BRPI0621537B1

BRPI0621537B1 - Curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível e reforçado para curativo, e método de fabricação

Info

Publication number: BRPI0621537B1
Application number: BRPI0621537-8A
Authority: BR
Inventors: Jessica Gorman Anne; Manohar Pendharkar Sanyog; Zhang Guanghui; Bar Lilliana; Nur Israel; Meidler Roberto
Original assignee: Ethicon, Inc.; Omrix Biopharmaceuticals S.A.
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2006-04-10
Publication date: 2018-07-31
Also published as: WO2007117237A1; BRPI0621537A2; AU2006341588A1; KR20090028690A; CN101460202A; CA2649081A1; JP5037603B2; KR101321724B1; JP2009533135A; EP2018190A1; BRPI0621537B8

Abstract

curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível e reforçado para curativo, e método de fabricação. a presente invenção refere-se a um curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível e reforçado para curativo, que compreende um tecido não-tramado absorvível, um segundo tecido tramado ou de malha absorvível, trombina e/ou fibrinogênio, e a um método de fabricação.

Description

(54) Título: CURATIVO HEMOSTÁTICO DE MÚLTIPLAS CAMADAS ABSORVÍVEL E REFORÇADO PARA CURATIVO, E MÉTODO DE FABRICAÇÃO (51) Int.CI.: A61L 15/32; A61L 15/64; A61F 13/15 (73) Titular(es): ETHICON, INC.. OMRIX BIOPHARMACEUTICALS S.A.

(72) Inventor(es): ANNE JESSICA GORMAN; SANYOG MANOHAR PENDHARKAR; GUANGHUI ZHANG; LILLIANA BAR; ISRAEL NUR; ROBERTO MEIDLER (85) Data do Início da Fase Nacional: 10/10/2008

1/20

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CURATIVO HEMOSTÁTICO DE MÚLTIPLAS CAMADAS ABSORVÍVEL E REFORÇADO PARA CURATIVO, E MÉTODO DE FABRICAÇÃO.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere a um curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível e reforçado para ferimento, e a um método de fabricação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O controle de hemorragia, bem como a vedação hermética e o estancamento de vazamento de outros fluidos do corpo são essenciais e críticos em procedimentos cirúrgicos para minimizar a perda de sangue, para vedar as estruturas do tecido e dos órgãos, para reduzir as complicações pós-cirúrgicas, e para diminuir a duração da cirurgia na sala de operação.

[003] Em um esforço para prover curativos com propriedades hemostáticas e de vedação e aderência de tecido aperfeiçoadas, agentes terapêuticos, incluindo, mas não limitados à trombina, à fibrina e ao fibrinogênio, foram combinados com substratos ou condutores de curativo, incluindo condutores baseados em gelatina, condutores baseados em polissacarídeos, condutores baseados em ácido glicólico ou em ácido láctico e uma matriz de colágeno. Exemplos de tais curativos são descritos nas Patentes Norte-americanas 6.762.336, 6.733.774 e na Publicação PCT WO 2004/064878 A1.

[004] Devido à sua biodegradabilidade e às suas propriedades hemostáticas, bactericidas, de vedação de tecido, de reparo de tecido, e de dispensa de droga, é desejável utilizar celulose que foi oxidada para conter meioses de ácido carboxílico, adiante denominada de celulose oxidada carboxílica, como um curativo tópico em uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo a neurocirurgia, a cirurgia abdominal, a cirurgia cardiovascular, a cirurgia torácica, a cirurgia de caPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 6/35

2/20 beça e de pescoço, a cirurgia pélvica e procedimentos da pele e de tecidos subcutâneos.

[005] Entretanto, quando a celulose oxidada carboxílica for utilizada em combinação com a trombina e/ou o fibrinogênio, as meioses acídicas que podem estar presentes na celulose irão desnaturar a atividade da trombina e/ou do fibrinogênio. Por isso, é desejável proteger a trombina e/ou o fibrinogênio de tais meioses ácidas para manter suas atividades hemostáticas.

[006] Conforme usado aqui, o termo tecido não-tramado inclui, mas não é limitado a tecidos ligados, tecidos formados, ou tecidos produzidos, que são fabricados por processos diferentes da tecelagem ou tricotagem. Mais especificamente, o termo tecido não-tramado se refere a um material poroso semelhante ao pano, geralmente na forma de folha chata, composto principal ou totalmente de fibras têxteis montadas em uma teia, folha ou bloco de material fibroso. A estrutura do tecido não-tramado se baseia na disposição, por exemplo, de fibras têxteis que são tipicamente dispostas mais ou menos aleatoriamente. As propriedades de tração, de esforço-deformação e tácteis do tecido não-tramado ordinariamente se originam do atrito de fibra com fibra criado pelo emaranhamento e pelo reforço de fibras têxteis, por exemplo, e/ou da ligação adesiva, química ou física. Não obstante, as matérias-primas usadas para fabricar o tecido não-tramado podem ser fios, fios de linho, redes, ou filamentos formados por processos que incluem a tecelagem ou a tricotagem.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007] A presente invenção é dirigida a um curativo hemostático de múltiplas camadas absorvível e reforçado para ferimento, que compreende um primeiro tecido não-tramado absorvível e reforçado por um ou mais segundos tecidos tramados ou de malha absorvíveis, trombina e/ou fibrinogênio, e a um método de fabricação. Mais particuPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 7/35

3/20 larmente, o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibras compreendendo polímeros de poliéster alifático, copolímeros, ou misturas dos mesmos, enquanto que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende fibras de celulose regenerada oxidada. BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO [008] A Figura mostra a pressão exigida para romper/arrebentar a vedação formada entre o tecido e o curativo hemostático para ferimento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [009] Os curativos de múltiplas camadas descritos aqui proporcionam e mantêm uma hemóstase eficaz, quando aplicados a um ferimento em que é necessária a hemóstase. O termo hemóstase eficaz, conforme usado aqui, é a capacidade de controlar e/ou diminuir a hemorragia capilar, venosa ou das arteríolas dentro de um tempo efetivo, conforme reconhecido por aqueles versados na técnica da hemóstase. Indicações adicionais de hemóstase eficaz podem ser providas por padrões reguladores governamentais e semelhantes.

