición negativa; seleccionar automáticamente múltiples biomarcadores relevantes de la pluralidad de biomarcadores; y generar automáticamente un modelo estadístico para determinar el estatus de la enfermedad de acuerdo a la diferencia entre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa .
12. El sistema de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el sistema computacional está además configurado para: generar un intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa; y automáticamente generar el modelo estadístico de acuerdo a: la diferencia entre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa; y una diferencia entre el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa.
13. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el sistema computacional está configurado para generar el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores al multiplicar los datos de los biomarcadores por un exponente fraccionario.
14. El sistema de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el sistema computacional está además configurado para: comparar una distribución de frecuencia acumulada de los datos de los biomarcadores de condición positiva para un biomarcador seleccionado a una · distribución de frecuencia acumulada de los datos de los biomarcadores de condición negativa para el biomarcador seleccionado; seleccionar un punto de corte para el biomarcador de acuerdo a una diferencia máxima entre la distribución de frecuencia acumulada de condición positiva y la distribución de frecuencia acumulada de condición negativa para el biomarcador seleccionado.
15. El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el sistema computacional está además configurado para: comparar los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa a el punto de corte; y generar un conjunto de datos de punto de corte que comprende un conjunto de valores discretos de acuerdo a si cada dato comparado al punto de corte excede el punto de corte .
16. El sistema de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el sistema computacional está configurado para automáticamente generar un modelo estadístico al realizar un análisis iterativo sobre los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa, en donde ¦¦ el análisis iterativo está configurado para identificar y remover un primer conjunto de datos que es menos informativo para un estatus de enfermedad (como a un estatus de enfermedad) que un segundo conjunto de datos.
17. El sistema de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el sistema computacional está además configurado para: comparar los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa a un umbral; y generar múltiples valores discretos para los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa comparados al umbral de acuerdo al resultado de la comparación; y generar automáticamente el modelo ' estadístico para determinar el estatus de la enfermedad de acuerdo a diferencias entre los valores discretos para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los valores discretos de los datos de los biomarcadores para los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa.
18. El sistema de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el sistema computacional está además configurado para generar datos cubiertos de los biomarcadores para los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa, en donde los datos cubiertos de los biomarcadores comprende: los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa para los datos dentro de un limite cubierto; y un valor cubierto para datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa que exceden el limite cubierto.
19. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el sistema computacional está además configurado para seleccionar un limite cubierto de acuerdo a un valor de mediana de al menos uno de los datos de los biomarcadores de condición positiva y los datos de los biomarcadores de condición negativa.
20. El sistema de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: el modelo estadístico incluye al menos una variable dependiente y más de una variable independiente; el estatus de enfermedad es una variable dependiente; y una pluralidad de magnitudes para los múltiples biomarcadores relevantes comprende una pluralidad de variables independientes.
21. - Un programa computacional configurado para ocasionar un cálculo para ejecutar un método para la evaluación de un estatus de enfermedad de un humano, el método que comprende: la obtención de datos de biomarcadores de condición positiva de una pluralidad de biomarcadores de una cohorte de condición positiva; la obtención de datos de biomarcadores de condición negativa de una pluralidad de biomarcadores de una cohorte de condición negativa; la selección automática de múltiples biomarcadores relevantes a partir de la pluralidad de biomarcadores; y la generación automática de un modelo estadístico para la determinación del estatus de la enfermedad de acuerdo a una diferencia entre los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa. 22.