BRPI0616596A2 - processo para a preparação de anilinas - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE ANILINAS. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula na qual R~ 1~, R~ 2~ e R~ 3~ são, cada qual independentemente uns dos outros, hidrogênio ou C~ 1~-C~ 4~ alquila, por a) reação de um composto de fórmula (II) na qual R~ 1~, R~ 2~ e R~ 3~ são conforme definidos na fórmula I e X é bromo ou cloro, com um composto de fórmula (III) em que R~ 4~ é hidrogênio ou C~ 1~-C~ 4~alquila, na presença de uma base e quantidades catalíticas de pelo menos um composto complexo de paládio, para formar compostos de fórmula (IV) na qual R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~ e R~ 4~ são conforme definidos para a fórmula (I), e b) conversão daqueles compostos, usando um agente de redução, para formar compostos de fórmula (I).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE ANILINAS".
A presente invenção refere-se a um processo para a aminaçãode halobenzenos substituídos por orto-biciclopropila e também a intermediá-rios deste processo.
Anilinas primárias substituídas por orto-biciclopropila tais como,por exemplo, 2-biciclopropil-2-il-fenilaminas são intermediários valiosos paraa preparação de fungicidas, tais como aqueles descritos, por exemplo, noWO 03/074491.
Em termos gerais, anilinas podem ser preparadas a partir de ha-lobenzenos por meio de reações de ligação cruzada catalisadas por paládio.Tais reações de ligação cruzada catalisadas por paládio são descritas nosseguintes artigos resumidos: Handbook of Organopalladium Chemistry forOrganic Synthesis1 Vol. 1, 1051-1096, 2002; Journal of Organometallic Che-mistry, 576, 125-146, 1999 e Journal of Organometallic Chemistry, 653, 69-82, 2002. A desvantagem básica de ligação cruzada catalisada por paládio éque a preparação direta de anilinas primárias não é possível.
Portanto, quando se usam reações de ligação cruzada catalisa-das por paládio, anilinas primárias têm que ser preparadas a partir dos halo-benzenos correspondentes em procedimentos de síntese compreendendopelo menos dois estágios.
Tal processo de dois estágios para a preparação de anilinasprimárias substituídas por orto-biciclopropila, usando iminas como nucleófi-los, é descrito no WO 03/074491 (vide esquema 1).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 2</formula>
De acordo com o WO 03/074491, 2-(2-halofenil)ciclopropanossubstituídos de fórmula (A)1 onde Hal é bromo ou iodo e R3 é, inter alia, ci-clopropila substituída ou não-substituida são aminados em uma reação dedois estágios para formar os 2-(2-aminofenil)ciclopropanos (C) correspon-dentes. Para aquele propósito, primeiramente benzofenonaiminas, terc-butanolato de sódio, tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (Pd2dba3) e 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftila ("BINAP") são adicionados. Na segunda etapade reação, as iminas resultantes (B) são reagidas com, por exemplo, hidroxi-iaminas e acetato de sódio para formar os 2-(2-aminofenil)biciclopropanos(C). Como um outro Iigante de paládio, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno("dppf") é proposto no WO 03/074491.
Este procedimento de reação é descrito no WO 03/074491 ex-clusivamente para bromobenzenos ou iodobenzenos, não para clorobenze-nos. Verificou-se que o procedimento de reação descrito no WO 03/074491é fracamente apropriado para a iminação em alto rendimento de 2-(2-clorofenil)ciclopropano menos reativo, mas economicamente mais valioso.
O procedimento de reação descrito no WO 03/074491 para apreparação de anilinas primárias não é apropriado para a preparação emgrande escala de anilinas primárias substituídas por orto-biciclopropila devi-do ao alto custo das benzofenonaiminas.
O problema da presente invenção é concordantemente o de for-necer um novo processo para a preparação das anilinas primárias substituí-das por orto-biciclo-propila que evitem as desvantagens mencionadas doprocesso conhecido e tornem possível preparar aqueles compostos comcusto economicamente razoável e de maneira facilmente manuseável, comaltos rendimentos e boa qualidade.
A presente invenção concordantemente refere-se a um processopara a preparação de compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 3</formula>onde
R1, R2 e R3 são, cada qual independentemente dos outros, hi-drogênio ou C1-C4 alquila, cujo processo compreende
a) reação de um composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R1, R2 e R3 são conforme definido na fórmula I e X é bromo ou cloro,com um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R4 é hidrogênio ou C1-C4alquila, na presença de uma base e quanti-dades catalíticas de pelo menos um composto complexo de paládio, paraformar um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R1, R2, R3 e R4 são, cada qual independentemente dos outros, hi-drogênio ou C1-C4alquila; e
b) conversão daquele composto, usando um agente de redução,para formar o composto de fórmula I.
Compostos de fórmula I ocorrem em várias formas estereoiso-méricas, que são descritas nas fórmulas I, Iii, Iiii e Iiv:<formula>formula see original document page 5</formula>
O processo de acordo com a invenção inclui a preparação da-quelas formas estereoisoméricas das fórmulas I, In, Im e hv, nas quais R1, R2,e R3 são conforme definidos para a fórmula I, e a preparação de misturasdaquelas formas estereoisoméricas em qualquer proporção.
O processo de acordo com a invenção é apropriado de preferên-cia para a preparação de compostos de fórmula I nos quais R1 é hidrogênioou C1-C4alquila e R2 e R3 são hidrogênio.
O processo de acordo com a invenção é apropriado, de prefe-rência para a preparação de compostos de fórmula I onde R1 é hidrogênioou metila e R2 e R3 são hidrogênio.
O processo de acordo com a invenção é apropriado especial-mente para a preparação de compostos de fórmula I onde R1, R2 e R3 sãohidrogênio.
Compostos de fórmula II onde X é bromo são de preferência u-sados no processo de acordo com a invenção.