[0010] Em certas concretizações, curativos de múltiplas camadas da presente invenção são eficazes em prover e manter a hemóstase em casos de hemorragia grave ou ativa. Conforme usado aqui, o termo hemorragia grave é usado para incluir aqueles casos de hemorragia em que um volume relativamente alto de sangue é perdido em uma velocidade relativamente alta. Exemplos de hemorragia grave incluem, sem limitação, a hemorragia devido à punção arterial, à resseção do fígado, ao trauma de fígado perfurado, ao trauma de baço perfurado, ao aneurisma aórtico, a hemorragia de pacientes com sobreanticoagulação, ou a hemorragia de pacientes com coagulopatias, tal como a hemofilia.

[0011] O curativo de múltiplas camadas absorvível e reforçado compreende, em geral, um tecido não-tramado e um ou mais tecidos

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4/20 de reforço. O tecido de reforço apresenta uma camada traseira à qual pode ser conectado o tecido não-tramado, seja direta ou indiretamente, em que a trombina e/ou o fibrinogênio são substancialmente dispersos de modo homogêneo através de todo o tecido não-tramado e/ou dispostos na superfície do tecido não-tramado. O tecido de reforço confere resistência suficiente ao curativo para permitir que o usuário do curativo coloque e manipule o curativo no ou dentro de um ferimento ou diretamente sobre o tecido de um paciente precisando de hemóstase, ou tecido vedante ou aderente.

[0012] Além de servir como um condutor para a trombina e/ou o fibrinogênio, o tecido não-tramado também serve para proteger a trombina e/ou o fibrinogênio de meioses acídicas que podem estar presentes no tecido de reforço, tal como no caso onde a celulose oxidada carboxílica é usada como o tecido de reforço.

[0013] O tecido não-tramado funciona como o primeiro tecido nãotramado absorvível do curativo de múltiplas camadas absorvível e reforçado descrito aqui. O primeiro tecido não-tramado absorvível é compreendido de fibras compreendendo polímeros de poliéster alifático, copolímeros, ou misturas dos mesmos. Os poliésteres alifáticos são tipicamente sintetizados em uma polimerização de abertura anular de monômeros incluindo, mas não limitados ao ácido láctico, à lactida (incluindo L-, D-, meso e D, L misturas) ácido glicólico, glicolida, εcaprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), e carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona).

[0014] Preferivelmente, o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende um copolímero de glicolida e lactida, em uma quantidade que varia de cerca de 70 a 95% em base molar de glicolida e o restante de lactida.

[0015] Preferivelmente, o tecido não-tramado é formado por processos diferentes da tecelagem ou tricotagem. Por exemplo, o tecido

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5/20 não-tramado pode ser preparado de fio, fios de linho, redes ou filamentos que foram formados por processos que incluem a tecelagem ou a tricotagem. O fio, fios de linho, redes e/ou filamentos são torcidos para aumentar o emaranhamento entre si e a conexão ao segundo tecido tramado ou de malha absorvível. Tal fio, fios de linho, redes e/ou filamentos torcidos podem ser então cortados em fibra de algodão que é longa o suficiente para ser emaranhada. A fibra de algodão pode estar entre cerca de 0,254 e 6,35 cm (0,1 e 2,5 polegadas) de comprimento, preferivelmente entre cerca de 1,27 e 4,44 cm (0,5 e 1,75 polegada), e mais preferivelmente entre cerca de 2,54 e 3,302 cm (1,0 e 1,3 polegada). A fibra de algodão pode ser cardada para criar um bloco de material fibroso não-tecido, que pode ser então perfurado por agulha ou calandrado no primeiro tecido não-tramado absorvível. Adicionalmente, a fibra de algodão pode ser enroscada ou amontoada.

[0016] Outros métodos conhecidos para a produção de tecidos não-tramados podem ser utilizados e incluem tais processos como assentamento a ar, formação a úmido e ligação por pontos. Tais procedimentos são discutidos, de maneira geral, na Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Vol. 10, pp. 204-253 (1987) e na Introduction to Nonwovens por Albin Turbank (Tappi Press, Atlanta GA 1999), ambas incorporadas aqui para referência em sua totalidade. [0017] A espessura do tecido não-tramado pode variar de cerca de 0,25 a 2 mmm. O peso base do tecido não-tramado varia de cerca de g/6,4516 cm² (0,01 a 0,2 g/in²); preferivelmente de cerca de g/6,4516 cm² (0,03 a 0,1 g/in²); e mais preferivelmente de cerca de g/6,4516 cm² (0,04 a 0,08 g/in²). A porcentagem em peso do primeiro tecido não-tramado absorvível pode variar de 5 a 50 porcento, com base no peso total do curativo de múltiplas camadas absorvível e reforçado apresentando trombina e/ou fibrinogênio.

[0018] O segundo tecido tramado ou de malha absorvível funciona

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6/20 como o tecido de reforço e compreende polissacarídeos oxidados, em particular, celulose oxidada e os derivativos neutralizados da mesma. Por exemplo, a celulose pode ser celulose oxidada carboxílica ou oxidada de aldeído. Mais preferivelmente, os polissacarídeos regenerados oxidados incluindo, mas sem limitação, a celulose regenerada oxidada, podem ser usados para preparar o segundo tecido tramado ou de malha absorvível. A celulose regenerada é preferida devido a seu maior grau de uniformidade versus celulose que foi regenerada. A celulose regenerada e uma descrição detalhada de como formar celulose regenerada oxidada são explicadas nas Patentes Norte-americanas 3.364.200, 5.180.398 e 4.626.253, os conteúdos de cada uma das quais sendo aqui incorporados para referência em sua totalidade.

