BRPI0708535A2 - meios para melhora da saúde cardiovascular - Google Patents
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Abstract
MEIOS PARA MELHORA DA SAúDE CARDIOVASCULAR. A presente invenção refere-se ao metabolismo de lipídeo e suplementação de dieta, e provê métodos e composições para melhorar a saúde cardíaca de um mamífero administrando oralmente ácido estearidónico e compostos relacionados ao mamífero. A saúde cardíaca melhorada é evidenciada pelo enriquecimento de tecido cardíaco com ácido eicosapentaenólco (20:3, w3) e ácido docosapentaenóico (22:5, w3) seguindo a administração. São também providos métodos para promoção de produto contendo ácido estearidónico através do anúncio de seus benefícios para a saúde do coração.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEIOS PARAMELHORA DA SAÚDE CARDIOVASCULAR".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do pedidode patente provisório dos Estados Unidos N9 de Série 60/779.135 deposita-do em 3 de março de 2006.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se em geral aos campos de metabo-lismo de lipídeo e suplementação de dieta. Mais particularmente, a invençãorefere-se a composições e métodos para controle ou aumento das concen-trações de ácido eicosapentaenóico (EPA) e docosapentaenóico (DPA) emsistema cardiovascular de mamíferos através do uso de óleos de sementegeneticamente engenheirada contendo ácido estearidônico (SDA) e/ou seusanálogos como ingredientes alimentícios, suplementos de dieta ou agentesfarmacêuticos.
Antecedentes
Ácidos graxos ômega-3 (ω3) são ácidos graxos poliinsaturadosonde uma ligação dupla está localizada entre os terceiro e quarto átomos decarbono da extremidade metila da cadeia de ácido graxo. Eles incluem, masnão estão limitados a, ácido α-linolênico (ALA, 18:3), ácido estearidônico(SDA, 18:4), ácido eicosapentaenóico (EPA, 20:5), ácido docosapentaenóico(DPA, 22:5) e ácido docosaexaenóico (DHA, 22:6) e similar.
Os benefícios terapêuticos e preventivos de dietas enriquecidasem ácidos graxos ω3 sobre doença cardiovascular são bem documentados.
Por exemplo, estudos epidemiológicos apoiam a idéia que pessoas que co-mem peixe contendo ácidos graxos ω3 estão sob um risco menor para vá-rios pontos finais de doença cardiovascular do que aquelas que consomempouco ou nenhum peixe (Dyerberg e Bang (1979) Haemostasis 8:227-33;Kromhout e outros (1985), N. Erigi. J. Med. 312:1205-09). Vários estudosimportantes relatados recentemente solidificaram a visão de que ácidos gra-xos ω3 da dieta são cardioprotetores. Por exemplo, análises no teste GISSI-Prevenzione indicaram que pacientes sobrevivendo um infarto do miocárdiorecente teriam um risco significantemente menores de morte cardiovascularse suas dietas fossem suplementadas com cerca de 1 g/d de ácidos graxosu>3 (Investigators GlSSI-Prevenzione (1999) Lancet 354:447-55). Adicional-mente, no Nurse's Health Study, mulheres sem doença cardiovascular ante-rior tinham um risco menor de doença cardíaca coronária com a ingestão depeixe ou ácidos graxos ω3 (Hu e outros (2002), J. Am. Med. Assoc.287:1815-21). Uma ligação direta entre concentrações no tecido de ácidosgraxos ω3 e risco de doença cardiovascular foi também relatada em umaanálise de controle de caso aninhado, prospectivo, de homens inscritos noPhysician's Health Study onde concentrações no sangue de ácidos graxosω3 foram inversamente relacionadas com o risco de morte repentina entrehomens sem evidência anterior de doença cardiovascular (Albert e outros(2002) N. Engl. J. Med. 346:1113-8).
Conforme acima indicado, é agora bem estabelecido que os áci-dos graxos ω3 podem reduzir o risco de ataques cardíacos e mortes devidoà doença cardíaca. Os meios através dos quais esses ácidos graxos ômega-3 exercem esses efeitos não são completamente elucidados, mas é tomadocomo hipótese que a presença desses ácidos graxos ômega-3 nas membra-nas de células do coração as tornem resistentes à fibrilação ventricular, acontração arrítmica, não-coordenada, de células de coração que precedeataques cardíacos.
