BRPI0615030A2 - processo para a preparação de ranelato de estrÈncio - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE RANELATO DE ESTRONDO Um processo para a preparação de ranelato de es- trâncio ou um hidrato deste, é fornecido compreendendo (a) reagir um composto de tetraéster da Fórmula II; onde R, R~1~, R~2~, e R~3~ são independentemente um grupo C~1~-C~6~ alquila linear ou ramificado ou um grupo C~3~-C~12~ cíclico substituido ou não substituido, na presença de uma base de lítio e em um sol- vente com um sal de ácido inorgânico de estróncio.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE RANELATO DE ESTRÔN-CIO"

Este pedido reivindica o beneficio sob 35 U.S.C.-119 ao Pedido Provisional U.S No. 60/723.593, depositado nodia 4 de outubro de 2005, e intitulado "PR0CESS FOR INDUS-TRIAL SYNTHESIS OF STRONTIUM RANELATE" e ao Pedido Provisio-nal Indiano No. 977/MUM/2005, depositado no dia 19 de agostode 2005, e intitulado "PROCESS FOR INDUSTRIAL SYNTHESIS OFSTRONTIUM RANELATE AND ITS HYDRATES THEREOF", os teores decada dos quais estão incorporados por referências aqui.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

1. Campo Técnico

A presente invenção geralmente refere-se a um pro-cesso melhorado para preparação de ranelato de estrôncio eseus hidratos.

2. Descrição da Técnica Relacionada

0 ranelato de estrôncio, o sal de diestrôncio deácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxilico, é representado pela estrutura da FórmulaI.

0 ranelato de estrôncio tem propriedades terapêu-ticas e farmacológicas muitos valiosas, propriedades de an-ti-osteoporóticas especialmente pronunciadas, tornando estecomposto útil no tratamento de doenças do osso.

EP 0415850 e Patente U.S relacionado No. 5.128.367("a patente 367") descreve sais de metal divalente de ácido2-[N, N-di(carboximetil)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxílico tal como ranelato de estrôncio e seus tetrai-drato, heptaidrato e octaidrato. A "patente 367" também des-creve a síntese de ranelato de estrôncio do composto de te-traéster da Fórmula II:

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Onde o processo envolve aquecer o composto de tetraéster daFórmula II em refluxo em um meio alcoólico aquoso na presen-ça de uma solução de hidróxido de sódio e em seguida hidro-lisa a solução aquecida em um meio ácido para fornece um á-cido da Fórmula IV.

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O ácido da Fórmula IV é portanto convertido em seu sal desódio e então convertido em ranelato de estrôncio empregandohidróxido de estrôncio ou cloreto de estrôncio em água.

Outro processo para preparar ranelato de estrônciodescrito na Patente λ367 inclui aquecer o composto de tetra-éster da Fórmula II em refluxo em uma mistura de 50/50 emvolume de uma solução de hidróxido de sódio normal e etanol,destilar os solventes para obter o sal de tetrasódio que édepois tratado com uma solução de cloreto aquosa de, por e-xemplo, diclorito de estrôncio.

Ainda outro processo para preparar ranelato de es-trôncio descrito na Patente Λ367 incluir aquecer o compostode tetraéster da Fórmula II em refluxo em um meio alcoólicoaquoso com um hidróxido, por exemplo, hidróxido de estrôn-cio. 0 processo descrito na Patente Λ367 requer aquecimento emtemperatura mais elevada, o que se acredita gera impurezas.

Entretanto, a produção industrial de um compostotal.como ranelato de estrôncio requer um estudo detalhado detodas as etapas de reação e da seleção dos solventes e rea-gentes de materiais de partida a fim de obter uma pureza eprodução ideais.

Conseqüentemente, há uma necessidade de um proces-so industrial simples para preparar ranelato de estrôncio eseus hidratos em produção e.pureza relativamente elevadas emuma escala comercial de uma maneira conveniente e econômica.

Adicionalmente, será desejável para fornecer um processo pa-ra preparar ranelato de estrôncio e seus hidratos em um tem-po de reação mais curto e sob condições de reação moderadasnas quais o isolamento dos intermediários de sal de sódio eácido livre são completamente evitados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com uma modalidade da presente invenção,um processo para a preparação de ranelato de estrôncio ou umhidrato deste é fornecido compreendendo reagir um compostode tetraéster da Fórmula II:<formula>formula see original document page 5</formula>

Onde R, R1, R2, e R3 são independentemente um grupo Ci-C6 al-quila linear ou ramificada ou um grupo C3-Ci2 cíclico substi-tuído ou não substituído, na presença de uma base de lítio eum solvente com um sal ácido inorgânico de estrôncio.

De acordo com uma segunda modalidade da presenteinvenção, um sal de lítio é fornecido tendo a estrutura daFórmula III.

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De acordo com uma terceira modalidade da presenteinvenção, ranelato de estrôncio ou " um hidrato deste tendouma pureza maior do que ou igual à cerca de 99% é fornecido.

De acordo com uma quarta modalidade da presenteinvenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreen-dendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de ranelato deestrôncio ou um hidrato deste tendo uma pureza maior do queou igual a cerca de 99%.

DEFINIÇÕES

0 termo "HPLC" como empregado aqui significa cro-matografia líquida de alto desempenho.