[0019] Exemplos de tecidos que podem ser utilizados como tecido de reforço incluem, mas não são limitados à barreira de adesão absorvível Interceed®, ao hemostático absorvível Surgicel®, ao hemostático absorvível Surgicel Nu-Knit®, e ao hemostático absorvível Surgicel® Fibillar, cada qual sendo disponível pela Johnson & Johnson Wound Management Worldwide ou Gynecare Worldwide, cada qual uma divisão da Ethicon, Inc., Somerville, New Jersey.

[0020] O tecido de reforço utilizado na presente invenção pode ser tramado ou de malha, uma vez que o tecido possui as propriedades físicas necessárias para uso em aplicações contempladas. Tais tecidos, por exemplo, são descritos nas Patentes Norte-americanas 4.626.253, 5.002.551 e 5.007.916, os conteúdos das quais são aqui incorporados para referência em sua totalidade. Nas concretizações preferidas, o tecido de reforço é um pano de urdimento-malha construído de fio de raiom brilhante que é subseqüentemente oxidado para incluir meioses de carboxila ou aldeído em quantidades efetivas para prover os tecidos com biodegradabilidade.

[0021] Em uma concretização alternativa, o tecido de reforço comPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 11/35

7/20 preende fibras compreendidas de polímeros de poliéster alifático, copolímeros, ou misturas dos mesmos sozinha ou em combinação com fibras de polissacarídeo oxidado.

[0022] O segundo tecido tramado ou de malha absorvível preferivelmente compreende celulose regenerada oxidada e pode ter um peso base que varia de cerca de g/6,4516 cm² (0,001 a 0,2 g/in²), preferivelmente na faixa de cerca de g/6,4516 cm² (0,01 a 0,1 g/in²), e mais preferivelmente na faixa de cerca de g/6,4516 cm² (0,04 a 0,07 g/in²). [0023] O primeiro tecido não-tramado absorvível é conectado ao segundo tecido tramado ou de malha absorvível, seja direta ou indiretamente. Por exemplo, o tecido não-tramado pode ser incorporado no segundo tecido tramado ou de malha absorvível através de perfuração por agulha, calandragem, estampagem em relevo ou hidroenaranhamento, ou ligação química ou térmica. A fibra de algodão do primeiro tecido não-tramado absorvível pode ser emaranhada e embutida no segundo tecido tramado ou de malha absorvível. Mais particularmente, para métodos diferentes da ligação química ou térmica, o primeiro tecido não-tramado pode ser conectado ao segundo tecido tramado ou de malha absorvível, de tal modo que pelo menos cerca de 1% da fibra de algodão do primeiro tecido não-tramado absorvível fique exposto no outro lado do segundo tecido tramado ou de malha absorvível, preferivelmente cerca de 10-20% e preferivelmente não mais do que cerca de 50%. Isto assegura que o primeiro tecido não-tramado e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível permanecem ligados e não sejam separados em lâminas sob condições de manipulação normal. O tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado é uniforme de tal modo que substancialmente nenhum dos segundos tecidos tramados ou de malha absorvíveis fique visivelmente desprovido de cobertura pelo primeiro tecido não-tramado absorvível.

[0024] Um método de formar o tecido de múltiplas camadas é desPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 12/35

8/20 crito aqui pelo seguinte processo. Fibras de polímero absorvíveis, apresentando um denier por fibra de cerca de 1 a 4, podem ser consolidadas em um fio de múltiplos filamentos de cerca de 80 a 120 denier e então em fios de cerca de 800 a 1200 denier, termicamente torcidos e então cortados em uma fibra de algodão apresentando um comprimento entre cerca de 1,905 a 3,81 cm (0,75 e 1,5 polegadas). A fibra de algodão pode ser alimentada em uma máquina de cardar de assentamento a seco de múltiplos roletes em uma ou mais vezes e cardada em um bloco de material fibroso não-tramado uniforme, enquanto a umidade é controlada entre cerca de 20-60% em uma temperatura ambiente de 15 a 24°C. Por exemplo, o bloco de material fibroso nãotramado uniforme pode ser formado usando uma carda de topo-rolete de cilindro único, apresentando um cilindro principal coberto por cilindros alternados e rolos estripadores, onde o bloco de material fibroso é desfibrado da superfície do cilindro por um rolete desfibrador e depositado em um rolo coletor. O bloco de material fibroso pode ser adicionalmente processado através de perfuração por agulha ou de qualquer outro meio, tal como calandragem. Em seguida, o primeiro tecido nãotramado absorvível pode ser conectado ao segundo tecido tramado ou de malha absorvível por várias técnicas, tal como perfuração por agulha. O tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado pode ser então lavado por meio de lavagem em um solvente apropriado e seco em condições amenas por 10-30 minutos.

[0025] É desejável controlar os parâmetros do processo, tais como o comprimento da fibra de algodão, a abertura da fibra de algodão, a taxa de alimentação da fibra de algodão, e a umidade relativa. Por exemplo, os fios consolidados podem ter de cerca de 5 a 50 torções por polegada (2,54 cm) e preferivelmente de cerca de 10 a 30 torções por polegada (2,54 cm). O corte efetivo dos fios torcidos é desejável, visto que qualquer fibra de algodão longa e incompletamente cortada

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9/20 tende a aderir na máquina de cardar e a causar um amontoamento. Uma faixa preferida do comprimento de fibra de algodão é de cerca de 1,905 a 3,81 cm (0,75 a 1,5 polegadas), e preferivelmente de cerca de 2,54 a 3,302 cm (1,0 a 1,3 polegadas).

