BRPI0618041A2 - uso de um vìrus inativado da influenza eqüina, e, método para a proteção de eqüinos contra a infecção com influenza eqüina - Google Patents

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Abstract

<B>USO DE UM VìRUS INATIVADO DA INFLUENZA EQUINA, E, MéTODO PARA A PROTEçãO DE EQUINOS CONTRA A INFECçãO COM INFLUENZA EQUINA<D> A invenção atual se refere à vacinação de eqúinos contra o vírus da influenza eqúina (EJV). Foi agora descoberto que a proteção adequada contra a influenza eqúina pode ser obtida quando a vacinação com uma vacina ativa contra a influenza equina (inicial) é seguida pela vacinação com uma vacina inativada contra a influenza eqúina (de reforço), onde as duas vacinas são dadas no máximo dentro de um intervalo de oito semanas. A invenção atual, portanto, apresenta um método para a vacinação de animais contra a influenza eqúina, onde um animal é primeiramente vacinado com uma vacina (inicial) composta de um vírus atenuado de influenza eqúina, seguido por uma vacinação com uma vacina (reforço) composta de um vírus inativado contra a influenza eqúina, e onde a vacina de reforço é administrada no máximo em até oito semanas depois da vacina inicial. De preferência, as duas vacinas são administradas com um intervalo não maior do que oito semanas, por exemplo, entre três - seis semanas, de preferência, em um intervalo de 4 - 6 semanas.

Description

"USO DE UM VÍRUS INATIVADO DA INFLUENZA EQÜINA, E,MÉTODO PARA A PROTEÇÃO DE EQÜINOS CONTRA A INFECÇÃOCOM INFLUENZA EQÜINA"
A invenção atual se refere à vacinação de eqüinos contra ovírus da influenza eqüina (EIV).
A influenza eqüina é uma doença virótica respiratória grandeque provoca sintomas semelhantes a um resfriádo em eqüinos. Esta doençaestá presente em toda a Europa, América do Norte e partes da Asia. Ossintomas da doença causados pelo vírus da influenza eqüina podem serseveros, e com freqüência são seguidos por infecções secundárias medianasque podem levar à pneumonia e outros problemas. Os cavalos de todas asidades são suscetíveis a ela, mas a infecção é mais comum em cavalos jovensnão vacinados. A maioria dos cavalos expostos ao vírus mostraram sintomasdentro de um período de 1-5 dias e uma recuperação após 2-3 semanas.
Epidemias explosivas foram vistas em populações suscetíveis.O vírus pode se espalhar facilmente de cavalo para cavalo, como resultado degotas e também da descarga nasal e de coisas como escovas e mantasinfectadas. A doença é muito contagiosa e a taxa de infecção é quase de 100%em uma população que foi anteriormente não exposta ao vírus. Isto, comfreqüência, se segue à importação de cavalos infectados de áreas endêmicas,que não mostram sinais clínicos, e é piorado pelo fato do transporteinternacional de cavalos estar aumentando.
O vírus da influenza eqüina foi descoberto em cavalos ao redorde 1956, quando ele foi recuperado durante uma epidemia de doençarespiratória entre cavalo no Leste Europeu (Sovinová O. et al., Acta Virol., 2,51-61, 1958). O vírus, A/Equine/Prague/1/56, (H7N7), é agora chamadocomo o vírus protótipo para o subtipo-1 de influenza eqüina. Em 1963 outrotipo de vírus de influenza, agora designado como subtipo-2, foi descobertodurante uma grande epidemia nos EUA (Waddell G. H. et al., J. Am. Vet.Med. Assoc., 143, 587 - 590,1963). Para o subtipo-2, o vírus protótipo é oA/Equine/Miami/1/63 (H3N8). O subtipo H3N8, no meio tempo, se espalhoupor todo o mundo e, atualmente, é o subtipo de vírus predominante (o subtipoH7N7 não foi isolado desde 1980). O subtipo H3N8 tende a tornar-seantigênico. Várias variantes do subtipo H3N8 circulam simultaneamente.Especialmente os isolados que circulam na Europa e nos Estados Unidospodiam ser distinguidos antigenicamente, a linhagem européia sendorepresentada pelos vírus A/eq/Newmarket/1/93 (N/1/93) e a linhagem USsendo representada pelo vírus A/eq/Newmarket/2/93 (N/2/93 (ambos os vírusNewmarket foram isolados de amostras retiradas no mesmo dia de cavalosThoroughbred de 2 anos de idade vacinados que tinham pirexia e tosseocasional) (Daly et al., Caccine 22, 4101 - 4109, 2004).