Os benefícios para a saúde cardiovascular de ácidos graxos ω3são amplamente atribuíveis a EPA e DHA, cuja presença em tecidos estádiretamente relacionada com sua ingestão na dieta. Então, a American HeartAssociation recentemente publicou uma Scientific Statement de que indiví-duos sob risco de doença cardíaca coronária se beneficiariam do consumode peixe ou óleos de peixe, que provêem EPA e DHA. No entanto, os indiví-duos sob risco para doença cardíaca coronária e público em geral estão de-morando em suplementar suas dietas com peixe ou óleo de peixe. Isto é emparte devido a hábito de dieta e em parte devido a preocupações com con-taminantes ambientais tal como metais pesados, metilmercúrio e organoclo-retos em peixe ou óleo de peixe (Kris1Etherton e outros (2002) Cireulation106:2747-57).
É imperativo encontrar fontes alternativas com as quais suple-mentar a dieta humana a fim de prover quantidade suficiente de EPA e DHAno sistema cardiovascular. Uma tal fonte alternativa seria um óleo vegetalque contém um dos precursores levando a EPA e DHA. Por exemplo, o áci-do graxo ω3 ALA foi contemplado como tal fonte porque ele pode ser con-vertido em SDA através de uma A6-desaturase. SDA pode então ser conver-tido em EPA através da ação seqüencial de uma elongase e uma Δ5-desaturase. Apesar de sua abundância em óleos comerciais amplamenteconsumidos de origem de planta tal como óleos de canola e soja, ALA deingestão de dieta regular foi provado ser ineficaz em aumentar as concentra-ções de EPA e DHA no tecido. Isto é provavelmente devido à ineficiência daetapa catalisada por Δβ-desaturase (Kelley e outros (1993) Lipids 28:533-7).SDA é o produto da reação em ALA catalisada pela A6-desaturase. Então,através da provisão de SDA diretamente na dieta, uma pessoa poderia ultra-passar a etapa Iimitante de dose e prover o substrato para a síntese de EPAe DHA. Ingestão de óleos vegetais ricos em SDA pode levar a um enrique-cimento de tecidos com ácidos graxos poliinsaturados de cadeia mais longatal como EPA, então imitando os efeitos benéficos tipicamente associadoscom o consumo de peixe ou óleos de peixe.
Vários óleos vegetais foram relatados por conter SDA em quan-tidade suficiente. Por exemplo, existem sementes de ocorrência natural dafamília Boraginaceae com teor de SDA de cerca de 17% de ácidos graxostotais, embora atualmente essas sejam sementes de flor selvagem e nãosementes de óleo cultivadas (Patente U.S. No. 6.340.485; Velasco e Goff-man (1999) Phytochemistry 52:423-6). Adicionalmente, um óleo de dieta ex-traído de sementes da planta Echium plantagineum (óleo de Echium) é tam-bém verificado conter SDA em quantidades substanciais (aprox. 12,5% deácidos graxos totais). Óleos vegetais contendo SDA são também encontra-dos em óleos de semente de culturas geneticamente engenheiradas. Porexemplo, canola (Patente U.S. No. 6.459.018), milho (Publicação PCT WO2005102310) e soja (Publicação PCT WO 2005021761) foram geneticamen-te engenheirados para produzir óleos de semente contendo SDA de mais de10% em peso de ácidos graxos totais.
Tem sido realizado trabalho sobre suplementação de dieta deSDA ou óleos contendo SDA. Por exemplo, suplementação de dieta comSDA mostrou aumentar a concentração de EPA e DPA nas frações de fosfo-lipídeo de eritrócitos e plasma (James e outros (2003) Am. J. Clin. Nutr.77:1140-5). Uma suplementação de dieta com óleo de Echium também au-mentou as concentrações no tecido de EPA e DPA em plasma e neutrófilos(Surette e outros (2004) J. Nutr. 134:1406-11). No entanto, permanecemmuitas questões a serem respondidas incluindo, mas não limitado a, conver-são de SDA em ácidos graxos poliinsaturados de cadeia mais longa tal comoEPA, DPA e DHA no tecido cardíaco, potencial de compostos contendo SDAcomo veículos de fornecimento de benefícios à saúde do coração e meiosde aplicação dos ditos compostos. Essas e outras questões são pelo menosparcialmente endereçadas pela presente descrição.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a meios de dieta ou farmacêuticosque aumentam as concentrações de ácidos graxos poliinsaturados de pro-moção da saúde do coração no sistema cardiovascular de mamíferos. Emuma modalidade da invenção, uma composição é provida onde a dita com-posição compreende um composto contendo uma porção SDA para enrique-cimento de tecidos cardíacos de mamíferos com EPA e DPA. Este compostopode ser provido como ácido graxo livre, um acil éster graxo, um monoglice-rídeo, um diglicerídeo, um triglicerídeo, um etil éster, um fosfolipídeo, umestéril éster, um esfingolipídeo ou uma combinação desses.
Em uma modalidade da invenção, a composição é provida comoum óleo de semente endógeno de uma planta que é geneticamente enge-nheirada para produzir SDA.