0 termo "trata" ou "tratamento" de um estado, dis-túrbio ou condição -como empregado aqui significa: (1) preve-nir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do esta-do, distúrbio ou condição desenvolvendo em um mamífero quepossa está afligido com ou pré-disposto ao estado, distúrbioou condição, porém não ainda experimente ou exiba sintomasclínicos ou sub-clinico do estado, distúrbio ou condição,(2) ' inibir o estado, distúrbio ou condição, isto é, inter-rompe ou reduz o desenvolvimento da doença ou pelo menos umsintoma clínico ou sub-clinico desta, ou (3) aliviar a doen-ça, isto é, causar regressão do estado, distúrbio ou condi-ção ou pelo menos um de seus sintomas clínico ou sub-clinico. O benefício ao um indivíduo a ser tratado é ou es-tatisticamente significante ou pelo menos perceptível ao pa-ciente ou ao médico.

O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" comoempregado aqui significa a quantidade de um composto que,quando administrado ao um mamífero para tratar um estado,distúrbio ou condição, é suficiente para efetuar tal trata-mento. A "quantidade terapeuticamente efetiva" variará de-pendendo, do composto, da doença e sua severidade e da ida-de, peso, condição física e responsividade do mamífero a sertratado.

O termo "liberação" como empregado aqui significafornece uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ingre-diente ativo a um local particular em um meio hospedeirocausando uma concentração de sangue terapeuticamente efetivado ingrediente ativo no local particular. Isto pode ser rea-lizado, por exemplo, por administração tópica, local ou sis-têmica do ingrediente ativo ao hospedeiro.

0 termo "agente de tamponamento" como empregadoaqui significa um composto empregado para resistir uma alte-ração no pH sob diluição ou adição de ácido de álcali. Taiscompostos incluem, através de exemplo e sem limitação, meta-fosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódiomonobásico e citrato de sódio anidroso e de hidrato e outrotal material conhecido por aquele de experiência versada natécnica.

O termo "agente adoçante" como empregado aqui sig-nifica um composto empregado para conceder doçura a uma pre-paração. Tais compostos incluem, através de exemplo e semlimitação, aspartame, dextrose, glicerina, manitol, sódio desacarina, sorbitol, sacarose, frutose e outros tais materi-ais conhecidos por aquele de experiência ordinária na técnica.

Os termos "aglutinantes" como empregado aqui sig-nifica substâncias empregadas para causa adesão de partícu-las de pó em granulações de comprimidos. Tais compostos in-cluem, através de exemplo e sem limitação, ácido de algínicode acácia, tragacanto, sódio de carboximetilcelulose, poli(viniIpirrolidona), açúcar compressível (por exemplo, Nu-Tab) , etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulo-se, povidona e amido pré-gelatinizado, combinações destes eoutro material conhecido por aquele de experiência ordináriana técnica.

Quando necessário, outros aglutinantes podem tam-bém ser incluído na presente invenção. Os aglutinantes exem-plares incluem amido, poli(etileno glicol), goma de guar,polisacarideo, açúcares de bentonitas, açúcares investidos,poloxameros (PLURONIC(TM) F68, PLURONIC(TM) F 127), coláge-no, albumina, celuloses em solventes de não aquosos, combi-nações destes e outros. Os outros aglutinantes incluem, porexemplo, poli(propileno glicol), copolímero de polioxietile-no-polipropileno, éster de polietileno, éster de sorbitan depolietileno, poli(etileno óxido), celulose microcristalina,poli(vinilpirrolidona), combinações destes e outros tais ma-teriais conhecido por aquele de experiência ordinária natécnica.

O termo "diluente" ou "carga" como empregado sig-nifica substâncias inertes empregadas como cargas para criaro volume desejado, propriedades de fluxo, e característicasde compressão na preparação de comprimido e cápsulas. Taiscompostos incluem, através de exemplo e sem limitação, fos-fato de cálcio de dibásico, caulim, sacarose, manitol, celu-lose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcioprecipitado, sorbitol, amido, combinações destes e outrostais materiais conhecido por aquele de experiência ordináriana técnica.

O termo "deslizante" como empregado aqui significaagentes empregados em formulações dê comprimidos e cápsulaspara melhorar as propriedade de fluxo durante compressão decomprimido e para produzir um efeito anti-aglutinação. Taiscompostos incluem, através de exemplo e sem limitação, síli-ca coloidal, silicato de cálcio, silicato de magnésio, hi-drogel de silício, amido de milho, talco, combinações destese outros tais materiais conhecido por aquele de experiênciaordinária na técnica.

O termo "lubrificante" como empregado aqui signi-fica substâncias empregadas em formulações de comprimidospara reduzir atrito durante compressão de comprimido. Taiscompostos incluem, através de exemplo e sem limitação, este-arato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácidode esteárico, estearato de zinco, combinações destes e ou-tros tais materiais conhecido por aquele de experiência or-dinária na técnica.