[0026] Para aperfeiçoar a uniformidade e minimizar a formação de eletricidade estática, a umidade relativa pode ser controlada durante o processamento de bloco de material fibroso, preferivelmente durante a cardagem para formar o bloco de material fibroso não-tramado uniforme. Preferivelmente, o bloco de material fibroso não-tramado é processado usando um processo de cardagem por assentamento a seco em uma umidade relativa de pelo menos cerca de 20% em uma temperatura ambiente de cerca de 15 a 24°C. Mais preferivelmente, o bloco de material fibroso não-tramado é processado em uma relativa umidade de cerca de 40% a 60%.

[0027] O tecido de múltiplas camadas é lavado com o uso de solventes adequados para dissolver qualquer acabamento de fiação. Solventes incluem, mas não são limitados ao álcool isopropílico, ao hexano, ao acetato etílico, e ao cloreto de metileno. O tecido de múltiplas camadas é então seco em condições para prover secagem suficiente enquanto minimiza o encolhimento.

[0028] O tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado pode ter uma espessura média de entre cerca de 0,5 e 3,0 mm, preferivelmente entre cerca de 1,00 e 2,5 mm, e mais preferivelmente entre cerca de 1,2 e 2,0 mm. A espessura relatada é dependente do método de medição de espessura. Os métodos preferidos são os métodos ASTM (ASTM D5729-97 e ASTM D1777-64) convencionalmente usados para a indústria têxtil, em geral, e não-tecido, em particular. Tais métodos podem ser ligeiramente modificados e apropriadamente adotados no presente caso, conforme descrito abaixo. O peso base do tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado está entre cerca de g/6,4516

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10/20 cm² (0,05 e 0,25 g/in²), preferivelmente entre cerca de g/6,4516 cm²(0,08 e 0,2 g/in²), e mais preferivelmente entre cerca de g/6,4516 cm²(0,1 e 0,18 g/in²). O tecido de múltiplas camadas absorvível e reforçado é uniforme, de tal modo que não haja mais de cerca de 10% de variação (desvio padrão relativo da média) no peso base ou na espessura através de cada polegada quadrada.

[0029] A trombina e/ou o fibrinogênio podem ser derivados de animal, preferivelmente humano, ou podem ser recombinates. A atividade da trombina no curativo de múltiplas camadas pode estar na faixa de cerca de 20 a 500 IU/cm², preferivelmente cerca de 20 a 200 IU/cm², e mais preferivelmente de cerca de 50 a 200 IU/cm². A atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas pode estar na faixa de cerca de 2 a 15 mg/cm², preferivelmente de cerca de 3 a 10 mg/cm², e mais preferivelmente de cerca de 4 a 7 mg/cm².

[0030] O peso base do curativo de múltiplas camadas apresentando pós de trombina e/ou fibrinogênio está entre g/6,4516 cm² (0,1 e 1,0 g/pol.²), preferivelmente entre g/6,4516 cm² (0,1 e 0,5 g/ pol.²), e mais preferivelmente entre g/6,4516 cm² (0,1 e 0,3 g/ pol.²). O curativo de múltiplas camadas apresentando a trombina e/ou o fibrinogênio pode ser esterilizado, por exemplo, por radiação, preferivelmente por radiação de feixe de elétrons.

[0031] A porosidade do ar do curativo de múltiplas camadas apresentando pós de trombina e/ou fibrinogênio varia de cerca de 50-250 cn³/s/cm², preferivelmente entre 50-150 cm³/s/cm², e mais preferivelmente de cerca de 50-100 cm³/s/cm².

[0032] Quando o curativo de múltiplas camadas absorvível e reforçado for usado internamente, cerca de 50 a 75% de sua massa será absorvida depois de cerca de 2 semanas. A porcentagem de perda de massa pode ser medida com o uso de um modelo de implantação em ratos. Aqui, o curativo é inserido no rato em se fazendo primeiramente

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11/20 uma incisão de linha mediana (aproximadamente 4 cm) na pele sobre a coluna vertebral lumbossacral de um rato. A pele é então separada do tecido conetivo subjacente, bilateralmente para expor os músculos glúteos superficiais. Uma incisão é então formada na fáscia dorso-lateral, que é localizada acima dos músculos glúteos e diretamente adjacente à coluna vertebral. Com o uso de uma dissecação, um pequeno bolso é criado entre a fáscia e o músculo glúteo lateral à incisão. O curativo de múltiplas camadas é colocado no bolso glúteo. A fáscia é então suturada no lugar. Depois de duas semanas, o rato sofre a eutanásia e o curativo de múltiplas camadas é retirado para determinar a porcentagem de perda de massa no período de duas semanas.

[0033] O primeiro tecido não-tramado absorvível retém pó de trombina sólida e/ou fibrinogênio sólido sem separação e com perda mínima do pó de sua superfície. A trombina e/ou o fibrinogênio contendo soluções são separadamente liofilizados. Os materiais liofilizados são então triturados em pós usando um moinho superfino ou um moinho de pá resfriada. Os pós são pesados e suspensos juntos em um fluido condutor no qual as proteínas não são solúveis. Um fluido condutor preferido é um hidrocarbono perfluorado, incluindo, mas não limitado a HFE-7000, HFE-7100, HFE-7300 e PF-5060 (comercialmente disponível pela 3M de Minnesota). Qualquer outro fluido condutor no qual as proteínas não se dissolvem pode ser utilizado, tais como álcoois, éteres ou outros fluidos orgânicos. A suspensão é totalmente misturada e aplicada ao primeiro tecido não-tramado absorvível através de meio convencional, tal como borrifo a úmido, a seco ou eletrostático, revestimento por imersão, pintura ou aspersão, enquanto mantém uma temperatura ambiente de cerca de 15,5° a 75°C (60 a 75°F) e umidade relativa de cerca de 10 a 45%. O curativo de múltiplas camadas é então seco na temperatura ambiente e embalado em um recipiente adequado de barreira contra umidade. O curativo de múltiplas

