BRPI0710977A2 - método para matar ou controlar o crescimento de uma bactéria, agente terapêutico, e, métodos para o tratamento de uma infecção bacteriana em um humano ou animal, para a identificação de um inibidor de als e para a identificação de um inibidor de rna polimerase bacteriano - Google Patents

método para matar ou controlar o crescimento de uma bactéria, agente terapêutico, e, métodos para o tratamento de uma infecção bacteriana em um humano ou animal, para a identificação de um inibidor de als e para a identificação de um inibidor de rna polimerase bacteriano Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710977A2
BRPI0710977A2 BRPI0710977-6A BRPI0710977A BRPI0710977A2 BR PI0710977 A2 BRPI0710977 A2 BR PI0710977A2 BR PI0710977 A BRPI0710977 A BR PI0710977A BR PI0710977 A2 BRPI0710977 A2 BR PI0710977A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
inhibitor
als
rna polymerase
bacterial
therapeutic agent
Prior art date
Application number
BRPI0710977-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Meenakshi Balganesh
Santosh Nandan
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0710977A2 publication Critical patent/BRPI0710977A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

METODO PARA MATAR OU CONTROLAR O CRESCIMENTO DE UMA BACTéRIA, AGENTE TERAPêUTICO, E, METODOS PARA O TRATAMENTO DE UMA INFECçãO BACTERIANA EM UM HUMANO OU ANIMAL, PARA A IDENTIFICAçãO DE UM INIBIDOR DE ALS E PARA A IDENTIFICAçãO DE UM INIBIDOR DE RNA POLIMERASE BACTERIANO.Um agente terapêutico para administração a uma bactéria ou ao meio ambiente da mesma cujo agente compreende quantidades sinergisticamente eficazes de (i) um inibidor de RNA polimerase e (ii) um inibidor de enzima ALS.

Description

"MÉTODO PARA MATAR OU CONTROLAR O CRESCIMENTO DEUMA BACTÉRIA, AGENTE TERAPÊUTICO, E, MÉTODOS PARA OTRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANA EM UM HUMANOOU ANIMAL, PARA A IDENTIFICAÇÃO DE UM INIBIDOR DE ALS EPARA A IDENTIFICAÇÃO DE UM INIBIDOR DE RNA POLEMERASEBACTERIANO"
A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento detuberculose e aos compostos e combinações de compostos para uso em taismétodos.
Tuberculose (Mtu) é sozinha a maior causa de mortes pordoença infecciosa no mundo que mata cerca de 2 milhões de pessoas a cadaano. No mundo, alguma pessoa é infectada por Mtu a cada segundo e quase1% da população mundial foi recentemente infectado com Mtu em cada ano.No total, um terço da população mundial é infectado com o bacilo de Mtu e 5a 10% das pessoas que são infectadas com Mtu se tornam doentes ouinfectados em algum momento durante seu ciclo de vida. As drogas em usoatualmente foram descobertos há mais de 40 anos atrás e desde então não senotou nenhum esforço de pesquisa importante na indústria farmacêutica paradescobrir e desenvolver qualquer novo agente terapêutico. Existe umanecessidade urgente médica para combater esta doença com drogas que sejamrapidamente eficazes contra Mtu's resistentes assim como sensíveis à drogas.