O termo "desintegrante" como empregado aqui signi-fica um composto empregado nas formas de dosagem sólidas pa-ra promover o rompimento da massa sólida em partículas meno-res que são mais facilmente dispersas ou dissolvidas. Os de-sintegrantes exemplar incluem, através de exemplo e sem Ii-mitação, amidos tal como amido de milho, amido de batata,pré-gelatinizado e engomado modificado destes, adoçantes,argilas, tal como bentonita, celulose microcristalina (porexemplo, Avicel(TM)), carsium (por exemplo, Amberlite(TM)),alginatos, glicolato de amido de sódio, gomas tal como ágar,guar, feijão de alfarrobeira, karaya, pectina, tragacanto,combinações destes e outros tais materiais conhecido por a-quele de experiência ordinária na técnica.

O termo "agente umectante" como empregado aquisignifica um composto empregado para auxiliar na obtenção decontato íntimo entre partículas sólidas e líquidas. Os agen-tes umectantes exemplares incluem, através de exemplo e semlimitação, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), gomaacácia, colésterol, tragacanto, ácido de esteárico, cloretode benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glice-rol, álcool de cetostearila, cera emulsificante de cetoma-crogol, ésteres de sorbitan, éter de alquila de polioxieti-leno (por exemplo, éteres de macrogol tal como cetomacrogol1000), derivados de óleo de ricino de polioxietileno, éste-res de ácido graxo sorbitan de polioxietileno, (por exemplo,TWEEN(TM)s), polietileno glicolis, estearatos de polioxieti-leno de dióxido de silício coloidal, fosfato, dodecilsulfatode sódio, cálcio de carboximetilcelulose, sódio de carboxi-metilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, propilce-lulose de hidroxila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose,celulose não cristalina, silicato de alumínio de magnésio,trietanolamina, álcool de polivinila, polivinilpirrolidona(PVP), tiloxapol (um polímero líquido não iônico do tipo deálcool polieter de arila de alquila, também conhecido comosuperinona ou tritão), combinações destes e outros tais ma-teriais conhecido por aquele de experiência ordinária natécnica.

A maioria destes excipientes é descrita em detalheem, por exemplo, Howard C. Ansel e outros, PharmaceuticalDosage Forms e Drug Delivery Sistemy, (7o Ed. 1999); o Al-fonso R. Gennaro e outros, Remington: A Ciência e Prática deFarmácia, (20° Ed. 2000); e A. Kibbe, Handbook of Pharmaceu-tical Excipients, (3o Ed. 2000), que estão incorporados porreferência aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

A presente invenção é voltada a um processo para apreparação de ranelato de estrôncio da Fórmula I e seus hi-dratos do compostos de tetraéster da Fórmula II através deformação de um sal de litio da Fórmula III.

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Em uma modalidade, um processo da presente invenção incluipelo menos reagir um composto de tetraéster da Fórmula II napresença de uma base de litio e em um solvente com um sal deácido inorgânico de estrôncio e opcionalmente (b) isolar oranelato de estrôncio ou um hidrato destes.

0 compostos de tetraéster de partida para uso naetapa (a) do processo da presente invenção é representadopela estrutura da Fórmula II:

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Onde R, Ri, R2 e R3 são independentemente um grupo de Ci-C6alquila linear ou ramificada ou um grupo de C3-Ci2 cíclicosubstituído ou não substituído. Os exemplos representativosde grupos de alquila para uso aqui incluem, através de exeirí-pio, um radical de cadeia de hidrocarboneto ramificada oureta contendo átomos de carbono e hidrogênio de 1 a cerca de6 átomos de carbono com ou sem não saturação, para o restoda molécula, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, e outros. Os exemplos representativos degrupos cíclicos para uso aqui incluem, através de exemplo,radicais cíclicos substituídos ou não substituídos contendode 3 a cerca de 12 átomos de carbono, por exemplo, radicaisde ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ou-tros. O tetraéster de partida da Fórmula II é bem conhecidoe é descrito na literatura, por exemplo, M. Wierzbicki e ou-tros, Buli. Soe. Chim. páginas 1786-1792 (1975). Em uma mo-dalidade, o tetraéster de partida é o éster de etilo de áci-do 5-(bis-etoxicarbonilmetil-amino)-4-ciano-3-metoxicarbonilmetil-tiofeno-2-carboxíIico.

Qualquer base de lítio pode ser empregada na etapa(a) do processo da presente invenção. Uma base de lítio ade-quada inclui, porém não esta limitada a, hidróxido de lítio,carbonato de lítio, monoidrato de hidróxido de lítio e ou-tros e misturas destes. Se desejado, a base de lítio podeser uma solução aquosa contendo pelo menos a base lítio. Ge-ralmente, a base de lítio pode estar presente em uma quanti-dade variando de cerca de 25% em peso/peso a cerca de 80% empeso/peso e preferivelmente de cerca de 35% em peso/peso acerca de 65% em peso/peso.

Os solventes solúveis para uso aqui incluem, porémnão são limitados a, álcoois, éteres cíclicos, água, ceto-nas, nitrilas, e outros e mistura destes. Em uma modalidade,o solvente é um ou mais solventes aprótico polares. Os sol-ventes de álcool adequados incluem C1-C10 álcoois tal comometanol, etanol, isopropila e outros e misturas destes. Oséteres cíclicos adequados incluem tetraidrofurano, dioxana eoutros e mistura destes. As cetonas adequadas podem ter de 1a cerca de 20 átomos de carbono tal como acetona, cetona deetilo de metila, cetona de dietila, cetona de propila de me-tila, cetona de isopropila de metila, cetona de propila deetila, cetona de isopropila de etila, cetona de dipropila,cetona de diisopropila, cetona de butila de metila, cetonade isobutila de metila e outros. As nitrilas adequadas in-cluem, porém não estão limitadas a, acetonitrila e outros. Osolvente ordinariamente estará presente em uma quantidade decerca de 1 a cerca de 10 volumes.