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12/20 camadas apresentando a trombina e/ou o fibrinogênio contém não mais do que 25% de umidade, preferivelmente não mais do que 15% de umidade, e mais preferivelmente não mais do que 5% de umidade. [0034] A quantidade de pó de trombina e/ou fibrinogênio aplicada ao tecido não-tramado é suficiente para cobrir sua superfície, de tal modo que nenhuma área fique visivelmente desprovida de cobertura. O pó pode ser assentado principalmente no topo do tecido nãotramado ou pode penetrar no tecido não-tramado até a superfície do segundo tecido tramado ou de malha absorvível. Entretanto, o volume do pó não entra em contato com o segundo tecido tramado ou de malha absorvível, e não mais do que vestígios dos pós penetram no lado inferior do segundo tecido tramado ou de malha absorvível.

[0035] Como um curativo cirúrgico, o curativo de múltiplas camadas descrito aqui pode ser usado como um suplemento aos dispositivos de fechamento de ferimento principais, tais como dispositivos de fechamento arterial, grampos, e suturas, para vedar vazamentos potenciais de gases, líquidos ou sólidos, bem como para prover a hemóstase. Por exemplo, o curativo de múltiplas camadas pode ser utilizado para vedar o ar de tecido ou fluidos de órgãos e tecidos, incluindo, mão não limitado aos fluidos biliares, linfático ou cerebrospinais, fluidos gastrintestinais, fluidos intersticiais e urina.

[0036] O curativo de múltiplas camadas descrito aqui apresenta aplicações médicas adicionais e pode ser usado para uma variedade de funções clínicas, incluindo, mas não limitado ao reforço e à sustentação de tecido, isto é, para anastomose gastrintestinal ou vascular, aproximação, isto é, para conectar anastomoses que são difíceis de serem executadas (isto é, sob tensão), e liberação de tensão. O curativo pode adicionalmente promover e possivelmente intensificar o processo de cura do tecido natural em todos os eventos acima. Este curativo pode ser usado internamente em muitos tipos de cirurgia, incluinPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 17/35

13/20 do, mas não limitado à cirurgia cardiovascular, periférico-vascular, cardiotorácia, ginecológica, neurocirurgia e cirurgia geral. O curativo pode também ser usado para conectar dispositivos médicos (por exemplo, engrenagens, grampos e filmes) a tecidos, tecido a tecido, ou dispositivo médico a dispositivo médico.

Exemplo 1 [0037] Poli(glicolida-co-lactida)(PGL, 90/10 mol/mol) foi fiada em fibra. Um fio de múltiplos filamentos de 80 denier foi consolidado em um fio consolidado de 800 denier. O fio consolidado foi torcido em aproximadamente 110°C. O fio torcido foi cortado em fibra de algodão apresentando um comprimento de cerca de 3,175 cm (1,25). 20 g da fibra de algodão torcida foram pesados com precisão e dispostos uniformemente na correia transportadora de alimentação de uma máquina de cardar de múltiplos roletes. As condições ambientais (temp: 21°C/55% RH) foram controladas. A fibra de algodão foi então cardada para criar um bloco de material fibroso não-tramado. O bloco de material fibroso foi removido do rolete captador e cortado em 4 partes iguais. Estas foram realimentadas no cardador perpendicular à direção de coleta. Depois desta segunda passagem, o bloco de material fibroso foi pesado (19,8 g: 99% de rendimento de tecido) e então compactado em um feltro. O feltro compactado foi assentado com precisão em um tecido ORC e firmemente conectado através de 2 passagens no equipamento de perfuração por agulha. O tecido de múltiplas camadas foi cortado e lavado em 3 banhos de álcool isopropílico discreto para remover o acabamento de fiação e quaisquer óleos da máquina. O tecido de múltiplas camadas lavado foi seco em um forno em 70°C por 30 minutos, resfriado e pesado.

[0038] 18,93 g de BAC-2 [0,3 g/g de atividade específica (de

Claus)(Omrix Biopharmaceuticals, Inc.)] e 1,89 g de pó contendo trombina (também da Omrix Biopharmaceuticals, Inc.) foram misturados

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14/20 por completo com cerca de 420 ml de HFE-7000. A lama foi borrifada através de um bocal no tecido de múltiplas camadas pesando cerca de 12 g e medindo 20,32 x 30,48 cm (8 x 12). O curativo hemostático de múltiplas camadas para ferimento foi seco a ar por cerca de 30 minutos. As condições ambientais foram mantidas em 24°C/45% RH por todo o processo. O curativo hemostático de múltiplas camadas para ferimento foi cortado em tamanhos apropriados e embalado em uma bandeja. A bandeja é especificamente projetada de tal forma que o espaço livre entre o topo e o fundo da bandeja seja ligeiramente menor do que toda a espessura do curativo para assegurar o movimento minimizado do curativo durante o despacho e o manuseio, para impedir que o pó revestido seja desalojado durante o trânsito. A bandeja é adicionalmente embalada em uma bolsa laminada, que é termicamente vedada com dessecantes, conforme necessário. O curativo foi armazenado em 2-8°C até que necessário.

[0039] A espessura do curativo/tecido de múltiplas camadas foi medida, conforme descrito aqui. As ferramentas de medição foram: [0040] Medidor Mitutoyo Absolute, Modelo número ID-C125EB [Número de código--543-452B]. O pé de 2,54 cm (1) de diâmetro foi usado no medidor.