A prevenção da influenza eqüina depende grandemente devacinação. As vacinas com base no vírus necessitam ser atualizadasregularmente para refletirem a situação epidemiológica mais recente. Foirecomendado que as vacinas para a influenza eqüina contenham um H3N8representativo, tanto da linhagem americana como da européia.
A maioria das vacinas para a proteção de eqüinos contra ainfecção com o vírus da influenza eqüina são vacinas inativadas atualizadas,baseadas no vírus integral.
Vacinas razoavelmente efetivas, com base nos dois tipos maisimportantes deste vírus são disponíveis, mas os eqüinos necessitam servacinados 2-3 vezes por ano para assegurar o seu estado imune. No entanto, aeficácia das vacinas dos vírus inativados (mortos) nem sempre é suficiente, ealgumas vezes não fornecem a proteção adequada para os eqüinos.
Algumas vacinas inativadas podem mesmo produzir efeitoscolaterais indesejáveis, como por exemplo, reações inflamatórias no local dainjeção. Além disso, as vacinas inativadas, com freqüência, não são capazesde superar a imunidade maternal em potros jovens, e podem induzirtolerância em um animal mais jovem. As vacinas inativadas contêm comfamílias de um vírus que representam o vírus da influenza eqüina do tipoamericano assim como o tipo europeu do vírus, e necessitam ser atualizadasanualmente com novas famílias conforme seja recomendado anualmente peloWHO/OIE.
Uma vacina viva atenuada para a influenza eqüina foidesenvolvida pela Heska. Esta vacina Flu Avert IN foi introduzida pela Heskanos EUA em novembro de 1999. A vacina Flu Avert I.N. é uma vacina "vivamodificada" que incorpora um vírus "adaptado ao frio" que replica somentenas regiões superiores do sistema respiratório dos cavalos, mas o vírus nãoreplica em temperaturas mais elevadas encontradas nos pulmões ou no tratorespiratório inferior do animal. A vacina da Heska pode ser administradautilizando-se um aplicador nasal, ao invés de uma agulha. As famílias de vírusadaptadas ao frio foram desenvolvidas na Universidade de Pittsburgh pelosdoutores Patrícia W. Dowling e Julius S. Youngner ( patente americana denúmero 6.177.082 BI).
No entanto, existe uma necessidade permanente para vacinasainda melhores para a proteção de eqüinos contra a infecção com a influenza eqüina.
Foi agora descoberto que a proteção adequada contra ainfluenza eqüina em eqüinos pode ser alcançada quando a vacinação com umavacina viva contra a influenza eqüina (principal) é seguida pela vacinaçãocom uma vacina inativada contra a influenza (reforço), quando as duasvacinas são administradas em um intervalo não maior do que 8 semanas.
A invenção atual, portanto, apresenta um método para avacinação de animais contra a influenza eqüina, onde um animal éprimeiramente vacinado com uma vacina (principal) composta de um vírusatenuado contra a influenza eqüina, seguido por uma vacinação com umavacina (reforço) composta de um vírus inativado contra a influenza eqüina,onde a vacina de reforço é administrada não mais do que 8 semanas após avacina inicial. De preferência, as duas vacinas são administradas em umintervalo não maior do que 6 semanas, por exemplo, em um intervalo de 3 - 6semanas, de preferência em um intervalo de 4 - 6 semanas.
A invenção se refere ainda ao uso de um vírus inativado contraa influenza eqüina para preparar uma vacina de reforço para a vacinação deeqüinos que foram vacinados com uma vacina inicial contendo um vírusatenuado vivo de influenza eqüina, com um intervalo não maior do que 8semanas da vacinação com a vacina de reforço.
Descobriu-se que quando os eqüinos são vacinados com esseregime de vacina inicial - de reforço, de acordo com a invenção, os eqüinosficam protegidos contra sintomas clínicos depois de uma inoculação com umvírus virulento de influenza eqüina.