Os sais de ácidos inorgânicos adequados de estron-do para usar na etapa (a) do processo da presente invençãoincluem, porém não estão limitados a, cloreto de estrôncio,nitrato de estrôncio, brometo de estrôncio, sulfato de es-trôncio e outros e misturas destes. Geralmente, a quantidadedo sal de ácido inorgânico de estrôncio, por exemplo, clore-to de estrôncio, pode variar de cerca de 1 mole a cerca de2,5 moles por um mole do compostos de tetraéster da Formula II.

Em geral, etapa (a) do processo da presente inven-ção pode ser realizada em uma temperatura adequada e duranteum período suficiente de tempo para formar o renelate de es-trôncio ou hidrato destes. Uma temperatura adequada ordina-riamente variará de cerca de O0C a cerca de 70°C. Em outramodalidade, a temperatura é temperatura ambiente. 0 período detempo pode variar de cerca de 15 horas a cerca de 45 horas.

Em uma modalidade, a preparação do ranelato de es-trôncio ou hidrato destes do composto de tetraéster da Fór-mula II pode ser através de formação de um sal de lítio daFórmula III in sítu. Por exemplo, a reação pode ser realiza-da formando-se uma primeira solução contendo pelo menos otetraéster da Fórmula II, uma base de litio e um primeirosolvente tal que um sal de litio da Fórmula III seja formadoin sítu e então adicionado uma segunda solução contendo pelomenos o sal de ácido inorgânico de estrôncio e um segundosolvente para formar ranelato de estrôncio ou um hidratodestes. Os primeiro e segundos solventes podem ser quaisquerdos solventes mencionados acima. Em uma modalidade, os pri-meiro e segundos solventes são iguais. Em outra modalidade,os primeiro e segundos solventes são diferentes. Em outramodalidade, o primeiro solvente é um álcool ou éter cíclicoe o segundo solvente é água. Quando água é empregada como umsolvente, ela é ordinariamente adicionada em uma quantidadevariando de cerca de 3 a cerca de 10 volumes.

Em outra modalidade, a preparação do ranelato deestrôncio ou hidrato destes do composto de tetraéster daFórmula II pode ser realizada formando-se primeiro um sal delitio da Fórmula III; isolando-se.o sal de litio através detécnicas convencionais, por exemplo, filtração, e em seguidareagindo o sal de litio com pelo menos o sal de ácido inor-gânico do estrôncio para forma o ranelato estrôncio ou hi-drato destes.

Se desejado, o ranelato de estrôncio ou hidratodestes desse modo obtido pode então ser isolado e recupera-do. Por exemplo, quando realizando a reação em um solventeque os reagentes são relativamente mais solúveis do que oranelato de estrôncio ou hidrato destes, por exemplo, água,a reação o de formação de sal de estrôncio será acompanhadapor uma precipitação espontânea da solução do ranelato deestrôncio ou hidrato de ranelato de estrôncio. 0 ranelato deestrôncio precipitado ou hidrato destes podem então ser re-cuperados através de técnicas convencionais, por exemplo,filtração ou centrifugação, opcionalmente seguindo atravésde lavagem e/ou secagem.

0 ranelato de estrôncio e seu hidrato desse modoobtido podem ser de pureza relativamente elevada, por exem-pio, a pureza maior do que ou igual a cerca de 99% e prefe-rivelmente maior do que ou igual a cerca de 99,5% e em umaprodução maior do que cerca de 85%, que é reproduzivel emuma escala industrial.

Ainda outro aspecto da presente invenção esta vol-tada a uma composições farmacêuticas contendo pelo menos oranelato de estrôncio ou hidrato destes da presente inven-ção. Tais composições farmacêuticas podem ser administradasa um paciente mamífero em qualquer forma de dosagem, por e-xemplo, líquido, pó, elixir, solução injetável, etc. As for-mas de dosagem podem ser adaptadas para administração ao pa-ciente por rotinas oral, bucal, parenteral, oftálmico, retale transdermicas ou qualquer outra rotina aceitável de admi-nistração. As formas de dosagem orais incluem, porém não es-tão limitadas a, comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas,sachês, suspensões, pós, pílulas, elixires e outros. O rane-lato de estrôncio ou hidrato destes da presente invençãotambém podem ser administrados como supositórios, suspensõese ungüentos oftálmicos, e suspensões de parenteral, que sãoadministrados através de outras rotinas. As formas de dosa-gem podem conter o ranelato de estrôncio ou hidrato destesda presente invenção como é ou, alternativamente, pode con-ter o ranelato de estrôncio ou hidrato destes como parte deuma composição. As composições farmacêuticas podem tambémconter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Os excipientes adequados e as quantidades para uso podem serfacilmente determinados pelo cientista de formulação com ba-se na experiência e consideração de procedimentos de padrõese trabalhos de referência no campo, por exemplo, os agentesde tamponamento, agentes adoçantes, aglutinantes, diluentes,cargas, lubrificantes, agentes umectante e desintegrantesdescrito aqui acima.