A terapia de combinação para Mtu inclui drogas, rifampicina,isoniazida, pirazinamida e etambutol, administrados em uma duração mínimade seis meses. O uso de drogas múltiplas ajuda a prevenir o aparecimento demutantes resistentes à drogas e seis meses de tratamento ajuda a evitarrelapso. Por outro lado, terapia com drogas múltiplas e a duração prolongadade terapia são os impedimentos principais para a adesão dos pacientes. Osprogramas de controle que visam a implementar "adesão" através de um curtocurso de terapia observada diretamente (DOTS) exercem uma cargaadministrativa enorme em qualquer tratamento. Atualmente, DOTS édisponível para somente 25% dos pacientes TB. Dentre as quatro drogas anti-TB, rifampicina desempenha um papel principal ao encurtar a duração deterapia a seis meses e a duração aumenta a 18 meses no caso de Mtu resistentea rifampicina. Ver, por exemplo, N.K. Jain, K.K. Chopra e Govind Prasad.Initial and acquired Isoniazida and rifampicin Resistance to M. tuberculosisand its Implications for treatment Ind. L Tub., 1992, 39, 121. Também,Iseman M D, MDR-TB and the developing world~a problem no longer to beignored: the WHO announces 'DOTS Plus' strategy, International Journal ofTuberculosis & Lung Disease, 1998, 2, and Global Alliance for TB drugdevelopment. Scientific blueprint for tuberculosis drugs developmentTuberculosis 2001 81 (l):l-52.
Uma redução na duração de terapia é claramente desejável.
A presente invenção é baseada na descoberta de querifampicina pode ser co-administrada com um inibidor de enzima acetolactatosintase (ALS) de Mtu e produzir efeitos terapêuticos sinergísticos.
Assim, em um primeiro aspecto da invenção, provê-se ummétodo para matar ou controlar o crescimento de uma bactéria, em que ométodo compreende aplicar à bactéria ou ao meio ambiente da mesma,quantidades sinergisticamente eficazes de (i) um inibidor de RNA polimerasee (ii) um inibidor de enzima ALS, pelo que a bactéria é morta ou ocrescimento controlado.
Por "quantidades sinergisticamente eficazes", os requerentessignificam que (i) e (ii) são administrados em quantidades que, quandoaplicadas à bactéria ou ao meio ambiente da mesma, de acordo com umregime de tratamento definido, matam ou controlam o crescimento dabactéria.
Qualquer bactéria conveniente pode ser usada, estas incluindomicobactérias e sendo convenientemente M.tuberculosis, M.avium,M.intracellulare,ou M.leprae, especialmente M.tuberculosis, e as cepasresistentes às drogas das mesmas, como Mtu resistente a múltiplas drogas eespecificamente Mtu resistente a rifampicina.
Será notado que o inibidor de RNA polimerase e o inibidor deenzima ALS são selecionados devido às suas propriedades como inibidores debactéria particular.
Será notado que (i) e (ii) podem ser administrados ao mesmotempo, isto é, simultaneamente ou em tempos diferentes (consecutivamente)em qualquer ordem conveniente, desde que a administração seja de acordocom um regime de tratamento definido.
Será notado que um regime de tratamento definido irádepender da micobactéria particular e será projetado para se dirigir a fatorescomo resistência à drogas e particularmente resistente à drogas múltiplas.Assim, o regime pode incluir o uso de um ou mais agentes terapêuticosadicionais.
O regime de tratamento definido pode convenientementecompreender uma ou mais fases iniciais e uma ou mais fases de continuação.
Com relação a Mtu, cada fase inicial pode, a título de exemplonão limitativo, envolver até quatro agentes como rifampicina (como inibidorde RNA polimerase), isoniazida, pirazinamida e inibidor de ALS. Cada faseinicial pode ser de uma duração de cerca de 8 semanas, e envolver dosesdiárias (por exemplo cerca de 56 doses no total) ou uma dose de cinco vezespor semana (por exemplo cerca de 40 doses). Convenientemente, somenteuma fase inicial é usada.
Cada fase de continuação pode envolver apenas dois agentescomo rifampicina e o inibidor de ALS e ter, por exemplo, uma duração decerca de 18 -31 semanas. O número total de doses (por agente) irá dependerdos agentes usados. Convenientemente, somente uma fase de continuação éusada.Os requerentes elaboraram no exemplo de referência 1 abaixoregimes de drogas para tubérculo pulmonar positiva para cultura pororganismos suscetíveis à drogas.