Além disso, os eqüinos são completamente protegidos contra amutação de vírus e nenhum vírus poderia ser isolado de quaisquer eqüinosvacinados em qualquer tempo. A vacina inicial e de reforço, de acordo com ainvenção, fornece uma imunidade estéril, a qual não poderia ser demonstradapor qualquer vacina contra a influenza eqüina. Mesmo quando os animaisforam inoculados com uma família muito recente de influenza, a vacinaçãoinicial e de reforço, de acordo com a invenção, fornece uma imunidade estérilcontra a inoculação com este vírus recente.
A vacina inicial usada na invenção atual contém o patógenovirótico na forma viva atenuada, significando que o patógeno virótico foimodificado de tal forma que não provoca a doença, mas ainda elicita umaresposta imune no animal vacinado que fornece proteção contra a infecçãocom o patógeno. A vacina inicial, composta de um vírus da influenza eqüinavivo atenuado poderá, por exemplo, conter um mutante sensível à temperaturado vírus da influenza eqüina. A vacina inicial contém ainda os constituintesnormais de uma vacina viva modificada, como um veiculo farmacêuticoadequado que usualmente é um diluente tamponado, opcionalmente umconservante, etc, ou qualquer outro constituinte adequado conhecido pelapessoa adestrada. A vacina viva modificada poderá ser administrada atravésde qualquer rota adequada de administração. Se a vacina é baseada em ummutante sensível à temperatura do vírus da influenza eqüina, por exemplo, ummutante ts, que replica somente nas temperaturas (inferiores) do tratorespiratório superior, a vacina, de preferência, é administrada através da rotaintranasal. Os vírus da influenza eqüina adaptados ao frio e as vacinas combase nos mesmos, são, por exemplo, apresentados na US 6436408 . Umexemplo de uma vacina que pode ser utilizada como a vacina inicial noregime de principal - de reforço, de acordo com a invenção, é a vacina vivamodificada disponível comercialmente Flu Avert I.N. (Heska Corp.).
A vacina de reforço é composta de um vírus inativado dainfluenza eqüina. As vacinas com base em influenza inativada são conhecidasna técnica. Uma vacina inativada poderá conter o vírus como um vírusintegral (partículas viróticas inativadas) ou como sub-unidades (uma vacinacontendo as sub-unidades hemoglutinina e neuraminidase do vírus) em umaquantidade adequada. Quantidades adequadas do vírus inativado sãoconhecidas na técnica.
Um vírus da influenza eqüina inativada poderá conter umadjuvante. Adjuvantes adequados são conhecidos na técnica. Por exemplo, umadjuvante adequado poderá ser baseado em uma ou mais frações saponinas.As frações saponinas são produzidas a partir de extratos de cortiça Quillaja(Quil A) (Morein et al., Clin. Immunother., 3(6), 461 - 475, 1995:"Immunostimulating Complexes, clinicai potential in VaccineDevelopment"). As frações de saponina poderão ser utilizadas como tal, ou naforma de um complexo imune estimulante como uma ISCOM ou uma matrizISCOM, com base em saponinas, e ISCOMs e matrizes com base nos mesmossão apresentados em Morein et al. (supra) na WO 96/11711. As frações úteissão, por exemplo, a "fração A" ou a "fração C" de Quil A e misturas dosmesmos. Foram obtidos bons resultados quando com a vacina de reforço era avacina "Equillis Prequenza" conforme desenvolvido pela (Intervet), que écomplementada com um adjuvante com base na matriz Iscom.
A vacina inicial, ou a vacina de reforço (ou ambas) poderãoconter, ou poderão ser combinadas com, imuno- genes derivados de, efornecendo proteção contra a infecção com outros patogenes, tais como ovírus "Equine Herpes " (EHV-1 e/ou EHV4), o vírus Equine encephalitis(EEE, WEE e/ou VEE), vírus West Nile, Tetanus, etc. As vacinasespecialmente inativadas (que são utilizadas como a vacina de reforço nainvenção atual) poderão conter uma combinação de antígenos derivados depatogenes de diferentes.