Um aspecto adicional da invenção é um produto alimentíciocompreendendo de a partir de 0,01% a 99%, de preferência 10 a 50%, commais preferência 20% a 40% em peso de uma composição da invenção.
Ainda, a invenção refere-se a um método de enriquecimento detecidos cardiovasculares de mamíferos com EPA e DPA compreendendoadministrar oralmente uma quantidade nutricionalmente ou terapeuticamenteeficaz de um composto contendo uma porção SDA. O composto pode serprovido como um ácido graxo livre, um acil éster graxo, um monoglicerídeo,um diglicerídeo, um triglicerídeo, um etil éster, um fosfolipídeo, um estériléster, um esfingolipídeo ou uma combinação desses. Administração destecomposto pode ser realizada em doses em uma base equivalente humana,por exemplo, de a partir de cerca de 0,1 mg/kg/dia a 2 g/kg/dia, de preferên-cia de a partir de cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 1 g/kg/dia e com mais pre-ferência de a partir de cerca de 20 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
Outro aspecto da invenção é prover um método para promoçãode um produto como melhorando a saúde do coração de um mamífero aoanunciar e/ou rotular o produto como contendo SDA. O produto pode ser umproduto alimentício, um suplemento de dieta ou um produto farmacêutico.
Breve Descrição dos Desenhos
Os desenhos que seguem fazem parte do presente relatório eestão incluídos para demonstrar mais certos aspectos da presente invenção.A invenção pode ser compreendida melhor com referência a um ou maisdesses desenhos em combinação com a descrição detalhada de modalida-des específicas aqui apresentadas.
Figura 1. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 2 Semanas
Figura 2. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 4 Semanas
Figura 3. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 8 Semanas
Figura 4. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 12 Semanas
Figura 5. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 21,4 mg/kg/dia de SDA
Figura 6. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 64,2 mg/kg/dia de SDA
Figura 7. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 192,9 mg/kg/dia de SDA
Figura 8. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - 42,9 mg/kg/dia de EPA
Figura 9. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 em RBC - Óleo de Girassol
Figura 10. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - 4 semanas
Figura 11. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - 8 semanas
Figura 12. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - 12 semanasFigura 13. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - 21,4 mg/kg/dia deSDA
Figura 14. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - 64,2 mg/kg/dia deSDA
Figura 15. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - 192,9 mg/kg/dia deSDA
Figura 16. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - 42,9 mg/kg/dia deEPA
Figura 17. Teor de Ácido Graxo Ômega-3 no Coração - Óleo de Girassol
Descrição Detalhada da Invenção
Ácido estearidônico (SDA) é um ácido graxo ômega-3 de 18 car-bonos com quatro ligações duplas em todas as posições eis 6, 9, 12 e 15.
Ele está presente no fornecimento de peixe em miligrama/quantidades servi-das, principalmente de fontes de peixe. Fontes de dieta atuais de outros áci-dos graxos ômega-3 incluem peixe e óleo de peixe, que provêem ácido eico-sapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA), e sementes e nozesoleosas que provêem ácido alfa-linolênico (ALA). Ingestões de dieta típicasde EPA e DHA estão bem abaixo das ingestões recomendadas porque pei-xe, especialmente peixe gordo rico em ômega-3, não é amplamente ou fre-qüentemente consumido. Autoridades em saúde reconheceram que EPA eDHA estão associados com efeitos da saúde cardíaca; especificamente,consumo desses ácidos graxos ômega-3 mostrou reduzir o risco de ataquescardíacos fatais repentinos.
A ingestão de dieta típica de ALA foi considerada adequada parasatisfazer as necessidades nutricionais básicas, mas ALA não mostrou exer-cer os efeitos da saúde do coração associados com EPA e DHA. ALA é prin-cipalmente β-oxidado ou metabolizado em outros produtos de metabolismode ácido graxo; muito pouco é convertido no corpo em EPA e DHA. Isto éporque a primeira enzima na bioconversão de ALA em EPA e DHA, Δ6 desa-turase, é Iimitante de taxa. SDA é o produto da reação em ALA catalisadapela A6-desaturase. Então, ao prover SDA diretamente na dieta, uma pes-soa ultrapassa a etapa Iimitante de taxa e provê o substrato para a síntesede EPA e DHA.
Conforme acima indicado, é agora bem estabelecido que os áci-dos graxos ômega-3, EPA e DHA1 conforme provido em peixe e óleo de pei-xe, podem reduzir o risco de ataques cardíacos e mortes devido à doençacardíaca. Os meios através dos quais esses ácidos graxos ômega-3 exer-cem esses efeitos não são completamente elucidados, mas é tomado comohipótese que a presença desses ácidos graxos ômega-3 nas membranas decélulas do coração as tornem resistentes à fibrilação ventricular, a contraçãoarrítmica, não-coordenada, de células do coração que precede ataques car-díacos.