Qualquer inibidor de RNA polimerase conveniente pode serusado. Este é convenientemente rifampicina ou um derivado da mesma, demodo que rifampicina e seus derivados, como rifapentina, rifabutina, e outrosinibidores. Ver, por exemplo: WO-03/084965, W004/005298 e Lounis N eRoscigno G. "In vitro and In vivo activities of rifamycin derivatives againstmycobacterial infections" in Curr. Pharm. Design, 2004,(10) 3229-3238.
Qualquer inibidor de ALS conveniente pode ser usado. Ele éconvenientemente selecionado dentre sulfonil uréias, imidazolinonas,triazolopirimidinas, pirimidil-oxi-benzoatos, pirimidil-tio-benzenos, 4,6-dimetoxipirimidinas, indol acil sulfonamidas, ácidos pirimidil salicílicos, esulfonil carboxamidas. Os inibidores de ALS convenientes são especificadospor exemplo como descrito na patente US no. 5998420 (Grandoni) ou asreferências "Herbicides inhibiting branched chain amino acid biosynthesis" -Stetter, J. (ed) Springer-Verlag, Alemanha e as referências citadas ai, e"Synthesis and Chemistry of Agrochemicals III", 1992 - editado por Don R.Baker, Joseph G. Fenyes e James J. Steffens e referências nos mesmos.
Os compostos de sulfoniluréia são compostos particulares parauso na presente invenção.
Os compostos de triazolopirimidina são compostosparticulares para uso na presente invenção.
Será entendido que a combinação sinergística provida por estainvenção pode permitir o uso de concentrações sub-MIC de um ou de ambosagentes, que podem produzir o mesmo efeito similar como quando umcomposto é usado em seu MIC individual. Este pode ser um MIC de 2 a 4vezes menor para um ou ambos os compostos na combinação usada. Emoutras palavras, pode estar a uma concentração de até 50% ou até 25% dovalor MIC real.
Assim, em um aspecto particular da invenção, as quantidadessinergisticamente eficazes de (i) um inibidor de RNA polimerase e (ii) uminibidor de enzima ALS irão compreender uma concentração sub-MIC de umou de ambos dentre (i) e (ii).
Em um outro aspecto da invenção, os requerentes provêem umagente terapêutico para administração a uma bactéria ou ao meio ambiente damesma cujo agente compreende quantidades sinergisticamente eficazes de (i)um inibidor de RNA polimerase e (ii) um inibidor de enzima ALS.
Em um outro aspecto da invenção, os requerentes provêem umagente terapêutico como acima definido para uso no tratamento de umainfecção bacteriana em um mamífero, como um humano ou animal.
Em um outro aspecto da invenção, os requerentes provêem ummétodo para o tratamento de uma infecção bacteriana em um humano ouanimal que compreende a administração ao humano ou animal de quantidadessinergisticamente eficazes de (i) um inibidor de RNA polimerase e (ii) uminibidor de enzima ALS.
Uma vantagem particular da presente invenção é que ela podeser usada para se dirigir ao problema de Mtu resistente a rifampicina. Arifampicina foi primeiro introduzida em 1972 como uma droga anti-tubercular, e é extremamente eficaz contra M. tuberculosis. Devido à sua açãobactericida elevada, rifampicina, junto com isoniazida, é o suporte principalda quimioterapia de curto curso. A resistência a rifampicina está aumentandodevido à aplicação difundida e resulta em seleção de mutantes resistentes aoutros componentes de quimioterapia de curto curso levando a MDR-TB.Isoladamente, as cepas resistentes a drogas para todos os agentes usados naquimioterapia de curto curso foram documentadas em todos os paíseslevantados no estudo. De acordo com WHO, HIV e TB formam umacombinação letal perfazendo 13% das mortes devido a AIDS no mundo todo.Como ALS pode ser essencial em bactérias Gram-negativas,como B. mallei, etc, a invenção também pode ser usada para prover atividadede espectro amplo (mais amplo). Os exemplos de organismos gram-negativosincluem Burkoldaria sp. como B. mallei; Brucella sp, como B. suis,Pseudomonas, sp, como P. aeruginosa, Neisseria sp, como N. gonorrhoeae,N.. meningitidis, etc.