[0041] Um suporte magnético foi usado para travar no lugar e ajustar o calibre no prato de prensa da matriz.

[0042] Duas placas de metal 6,985 x 5,08 x 1,524 cm (~2,75 x 2 x 0,60), pesando entre 40,8 g a 41,5 g [total combinado de ~82,18g]. [0043] O curativo/tecido de múltiplas camadas foi colocado em uma superfície de prato de prensa que é uma superfície lisa e usinada. As duas placas de metal foram colocadas no topo uma da outra no curativo/tecido de múltiplas camadas e suavemente pressionadas em seus cantos para assegurar que o curativo/tecido de múltiplas camadas ficasse achatado. O pé de medidor foi colocado no topo das plaPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 19/35

15/20 cas de metal e foi então reenchido e recolocado, em cujo tempo foi feita uma leitura.

Exemplo 2 [0044] Em geral, porcos anestesiados foram dissecados para expor a aorta abdominal. Uma punção de biópsia foi usada para remover uma seção de 4 mm da aorta. O sangue pôde fluir livremente, e o curativo a ser testado foi rapidamente aplicado ao local do ferimento enquanto da aspiração de qualquer empoçamento de excesso de sangue. Pressão manual foi aplicada durante 3 minutos para prender o curativo no local do ferimento. No final do período de três minutos, a pressão foi aliviada. O teste foi considerado aprovado, pelo fato de o curativo ter aderido bem ao ferimento e alcançado uma total hemóstase sem qualquer nova hemorragia.

Identificação da amostra	Atividade da trombina (IU/cm²)	Atividade do fibrinogênio (mg/cm²)	Desempenho hemostático - punção aórtica de porco
1	~50	4,86	Aprovado
2	~50	6,23	Aprovado
3	~50	5,36	Aprovado
4	~50	5,49	Aprovado
5	~50	6,19	Aprovado
6	~50	7,80	Aprovado
7	~50	7,90	Aprovado
8	~50	6,77	Aprovado
9	~50	6,97	Aprovado
10	~50	3,31	Reprovado
11	~50	5,99	Aprovado
12	~50	5,89	Aprovado
13	~50	8,52	Aprovado
14	~50	7,11	Aprovado
15	~50	11,07	Reprovado
16	~50	12,47	Aprovado
17	~50	8,43	Aprovado
18	~50	11,77	Reprovado
19	~50	8,61	Reprovado

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Identificação da amostra	Atividade da trombina (IU/cm²)	Atividade do fibrinogênio (mg/cm²)	Desempenho hemostático - punção aórtica de porco
20	~50	8,70	Aprovado
21	~50	8,52	Reprovado
22	~50	6,50	Aprovado
23	~50	6,68	Aprovado
24	~50	9,13	Reprovado
25	~50	7,68	Aprovado
26	~50	6,59	Aprovado
27	~50	7,03	Aprovado
28	~50	7,55	Aprovado
29	~50	6,85	Aprovado
30	~50	5,0-10,0***	Aprovado
31	~50	5,0-10,0***	Aprovado
32	~50	5,0-10,0***	Aprovado
33	~50	5,0-10,0***	Aprovado
34	~50	5,0-10,0***	Aprovado
35	~50	5,0-10,0***	Aprovado
36	~50	5,0-10,0***	Aprovado
37	~50	5,0-10,0***	Reprovado *
38	~50	5,0-10,0***	Reprovado *
39	~50	5,0-10,0***	Aprovado
40	~50	5,0-10,0***	Aprovado
41	~50	5,5 - 7,5	Aprovado
42	~50	5,5 - 7,5	Aprovado
43	~50	5,5 - 7,5	Reprovado *
44	~50	5,5 - 7,5	Reprovado *
45	~50	5,5 - 7,5	Reprovado **
46	~50	5,5 - 7,5	Aprovado
47	~50	5,5 - 7,5	Aprovado
48	~50	5,5 - 7,5	Aprovado

[0045] Uma falha ocorreu devido à aspiração inadequada do sangue empoçado no local da punção ** Uma falha ocorreu devido à aspiração inadequada do sangue empoçado no local da punção como resultado da falha da mangueira de sucção

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17/20 *** Faixa almejada durante a produção [0046] Todos os animais sofreram a eutanásia depois da conclusão do teste, exceto para as Identificações da Amostra 46 e 47, que sobreviveram por pelo menos 2 semanas depois da cirurgia.

Exemplo 3 [0047] Tecido PGL não-tramado com tecido de reforço ORC.

[0048] Poli(glicolida-co-lactida)(PGL, 90/10 mols/mol) foi fiada em fibra. A fibra foi cortada em pequenas fibras de algodão e depois cardada para criar um tecido não-tramado muito fino de cerca de 1,25 milímetros de espessura, com uma densidade de cerca de 98,1 mg/cc. O tecido não-tramado foi então perfurado por agulha em um tecido de celulose regenerado oxidado carboxílico de malha, disponível pela Ethicon, Inc., sob o nome comercial Interceed®, para prender o tecido não-tramado ao tecido ORC. A construção final compreendeu cerca de 60 porcento em peso de fibras não-tramadas.

Exemplo 4 [0049] Análise das propriedades adesivas/selantes das amostras revestidas com fibrinogênio e trombina.

[0050] O material descrito no Exemplo 3 foi revestido com partículas secas consistindo principalmente em fibrinogênio (7 a 8 mg/cm²) e trombina (50IU/cm²), e então testado usando um Teste Hidráulico de Vazamento por Ruptura (HBLT). Amostras foram cortadas em peças circulares de 1,905 cm (3/4 polegadas) de diâmetro. As amostras foram colocadas em um substrato de tecido derivado do pericárdio bovino com um orifício no centro do tecido. O substrato de tecido perfurado foi colocado sobre uma câmara estanque ao ar na qual foi bombeada salina. A pressão exigida para romper/estourar a vedação formada entre o tecido e a amostra foi medida (vide Figura 1). Amostras sem revestimento de proteína não aderem ao tecido.