É então um objetivo da presente invenção prover uma composi-ção onde a dita composição compreende um composto contendo uma por-ção SDA para enriquecimento de tecidos cardíacos de mamíferos com EPAe DPA. Este composto pode ser provido como um ácido graxo livre, um aciléster graxo, um monoglicerídeo, um diglicerídeo, um triglicerídeo, um etiléster, um fosfolipídeo, um estéril éster, um esfingolipídeo ou uma combina-ção desses. A preparação de uma composição que contém um compostocom uma porção SDA sozinha ou em combinação com outros suplementosserá conhecida daqueles de habilidade na técnica à luz da presente revela-ção. Tipicamente, tais composições podem ser preparadas como líquidos oucápsulas; formas sólidas ou suspensões; as preparações podem ser tam-bém emulsificadas.
As composições da invenção são de preferência adequadas pa-ra uso em um produto alimentício. As composições podem ser consumidassozinhas, mas elas são tipicamente incorporadas a um produto alimentícioou um suplemento nutricional antes do consumo. Então, um aspecto adicio-nal da invenção é um produto alimentício compreendendo de a partir de0,01% a 99%, de preferência 10 a 50%, com mais preferência 20% a 40%em peso de uma composição da invenção. Produtos alimentícios que podemser utilizados para praticar a presente invenção incluem, mas não esta limi-tados a: bebidas (incluindo refrigerantes, bebidas carbonadas, bebidas pron-tas para misturar e similar), alimentos infundidos (por exemplo, frutas e ve-getais), temperos, condimentos, molhos para salada, sucos de fruta, xaro-pes, sobremesas (incluindo pudins, gelatina, cristalizadas e recheadas, pro-dutos assados, e sobremesas congeladas tal como sorvetes e sorvete defrutas), chocolates, doces, produtos congelados moles (tal como cremescongelados moles, sorvetes congelados moles e iogurtes, caldas congeladasmoles, tal como caldas batidas de laticínio e não-laticínio), óleos e produtosemulsificados (tal como óleo para massa frágil, margarina, maionese, man-teiga, óleo de cozinha e molhos para salada), carnes preparadas (tal comosalsicha), alimentos de umidade intermediária(por exemplo, arroz e alimen-tos para cachorro) e similar.
Produtos alimentícios podem ser enriquecidos em uma composi-ção contendo SDA através de métodos convencionais tal como obtenção dacomposição e sua distribuição uniforme através do produto alimentício, aoqual ela é adicionada através de dissolução, ou através de suspensão, ouem uma emulsão. Por exemplo, a composição pode ser dissolvida em umagente de estabilização comestível, ou pode ser misturada com um agentede solubilização comestível, uma quantidade eficaz de dispersante e, opcio-nalmente, uma quantidade eficaz de um antioxidante. Exemplos de antioxi-dantes úteis incluem, mas não estão limitados a, tocoferóis, tal como a-tocoferol, ácido ascórbico, antioxidantes sintéticos baratos e suas misturas.Produtos alimentícios podem ser também preparados a partir de plantastransgênicas engenheiradas para mais SDA. Exemplos de tais plantas tendomais SDA que podem ser usadas com a invenção são descritos na PatenteU.S. N- 6.459.018, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência.
Veículos eficazes para preparação de emulsões ou suspensõesincluem água, álcoois, polióis e suas misturas. Exemplos de dispersantesúteis incluem, mas não estão limitados a, lecitina, outros fosfolipídeos, Iaurilsulfato de sódio, ácidos graxos, sais de ácidos graxos, ésteres de ácido gra-xo, outras moléculas tipo detergente e suas misturas. Alternativamente, osprodutos alimentícios podem ser feitos através de um método compreen-dendo obtenção de composição contendo SDA e mistura dela com um agen-te solubilizante comestível e uma quantidade eficaz de um dispersante. No-vãmente, o agente solubilizante comestível pode incluir, mas não é limitadoa, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos, óleos vegetais, tocoferóis,álcoois, polióis, ou suas misturas, e o dispersante pode incluir, mas não élimitado a, lecitina, outros fosfolipídeos, Iauril sulfato de sódio, ácidos graxos,sais de ácidos graxos, ésteres de ácido graxo, outras moléculas tipo deter-gente e suas misturas.
Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um métodode enriquecimento de tecidos cardíacos de mamíferos com EPA e DPAcompreendendo administrar oralmente uma quantidade nutricionalmente outerapeuticamente eficaz de um composto contendo uma porção SDA. Ocomposto pode ser provido como um ácido graxo livre, um acil éster graxo,um monoglicerídeo, um diglicerídeo, um triglicerídeo, um etil éster, um fosfo-lipídeo, um estearil éster, um esfingolipídeo ou uma combinação desses.
Administração deste composto pode ser realizada em doses em uma baseequivalente humana, por exemplo, de a partir de cerca de 0,1 mg/kg/dia a 2mg/kg/dia, de preferência de a partir de 1 mg/kg/dia a cerca de 1 g/kg/dia ecom mais preferência de a partir de cerca de 2 mg/kg/dia a cerca de 500mg/kg/dia.
A expressão "nutricionalmente eficaz" conforme aqui usado indi-ca a capacidade de um agente em afetar a estrutura ou função do corpo oureduzir o risco para doença. A expressão "terapeuticamente eficaz" confor-me aqui usado indica a capacidade de um agente em prevenir o, ou melho-rar a severidade do, distúrbio, enquanto evitando efeitos colaterais adversostipicamente associados com terapias alternativas. A expressão "terapeuti-camente eficaz" deve ser compreendida ser equivalente à expressão "eficazpara o tratamento ou prevenção" e ambas pretendem qualificar, por exem-plo, a quantidade de ácido estearidônico usada nos métodos da presenteinvenção que vai atingir o objetivo de melhora na severidade de um distúrbioou prevenção do distúrbio, enquanto evitando efeitos colaterais adversostipicamente associados com terapias alternativas.
Para uso farmacêutico (humano ou veterinário), as composiçõessão geralmente administradas oralmente, mas podem ser administradas a-través de qualquer via através da qual elas possam ser absorvidas com su-cesso, por exemplo, parenteralmente (isto é, subcutaneamente, intramuscu-Iarmente ou intravenosamente), retalmente ou vaginalmente ou topicamente,por exemplo, como um unguento ou loção para a pele. As composições dapresente invenção podem ser administradas sozinhas ou em combinaçãocom um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Onde disponível,cápsulas de gelatina podem ser uma forma preferida de administração oral.Suplementação de dieta conforme acima descrito pode também prover umavia oral de administração.
A quantidade do composto contendo uma porção SDA que énutricionalmente ou terapeuticamente eficaz depende de múltiplos fatores,tal como o estado nutricional e fisiológico anterior do consumidor, da serie-dade do distúrbio cardíaco sendo tratado, hábitos de dieta de um paciente, aidade do paciente, presença de condições adicionais, etc. Uma pessoa queconsome quantidades relativamente pequenas do composto em sua dietanormal vai precisar de uma quantidade maior do que uma que tipicamenteconsome uma quantidade maior de SDA. Um versado na técnica saberiacomo determinar a quantidade terapeuticamente eficaz para um pacientecom base nessas considerações.
Um aspecto adicional da invenção refere-se a um método denegócio para promover a venda de um produto através do anúncio do produ-to como contendo SDA e melhorando a saúde do coração de um mamíferoseguindo ingestão do produto. O produto é de preferência um produto ali-mentício, um produto nutracêutico ou um produto farmacêutico. Ao informaro público sobre os benefícios da saúde do coração conforme aqui revelado,uma pessoa pode conseguir, por exemplo, o benefício de vendas aumenta-das do produto. Canais de anúncio tradicionais, incluindo, mas não limitadoa, rádio, TV e publicações impressas, podem ser empregados para este pro-pósito. Quaisquer meios eletrônicos novos e emergentes para anúncio sãotambém compreendidos neste contexto.
O exemplo que segue é incluído para demonstrar modalidadespreferidas da invenção. Deve ser compreendido por aqueles de habilidadena técnica que as técnicas reveladas nos exemplos que seguem represen-tam técnicas verificadas pelo inventor funcionar bem na prática da invenção,e então podem ser consideradas constituir modos preferidos para sua práti-ca. No entanto, aqueles de habilidade na técnica devem, à luz da presentedescrição, compreender que muitas mudanças podem ser feitas nas modali-dades específicas que são reveladas e ainda obter um resultado igual ousimilar sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
Exemplo
Antecedentes e Objetivos
Existem vários benefícios para a saúde associados com os áci-dos graxos n-3 de cadeia longa de dieta ácido eicosapentaenóico (EPA) eácido docosaexaenóico (DHA). Especificamente, ambos EPA e DHA, quesão geralmente encontrados em peixe e óleos de peixe, têm estado ampla-mente implicados como sendo benéficos na redução de risco de doençacardiovascular (Ismail (2005) Frontiers in Bioscience 2005, 10:1079-88).Percepções do consumidor negativas envolvendo possíveis contaminantesem peixe, a pobre palatabilidade do óleo de peixe e as preferências de dietagerais da população em áreas de cercadas por terra limitam a possibilidadede suplementação de ácido graxo n-3 de dieta usando fontes comuns (Ver-beke e outros (2005) Public Health Nutrition 8(4):422-9). Ácido estearidônico(SDA), uma alternativa viável para os ácidos graxos n-3 de cadeia longa en-contrados em peixe, é derivado de fontes de planta e pode ser incorporado aalimentos comuns. SDA foi anteriormente mostrado mostrar ser eficazmenteconvertido em EPA e DPA em eritrócitos e plasma quando administrado a-través da dieta humana (James e outros, 2003). A fim de avaliar mais a efi-cácia de SDA com relação ao enriquecimento de tecido cardíaco com EPA1DPA e DHA, um estudo de dieta foi iniciado para determinar se SDA da ali-mentação resultaria em enriquecimento de tecido cardíaco com EPA, DPA eDHA em cachorros beagle por um período de 3 meses.