Apesar de não desejar ser limitado por considerações teóricas,os requerentes acreditam que se tem um mecanismo biológico subjacente parao sinergismo observado entre os inibidores de RNA polimerase e ALS. Istopode ser devido a níveis melhorados do ppGpp de metabólito celular, estamelhora resultando de inibição de ALS e conseqüente derivação deaminoácido. O metabólito celular ppGpp é relatado como sendo um reguladorde atividade de RNA polimerase.
Com base no acima exposto, os requerentes projetaram ummétodo para a identificação de novos inibidores de RNA polimerase ou ALS.
Assim, em um outro aspecto da invenção, os requerentesprovêem um método para a identificação de um inibidor de ALS cujo métodocompreende contatar uma bactéria com (i) um inibidor de RNA polimerasebacteriano em uma concentração menor do que sua concentração inibitóriamínima (MIC) e (ii) um inibidor de ALS putativo, determinar a atividadeinibitória combinada de (i) e (ii) e estabelecer se o composto de teste é uminibidor por referência a qualquer inibição da bactéria.
Será notado que (i) e (ii) podem ser contatados com a bactériaao mesmo tempo ou em qualquer ordem. Convenientemente, a bactéria écontatada com (i) e (ii) ao mesmo tempo. Qualquer bactéria conveniente podeser usada no método acima como as mencionadas aqui acima. Uma cepaparticular para uso no método é Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
O MIC do inibidor de RNA polimerase pode ser estabelecidoou dos dados disponíveis ou por experimentação de rotina.A concentração do inibidor de ALS putativo a ser usado éconvenientemente selecionado para dar uma indicação significante de suaatividade por exemplo quando comparado com o inibidor de RNA polimerasebacteriano. As concentrações convenientes usadas incluem as agora usadascomo rotina em protocolos de triagem de drogas como cerca de 10 μπιοί a100 uM.
O método de identificação é utilizável nas áreas farmacêuticase agroquímicas.
Qualquer concentração conveniente menor do que o MIC podeser usada, desde que qualquer contribuição sinergística do composto de testepossa ser distinta da atividade do inibidor de RNA polimerase sozinho. Naprática, a concentração usada é provavelmente menor do que, digamos, 80%ou 75% do MIC, como menor do que 60%, 50%, 40%, 30% ou 20%. Menordo que 50% ou menor do que 25%, como menor do que 25%, são valoresparticulares.
Será notado que qualquer efeito inibitório pode ser devido aum mecanismo diferente da inibição de ALS. Outra investigação serárequerida para estabelecer o mecanismo real. Estas investigações devemenvolver mecanismo de ação (MOA) ou estudos de inibição de enzima.
Será também notado que qualquer efeito inibitório pode serdevido ao inibidor de ALS putativo sozinho. Este é convenientementemonitorado por realização de uma versão paralela do método de identificaçãomas sem o inibidor de RNA polimerase. Além disso, uma versão paralela dométodo de identificação é convenientemente realizada sem o inibidor de ALSputativo. Estes métodos paralelos atuam como controles convenientes.
O método acima pode ser usado em um modo análogo paraidentificar novos inibidores de RNA polimerase.
Assim, em um outro aspecto da invenção, os requerentesprovêem um método para a identificação de um inibidor de RNA polimerasebacteriano cujo método compreende contatar uma bactéria com (i) uminibidor de ALS em uma concentração menor do que sua concentraçãoinibitória mínima (MIC) e (ii) um inibidor de RNA polimerase bacterianoputativo, determinar a atividade inibitória de (i) e (ii) e estabelecer se ocomposto de teste é um inibidor de RNA polimerase bacteriano por referênciaa qualquer inibição da bactéria.