Exemplo 5

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18/20 [0051] Poli(glicolida-co-lactida)(PGL, 90/10 mols/mol) foi fiada em fibra. Um fio de múltiplos filamentos de 80 denier foi consolidado em um fio consolidado de 800 denier. O fio consolidado foi torcido em aproximadamente 110°C. O fio torcido foi cortado em fibra de algodão apresentando um comprimento de cerca de 3,175 cm (1,25). 44 g de fibra de algodão torcida foram pesados com precisão depois do condicionamento do fio por cerca de 30 minutos em um ambiente de alta umidade (>55% RH). O fio foi disposto uniformemente na correia transportadora de alimentação de uma máquina de cardar de múltiplos roletes. O tempo de alimentação (5 minutos) foi controlado com precisão em dentro de 30-45 segundos. As condições ambientais (temp:21°C/25% RH) foram registradas. As barras estáticas foram empregadas perto do 2° rolete de Randomiser, bem como perto do rolete captador de aço e foram giradas durante o percurso para minimizar o impacto danoso da geração estática sobre a uniformidade e o rendimento do bloco de material fibroso resultante. A fibra de algodão foi então cardada para criar um bloco de material fibroso não-tramado. Duas entradas de vácuo foram estrategicamente colocadas perto das duas bordas do 2° rolete de Randomizer para controlar a largura do bloco de material fibroso resultante. O bloco de material fibroso foi removido do rolete captador e pesado (41g: 91% de rendimento). O bloco de material fibroso foi assentado com precisão em um tecido ORC e firmemente conectado através de uma única passagem no equipamento de perfuração por agulha. A profundidade da penetração da agulha foi controlada em 12 mm. O tecido de múltiplas camadas foi cortado e lavado em uma prateleira (juntamente com outras folhas similarmente produzidas) suspensa em um tanque contendo álcool isopropílico para remover o acabamento de fiação e quaisquer óleos da máquina. O tecido de múltiplas camadas lavado (folha de matriz) foi calandrado para remover o excesso de solvente e seco em um forno

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19/20 em 70°C por aproximadamente 30 minutos, resfriado e pesado. Exemplo 6 [0052] A folha de matriz, conforme descrito, apresenta uma cor esbranquiçada/bege em ambos os lados. Um lado pode ser descrito como o lado não-tramado, e o outro lado como o lado do tecido de malha. Para certas aplicações, pode ser vital identificar as superfícies não tramadas versus as de malha da matriz. Em condições ambientais difíceis, a similaridade na cor e na textura (até certo ponto) dificulta identificar um lado do outro. Vários meios foram empregados para conferir uma especificidade lateral à folha de matriz, que permite que o observador distinga os 2 lados entre si. Estes meios incluem um meio físico (costura/tricotagem, entrançamento, pregueado, etc), um meio termomecânico (calor, estampagem em relevo a calor, gravação a laser, etc.) e um meio crômico (uso de um corante) que podem ser empregados para se obter a especificidade lateral. Os seguintes exemplos descrevem alguns dos meios:

[0053] 6a) A folha de matriz foi modificada no lado do tecido de malha com a conexão de uma fita entrançada de 1 mm de largura por 10,16 cm (4 polegadas) de comprimento da fibra de poliglactina 910. As fitas, embora bem sucedidas em conferir especificidade lateral, são acrescentadas à quantidade da Poliglactina 910 de reabsorção mais demorada.

[0054] 6b) Uma teia feita de fibra de náilon seca foi colocada sob o tecido de malha e o bloco de material fibroso não-tramado durante a etapa de perfuração por agulha. A teia é presa no lado de tecido de malha devido ao processo de costura. A teia permite uma excelente especificidade lateral e, caso disponível em um material absorvível, poderia ser usada para formar folhas de matriz implantáveis e completamente reabsorvíveis. A teia (malha) pode ser presa similarmente no lado não-tramado. Outros meios de prender a teia podem ser o terPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 24/35

20/20 momecânico in natura. A inclusão de tal teia pode se dá por razão de força mecânica também. Em tais casos, a teia poderia ser presa em cada lado ou mesmo entre as duas camadas. Tal estrutura reforçada pode ter múltiplas aplicações.

[0055] 6c) A pequena quantidade de Poliglactina 910 que é provida no lado de tecido de malha (devido à etapa de perfuração de agulha) da folha de matriz pode ser termicamente modificada para criar especificidade lateral. Isto pode incluir o aquecimento sob pressão, de tal modo que um filme brilhoso de Poliglactina 910 seja formado. Outras opções incluem a gravação por calor de um padrão discernível. Ambas as abordagens atingem a especificidade lateral, mas podem resultar em uma degradação térmica do polímero/construção.

[0056] 6d) O tecido ORC de malha, antes da etapa de perfuração por agulha, é pregueado (pregas verticais ou horizontais). As pregas são estabilizadas pelo uso de calor e pressão. O tecido pregueado é então usado no lugar do tecido regular para o resto do processo, conforme descrito no Exemplo 5. A matriz resultante apresenta tiras distintas que atingem a especificidade lateral.

[0057] 6e) A Poliglactina 910 tingida cria uma folha de matriz que é colorida no lado não-tramado e de cor esbranquiçada/bege no outro. Esta construção atinge a especificidade lateral. Um corante pode ser usado similarmente com o emprego de um fio de sutura tingido, etc. no lado de malha. A sutura (entrançada em uma fita ou usada como tal) pode ser costurada ou termicamente ligada.