Planejamento do Estudo
O artigo de teste, SDA, foi administrado na dieta uma vez pordia, 7 dias por semana, por até 90 dias a três grupos (Grupos 1-3) de ca-chorros beagle machos. O artigo de referência, ácido eicosapentaenóico (E-PA), foi administrado ao Grupo 4 no mesmo regime de dosagem. AmbosSDA e EPA foram fornecidos como etil ésteres. O artigo de controle, óleo degirassol oléico de alto grau alimentício (SFO), foi administrado ao Grupo 5 nomesmo regime de dosagem. SFO foi também adicionado ao alimento deGrupos 1 a 4 de modo que todos os animais receberam um volume similarde óleo por kg de peso do corpo. Um suplemento de dieta, vitamina E, foiadicionado a todas as dietas. Os níveis de dosagem foram 21,4, 64,2 e192,9 mg/kg/dia de SDA, 42,9 mg/kg/dia de EPA e foram calculados paracada animal com base no peso do corpo para os Grupos 1, 2, 3 e 4, respec-tivamente. Cada grupo consistido em 15 machos.
Cinco animais/grupo foram programados para cada necropsiaprovisional (semanas de estudo 4 e 8) e a necropsia primária no final do pe-ríodo de tratamento de 12 semanas. Ainda, cinco animais foram eutanizadosantes da aleatorização e administração de artigo de teste para estabelecerníveis de linha de base de ácidos graxos (necropsia pré-teste).
Os animais foram observados duas vezes por dia quanto à mor-talidade e estado moribundo. Exames clínicos foram realizados diariamente,e exames físicos detalhados foram realizados semanalmente. Pesos do cor-po individuais foram registrados semanalmente. Consumo de alimento foiregistrado diariamente e relatado semanalmente. Amostras de sangue paraanálise de ácidos graxos foram coletadas de cinco cachorros programadospara a necropsia de pré-teste e de todos os cachorros sobreviventes duranteas semanas de estudo 2, 4, 8 e 12. Todos os animais foram eutanizados, eem adição a seções de fígado e rim, duas amostras de tecido do coraçãoforam coletadas, um conjunto foi analisado para análise de ácido graxo e aoutra amostra foi retida para análise microscópica nas necropsias programa-das. Seções do coração, fígado e rim foram examinadas microscopicamentede cinco animais durante pré-teste e de 5 animais/grupo (Grupos 3-5 ape-nas) na necropsia de semana 12 de estudo.
Análise de Ácido Graxo
Amostras de sangue foram coletadas de 5 cachorros seleciona-dos para a necropsia de pré-teste e de todos os cachorros sobreviventes nassemanas de estudo 2, 4, 8 e 12. As amostras foram coletadas da veia jugu-Iar do cachorro em tubos contendo EDTA antes do regime de alimenta-ção/dosagem. As células sangüíneas vermelhas (RBC) foram separadas doplasma através de centrifugação a 1500x por aproximadamente 20 minutosa 40- C. O plasma foi transferido para tubos de polipropileno e armazenadoem aproximadamente -709 C para análise futura. A camada de célula brancafoi removida das RBCs embaladas, e as RBCs foram divididas aproximada-mente igualmente em dois tubos.
Preparação de tecido, extração de lipídeo e análise foram con-duzidas de acordo com um protocolo convencional. Resumidamente, tecidosdo coração foram primeiro Iiofilizados da noite para o dia, e então pulveriza-dos através de moagem entre duas lâminas de vidro moído. O tecido moídofoi suspenso em solução salina e submetido a 10-15 segundos de sonifica-ção. Lipídeos foram extraídos com metanol e cloreto de metileno, e o solven-te evaporado sob nitrogênio. RBCs descongeladas foram extraídas com iso-propanol e hexano. Após centrifugação do estroma, o solvente foi transferidoe evaporado sob nitrogênio. Fosfolipídeos extraídos de amostras do coraçãoe RBC foram metilados com BF3, a 10O9 C por 10 minutos. Essas condiçõestransmetilaram FAs de glicerofosfolipídeo, mas não FAs de esfingolipídeo.