Compostos de fórmula II onde X é cloro são de preferência usa-dos no processo de acordo com a invenção.
Processo etapa a);
Compostos complexos de paládio que são usados na etapa (a)do processo são formados a partir de um precursor de paládio e pelo menosum Iigante apropriado. Na etapa (a) do processo, os complexos do complexode paládio estão preferentemente presentes na forma dissolvida como com-plexos Iigantes de paládio.
No contexto da presente invenção, compostos complexos depaládio são expressamente compreendidos como incluindo compostos queconsistem em compostos de paládio orgânicos cíclicos, os denominados"paladaciclos", e fosfinas secundárias.
Os compostos complexos de paládio podem ser empregadoscomo compostos complexos já formados na etapa (a) do processo ou sãoformados in situ na etapa (a) do processo.
Para formar compostos complexos de paládio, um precursor depaládio é reagido com pelo menos um Iigante apropriado. No caso de reaçãoincompleta, pode ser o caso de quantidades menores de precursor de palá-dio ou de Iigante não se dissolverem na mistura de reação.
Precursores de paládio apropriados são acetato de paládio, di-cloreto de paládio, solução de dicloreto de paládio, paládio2(dibenzilideno-acetona)3 ou paládio (dibenzilideno-acetona)2, paládio tetracis(trifenilfosfina),paládio-em-carbono, paládio diclorobis(benzonitrila), paládio (tris-terc-butilfosfina)2 ou uma mistura de paládio 2 (dibenzilideno-acetona)3 e paládio(tris-terc-butilfosfina)2·
Ligantes apropriados são Iigantes de fosfina terciários, Iigantesde carbeno N-heterocíclico ou Iigantes de ácido fosfínico.
No contexto da presente invenção, Iigantes de fosfina terciáriossão subdivididos em Iigantes de fosfina terciários monodentados, e Iigantesde fosfina terciários bidentados. Um "ligante monodentado" é compreendidocomo sendo um ligante capaz de ocupar um local de co-ordenação do centrode paládio. Um "ligante bidentado" é compreendido como sendo um liganteque é capaz de ocupar dois locais de co-ordenação do centro de paládio e éconcordantemente capaz de quelar o átomo de paládio ou íon paládio.
Exemplos de Iigantes de fosfinas terciárias são:
(A) Iigantes de fosfina terciários monodentados:tri-terc-butil-fosfina, tetrafluorborato de tri-terc-butil-fosfônio("P(tBu)3HBF4"), tris-orto-tolil-fosfina ("P(oTol)3"), tris-ciclohexil-fosfina("P(Cy)3"), 2-di-terc-butil-fosfino-1,1 '-bisfenil("P(tBu)2BiPhM), 2-diciclohexil-fosfino-1,1 '-bisfenila ("P(Cy)2BiPh"), ou 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bisfenila ("x-Phos"), terc-butil-di-1-adamantil-fosfina("P(tBu)(Adam)2"); ou
(B) Iigantes de fosfina bidentados terciários:(B1) Iigantes de bifosfina:
(B1.1): iigantes de ferrocenil bifosfina tais como, por exemplo,R(-)-di-ferc-butil-íi -[(S)-2-(dicic!ohexi!fosfini!)ferrocenil]etil3fosfina ("Josiphos 1")
<formula>formula see original document page 7</formula>
(R)-1-[(S)-2-(diciclohexil-fosfino)ferrocenil]etil-di-terc-butilfosfina,di-terc-butil-[1 -[2-(diciclohexilfosfinil)ferrocenil]etil]fosfina racêmica ("Josiphosracêmico 1"), (R)-1 -((S)-2-(di-íerc-butilfosfino)ferrocenil)etil-di-orto-tolilfosfina("Josiphos 2")
<formula>formula see original document page 7</formula>
(R)-1 -[(S)-2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil]etil-dio-o-tolilfosfina1 -(2-(di-íerc-butilfosfino)ferrocenil)etil-di-orto-tolilfosfina racêmica ("Josiphosracêmico 2"), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno ("dppf"), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno, R-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-diciclohexilfosfi-nas, 1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-diciclohexilfosfina racêmica, R-1-[(S)-2-(2'-difenil-fosfinofenil]ferrocenil)etil-di-íerc-butilfosfina ou
(B1.2): Iigantes de binaftil bisfosfina tais como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila ("BINAP"), R-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila ("Tol-BINAP"), 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftila racêmico (Tol-BINAP racêmico"); ou
(B1.3): 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno ("Xantphos"); ou(Β2) Iigantes de amino fosfina:
(B2.1): Iigantes de bifenila tais como, por exemplo, 2-diciclohexilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1 '-bifenila ("PCy2NMe2BiPh")
<formula>formula see original document page 8</formula>
2-diciclohexilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1 '-bifenilaou 2-di-terc-butilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1 '-bifenila ("P(tBu)2NMe2BiPh").
Exemplos de Iigantes carbeno N-heterocíclicos são:cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazólio ("l-Pr")
<formula>formula see original document page 8</formula>
Cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfeni!)imidazólio,Cloreto de 1,2-bis(1-adamantil)imidazólio ("l-Ad") ou cloreto de1,3-bis(2,6-metilfenil)imidazólio ("l-Me").
Um exemplo de um Iigante de ácido fosfínico é:oxido de di-terc-fosfina.
Um exemplo de um composto de complexo de paládio baseadoem um "paladaciclo" e uma fosfina secundária é um composto da fórmula A-1:
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde "norb" é norbornila. O composto A-1 é descrito em SYNLETT, 2549-2552, 2004 e é dado a ele designação "SK-CC01-A".
Um outro exemplo de composto complexo de paládio baseadoem um "paladaciclo" e fosfina secundária é um composto de fórmula A-2:
<formula>formula see original document page 9</formula>
O composto A-2 é descrito em SYNLETT, 2549-2552, 2004 e aele é dada a designação "SK-CC02-A".