As dosagens de cápsula conterão o ranelato de es-trôncio ou hidrato destes da presente invenção em uma cápsu-la que pode ser revestido com gelatina. Os comprimidos e póspodem também ser revestido com um revestimento entérico. Asformas de pó de revestimento entérico podem ter revestimentocontendo pelo menos pelo menos acetato de celulose de ácidode ftálico, ftalato de celulose hidroxipropilmetila, ftalatode álcool de polivinila, celulose de etila de metila de car-bóxi, um copolimero de estireno e ácido de maléico, um copo-limero de ácido metacrilico e metacrilato de metila, e ou-tros materiais, e se desejado, eles podem ser empregados co-mo agentes extensores e/ou plastificantes adequados. Umacápsula ou comprimida revestida pode ter um revestimento nasuperfície deste ou podem ser uma cápsula ou comprimido com-preendendo um pó ou grânulos com um revestimento entérico.As composições de tabletagem podem ter poucos oumuitos componentes dependendo do método de tabletagem empre-gado, da taxa de liberação desejada e outros fatores. Porexemplo, as composições da presente invenção podem conterdiluentes tal como materiais derivados de celulose com celu-lose em pó, celulose microcristalina, celulose de microfina,celulose de metila, celulose de etila, celulose de hidroxie-tila, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropil-metila, celulose de carboximetila, sais e outras celulosessubstituídas e não substituídas; amido; amido pré-gelatinizado; diluentes inorgânicos tal carbonato de cálcioe difosfato de cálcio e outros diluentes conhecidos por al-guém de experiência ordinária na técnica. Ainda outros dilu-entes adequados incluem ceras, açúcares (por exemplo lacto-se) e álcoois de açúcar tipo manitol e sorbitol, polímeros ecopolímeros de acrilato, bem como pectina, dextrina e gelatina.

Os outros excipientes contemplados pela presenteinvenção incluem aglutinantes, tal como goma acácia,, amidopré-gelatinizado, alginato de sódio, glicose e outros aglu-tinantes empregados em granulação seca e úmida e processosde tabletagem por compressão direto; desintegrantes tal comoglicolato de amido de sódio, crospovidona, celulose de hi-droxipropila de baixa substituição e outros; lubrificantescomo estearato de magnésio e cálcio e fumarato de estearilade sódio; flavorizantes; adoçantes; preservativos; tinturase deslizantes farmaceuticamente aceitáveis tal como dióxidode silício.Em uma modalidade, o ranelato de estrôncio ou hi-drato destes descrito aqui para uso nas composições farma-cêuticas da presente invenção podem ter um tamanho de partí-cula D50 e D90 menor do que cerca de 400 mícrons, preferivel-mente menor do que cerca de 200 mícrons, mais preferivelmen-te menor do que cerca de 150 mícrons, ainda mais preferivel-mente menor do que cerca de 50 mícrons e mais preferivelmen-te menor do que cerca de 15 mícrons. O termo "micronização"empregado aqui significa qualquer processo ou métodos pelosqual o tamanho das partículas é reduzido. Por exemplo, ostamanhos de partículas do ranelato de estrôncio ou hidratodestes pode ser obtido por qualquer moagem, trituração, mi-cronizando ou outro método de redução de tamanho de partícu-la conhecido na técnica para induzir a forma de estado sóli-do do ranelato de estrôncio ou hidrato destes da presenteinvenção em qualquer da faixa de tamanho de partícula dese-jada anterior. Como também empregado aqui, as partículas deranelato de estrôncio ou hidrato destes com tamanho reduzidosão referidas como "partículas micronizada de ranelato deestrôncio ou hidrato destes" ou "ranelato de estrôncio mi-cronizado ou hidrato destes".

Os níveis de dosagens atuais do ranelato de es-trôncio ou hidrato destes nas composições da invenção podemser variados para obter uma quantidade de ranelato de es-trôncio ou hidrato destes que seja efetiva para obter umaresposta terapêutica desejada para uma composição particulare método de administração. 0 nível de dosagem selecionadoaqui por tanto depende de tais fatores como, por exemplo, oefeito terapêutico desejado, a rotina de administração, aduração de desejada de tratamento, e outros fatores. A dosediária total dos compostos desta invenção é administrada aum hospedeiro em dose única ou dividida pode variar ampla-mente dependendo de uma variedade de fatores incluindo, porexemplo, o peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo erotina de administração, taxas de absorção e excreção, com-binação com outras drogas, a severidade da condição particu-lar sendo tratada, etc.