[0058] Enquanto os exemplos demonstram certas concretizações da invenção, eles não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção, mas contribuindo para uma completa descrição da invenção. Todos os tecidos de reforço descritos nos exemplos abaixo são os materiais não-estéreis dos produtos comerciais correspondentes indicados por seus nomes comerciais.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Curativo de múltiplas camadas para ferimento compreendendo um primeiro tecido não-tramado absorvível e um segundo tecido tramados de malha absorvível;

caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido nãotramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida, e em que trombina e fibrinogênio são dispostos na superfície do tecido nãotramado;

em que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose oxidada; e em que as camadas são interconectadas por perfuração de agulha.
2. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.
3. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível é um tecido de malha absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada.
4. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido nãotramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.
5. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido nãotramado absorvível compreende fibra de algodão apresentando um comprimento de 1,905 a 3,81 cm (0,75 a 1,5 polegada).
6. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a fibra de algodão é torciPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 26/35

2/5 da.
7. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido nãotramado absorvível compreende fibra de algodão apresentando um comprimento de 2,54 a 3,302 cm (1,0 a 1,3 polegada).
8. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a fibra de algodão é torcida.
9. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido nãotramado absorvível compreende de 70% a 95% em base molar de poliglicolida e o restante de polilactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.
10. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a fibra de algodão é derivada de fibra de 0,001 a 4 denier por filamento.
11. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido nãotramado absorvível apresenta um peso base de g/6,4516 cm² (0,01 a 0,2 g/pol.²), o segundo tecido tramado ou de malha absorvível apresenta um peso base de g/6,4516 cm² (0,001 a 0,2 g/pol.²), e o curativo de múltiplas camadas que apresenta trombina e/ou fibrinogênio no mesmo apresenta um peso base de 6,4516 cm² (0,1 a 1,0 g/pol.²).
12. Curativo de múltiplas camadas, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a atividade da trombina no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 20 a 500 IU/cm², e a atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 2 a 15 mg/cm².
13. Curativo de múltiplas camadas caracterizado pelo fato de que compreende um primeiro tecido não-tramado absorvível comPetição 870180053366, de 21/06/2018, pág. 27/35

3/5 preendendo fibra de algodão de copolímero de glicolida/lactida apresentando um comprimento de 1,905 a 3,81 cm (0,75 a 1,5 polegada), um segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada, trombina e/ou fibrinogênio, em que o copolímero de glicolida/lactida compreende de 70% a 95% em base molar de poliglicolida e o restante de polilactida, a atividade da trombina no curativo de múltiplas camadas varia de 20 a 500 IU/cm², a atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de 2 a 15 mg/cm², e de 50% a 75% em massa do curativo podem ser absorvidos depois de cerca de 14 dias.
14. Método para tratar um ferimento caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar o curativo de múltiplas camadas conforme definido na reivindicação 13, para conseguir a hemostase e/ou estancar vazamentos de fluido.
15. Método para criar um curativo de múltiplas camadas para ferimento conforme definindo na reivindicação 1 apresentando um primeiro tecido não-tramado absorvível, um segundo tecido tramado ou de malha absorvível, trombina e/ou fibrinogênio, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) torcer fibras ou fios de polímero absorvível na faixa de 10 a 30 torcidas por polegada (2,54 cm);

(b) cortar as fibras ou os fios torcidos em um comprimento de fibra de algodão entre 0,254 e 6,35 cm (0,1 e 2,5 polegada);

(c) cardar a fibra de algodão para formar o primeiro tecido não-tramado absorvível enquanto controla a umidade de 20% a 60%, em uma temperatura de 15°C a 24°C;

(d) conectar o primeiro tecido não-tramado absorvível ao segundo tecido tramado ou de malha absorvível;

(e) aplicar trombina e/ou fibrinogênio ao primeiro de tecido não-tramado absorvível.

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16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibras compreendidas de polímeros de poliéster alifático ou copolímeros de um ou mais monômeros selecionados do grupo que consiste em ácido láctico, lactida (incluindo L-, D-, meso e D, L misturas) ácido glicólico, glicolida, ε-caprolactona, p-dioxanona, e carbonato de trimetileno.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende polissacarídeos oxidados.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose oxidada.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o segundo tecido tramado ou de malha absorvível é um tecido de malha absorvível compreendendo celulose regenerada oxidada.
22. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende copolímero de glicolida/lactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibra de algodão apresentando um comprimento de 1,905 a

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3,81 cm (0,75 a 1,5 polegada).
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende fibra de algodão apresentando um comprimento de 2,54 a 3,302 cm (1,0 a 1,3 polegada).
25. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não-tramado absorvível compreende um copolímero de glicolida e lactida, em uma quantidade que varia de 70% a 95% em base molar de glicolida e o restante de lactida, e o segundo tecido tramado ou de malha absorvível compreende celulose regenerada oxidada.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a fibra de algodão é derivada de fibra de 0,001 a 4 denier por filamento.
27. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o primeiro tecido não-tramado absorvível apresenta um peso base de g/6,4516 cm² (0,01 a 0,2 g/pol.²) tecido tramado ou de malha absorvível apresenta um peso base de g/6,4516 cm²(0,001 a 0,2 g/pol.²), e o curativo de múltiplas camadas que apresenta a trombina e/ou fibrinogênio no mesmo apresenta um peso base de g/6,4516 cm² (0,1 a 1,0 g/pol.²).
28. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a atividade da trombina no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 20 a 500 IU/cm², e a atividade do fibrinogênio no curativo de múltiplas camadas varia de cerca de 2 a 15 mg/cm².

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Ή

1/1 análise dos dados da pressão de ruptura HBLT (mmHg)

400-1--—-----—-—

350-

50₀Jmatrix revestida tipo de amostra