Os detalhes dados acima com relação ao método paraidentificar inibidores de ALS se aplicam por analogia ao método para aidentificação de inibidores de RNA polimerase.
A invenção será agora ilustrada por referência ás seguintesfiguras e exemplos, em que:
Exemplo 1
Um inibidor de ALS sulfoniluréia e um inibidor de ALStriazolopirimidina foram testados sozinhos e em combinação comrifampicina. Os controles positivos usados foram isoniazida e estreptomicinaonde se verifica uma ação sinergística. Os MICs individuais de isoniazida(INH) e estreptomicina (Strep) foram 0,03 e 1,0 ug/ml, respectivamente.
Quando usados em combinação, estes valores caem a 0,0075 e 0,12 μg/ml,respectivamente (cf. figura 1). Este é de 4 vezes e 8 vezes menor.
O controle negativo usado foi uma combinação de etambutol(Etham) e Isoniazida (Inh) onde não se nota uma atividade sinergística. OsMICS individuais de 0,5 e 0,03% não caem de modo significante quandotestados juntos (figura 2). Cf. em Clinicai Microbiology ProceduresHandbook; Vol.1-2 por Isenberg, Henry. D. Ed Washington D.C.; AmericanSociety for Microbiology/1992; Pags 5.18.1 a 5 .18.28).
Os resultados mostram uma sinergia clara: figura 3 mostra osMICs individuais de rifampicina e um composto sulfoniluréia (SU) tendo umaatividade inibitória de ALS são 0,03 e 0,25 μg/ml. Quando usados emcombinação, estes MICs caem 0,0038 e 0,03 ug/ml, respectivamente, o que éde 8 vezes menor para ambos as drogas.
Figura 4 mostra os MICs individuais de rifampicina e umcomposto triazolopirimidina (TP) tendo atividade inibitória de ALS 0,015 e0,5 ug/ml, respectivamente. Quando usados em combinação, estes MICs caema 0,0038 e 0,03 ug/mol, o que é 4 e 8 vezes menor para ambos as drogas.Exemplo 2
Método para a identificação inibidores de ALS ou polimerasemicobacteriano
O teste microbiológico é realizado em um formato de placa demicrotitulação para a triagem de 20-25 compostos por placa. A triagem érealizada usando o teste de azul alamar (Franzblau, S.G. et al. 1998.J.Clin.Microbiol. 36: 362-366) que fornece os resultados após 7 dias.
Um inibidor de ALS conhecido é selecionado e usado para atriagem com inibidores de RNA polimerase putativo. O inibidor de ALSconhecido é usado em uma concentração fixa de 0,5 e 0,25 χ MIC. Osinibidores de RNA polimerase putativos são triados em 2 concentrações, ouseja IOe 100 uM. Três conjuntos de testes foram realizados:
1) com o inibidor de ALS sozinho em concentrações MIC esub-MIC que irão constituir o controle positivo também.
2) os compostos desconhecidos a 10 e 100 um sozinhos paraverificar a atividade inibitória inerente, se presente.
3) os inibidores de RNA polimerase putativos emconcentrações de 10 e 100 um junto com o inibidor de ALS a 0,5 e 0,25 χconcentrações MIC. Os compostos que mostram inibição em combinação como inibidor de ALS usado em uma concentração sub-MIC, ou inibiçãomelhorada quando combinada com inibidor ALS, são selecionados para outraanálise.