EXEMPLOS
Exemplo 1: comparação de programas de vacinação diferentes
A finalidade deste estudo era comparar programas diferentesde vacinação, utilizando-se a vacina viva modificada Flu Avert EST contra umainoculação com A/equine/2/South Africa/04/03 considerando a recomendaçãoda OIE para atualizar as vacinas novas contra a influenza, com a família Sul-Africana.
Vinte e quatro animais Fjord com um ano de idade foramobtidos e mantidos em um pasto.
Sete cavalos foram vacinados duas vezes com uma dose de FluAvert IN, com intervalos de 4 semanas (grupo A).
Sete cavalos foram vacinados com uma dose de Flu Avert IN 4semanas depois, com uma dose de Equillis Prequenza Te (grupo B).
Seis cavalos foram vacinados com uma dose de Flu Avert INpara se determinar o início da imunidade (grupo C).
Quatro animais foram deixados sem vacinação, para serviremcomo controle (grupo D).A Flu Avert IN contém a família P 821 do vírus da influenzaeqüina que é um mutante sensível à temperatura adaptado ao frio do tipo A2de influenza eqüina derivado do vírus principal A/equine/2/Kentucky/l/91. Avacina foi registrada pela Heska Corporation e é distribuída nos EstadosUnidos pela Intervet Inc.
Euqillis Prequenza Te é uma suspensão para injeção contendo:
Substâncias ativas:
Sub-unidades de hemoglutinina purificada dos vírus dainfluenza eqüina:
A/equine-1 /Prague/1/56 1OOAU (unidades antigênicas)A/equine-2/Newmarket/1/93 50 AUA/equine-2/Newmarket/2/93 50 AU
Adjuvante:
Saponinas purificadas 375 μg (micrograma)
Colesterol 125 μg
Fosfatidilcolina 62,5 μg
Excipiente
Traços de Tiomersal
A vacina foi registrada pela Intervet international BV.
Três semanas após a segunda vacinação (grupos A e B) ouuma semana após a vacinação (grupo C) todos os cavalos foram inoculadospor aerossol com o vírus A/equine-2/South Africa/04/03. Depois dainoculação, os cavalos foram monitorados em relação a sintomas clínicos deinfluenza, temperatura do corpo, excreção do vírus e serologia. Foramtomadas amostras do sangue durante o curso da vacinação e da inoculaçãopara se determinar os níveis de anticorpos (teste Hl) contra as famíliasdiferentes de vacina.
No momento da inoculação os cavalos do grupo A tinham umtítulo médio HI de 6,0 e 5,7 contra o Newmarket/1/93 e o Newmarket/2/93respectivamente, os cavalos do grupo B tinham uma titulo médio HI de 6,1,11,1 e 10,3 contra o Prague/1/56, Newmarket/1/93 e Newmarket/2/93,respectivamente. Os cavalos do grupo C não tinham nenhum anticorpo HI nomomento da inoculação. Depois da inoculação todos os cavalos responderambem contra a família Newmarket/1/93, o titulo médio HI nos grupos A, B, C eD, duas semanas depois da inoculação, eram: 10,9, 10,3, 10,3 e 9,5,respectivamente.
Depois da inoculação os animais não vacinados e os cavalosdo grupo C mostraram sintomas característicos de influenza, tais comodescarga pronunciada muco-purulenta e febre.
Os animais vacinados nos grupos AeB mostraram somentesintomas suaves. O vírus foi isolado de alguns cavalos no grupo A e denenhum cavalo do grupo Β. O vírus foi isolado de todos os cavalos do grupoC em até 3 dias após a inoculação (dpc) enquanto que todos os cavalos dogrupo D do vírus mutante, do dia 1 até o dia 6 dpc. Todos os parâmetrosexaminados na análise estatística, como a avaliação da temperatura, aavaliação clínica total e a duração da excreção do vírus eramsignificativamente menores nos animais vacinados do grupo A e B, emcomparação com o grupo não vacinado.