Exemplos de compostos complexos de paládio usando Iigantesde ácido fosfínico são descritos no Journal of Organic Chemistry, 66, 8677-8681 e são dadas a eles as designações "POPd", "POPd2" e "POPD1".
Exemplos de compostos complexos de paládio usando Iigantesde carbeno N-heterocíclico são: naftoquinona-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio ("[Pd-NQ-IPr]2")
<formula>formula see original document page 9</formula>
naftoquinona-1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio,divinil-tetrametilsiloxano-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio ("Pd-VTS-IPr")
<formula>formula see original document page 9</formula>
divinil-tetrametilsiloxano-1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio,dicloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-pàládio ("Pd-Cl-IPr"), diacetato de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio ("Pd-OAc-IPr"), cloreto de alil-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio("Pd-Al-Cl-iPr") ou um composto de fórmula A-3:
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R5 é 2,6-diisopropilfenila ou 2,4,6-trimetilfenila. [Pd-NQ-IPr]2, Pd-VTS-IPr, Pd-CI-IP, e Pd-AI-CI-IP, são descritos em Organic Letters1 4, 2229-2231, 2002 e em SYNLETT, 275-278, 2005. O composto da fórmula A-3 édescrito em Organic Letters1 5, 1479-1482, 2003.
Um composto complexo de paládio ou uma mistura de compos-tos complexos de paládio podem ser usados no processo de acordo com ainvenção.
Para a formação do composto complexo de paládio, é dada pre-ferência ao uso, como precursor de paládio, de acetato de paládio, paládi02(dibenzilideno-acetona)3, paládio (dibenzilideno-acetona)2, solução de diclo-reto de paládio ou uma mistura de paládio 2(dibenzilideno-acetona)3 e palá-dio (tris-ferc-butilfosfina)2. Preferência especial é dada ao uso de acetato depaládio ou dicloreto de paládio.
Pelo menos um ligante é usado para formação do compostocomplexo de paládio.
É dada preferência ao uso dos compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um ligante selecionado de um ligante de fos-fina terciário monodentado, um ligante de fosfina terciário bidentado e umligante de carbeno N-heterocíclico.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um ligante de um ligante de carbeno N-heterocíclico, um ligante de fosfina terciário monodentado e um Iigante defosfina terciário bidentado que é selecionado de um ligante de ferrocenil bi-fosfina, um Iigante de binaftil bisfosfina e um Iigante de aminofosfina.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um Iigante selecionado de tri-terc-butil-fosfina, P(tBu)3HBF4, P(oTol)3, P(Cy)3, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh1 x-Phos,P(tBu)(Adam)2, Josiphos 1, Josiphos 1 racêmico, Josiphos 2, Josiphos ra-cêmico 2, dppf, 1,1'-bis(di-íerc-butilfosfino)ferroceno, R-1-[(S)-2-(difenilfosfino)-ferrocenil]etil-diciclohexilfosfina, 1 -[2-(difenilfosfino)ferrocenii]etiiaiciciohexiifosfina, R-1-[(S)-2-(2'-difenilfosíinofeniljferroceniOetil-di-íerc-butilfosfina, BINAP, Tol-BINAP, Tol-BINAP racêmico, Xantphos, PCy2NMe2BiPh1 P(tBu)2NMe2BiPh, I-Pr, I-Ad e I-Me1 ou um composto complexo de paládio de fórmula A-3 onde R5 é 2,6-diisopropilfenila ou 2,4,6-trimetilfenila.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um Iigante selecionado de tri-terc-butil-fosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, Josiphos 1, Josiphosracêmico 1, Josiphos 2, Josiphos racêmico 2, PCy2NMe2BiPh e I-Pr.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um Iigante selecionado de tri-ferc-butil-fosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, PCy2NMe2BiPh e I-Pr.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um Iigante selecionado de tri-íerc-butil-fosfinas, P(tBu)3HBF4, PCy2NMe2BiPh e I-Pr.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem o Iigante tri-terc-butil-fosfina ou P(tBu)3HBF4.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem o Iigante PCy2NM2BiPh.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem o Iigante I-Pr.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um Iigante selecionado de Josiphos 1 e Josi-phos racêmico 1.É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem o Iigante Josiphos racêmico 1.
Compostos complexos de paládio, precursores de paládio e/ouligantes são empregados em quantidades catalíticas no processo de acordocom a invenção.
Compostos complexos de paládio são usados de preferência emuma proporção de 1: 10 até 1 : 10 000 relativo aos compostos de fórmula II,especialmente em uma proporção de 1: 100 até 1: 1000.
Precursores de paládio são usados de preferência em uma pro-porção de 1: 10 até 1 : 10 000 relativo aos compostos de fórmula II, especi-almente em uma proporção de 1: 100 até 1: 1000.
Ligantes de paládio são usados de preferência em uma propor-ção de 1: 10 até 1 : 10 000 relativo aos compostos de fórmula II, especial-mente em uma proporção de 1: 100 até 1: 1000.
Na reação de acordo com a invenção, é dada preferência ao u-so, como composto de fórmula III, de um composto de fórmula Ill onde FU éhidrogênio (benzilamina).
Compostos de fórmula Ill são de preferência usados em umaquantidade equimolar ou em um excesso relativo aos compostos de fórmulaII. Quantidades apropriadas dos compostos de fórmula Ill para esta reaçãosão, por exemplo, de 1 até 3 equivalentes, especialmente de 1 até 2 equiva-lentes.
Bases apropriadas são, por exemplo, alcoolatos, p. ex. terc-butanolato de sódio, terc-butanolato de potássio, metanolato de sódio ouetanolato de sódio, ou bases inorgânicas, tais como carbonatos, por exem-plo, K2CO3, Na2CO3 ou CS2CO3, hidróxidos, por exemplo, NaOH ou KOH, oufosfatos, p. ex. K3PO4"; é dada preferência a alcoolatos, e preferência espe-cial é dada a terc-butanolato de sódio.