- El programa computacional de conformidad con la •reivindicación 21, el método caracterizado porque además comprende la generación de un intervalo reducido de datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y el intervalo reducido de los datos de los biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa; y caracterizado porque la generación automática del modelo estadístico incluye la generación del modelo estadístico de acuerdo con: la diferencia entre los datos de los biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa; y una diferencia entre el intervalo reducido de los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y el intervalo reducido de los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa. 23. - El programa computacional de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la generación del intervalo reducido de los datos de biomarcadores comprende la multiplicación de los datos de biomarcadores por · un exponente fraccionario. 24. - El programa computacional de conformidad con la reivindicación 21, el método caracterizado porque además comprende : la comparación de una distribución de frecuencia acumulada de los datos de biomarcadores de condición positiva de un biomarcador seleccionado con una distribución de frecuencia acumulada de los datos de biomarcadores de condición negativa del biomarcador seleccionado; la selección de un punto de corte del biomarcador de acuerdo a una diferencia máxima entre la distribución de frecuencia acumulada de condición positiva y la distribución de frecuencia acumulada de condición negativa del biomarcador seleccionado. 25.- El programa computacional de conformidad con la reivindicación 24, el método caracterizado porque además comprende : la comparación de los datos de biomarcadores de condición positiva y los datos de biomarcadores de condición negativa con el punto de corte; y la generación de un conjunto de datos de punto de corte que comprende un conjunto de valores discretos de acuerdo a si cada dato comparado con el punto de corte excedió el punto de corte. 26.- El programa computacional de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque automáticamente genera un modelo estadístico que comprende, la realización de un análisis iterativo sobre los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa, caracterizado porque el análisis iterativo esta configurado para identificar y eliminar un primer conjunto de datos que es menos informativo para el estatus de la enfermedad que un segundo conjunto de datos. 27. - El programa computacional de conformidad con la reivindicación 21, el método caracterizado porque además comprende : la comparación de los datos de biomarcadores de condición positiva y los datos de biomarcadores de condición negativa en un umbral; y la generación de múltiples valores discretos para los datos de biomarcadores de condición positiva y los datos de biomarcadores de condición negativa comparado con el umbral de acuerdo a un resultado de la comparación; y la generación automática del modelo estadístico para la determinación del estatus de la enfermedad de acuerdo a las diferencias entre los valores discretos de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición positiva y los valores discretos de los datos de biomarcadores de los biomarcadores relevantes de la cohorte de condición negativa. 28. - El programa computacional de conformidad con la reivindicación 27, el método caracterizado porque además comprende la generación de datos cubiertos de biomarcadores de los datos de biomarcadores de condición positiva y los datos de biomarcadores de condición negativa, caracterizado porque la información de biomarcadores cubiertos comprende: los datos de biomarcadores de condición positiva y los datos de biomarcadores de condición negativa de datos dentro de un limite cubierto; y un valor cubierto de los datos de biomarcadores de condición positiva y los datos de biomarcadores de condición negativa que excede el limite cubierto. 29. - El programa computacional de conformidad con la reivindicación 28, el método caracterizado porque además comprende la selección del limite cubierto de acuerdo a un valor de la mediana de al menos uno de los datos de biomarcadores de condición positiva y los datos de biomarcadores de condición negativa. 30. - El programa computacional de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque: el modelo estadístico incluye al menos una variable dependiente y mas de una variable independiente, el estatus de la enfermedad es una variable dependiente; y una pluralidad de magnitudes de los múltiples biomarcadores relevantes que comprende una pluralidad de variables independientes .
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158374B1 (en) 2006-09-05 2012-04-17 Ridge Diagnostics, Inc. Quantitative diagnostic methods using multiple parameters
US20090047694A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-19 Shuber Anthony P Clinical Intervention Directed Diagnostic Methods
US20090075266A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Predictive Biosciences Corporation Multiple analyte diagnostic readout
US8431367B2 (en) 2007-09-14 2013-04-30 Predictive Biosciences Corporation Detection of nucleic acids and proteins
US7955822B2 (en) * 2007-09-14 2011-06-07 Predictive Biosciences Corp. Detection of nucleic acids and proteins
US20100267041A1 (en) * 2007-09-14 2010-10-21 Predictive Biosciences, Inc. Serial analysis of biomarkers for disease diagnosis
US8440418B2 (en) 2008-11-18 2013-05-14 Ridge Diagnostics, Inc. Metabolic syndrome and HPA axis biomarkers for major depressive disorder
WO2009114627A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Ridge Diagnostics, Inc. Inflammatory biomarkers for monitoring depression disorders