O mesmo método é repetido usando um inibidor de RNApolimerase como rifampicina e inibidores de ALS putativos.Exemplo de referência 1
Regimes de drogas para tuberculose pulmonar positiva para culturacausada por organismos suscetíveis à drogas
Regime 1 (Fase inicial)
Drogas: Isoniazida (INH); Rifampina (RIF); Pirazinamida(PZA); Etambutol (EMB)
Intervalo e doses (duração mínima): Sete dias por semana(semanas) para 56 doses (8 semanas) ou 5 dias/semana (d/semanas) para 40doses (8 semanas)
Regime Ia (Fase de continuação)
Drogas: INH/RIF
Intervalo e doses (duração mínima): Sete dias por semana para126 doses (18 semanas) ou 5 dias/semanas para 90 doses (18 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 182-130 (26semanas)
Avaliação (evidência): HIV-: A (I); HIV+: A (II)
Regime Ib (Fase de continuação)
Drogas: INH/RIF
Intervalo e doses (duração mínima): Duas vezes semanalmentepara 36 doses (18 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 92-76 (26 semanas)
Avaliação (evidência): HIV-: A (I); HIV+: A (II)
Regime 1 c (Fase de continuação)
Drogas: INH/RPT
Intervalo e doses (duração mínima): Uma vez semanalmentepara 18 doses (18 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 74-58 (26 semanas)
Avaliação (evidência): HIV-: B (I); HIV+: E (I)
Regime 2 (Fase inicial)Drogas: INH, RIF, PZA, EMB
Intervalo e doses (duração mínima): Sete dias por semana para14 doses (2 semanas), então duas vezes semanalmente para 12 doses (6semanas) ou 5 dias/semana para 10 doses (2 semanas), então duas vezessemanalmente para 12 doses (6 semanas)Regime 2a (Fase de continuação)Drogas: INH/RIF
Intervalo e doses (duração mínima)) Duas vezes semanalmentepara 36 doses (18 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 62-58 (26 semanas)Avaliação (evidência): HIV-: A (II); HIV+: B (II)Regime 2b (Fase de continuação)Drogas: INH/RPT
Intervalo e doses (duração mínima): Uma vez semanalmentepara 18 doses (18 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 44-40 (26 semanas)Avaliação (evidência):HIV-: B (I); HIV+: E (I)Regime 3 (Fase inicial)
Drogas: INH, RIF, PZA, EMB
Intervalo e doses (duração mínima): Três vezes semanalmentepara 24 doses (8 semanas)Regime 3 a (Fase de continuação)Drogas: INH/RIF
Intervalo e doses (duração mínima): Três vezes semanalmentepara 54 doses (18 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 78 (26 semanas)Avaliação (evidência): HIV-: B (I); HIV+: B (II)Regime 4 (Fase inicial)
Drogas: INH, RIF, EMBIntervalo e doses (duração mínima): Sete dias por semana para56 doses (8 semanas) ou 5 dias/semana para 40 doses (8 semanas)
Regime 4a (Fase de continuação)
Drogas: INH/RIF
Intervalo e doses (duração mínima): Sete dias por semana para217 doses (31 semanas) ou 5 dias/ semana para 155 doses (31 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 273-195 (39 semanas)
Avaliação (evidência): HIV-: C (I); HIV+: C (II)
Regime 4b (Fase de continuação)
Drogas: INH/RIF
Intervalo e doses (duração mínima): Duas vezes semanalmentepara 62 doses (31 semanas)
Faixas de doses totais (duração mínima): 118-102 (39 semanas)
Avaliação (evidência): HIV-: C (I); HIV+: C (II)

Claims (21)

1. Método para matar ou controlar o crescimento de umabactéria, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar à bactéria ou aomeio ambiente da mesma, quantidades sinergisticamente eficazes de (i) uminibidor de RNA polimerase e (ii) um inibidor de enzima ALS, de modo que abactéria é morta ou o crescimento controlado.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o inibidor de RNA polimerase é rifampicina ou um derivado damesma.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o inibidor de enzima ALS é um composto de sulfoniluréia.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o inibidor de enzima ALS é um composto triazolopirimidina.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que um ou ambos dentre (i) e (ii) sãoaplicados a uma concentração sub-MIC para este agente particular.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que um ou ambos de (i) e (ii) são aplicados em uma concentração sub-MIC de não mais que 50% para este agente particular.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que a bactéria é uma micobactéria.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que a micobactéria é selecionada dentre M. tuberculosis, M. avium, M.intracellulare ou M. leprae.
9. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que a micobactéria é M. tuberculosis ou uma cepa resistente à drogada mesma.
10. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que a micobactéria é M. tu resistente a múltiplas drogas.
11. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que a micobactéria é M. tu resistente a rifampicina.
12. Agente terapêutico para administração a uma bactéria ouao meio ambiente da mesma, caracterizado pelo fato de que o agentecompreende quantidades sinergisticamente eficazes de (i) um inibidor deRNA polimerase e (ii) um inibidor de enzima ALS.
13. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o inibidor de RNA polimerase é rifampicina ouum derivado da mesma.
14. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o inibidor de enzima ALS é um composto desulfoniluréia.
15. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o inibidor de enzima ALS da bactéria é umcomposto triazolopirimidina.
16. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 12-15, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de (i) e (ii)são providos em uma concentração sub-MIC para este agente particular.
17. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que um ou ambos de (i) e (ii) são providos em umaconcentração sub-MIC de não mais que 50% para este agente particular.
18. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 12-17, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento deuma infecção bacteriana em um humano ou animal.
19. Método para o tratamento de uma infecção bacteriana emum humano ou animal, caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao humano ou animal de quantidades sinergisticamenteeficazes de (i) um inibidor de RNA polimerase e (ii) inibidor de enzima ALS.
20. Método para a identificação de um inibidor de ALS,caracterizado pelo fato de que compreende contatar uma bactéria com (i) uminibidor de RNA polimerase bacteriano em uma concentração menor do quesua concentração inibitória mínima (MIC) e (ii) um inibidor de ALS putativo,determinar a atividade inibitória combinada de (i) e (ii) e estabelecer se ocomposto de teste é um inibidor por referência a qualquer inibição dabactéria.
21. Método para a identificação de um inibidor de RNApolimerase bacteriano, caracterizado pelo fato de que compreende contataruma bactéria com (i) um inibidor de ALS em uma concentração menor do quesua concentração inibitória mínima (MIC) e (ii) um inibidor de RNApolimerase bacteriano putativo, determinar a atividade inibitória de (i) e (ii) eestabelecer se o composto de teste é um inibidor de RNA polimerasebacteriano por referência a qualquer inibição da bactéria.
BRPI0710977-6A 2006-05-11 2007-05-09 método para matar ou controlar o crescimento de uma bactéria, agente terapêutico, e, métodos para o tratamento de uma infecção bacteriana em um humano ou animal, para a identificação de um inibidor de als e para a identificação de um inibidor de rna polimerase bacteriano BRPI0710977A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN836CH2006 2006-05-11
IN836/CHE/2006 2006-05-11
PCT/GB2007/001719 WO2007132189A1 (en) 2006-05-11 2007-05-09 New synergistic pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0710977A2 true BRPI0710977A2 (pt) 2011-05-31

Family

ID=38236511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710977-6A BRPI0710977A2 (pt) 2006-05-11 2007-05-09 método para matar ou controlar o crescimento de uma bactéria, agente terapêutico, e, métodos para o tratamento de uma infecção bacteriana em um humano ou animal, para a identificação de um inibidor de als e para a identificação de um inibidor de rna polimerase bacteriano

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20090181980A1 (pt)
EP (1) EP2019855A1 (pt)
JP (1) JP2009536634A (pt)
KR (1) KR20090007583A (pt)
CN (1) CN101443443A (pt)
AU (1) AU2007251373A1 (pt)
BR (1) BRPI0710977A2 (pt)
CA (1) CA2650805A1 (pt)
IL (1) IL194844A0 (pt)
MX (1) MX2008014373A (pt)
NO (1) NO20084711L (pt)