Após aquecimento, todas as amostras foram extraídas com hexano e água.A camada de hexano foi removida, seca sob nitrogênio e os metil ésteres deFA reconstituídos em hexano para análise através de cromatografia de gásde ionização por chama. FAs foram identificados através de comparaçãocom padrões conhecidos, e composições de FA foram relatadas como por-centagem em peso de FA total.
Exame Macroscópico
Os animais foram eutanizados através de uma injeção intrave-nosa de pentobarbital de sódio seguido por exsanguinações. Duas amostrasde aproximadamente 200 mg de tecido cardíaco do ventrículo esquerdo fo-ram coletadas, enxaguadas em solução salina fria, enroladas em folha dealumínio, congeladas rapidamente em nitrogênio líquido e armazenadas emaproximadamente -70-C. As amostras foram analisadas quanto a anormali-dades patológicas.
Exame Microscópico
As seções do coração, fígado e rim foram postas em formalinatamponada neutra a 10%. Os tecidos foram aparados e postos em blocos deparafina, seccionados em 4 a 8 mícrons, montados em lâminas de micros-cópio e tingidos com hematoxilina e eosina. As amostras foram analisadasquanto a anormalidades patológicas.
Análise Estatística
Dados de peso do corpo, mudança de peso do corpo e consumode alimento foram submetidos a um ANOVA one-way para determinar dife-renças intergrupo. Se o ANOVA revelasse variância intergrupo estatistica-mente significante (p<0,05), teste de Dunnet (Dunnett, 1964) seria usadopara comparar os grupos tratados com artigo com o grupo controle.
Resultados
Todos os animais sobreviveram às necropsias programadas.Não houve quaisquer constatações ou efeitos clínicos relacionados ao artigosobre peso do corpo ou consumo de alimento. Não houve quaisquer consta-tações microscópicas atribuídas à administração de artigo de teste.
O teor de ácido graxo ômega-3 encontrado nas células verme-lhas do sangue (RBC) de cachorros tratados com SDA foi mostrado ser au-mentado de uma maneira dependente da dose nas semanas de estudo 2, 4,8 e 12. O teor de ácido graxo ômega-3 da RBC de cachorros tratados comEPA (artigo de referência) foi aproximadamente 3-10 vezes maior do que oscachorros tratados com SFO (controle negativo) entre as semanas de estudo2 e 12 (Figuras 1 e 4). Tratamento com 21,4 mg/kg/dia de SDA mostrou umaumento geral em teor de ácido graxo ômega-3 total (RBC) sobre níveis depré-tratamento no início da semana de estudo 2, atingindo pico em aproxi-madamente 4 semanas e diminuindo em seguida (Figura 5). Tratamentocom 192,9 mg/kg/dia de SDA (Grupo 3) mostrou um aumento geral em teorde ácido graxo ômega-3 (RBC) sobre níveis de pré-tratamento no início dasemana 2 de tratamento e permaneceu elevado (aproximadamente 2 vezessobre pré-tratamento) por 12 semanas (Figura 7). Embora ligeiramente me-nor, o aumento geral em teor de ácido graxo ômega-3 (RBC) no grupo de192,9 mg/kg/dia de SDA com o tempo foi comparável com o aumento vistono grupo de 42,9 mg/kg/dia de EPA (Figuras 7 e 8). Tratamento com óleo degirassol (controle negativo) não mostrou um aumento no teor de ácido graxoômega-3 em RBC com o tempo, mas ao contrário uma diminuição de quase50% entre as semanas de estudo 2 e 12 (Figura 9).
Similar às RBCs, o teor de ácido graxo ômega-3 no tecido cardí-aco de cachorros testados com SDA foi mostrado ser aumentado de umamaneira dependente da dose nas semanas de estudo 4, 8 e 12 (Figuras ΙΟ-Ι2). O teor de ácido graxo ômega-3 nos tecidos cardíacos de cachorros tra-tados com EPA (artigo de referência) foi aproximadamente 3-5 vezes maiordo que os cachorros tratados com óleo de girassol (controle negativo) entreas semanas de estudo 4 e 12 (Figuras 10-12). Tratamento com 21,4mg/kg/dia de SDA mostrou um aumento insignificante em teor de ácido gra-xo ômega-3 sobre níveis de pré-tratamento na semana de estudo 4 e atingiupico (aproximadamente 1,5 vez sobre os níveis de pré-tratamento) na sema-na 8 de estudo. Resultados similares foram obtidos para o grupo de 64mg/kg (Figura 13). Tratamento com 192,9 mg/kg/dia mostrou um aumentomais drástico no teor de ácido graxo ômega-3 do coração, aproximadamente3 vezes maior do que os níveis pré-tratamento na semana de estudo 12 (Fi-gura 15). Tratamento com óleo de girassol (controle negativo) não mostrouquaisquer mudanças significantes em teor de ácido graxo ômega-3 em cora-ção entre as semanas 4 e 12 de estudo (Figura 17).