Quando NaOH ou KOH é usado como a base, um catalisador detransferência de fase tal como, por exemplo, brometo de cetiltrimetil amôniopodem ser usados.
Quantidades apropriadas de base para esta reação são, por e-xemplo, de 1 até 3 equivalentes, especialmente de 1 até 2 equivalentes.
A reação de acordo com a invenção pode ser executada em umsolvente inerte.
Em uma modalidade da invenção, a reação de acordo com ainvenção é executada em um solvente inerte. Solventes apropriados são, porexemplo, um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R é C1-6 alquila, de preferência metila; dimetoxietano; terc-butil metiléter; pentano; hexano; ciclohexano; tetrahidrofurano; dioxano; tolueno; xilenoou trimetilbenzenos, tais como, por exemplo, mesitileno; e também suas mis-turas. Um solvente preferido é dimetoxietano ou xileno.
Nesta modalidade, o solvente inerte é de preferência anidro.
Em uma outra modalidade da invenção, a reação é executadasem solvente. Neste modalidade, os compostos de fórmula Ill são de prefe-rência usados em um excesso relativo aos compostos de fórmula II.
A reação de acordo com a invenção é executada à temperaturaambiente ou a uma temperatura elevada, de preferência em uma faixa detemperatura de 50°C até 180°C, especialmente em uma faixa de temperatu-ra de 50°C até 10O0C.
A reação de acordo com a invenção pode ser executada à pres-são normal, elevada ou reduzida. Em uma modalidade, a reação de acordocom a invenção é executada à pressão normal.
O tempo de reação da reação de acordo com a invenção é ge-ralmente de 1 até 48 horas, de preferência de 4 até 30 horas, especialmentede 4 até 18 horas.
A reação de acordo com a invenção pode ser executada emuma atmosfera de gás inerte. Por exemplo, nitrogênio ou argônio é usadocomo gás inerte.
Em uma modalidade da reação de acordo com a invenção, areação é executada em uma atmosfera de nitrogênio.
Etapa do Processo b):Um agente de redução apropriado para a etapa do processo b)é, por exemplo, hidrogênio na presença de um metal catalisador.
Quantidades de agente de redução apropriado para esta reaçãosão, por exemplo, de 1 até 5 equivalentes, especialmente de 1 até 1,3 equivalentes.
Catalisadores metálicos apropriados são, por exemplo, catalisa-dores de paládio, tais como, por exemplo, catalisadores de paládio-em-carbono, ou catalisadores de ródio; preferência especial é dada a catalisado-res de paládio.
Quantidades de catalisador metálico apropriada para esta rea-ção são quantidades catalíticas, tais como, por exemplo, de 0,001 até 0,5equivalente, especialmente de 0,01 até 0,1 equivalente.
Esta reação é de preferência executada na presença de um sol-vente inerte. Solventes apropriados são, por exemplo, álcoois, por exemplometanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, p. ex. te-trahidrofurano, terc-butil metil éter, dioxano, acetato de etila ou dimetoxieta-no, e também suas misturas; preferência especial é dada a tetrahidrofurano.
As temperaturas são geralmente de O0 até 80°C; é dada prefe-rência a uma faixa de O0C até 25°C; preferência especial é dada à execuçãodesta reação à temperatura ambiente.
O tempo de reação para esta reação é geralmente de 1 até 48horas, de preferência de 1 até 6 horas.
A reação de acordo com a invenção pode ser executada à pres-são normal, elevada ou reduzida. Em uma modalidade, a reação de acordocom a invenção é executada à pressão normal.
Se, condições de reação apropriadas são selecionadas, o com-posto de fórmula IV, obtido na etapa de reação a), pode ser diretamente re-agido para formar um composto de fórmula I sem isolamento de intermediários.
O processo de acordo com a invenção é muito especialmenteapropriado para a preparação de compostos de fórmula I onde R1, R2 e R3são, cada qual independentemente dos outros, hidrogênio ou C1^alquila,por
a) reação de um composto de fórmula II, na qual R1, R2 e R3são, cada qual independentemente dos outros, hidrogênio ou C1-C4 alquila eX é cloro, com benzilamina na presença de terc-butanolato de sódio e quan-tidades catalíticas de pelo menos um composto complexo de paládio, onde ocomposto complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecio-nado de tri-terc-butil-fosfina, tetrafluorborato de tri-terc-butil-fosfônio, 2-diciciohexiifosíino-(N,N-dimetiiamino)-1,1'-bifenila e cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropüfenüjimidazóüo, para formar um composto de fórmula IV, onde R1,R2, R3 e R4 são cada qual independentemente dos outros hidrogênio ou C1-C4alquila, e
b) conversão do último composto no composto de fórmula I u-sando hidrogênio na presença de um catalisador de metal.
Os compostos da fórmula I onde Ri é hidrogênio ou metila e R2ê R3 são hidrogênio são especialmente apropriados para aquela modalidade.
Os compostos da fórmula I onde R1, R2, e R3 são hidrogênio,são muito especialmente apropriados para aquela modalidade.
Os compostos da fórmula Il onde X é bromo são geralmente co-nhecidos e podem ser preparados de acordo com os processos descritos noWO 03/074491.