0 ranelato de estrôncio ou hidrato destes descritoaqui para o uso nas composições farmacêuticas da presenteinvenção é particularmente útil no tratamento de uma condi-ção ou doença óssea tal como, por exemplo, osteoporose, os-teoartrite, osteopetrose, osteopenia e a doença de Paget,hiperealcernia de malignidade, erosões periarticular em ar-trite reumtóide, osteodistrofia, miosite ossificante, doençade Bechterew, hipercalcemia maligna, lesões de osteoliticaproduzidas por metástase óssea, perda óssea devido a defici-ência de hormônio ésteróide do sexo, anormalidades ósseasdevido ao tratamento de hormônio ésteróide, anormalidadesósseas causados por terapêuticas de câncer, osteomalacia,doença de Bechet, hiperostose, doença óssea metastática, os-teoporose ou osteopenia induzida por imobilizaçã, ou osteo-porose oi osteopenia induzida por glicocorticóide, sindromede pseudoglioma de osteoporose, osteoporose juvenil idiopá-tica, e para a melhor de processo de cura de fratura apósfratura traumática ou atraumática.

Os seguintes exemplos são fornecidos para permitiralguém versado na técnica praticar a invenção e são meramen-te ilustrativos da invenção. Os exemplos não devem ser lidoscomo limitando do escopo da invenção como definido nas ca-racterísticas e vantagens.

Experiência

A pureza dos compostos dos exemplos foi medida a-través da cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC)sobre as condições seguintes:

Coluna C18 Inertsil ODS 3V, 250 X 4,6mm, 5μ (GL SciencesInc.; Japão)

Fase Móvel

Fase Móvel A = Tampão de Metanol (80:20, v/v)

Fase Móvel B = Tampão de Metanol (25:75, v/v)

Tampão: 0,05M de fosfato de diidrogeno de potássio em água.

Ajuste de pH a 3,0 com ácido orto fosfórico.

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Detector: UV, 236nm

Taxa de Fluxo: 0,8ml/minuto

Tempo de retenção: cerca de 6,5 minutos

Volume de Injeção: 10μ1EXEMPLO 1

A preparação de sal de diestrôncio de ácido 2-[N-N-di(carboximetil-)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxílico na forma de um octaidrato.

Uma mistura de tetraidrofurano (375 ml), éster deetila de ácido 5-(bis-etoxicarbonilmetil-amino)-4-ciano-3-metoxicarbonilmetil-tiofeno-2-carboxílico (250 g) e 1200 ml10% de solução aq. hidróxido de litio foi agitada em tempe-ratura ambiente durante cerca de 4 a 6 horas em um frasco defundo redondo. A massa de reação foi filtrada para removerqualquer material insolúvel. 0 filtrado claro foi também a-gitado com 2,2 moles de cloreto de estrôncio em 1,7 litrosde água durante 15 a 20 horas em temperatura ambiente. O só-lido precipitado, sal de diestrôncio de ácido 2-[N-N-di(carboximetil-)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxilico na forma de um octaidrato, foi filtrado e lavadocom água para formar uma massa úmida. A massa úmida resul-tante foi secada para produzir 333 gramas de octaidrato deranelato de estrôncio tendo uma pureza maior do que 99,5%como determinados por HPLC.

EXEMPLO 2

Preparação de um sal de litio.

Uma mistura de tetraidrofurano (375 ml), éster deetilo de ácido 5-(bis-etoxicarbonilmetil-amino)-4-ciano-3-metoxicarboniImetil-tiofeno-2-carboxiIico (250 g) e 1200 ml10% de solução aq. de monoidrato de hidróxido de litio foiagitada em temperatura ambiente durante cerca de 3 a 4 horasem um frasco de fundo redondo. A massa de reação foi filtra-da para remover qualquer material insolúvel. O filtrado cla-ro foi também destilado abaixo de 55°C para adquirir resíduooleoso ao qual 250 ml de tolueno foram adicionados e tambémdestilado abaixo de 55°C para remover os traços de água sealgum para adquirir resíduo oleoso. Em seguida, uma misturade metanol e acetato de etila (2,5 litros; 1:1 de mistura)foi adicionado ao resíduo oleoso e a massa de reação foi a-gitada às 55°C para adquirir um sólido livre. A massa de re-ação foi resfriada sob agitação em temperatura ambiente e umprecipitado do sal de lítio foi formado. O sólido precipita-do do sal de lítio foi filtrado e lavado com uma mistura deacetato de etila e metanol (250 ml; 1:1) para formar umamassa úmida. A massa úmida foi secada para produzir 240 gra-mas do sal de lítio.

EXEMPLO 3

A preparação de sal de diestrôncio de ácido 2-[N-N-di(carboximetil-)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxílico na forma de um octaidrato.

Em um frasco de fundo redondo foram adicionados240 gramas do sal de lítio obtido no Exemplo 2 e água (1200ml) para formar- uma mistura. A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante cerca de 10 a 15 minutos para forne-cer uma solução clara. A massa de reação foi filtrada pararemover qualquer material insolúvel. O filtrado claro foitambém agitado com 2,2 moles de cloreto de estrôncio em 1,7litros de água durante 15 a 20 horas em temperatura ambien-te. O sólido precipitado, sal de diestrôncio de ácido 2-[N-N-di(carboximetil-)amino]-3-ciano-4-carboximetiltiofeno-5-carboxilico na forma de um octaidrato, foi filtrado e lavadocom água para fornecer uma massa úmida. A massa úmida foisecada para produzir 316 gramas de octaidrato de ranelato deestrôncio tendo uma pureza maior do que 99,5% como determi-nado por HPLC.