WO2009111595A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Ridge Diagnostics, Inc. Diagnosing and monitoring depression disorders based on multiple biomarker panels
ES2665245T3 (es) 2008-08-11 2018-04-25 Banyan Biomarkers, Inc. Proceso de detección de biomarcador y ensayo de estado neurológico
US20140342381A1 (en) * 2008-08-11 2014-11-20 Banyan Biomarkers, Inc. Devices and methods for biomarker detection process and assay of neurological condition
EP2471016A1 (en) * 2009-08-28 2012-07-04 Lexicor Medical Technology, LLC Systems and methods to identify a subgroup of adhd at higher risk for complicating conditions
US8679474B2 (en) 2010-08-04 2014-03-25 StemBios Technologies, Inc. Somatic stem cells
US20150127378A1 (en) * 2012-02-11 2015-05-07 Yougene Corp. Systems for storing, processing and utilizing proprietary genetic information
JP6075973B2 (ja) * 2012-06-04 2017-02-08 富士通株式会社 健康状態判定装置およびその作動方法
EP2684513A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-15 Universite D'angers Method for providing reliable non-invasive diagnostic tests
WO2014089268A2 (en) 2012-12-06 2014-06-12 StemBios Technologies, Inc. Lgr5+ somatic stem cells
EP2746769A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-25 Stembios Technologies, Inc. Method for evaluating effect of action on subject based on stem celldynamics
US20140275294A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Banyan Biomarkers, Inc. Devices and methods for biomarker detection process and assay of liver injury
CN103279655A (zh) * 2013-05-20 2013-09-04 浙江大学 一种恶性肿瘤放化疗规范符合度的评估方法
AU2014268420A1 (en) * 2013-05-23 2015-11-26 Iphenotype Llc Method and system for maintaining or improving wellness
CA2914193A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 Immunexpress Pty Ltd Biomarker identification
WO2015091225A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Philip Morris Products S.A. Systems and methods for predicting a smoking status of an individual
CA2930925A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Immunexpress Pty Ltd Biomarker signature method, and apparatus and kits therefor
ES2825105T3 (es) * 2014-04-08 2021-05-14 Metabolon Inc Obtención del perfil bioquímico de moléculas pequeñas de sujetos individuales para el diagnóstico de enfermedad y evaluación de la salud
US20150294081A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Synapdx Corporation Methods and systems for determining autism spectrum disorder risk
US9176113B1 (en) 2014-04-11 2015-11-03 Synapdx Corporation Methods and systems for determining autism spectrum disorder risk
US10525020B2 (en) 2015-02-11 2020-01-07 Laboratory Corporation Of America Holdings Metabolic markers of attention deficit hyperactivity disorder
EP3304093B1 (en) * 2015-05-28 2023-12-27 Immunexpress Pty Ltd Validating biomarker measurement
US11594310B1 (en) 2016-03-31 2023-02-28 OM1, Inc. Health care information system providing additional data fields in patient data
US11957897B2 (en) 2016-04-22 2024-04-16 Newton Howard Biological co-processor (BCP)
US20210012865A1 (en) * 2018-03-19 2021-01-14 Sri International Methods and systems for biomarker analysis
US20190302119A1 (en) * 2018-03-27 2019-10-03 Lawrence Abraham Cancer Diagnostic Metastasis Panel
CA3003032A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-27 Nanostics Inc. Methods of diagnosing disease using microflow cytometry
US11862346B1 (en) 2018-12-22 2024-01-02 OM1, Inc. Identification of patient sub-cohorts and corresponding quantitative definitions of subtypes as a classification system for medical conditions
EP3935581A4 (en) 2019-03-04 2022-11-30 Iocurrents, Inc. DATA COMPRESSION AND COMMUNICATION USING MACHINE LEARNING
US20200395097A1 (en) * 2019-05-30 2020-12-17 Tempus Labs, Inc. Pan-cancer model to predict the pd-l1 status of a cancer cell sample using rna expression data and other patient data
TWI740647B (zh) * 2020-09-15 2021-09-21 宏碁股份有限公司 疾病分類方法及疾病分類裝置

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197532B1 (en) * 1998-01-22 2001-03-06 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Diagnosis and detection of breast cancer and other cancers
US6882990B1 (en) * 1999-05-01 2005-04-19 Biowulf Technologies, Llc Methods of identifying biological patterns using multiple data sets
CA2300639A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods and apparatus for analyzing gene expression data
US6647341B1 (en) * 1999-04-09 2003-11-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods for classifying samples and ascertaining previously unknown classes
US6750013B2 (en) * 1999-12-02 2004-06-15 Protein Design Labs, Inc. Methods for detection and diagnosing of breast cancer
AU2002339841A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Leukemogenic transcription factors
WO2003041562A2 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Molecular cancer diagnosis using tumor gene expression signature
US6949342B2 (en) * 2001-12-21 2005-09-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Prostate cancer diagnosis and outcome prediction by expression analysis
CA2499636A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-16 Phase-1 Molecular Toxicology, Inc. Liver necrosis predictive genes
US20050176057A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-11 Troy Bremer Diagnostic markers of mood disorders and methods of use thereof

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