Os compostos da fórmula Il onde X é cloro podem ser prepara-dos de maneira análoga aos processos descritos no WO 03/074491 para oscompostos correspondentes de fórmula Il onde X é bromo. Por exemplo, ocomposto da fórmula Il na qual R-i, R2 e R3 são hidrogênio e X é cloro (com-posto n° B1) podem ser preparados como mostrado no Esquema de Reação1 e como explicado pelos exemplos A1 -A3 que se seguem:
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Exemplo de Preparação A1: preparação de 3-(2-clorofenil)-1-ciclopropil-propenona:
67 g de solução de hidróxido de sódio 30% são misturados com350 ml de água e 97,5 g (1,1 mol) de ciclopropilmetil cetona e aquecidos a90°C, com agitação. 143,5 g (1 mol) de 2-cloro-benzaldeído são adicionadosgota a gota à mistura resultante e a agitação é executada por 5 horas. Du-rante a agitação, após 2 horas e após outras 3 horas, 2 ml de ciclopropil me-til cetona são adicionados a cada ocasião. Após um tempo total de reaçãode 6 horas, realiza-se o resfriamento a 50°C. A mistura de reação é filtrada eas fases são separadas. A fase orgânica é concentrada. 188,6 g de 3-(2-clorofenil)-1 -ciclopropil-propenona são obtidos na forma de um óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3): 0,95-1,04 (m, 2H); 1,16-1,23 (m, 2H); 2,29-2,37 (m, 1H); 6,83 (d, J - 15 Hz); 7,27-7,35 (m, 2H); 7,40 - 7,47 (m, 1H); 8,03(d, J=15Hz)
Exemplo de Preparação A2: preparação de 5-(2-clorofenil)-3-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol;
250 g de etanol são adicionados a 188,6 g de 3-(2-clorofenil)-1-ciclopropil-propenona (1 mol) preparado de acordo com A1. 53 g (1,05 mol)de hidrato de hidrazina são adicionados gota a gota a 20°C, com agitação. Amistura de reação é agitada a 70°C por 2 horas. A mistura de reação é en-tão resfriada a 50°C. Uma mistura de 5,5 g de dihidrato de ácido oxálico(0,044 mol) e 20 g de etanol é adicionada, com o que se precipita um sólido.A mistura de reação é resfriada a 25°C e é filtrada através de um filtro desucção de vidro sinterizado, e lavada com 50 g de etanol. Um filtrado amare-lo é obtido, que é concentrado por evaporação usando um evaporador rotati-vo a 60°C, e abaixo de 2 kPa (20 mbar) para formar um óleo amarelo. 201,5g de uma mistura isomérica contendo o componente principal 5-(2-clorofenil)-3-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol são obtidos na forma de umóleo amarelo.
Exemplo de Preparação A3: síntese de 2-(2-clorofenil)biciclopropila:
A uma solução de 50 g (0,36 mol) de carbonato de potássio em600 g de etileno glicol adiciona-se a 190 0C, no curso de 2 horas, 201,5 g de5-(2-clorofenil)-3-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol, preparado conforme des-crito sob A2. Agitação é executada por 2 horas a 190°C. O término da rea-ção é indicado por finalização da evolução de gás. A mistura de reação éentão resfriada a IOO0C1 quando a separação da fase ocorre e a fase supe-rior do produto é separada. 158 g de 2-(2-clorofenil)biciclopropila são obtidoscomo produto bruto, que pode ser ainda purificado, por exemplo por destilação.
1H-RMN (CDCI3): 0,0-1,13 (m, 8H); 1,95-2,02 (m, 0,63H, transísômero) e 2,14-2,22 (m, 0,37H, eis isômero); 6,88-6,94 (m); 7,05-7,24 (m);7,31-7,42 (m).
Compostos complexos de paládio, precursores de paládio e Ii-gantes conforme usado na etapa de processo (a) são geralmente conheci-dos e, para a maior parte, comercialmente disponíveis.
Os compostos da fórmula IV são intermediários valiosos para apreparação dos compostos de fórmula I e foram desenvolvidos especifica-mente para o presente processo de acordo com a invenção. A presente in-venção concordantemente também se refere a ele.
A presente invenção será explicada em maiores detalhes usan-do os seguintes exemplos:
Exemplo P1: Preparação de benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina:
3 g de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (15,6 mmols, proporçãotrans/cis de cerca de 2:1), 2,5 g de benzilamina (23,4 mmols), 2,4 g de terc-butanolato de sódio (25 mmols), 35 mg de acetato de Pd(II) (0,16 mmols) e60 mg de R(-)-di-íerc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-ferrocenil]etil]fosfina(0,11 mmol) são dissolvidos em 30 ml de dimetoxietano. A mistura de reaçãoé aquecida até a temperatura de refluxo do solvente e é agitada por 24 ho-ras. Após o resfriamento, adiciona-se acetato de etila e a fase orgânica élavada com água. O solvente é removido usando um jato de água e o resí-duo é secado. O produto é purificado por coluna cromatográfica em sílica-gel(eluente: acetato de etila/hexano 1:15). 3,58 g de benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina (87% do teórico) são obtidos na forma de um óleo marrom (pro-porção trans/cis de cerca de 2:1).
Exemplo P2: Preparação de benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina:3 g de 2-(2-bromofenil)biciclopropila (15,6 mmols, proporçãotrans/cis de cerca de 3:1), 2,0 g de benzilamina (18,7 mmols), 2,1 g de terc-butanolato de sódio (21,8 mmols), 3,5 mg de acetato de Pd(II) (0,016 mmol)e 8,6 mg de R(-)-di-íerc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-ferrocenil]etil]fosfina (0,016 mmol) são dissolvidos em 30 ml de dimetóxieta-no. A mistura de reação é aquecida até 70°C e agitada por 24 horas. Após oresfriamento, adiciona-se acetato de etila. A fase orgânica é lavada com á-gua. O solvente é removido usando um jato de água a vácuo e o resíduo éseco. O produto é purificado por coluna cromatográfica em sílica-gel (eluen-te: acetato de etila/hexano 1:15). 3,47 g de benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina (84% do teórico) são obtidos na forma de um óleo marrom (pro-porção trans/cis de cerca de 3:1).