Conclusões
Ácido estearidônico (SDA) administrado através da dieta diáriade 12 semanas consecutivas a cachorros beagle machos foi eficazmenteconvertido em EPA e DPA e foi encontrado incorporado a membranas decélula cardíaca e do sangue vermelha. Além disso, administração de SDAaté 192,9 mg/kg/dia por 12 semanas não mostrou quaisquer efeitos clínicosadversos e não causou quaisquer mudanças microscópicas significantes aostecidos do coração, fígado e rim. Este é o primeiro estudo para demonstrarconclusivamente que administração oral de SDA a um mamífero pode enri-quecer tecido cardíaco com EPA e DPA1 deste modo melhorando a saúdedo coração do mamífero.
Todas as composições e/ou métodos revelados e reivindicadosaqui podem ser feitos e executados sem experimentação indevida à luz dapresente descrição. Embora as composições e métodos da presente inven-ção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será apa-rente àqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas àscomposições e/ou método e nas etapas ou na seqüência de etapas do mé-todo descrito aqui sem se afastar do conceito, espírito e escopo da invenção.Mais especificamente, será aparente que certos agentes que são ambosquimicamente e fisiologicamente relacionados podem substituir os agentesdescritos aqui, enquanto os mesmos resultados ou resultados similares sen-do obtidos. Todos tais substitutos similares e modificações aparentes àque-les versados na técnica são considerados estar dentro do espírito, escopo econceito da invenção conforme definido pelas reivindicações apensas.
Todas as publicações e pedidos de patente citados no presenterelatório são aqui incorporados a título de referência como se cada publica-ção ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicadoestar incorporado a título de referência.
Claims (15)
1. Método de alimentação de um mamífero compreendendo ad-ministrar oralmente uma quantidade de um óleo de semente endógeno deuma cultura geneticamente engenheirada, onde o dito óleo de semente temácido estearidônico suficiente para enriquecer o tecido cardíaco ou célulasvermelhas do sangue do animal com ácido eicosapentaenóico (20:5, ω3) eácido docosapentaenóico (22:5, ω3).
2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito mamífe-ro é um humano.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito mamífe-ro é um animal de companhia.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito óleo desemente administrado compreende de a partir de cerca de 1 mg/kg/dia acerca de 5000 mg/kg/dia em uma base equivalente humana.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, onde o dito óleo desemente administrado compreende de a partir de cerca de 20 mg/kg/dia acerca de 2000 mg/kg/dia.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito óleo desemente é selecionado do grupo consistindo em óleo de soja, óleo de milhoe óleo de canola.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito óleo desemente é aplicado como um agente farmacêutico.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito óleo desemente está presente em um produto alimentício selecionado do grupoconsistindo em produtos de padaria, produtos à base de óleo, produtos lati-cínios, fórmulas para bebês e bebidas não-laticínio.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, onde o dito produtoalimentício é selecionado de pão, biscoitos ou bolachas, barras de cereal,leite, produtos de leite reconstituíveis, coberturas, molhos para salada, sor-vete e suco de fruta.
10. Método de tratamento de doença cardíaca coronária ou disli-pidemia de um mamífero compreendendo administrar a um mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz de um óleo de semente endógeno deuma cultura geneticamente engenheirada, onde o dito óleo de semente en-dógeno contém ácido estearidônico de pelo menos 5% de ácidos graxos to-tais.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, onde a dita doen-ça coronária compreende arritmia, trombose, hipertensão, arteriosclero-se/aterosclerose e infarto pós-miocárdio.
12. Método para promoção de um produto como melhorando asaúde cardíaca de um mamífero compreendendo a etapa de anunciar ourotular o dito produto como contendo ácido estearidônico.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde a promoçãode um produto compreende tentativa de aumentar venda do produto.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o dito produ-to é selecionado do grupo consistindo em um produto alimentício, um produ-to de suplemento dietético e um produto farmacêutico.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o dito anún-cio é realizado através de meios compreendendo rótulos de produto, publi-cação impressa, rádio, televisão e outros meios eletrônicos.
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