Conclui-se que o curso de vacinação inicial e de reforço, FluAvert IN, seguido por Equillis Prequenza 4 semanas mais tarde, reduzfortemente os sintomas clínicos e induz uma imunidade estéril quandoinoculados com a família de vírus da influenza eqüina isolada recentementeSA/04/03. Duas vezes a Flu Avert com um intervalo de 4 semanas produziutambém com uma boa proteção contra a SA/04/03, comparável com aproteção obtida pelo curso básico de vacinação recomendado com EquillisPrequenza. Além disso, o início da imunidade do Flu Avert IN é muito rápido,porque os cavalos ingênuos estavam parcialmente protegidos contra ainoculação pelo SA/04/03 sete dias após a vacinação. E interessanteinvestigar-se o início da imunidade do Flu Avert em animais vacinadospreviamente com a vacina inicial.
Exemplo 2: Inoculação com a família recente de influenza depois davacinação inicial e de reforço
Em um estudo prévio, refletido no exemplo 1, foi demonstradoque os cavalos mostraram uma imunidade estéril quando foram vacinadoscontra a vacina viva de Flu Avert IN e receberam o reforço 4 semanas maistarde com Prequenza. A finalidade deste estudo era reconfirmar estaobservação, utilizando outro vírus de inoculação.
Oito animais de um ano Fjord foram obtidos e mantidos emum pasto. Quatro cavalos foram vacinados com uma dose de Flu Avert ESi e 4semanas mais tarde, com uma dose de Equillis Prequenza TE (grupo A) equatro animais foram deixados sem vacinação para servirem como controle(grupo B). Três semanas depois da segunda vacinação, todos os cavalos foraminoculados através de aerossol com o vírus A/equine-2/Newmarket/05/03.Depois da inoculação os cavalos foram monitorados em relação a sintomasclínicos de influenza, temperatura do corpo, excreção do vírus e serologia.Foram obtidas amostras do sangue durante o curso da vacinação e dainoculação, para a determinação dos níveis de anticorpos (teste HI) contravacinas de famílias diferentes.
No momento da inoculação os cavalos no grupo A tinham umtitulo médio HI de 6,0 e 5,7 contra o Newmarket/1/93 e o Newmarket/2/93,respectivamente. Depois da inoculação, todos os cavalos responderam bemcontra a família Newmarket/1/93, os títulos médios HI no grupo AeB depoisde 2 semanas da inoculação sendo: 10,9 e 9,5, respectivamente. Depois dainoculação, os animais não vacinados mostraram sintomas característicos deinfluenza, tais como uma descarga pronunciada muco-purulenta, tosse e febre.Os animais vacinados mostraram somente sintomas brandos. Não foi isoladonenhum vírus dos cavalos vacinados. Os vírus foram isolados de todos oscavalos de controle entre 2 e 6 dias após a inoculação (dpc). Todos osparâmetros examinados na análise estatística, tais como a avaliação datemperatura, a avaliação clínica total e a duração da excreção de vírus eramsignificativamente menores nos animais vacinados, em comparação com ogrupo não vacinado.
Conclui-se que o curso de vacinação inicial e de reforço, FluAvert IN seguido pela Equillis Prequenza, 4 semanas após, reduz fortementeos sintomas clínicos e induz a uma imunidade estéril quando inoculados coma família de vírus da influenza eqüina isolada recentementeNewmarket/05/03. Em geral, é claro que quando os cavalos são vacinadoscom a vacina inicial Flu Avert IN e recebem um reforço quatro semanas maistarde com Prequenza, pode ser obtida uma imunidade estéril contra ainfluenza eqüina depois da inoculação.

Claims (4)

1. Uso de um vírus inativado da influenza eqüina,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma vacina de reforço paraa vacinação de eqüinos que foram vacinados com uma vacina inicial contendoo vírus da influenza eqüina vivo atenuado, não mais do que 8 semanas antesda vacinação com a vacina de reforço.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato da vacina inativada conter ainda um adjuvante.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato do adjuvante ser baseado em uma matriz ISCOM.
4. Método para a proteção de eqüinos contra a infecção cominfluenza eqüina, caracterizado pelo fato de um cavalo ser primeiramentevacinado com uma vacina inicial contendo um vírus vivo atenuado deinfluenza eqüina, e não mais do que 8 semanas mais tarde, ser vacinado comuma vacina de reforço contendo um vírus inativado da influenza eqüina.
BRPI0618041-8A 2005-11-01 2006-10-27 uso de um vìrus inativado da influenza eqüina, e, método para a proteção de eqüinos contra a infecção com influenza eqüina BRPI0618041A2 (pt)

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