Exemplo P3: Preparação de 2-biciclopropil-2-il-fenilamina:
1 g de benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina (3,8 mmols, propor-ção trans/cis de cerca de 3:1) é dissolvido em 15 ml de tetrahidrofurano ab-soluto. Depois são adicionados 50 mg de Pd (5%) em carbono ativado. Ahidrogenação é então realizada com agitação por 1 hora a temperatura am-biente. Após completada a reação, o catalisador é filtrado e o solvente é re-movido usando um vácuo de jato de água. O produto é purificado com umacoluna cromatográfica em sílica-gel (eluente: acetato de etila/hexano 1:15).0,61 g de 2-biciclopropil-2-il-fenilamina (92% do teórico) é obtido na forma deum líquido amarronzado (proporção trans/cis de cerca de 3:1).
Empregando os exemplos acima, os seguintes compostos defórmula I podem ser preparados:
Tabela 1: Compostos de fórmula I<table>table see original document page 19</column></row><table>
Os seguintes compostos de fórmula Il são apropriados para usono processo de acordo com a invenção:
Tabela 2: Compostos da fórmula II
<formula>formula see original document page 19</formula>
<table>table see original document page 19</column></row><table>Intermediários apropriados para a preparação de compostos defórmula I são descritos na Tabela 3:Tabela 3: Intermediários de fórmula IV
<formula>formula see original document page 20</formula>
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Como um resultado das instruções da presente invenção, é pos-sível aminar halobenzenos substituídos por orto-bicicopropila em altos ren-dimentos e com pequeno desembolso.
Os compostos de partida do processo da presente invenção sedistinguem por serem prontamente obteníveis e facilmente conduzidos e,além disso, economicamente eles têm bons preços.
Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a in-venção, o paládio usado no processo é reciclado. Esta modalidade constituiuma variante do processo de acordo com a invenção que é especialmenteinteressante do ponto de vista econômico.Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos defórmula Il onde X é cloro são usados. Os compostos de partida desta moda-lidade preferida do processo da invenção se distinguem por estarem especi-almente prontamente acessíveis e por seu preço especialmente econômico.
Esta modalidade concordantemente constitui uma variante do processo doprocesso de acordo com a invenção que é especialmente interessante doponto de vista econômico.
Sabe-se, entretanto, que sob as condições da ligação cruzadacatalisada por paládio, esta classe de compostos de partida, os substratosde clorobenzeno desativados, são especialmente difíceis de aminar devido àreatividade extremamente baixa do grupo de partida de cloro, comparadoaos substratos de bromobenzeno desativados.
Além disso, o rendimento é, em geral, ainda mais reduzidoquando se usa um nucleófilo de alquilamina primária com um átomo de hi-drogênio na posição β tal como, por exemplo, os compostos de fórmula III.Isto se deve, primeiramente, à reação auxiliar de eliminação de β dentro donucleófilo de alquilamina para formar a imina, sendo que uma arila não subs-tituída é formada a partir de substrato de haleto de arila. Em segundo lugar,quando se usa nucleófilos de amina primária também é necessário levar emconsideração a reação de continuação da aminação posterior para a arilami-na secundária, que pode reduzir o rendimento das arilaminas primárias de-sejadas.
A aminação dos substratos de clorobenzeno desativados, ricosem elétrons com nucleófilos de alquilaminas primárias que têm um átomo dehidrogênio na posição β é portanto vista como sendo extremamente difícil,por causa da reatividade reduzida e por causa das reações subsequentes eposteriores. Aquelas dificuldades são apontadas, por exemplo, nos artigosresumidos acima mencionados.
Verificou-se, surpreendentemente, que compostos complexos depaládio contendo pelo menos um Iigante selecionado de um Iigante de car-beno N-heterocíclico, um Iigante de fosfina terciária monodentado e um Ii-gante de fosfina terciário bidentado que é selecionado a partir de um Iigantede bifosfina ferrocenila e um Iigante de aminofosfina, são especialmente a-propriados para a aminação de compostos de fórmula II onde X é cloro.
Por esta razão, para a formação do composto complexo de pa-ládio, é dada preferência ao uso de pelo menos um ligante selecionado deum ligante de carbeno N-heterocíclico, um ligante de fosfina terciário mono-dentado e um ligante de fosfina terciário bidentado, que é selecionado a par-tir de um ligante de bifosfina ferrocenila e um ligante de aminofosfina.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládio,que compreende pelo menos um Iigante selecionado de tri-terc-butil-fosfina,P(tBu)3HBF4, P(Bu)2BiPh, P(Cy)2BiPh1 x-Phos, Josiphos 1, Josiphos racêmi-co 1, Josiphos 2, Josiphos racêmico 2, PCy2NMe2BiPh e I-Pr.
As tabelas 4 e 5 descrevem os rendimentos da reação de ami-nação de clorobenzenos.
Tabela 4: Rendimentos da reação de aminação de clorobenzenos.
Uma mistura de 100 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (0,5mmol), 0,085 I de benzilaminas (0,78 mmol), 8 mg de terc-butanolato de só-dio (0,83 mmol), 1,2 mg de acetato de Pd(II) (0,005 mmol, 1% em mol) e0,0035 mmol (0,69% em mol) de Iigante é preparada. 3 ml de dimetóxietanosão adicionados e realiza-se a agitação a 90°C por 16 horas. Após o resfri-amento, 2,5 ml de acetato de etila e 3 ml de água são adicionados e a faseorgânica é extraída. A identidade do produto de reação benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina e seu rendimento são determinados por meio de cromatogra-fia gasosa.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Tabela 5: Rendimentos da reação de aminação de clorobenzenosÉ preparada uma mistura de 100 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (0,5 mmol), 0,085 ml de benzilaminas (0,78 mmol), 8mg de terc-butanolato de sódio (0,83 mmol) e composto complexo de palá-dio na concentração de composto complexo de paládio desejada. Os com-postos complexos de paládio são preparados usando processos conhecidosda literatura e são adicionados como compostos complexos de paládio for-mados diretamente para a mistura de reação. 3 ml de dimetoxietano são a-dicionados e a agitação é executada a 90°C por 16 horas. Após o resfria-mento, 2,5 ml de acetato de etila e 3 ml de água são adicionados e a faseorgânica é extraída. A identidade do produto de reação benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina e seus rendimentos são determinados por meio de cromato-grafia gasosa.