WO (1) WO2007132189A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112190589A (zh) * 2020-11-17 2021-01-08 首都医科大学附属北京胸科医院 非达霉素在制备抑制鸟分枝杆菌活性的产品中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998420A (en) * 1996-04-08 1999-12-07 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for treating Mycobacterium tuberculosis
DE10216719B4 (de) * 2002-04-10 2007-09-20 Helmholtz-Zentrum Für Umweltforschung Gmbh - Ufz N-(3-Rifamycinyl)carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung und Verhütung von Tuberkulose
PT102807A (pt) * 2002-07-09 2004-01-30 Inst Nac De Engenharia E Tecno Derivados n-substituidos de rifabutina uteis como agentes antimicrobianos, processo para a sua preparacao e sua utilizacao como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
IL194844A0 (en) 2009-08-03
KR20090007583A (ko) 2009-01-19
CA2650805A1 (en) 2007-11-22
NO20084711L (no) 2008-11-07
AU2007251373A1 (en) 2007-11-22
WO2007132189A1 (en) 2007-11-22
EP2019855A1 (en) 2009-02-04
CN101443443A (zh) 2009-05-27
US20090181980A1 (en) 2009-07-16
US20070275982A1 (en) 2007-11-29
MX2008014373A (es) 2008-11-19
JP2009536634A (ja) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mitchison et al. The chemotherapy of tuberculosis: past, present and future [State of the art]
Pugh et al. Satellite cell response to concurrent resistance exercise and high-intensity interval training in sedentary, overweight/obese, middle-aged individuals
US10653679B2 (en) Compositions and methods for inhibiting bacterial growth
Asif A review of antimycobacterial drugs in development
US20080161350A1 (en) Use of quinoline derivatives with anti-integrase effect and applications thereof
Hashemi et al. Diversity of small molecule HIV‐1 latency reversing agents identified in low‐and high‐throughput small molecule screens
Mothiba et al. Effects of clofazimine on planktonic and biofilm growth of Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium smegmatis
Ramage et al. NMDA receptor expression and activity in osteoarthritic human articular chondrocytes
Bown et al. Mycobacterial membrane proteins QcrB and AtpE: roles in energetics, antibiotic targets, and associated mechanisms of resistance
Bassett et al. Detection of inhibitors of phenotypically drug-tolerant Mycobacterium tuberculosis using an in vitro bactericidal screen
US20040157802A1 (en) Anti-microbial agents derived from methionine sulfoximine analogues
Benacer et al. Antimicrobial susceptibility of Leptospira spp. isolated from environmental, human and animal sources in Malaysia
BRPI0710977A2 (pt) método para matar ou controlar o crescimento de uma bactéria, agente terapêutico, e, métodos para o tratamento de uma infecção bacteriana em um humano ou animal, para a identificação de um inibidor de als e para a identificação de um inibidor de rna polimerase bacteriano
Babalola The strengths, weaknesses, opportunities and threats (SWOT) analysis of Mycobacterium tuberculosis: a systematic review
JP2023524522A (ja) 抗ｃｏｖｉｄ－１９剤としてのｅタンパク質チャネル遮断薬およびｏｒｆ３阻害剤
WO2019050890A1 (en) METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS
WO2015009881A1 (en) Nrf2 inhibitors and compositions for treating mycobacterial infections
Seydel et al. Development of effective drug combinations for the inhibition of multiply resistant mycobacteria, especially of the Mycobacterium avium complex
Mashele Optimising the efficacy of clofazimine against biofilm-encased Mycobacterium tuberculosis
Chandra Recent trends in shortening the duration of pulmonary tuberculosis therapy in adults and to minimise the potential of developing resistance
CA2509731A1 (en) Treatment of hiv infection through combined administration of tipranavir and capravirine
Chebii Incidence and patterns of adverse drug reactions in HIV positive patients on isoniazid tuberculosis preventive therapy at Kenyatta National Hospital.
Zahra Determination of Multiple Drug Resistance in Mycobacterium Tuberculosis
Migliori et al. Antituberculosis therapy and current global guidelines
Yasinskiy et al. Multi-drug resistant tuberculosis

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE A 5A ANUIDADE.