Será entendido que várias modificações podem serfeitas às modalidades descobertas aqui. Entretanto a descri-ção acima não deve ser interpretada como limitante, porémsomente como exemplificações de modalidades preferidas. Porexemplo, as funções descritas acima e implementadas como omelhor modo para operar a presente invenção para propósitosde ilustração somente. Outros métodos e disposições podemser implementados por aqueles versados na técnica sem afas-tar-se do escopo e espirito desta invenção. Além disso, a-queles versados na técnica preverão outras modificações den-tro do escopo e espirito das características e vantagens a-nexas a esta.

Claims (56)

1. Processo, para a preparação de ranelato de es-trondo ou um hidrato deste, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende reagir um composto de tetraéster da Fórmula II <formula>formula see original document page 24</formula> onde R, R1, R2, e R3 são independentemente um grupoC1-C6 alquila linear ou ramificado ou um grupo C3-Ci2 cíclicosubstituído ou não substituído, na presença de uma base delítio e em um solvente com um sal de ácido inorgânico de es-trôncio.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R, Ri, R2, e R3 do tetraésterda Fórmula II são independentemente um grupo Ci-C6 alquilalinear ou ramificado.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R, Ri, R2, e R3 do tetraésterda Fórmula II são independentemente metila ou etila.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R, Ri, R2, e R3 do tetraésterda Fórmula II são etila.

5. Processo, de acordo com as reivindicações 1-4,CARACTERIZADO pelo fato de que a base de lítio é selecionadado grupo consistindo em hidróxido d elítio, carbonato de lí-tio, monoidrato de hidróxido de lítio e misturas destes.

6. Processo, de acordo com as reivindicações 1-5,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é selecionado dogrupo consistindo em um Ci-Ci0 álcool, éter cíclico, água,cetona, nitrila e misturas destes.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que o éter cíclico é tetraidrofu-rano, dioxano e misturas destes.

8. Processo, de acordo com as reivindicações 1-7,CARACTERIZADO pelo fato de que a base de lítio está presenteem uma quantidade de cerca de 25% em peso/peso a cerca de 80% em peso/peso.

9. Processo, de acordo com as reivindicações 1-8,CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de ácido inorgânico deestrôncio é selecionado do grupo consistindo em cloreto deestrôncio, nitrato de estrôncio, brometo de estrôncio, sul-fato de estrôncio e misturas destes.

10. Processo, de acordo com as reivindicações 1-9,CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de sal de ácidoinorgânico de estrôncio é cerca de 1 mole a cerca de 2,5 mo-les por um mole do composto de tetraéster da Fórmula II.

11. Processo, de acordo com as reivindicações 1-10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de tetraésterda Fórmula II é reagido com cloreto de estrôncio.

12. Processo, de acordo com as reivindicações 1-11, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada emtemperatura ambiente.

13. Processo, de acordo com as reivindicações 1--11, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada auma temperatura elevada.

14. Processo, de acordo com as reivindicações 1--13, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreendeformar uma primeira solução compreendendo o tetraéster daFórmula II, una base de litio e um primeiro solvente tal queum sal de litio da Fórmula III seja formado in situe em seguida adicionar uma segunda solução compre-endendo o sal de ácido inorgânico de estrôncio e um segundosolvente para formar o ranelato de estrôncio ou hidrato deste.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e segundo solventesão iguais.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e segundo solventesão diferentes.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente é um étercíclico e o segundo solvente é água.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro solvente é tetrai-drofurano e o segundo solvente é água.

19. Processo, de acordo com as reivindicações 14-18, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira solução é for-mada em temperatura ambiente.

20. Processo, de acordo com as reivindicações 14-19, CARACTERIZADO pelo fato de que a segunda solução é adi-cionada em temperatura ambiente.

21. Processo, de acordo com as reivindicações 1-13, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreen-de: reagir o tetraéster da Fórmula II com uma base de litioem um primeiro solvente para formar um sal de litio da Fór-mula III:<formula>formula see original document page 27</formula>isolar o sal de litio da Fórmula III; e reagir osal de litio da Fórmula III com o sal de ácido inorgânico deestrôncio em uma segunda solução para formar o ranelato deestrôncio ou hidrato deste.

22. Processo, de acordo com as reivindicações 1-21, adicionalmente compreendendo precipitar o ranelato deestrôncio ou hidrato deste e recuperar o ranelato de estrôn-cio ou hidrato deste.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de recuperação com-preende filtrar o ranelato de estrôncio precipitado ou hi-drato deste, opcionalmente seguido por lavagem e/ou secagempara fornecer o ranelato de estrôncio ou hidrato deste.

24. Processo, de acordo com as reivindicações 1-23, CARACTERIZADO pelo fato de que o ranelato de estrôncioestá na forma de um octaidrato.

25. Processo, de acordo com as reivindicações 1-24, CARACTERIZADO pelo fato de que o ranelato de estrôncioou hidrato deste, desse modo obtido é substancialmente puro.

26. Processo, de acordo com as reivindicações 1-25, CARACTERIZADO pelo fato de que o ranelato de estrôncioou hidrato deste desse modo obtido tem uma pureza maior doque ou igual a cerca de 99%.

27. Processo, de acordo com as reivindicações 1-25, CARACTERIZADO pelo fato de que o ranelato de estrôncioou hidrato deste desse modo obtido tem uma pureza maior doque ou igual a cerca de 99,5%.