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Em uma modalidade especialmente preferida da invenção, sãousados compostos complexos de paládio contendo pelo menos um Iiganteselecionado de um Iigante de carbeno N-heterocíclico, um Iigante de fosfinaterciário monodentado, e um Iigante de aminofosfina bidentado.
Nesta modalidade especialmente preferida da invenção, oscompostos de fórmula Il onde X é cloro podem ser reagidos com quantida-des pequenas de compostos complexos de paládio enquanto mantendo al-tos rendimentos. Como um resultado, os custos para o catalisador são subs-tancialmente reduzidos. Esta modalidade concordantemente constitui umavariante do processo de acordo com a invenção que é muito especialmenteinteressante de um ponto de vista econômico.
Esta modalidade especialmente preferida da presente invençãotorna possível usar Iigantes em uma proporção de 1: 10 000 até 1: 200 rela-tivo aos compostos de fórmula Il (ou de 0,01% em mol até 0,5% em mol emrelação a compostos de fórmula II), enquanto mantém altos rendimentos.Na Angewandte Chemie International Edition, 44, 1371-1375,2005, é descrito que Josiphos 1 é apropriado como um Iigante para reaçõesde clorobenzenos substituídos por orto-metila, usando o Iigante em uma fai-xa de 1:1000 até 1: 10 000 relativo aos compostos de fórmula II. São descri-tos aqui rendimentos de 97% quando usam Josiphos 1 em uma proporçãode 1: 100 relativo aos compostos de fórmula Il e de 98% quando usando Jo-siphos 1 em uma proporção de 1:10 000. As reações mencionadas foramexecutadas em uma capela com luvas ("glovebox") sob uma atmosfera denitrogênio. Uma reação em uma capela com luvas aponta para reagen-tes/catalisadores extremamente sensíveis. Para operações em grande esca-la, como geralmente são necessárias na agroquímica, processos em capelade luvas não constituem processos de preparação economicamente viáveis.
Além disso, verificou-se que esta propriedade do Iigante Josi-phos 1 que foi observada no processo em capela com luva não pode serprontamente transferida dos clorobenzenos substituídos por orto-metila paraos clorobenzenos substituídos por orto-biciclopropila. Ao invés disso verifi-cou-se, quando do emprego de Josiphos 1, mesmo em quantidades de Ii-gante de 1: 700 relativo aos compostos de fórmula II, que o rendimento éreduzido a 39% (vide tabela 6). Rendimentos similares também foram obser-vados quando do uso de Josiphos 2.
Verificou-se surpreendentemente que alguns compostos com-plexos de paládio são especialmente apropriados para esta modalidade dapresente invenção (vide Tabelas 6 e 7).
Tabela 6: Rendimentos da reação de aminação com uma reduzida quantida-de de liqante.
É preparada uma mistura de 100 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (0,5 mmol), 0,085 ml de benzilamina (0,78 mmol), 8mg de terc-butanolato de sódio (0,83 mmol), 0,24 mg de acetato de Pd(II)(0,001 mmol, 0,2% em mol) e 0,0007 mmol (0,14% em mol) de ligante.
3 ml de dimetóxietano são adicionados e a agitação é executadaa 90°C por 16 horas. Após o resfriamento, 2,5 ml de acetato de etila e 3 mlde água são adicionados e a fase orgânica é extraída. A identidade do pro-duto de reação benzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina e seus rendimentos sãodeterminados por meio de cromatografia gasosa.
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Tabela 7: Rendimentos de reação de aminação com uma quantidade reduzi-da de liqante
É preparada uma mistura de 100 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (0,5 mmol), 0,085 ml de benzilamina (0,78 mmol), 8mg de ferc-butanolato de sódio (0,83 mmol) e composto complexo de palá-dio até se conseguir a concentração do composto complexo de paládio de-sejado. Os compostos de complexo de paládio são preparados usando pro-cessos conhecidos da literatura e são adicionados como compostos comple-xos de paládio já formados diretamente para a mistura de reação. 3 ml dedimetoxietano são adicionados e a agitação é executada a 90°C por 16 ho-ras. Após o resfriamento, 2,5 ml de acetato de etila e 3 ml de água são adi-cionados e a fase orgânica é extraída. A identidade do produto de reaçãobenzil(2-biciclopropil-2-il-fenil)amina e seu rendimento são determinados pormeio de cromatografia gasosa.
<table>table see original document page 25</column></row><table>
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládio,que compreende pelo menos um Iigante selecionado de tri-ferc-butil-fosfina,P(tBu)3HBF4, PCy2NMe2BiPh e I-Pr.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem pelo menos um Iigante selecionado de PCy2NMe2BiPh eI-Pr.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem o Iigante tri-terc-butil-fosfina ou P(tBu)3HBF4.
É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem o Iigante PCy2NMe2BiPh.É dada preferência ao uso de compostos complexos de paládioque compreendem o Iigante I-Pr.
É dada preferência ao uso de um composto selecionado de Pd-Al-CI-l-Pr, Pd-VTS-I-Pr e [Pd-NQ-I-PrJ2 como composto complexo de paládio.
É dada preferência ao uso de [Pd-NQ-I-PrJ2 ou Pd-VTS-(I-Pr)como composto complexo de paládio.
É dada preferência ao uso de [Pd-NQ-I-PrJ2 como um compostocomplexo de paládio.
Nesta modalidade especialmente preferida, são usados Iigantesde preferência em uma proporção de 1:10 000 até 1 : 200 relativo aos com-postos de fórmula Il1 especialmente em uma proporção de 1: 1000 até 1 :200 e muito especialmente em uma proporção de 1: 700 até 1 : 500.
Anilinas substituídas por orto-biciclopropila preparadas pelo pro-cesso de acordo com a invenção podem ser empregadas na preparação defungicidas, tais como são descritos, por exemplo, no WO 03/074491. No cur-so da preparação de uma anilina de fórmula I na qual R1, R2 e R3 são hidro-gênio (composto η. A1), usando o processo de acordo com a invenção, ossubprodutos de fórmula IA (composto n° C1) e da fórmula IB podem ser for-mados e podem concordantemente também estar presentes em certasquantidades na forma de impurezas no produto final desejado:
<formula>formula see original document page 26</formula>
O subproduto IA é formado durante a execução da etapa de rea-ção a); o subproduto IB pode ser formado durante a execução da etapa dereação b).
Quando uma anilina n° A1 preparada de acordo com a invençãoé empregada na preparação do fungicida IC<formula>formula see original document page 27</formula>
por métodos, tais como são descritos, por exemplo, no WO 03/074491, asimpurezas iD e IE podem então estar presentes no fungiciaa desejado deformula IC:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Claims (14)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 28</formula>na qual R1, R2 e R3 são cada qual, independentemente uns dos outros, hi-drogênio ou Ci-C4 alquila, cujo processo compreendea) reação de um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 28</formula>na qual R1, R2 e R3 são conforme definido na fórmula I e X é bromo ou cloro,com um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 28</formula>na qual R4 é hidrogênio ou C1-C4alquila, na presença de uma base e quanti-dades catalíticas de pelo menos um composto complexo de paládio, paraformar um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 28</formula>na qual R1, Rae R3 são conforme definidos na fórmula I e R4 é como definidopela fórmula III; eb) conversão daquele composto, usando um agente de redução,para formar o composto de fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que X é cloro.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecionado deum Iigante de fosfina terciário monodentado, um Iigante de fosfina terciáriobidentado e um Iigante de carbeno N-heterocíclico.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecionado detri-terc-butil-fosfina, tetrafluorborato de tri-terc-butil - fosfônio, tris-orto-tolil-fosfina, tris-ciclohexil-fosfina, 2-di-ferc-butil-fosfino-1,1 '-bisfenila, 2-diciclohexil-fosfino-1,1 '-bisfenila, 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropil-1,1'-bisfenila, R(-)-di-terc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfinil)-ferrocenil]etil]fosfina,di-íerc-butil-[1-[2-(diciclohexilfosfinil)-ferrocenil]etil]fosfina racêmica, (R)-1 -((S)-2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil)etil-di-orto-tolilfosfina, 1-(2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil)etil-di-orto-tolilfosfina racêmica, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, R-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-diciclohexilfosfina, 1-[2-(difenil-fosfino)ferrocenil]etil-diciclohexilfosfino racêmico, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, R(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1 ,V-binaftil, 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftila racêmico, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 2-diciclohexilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenila, cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-imidazólio, cloreto de 1,2-bis(1-adamantil)imidazólio, terc-butil-di-1 -adamantil-fosfina, R-1 -[(S)-2-(2'-difenilfosfinofenil]ferrocenil)etil-di-terc-butilfosfina, 2-di-íerc-butilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenila e clore-to de 1,3-bis(2,6-metilfenil) imidazólio ou, em que o composto complexo depaládio é um composto de fórmula A-3 em que R5 é 2,6-diisopropilfenila ou2,4,6-trimetilfenila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecionado detri-terc-butil-fosfina, tetraflúorborato de tri-terc-butil-fosfônio, tri-orto-tolil-fosfina, tris-ciclohexil-fosfina, 2-di-terc-butil-fosfino-1,1'-bisfenila, 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropil-1,1 '-bisfeniia, R(-)-di-ferc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfinil)ferrocenil]etil]fosfina, di-terc-butil-[1-[2-(diciclohexilfosfinil)ferrocenil]etil]fosfina, (R)-1-((S)-2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil)etil-di-orto-tolilfosfina, 1 -(2-(di-íerc-butil-fosfino)-ferrocenil)etil-di-orto-tolilfosfina racêmica, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,- 1,1 '-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, R-1 -[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-diciclohexil-fosfina, 1 -[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-diciclohexilfosfina racê-mica, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftila, R-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1binaftila, 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftila racêmica, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno, 2-diciclohexilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenila, cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazólio, cloreto de 1,2-bis(1-adamantil)imidazólio, terc-butil-di-1-adamantilfosfina, R-1-[(S)-2-(2'-difenilfosfinofenil]ferrocenil)etil-di-íerc-butilfosfina, 2-di-terc-butilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenila e cloreto de 1,3-bis(2,6-metilfenil)imidazólio ou,em que o composto complexo de paládio é um composto de fórmula A-3 on-de R5 é 2,6-diisopropilfenila ou 2,4,6-trimetilfenila.
6. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecionado deum ligante de carbeno N-heterocíclico, um Iigante de fosfina terciário mono-dentado e um ligante de aminofosfina bidentado.
7. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecionado detri-terc-butil-fosfina, tetraflúorborato de tri-terc-butil-fosfônio, 2-diciclohexilfosfino-(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenila e cloreto de 1,3-bis(2,-diisopropilfenil)imidazólio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecionado de- 2-diciclohexilfosfino - (N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenila e cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazólio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o compos-to complexo de paládio compreende pelo menos cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazólio.
10. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o com-posto complexo de paládio é um composto selecionado do naftoquinona-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio, divinil-tetrametilsiloxano--1,3-bís(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio, dicloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio, e diacetato de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio.
11. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o com-posto complexo de paládio é naftoquinona-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o Iiganteé usado em uma proporção de 1:10 000 até 1 : 200 relativo ao composto dafórmula II.
13. Composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 31</formula>em que R1, R2, R3 e R4 são, cada qual independentemente um do outro, hi-drogênio ou C1-C4-alquila.
14. Composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 13,em que R4 é hidrogênio.
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