28. Processo, de acordo com as reivindicações 1-27, CARACTERIZADO pelo fato de que o ranelato de estrôncioou hidrato deste desse modo obtido está em uma produção mai-or do que ou igual a cerca de 85%.

29. Ranelato de estrôncio ou um hidrato deste,CARACTERIZADO pelo fato de que é produzido pelo Processo, deacordo com as reivindicações 1- 28.

30. Ranelato de estrôncio na forma de um octaidra-to, CARACTERIZADO pelo fato de que é produzido pelo Proces-so, de acordo com as reivindicações 1-28.

31. Ranelato de estrôncio ou um hidrato deste,CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma pureza maior do queou igual à cerca de 99%.

32. Ranelato de estrôncio ou um hidrato deste,CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma pureza maior do queou igual à cerca de 99,5%.

33. Ranelato de estrôncio na forma de um octaidra-to, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma pureza maior doque ou igual à cerca de 99%.

34. Ranelato de estrôncio na forma de um octaidra-to, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma pureza maior doque ou igual à cerca de 99,5%.

35. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efe-tiva de ranelato de estrôncio ou um hidrato deste tendo umapureza maior do que ou igual à cerca de 99%.

36. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efe-tiva de ranelato de estrôncio ou um hidrato deste tendo umapureza maior do que ou igual à cerca de 99,5%.

37. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35 e 36, CARACTERIZADA pelo fato de que o rane-lato de estrôncio ou hidrato deste tem um tamanho de partí-cula D50 e D90 menor do que cerca de 400 microns.

38. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35 e 36, CARACTERIZADA pelo fato de que o rane-lato de estrôncio ou hidrato deste tem um tamanho de partí-cula D50 e D90 menor do que cerca de 200 microns.

39. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35 e 36, CARACTERIZADA pelo fato de que o rane-lato de estrôncio ou hidrato deste tem um tamanho de partí-cula D50 e D90 menor do que cerca de 150 microns.

40. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35 e 36, CARACTERIZADA pelo fato de que o rane-Iato de estrôncio ou hidrato deste tem um tamanho de partí-cula D50 e D90 menor do que cerca de 50 microns.

41. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35 e 36, CARACTERIZADA pelo fato de que o rane-lato de estrôncio ou hidrato deste tem um tamanho de partí-cula D50 e D90 menor do que cerca de 15 microns.

42. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35-41, CARACTERIZADA pelo fato de que o ranelatode estrôncio está na forma de um octaidrato.

43. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35-42, CARACTERIZADA pelo fato de que adicional-mente compreende um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.

44. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35-43, CARACTERIZADA pelo fato de que está naforma de um sólido.

45. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 35-43, CARACTERIZADA pelo fato de que está naforma de comprimido, pastilha, pó, emplastro, lipossoma, in-jeção, dispersão, suspensão, solução, cápsula, creme, un-güento ou aerossol.

46. Método, para o tratamento de e/ou profilaxiade uma doença e/ou condição óssea resultando em uma desregu-lamentação do metabolismo ósseo em um indivíduo, o métodoCARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a umindivíduo em necessidade deste uma quantidade efetiva do ra-nelato de estrôncio ou hidrato deste de acordo com as rei-vindicações 29-34.

47. Uso de um ranelato de estrôncio ou hidratodeste, de acordo com as reivindicações 29-34, CARACTERIZADOpelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso notratamento de uma doença e/ou condição óssea resultando emuma desregulamentação do metabolismo ósseo em um indivíduo.

48. Método, para o tratamento de e/ou profilaxiade uma doença e/ou condição óssea resultando em uma desregu-lamentação do metabolismo ósseo em um indivíduo, o métodoCARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a umindivíduo em necessidade deste uma quantidade efetiva decomposição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 35-45.

49. Uso de uma composição farmacêutica, de acordocom as reivindicações 35-45, CARACTERIZADO pelo fato de serna fabricação de um medicamento para uso no tratamento deuma doença/condição óssea resultando em uma desregulamenta-ção do metabolismo ósseo em um indivíduo.

50. Sal de lítio, CARACTERIZADO pelo fato de queser da Fórmula III.<formula>formula see original document page 32</formula>

51. Processo, para preparar um sal de litio daFórmula III: <formula>formula see original document page 32</formula> o processo, CARACTERIZADO pelo fato de que compre-ende reagir um composto de tetraéster da Fórmula II: <formula>formula see original document page 32</formula> onde R, R1, R2/ e R3 são independentemente um grupoC1-C6 alquila linear ou ramificado ou um grupo C3-Ci2 cíclicosubstituído ou não substituído, com uma base de lítio e emum solvente.

52. Processo, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de que a base de lítio é monoidratode hidróxido de lítio.

53. Processo, de acordo com as reivindicações 51 e-52, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é um éter cí-clico .

54. Processo, de acordo com as reivindicações 51 e52, CARACTERIZADO pelo fato de que o éter cíclico é tetrai-drofurano.

55. Processo, de acordo com as reivindicações 51--54, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de lítio da FórmulaIII é por conseguinte convertido para ranelato de estrôncioou um hidrato deste.

56. Processo, de acordo com as reivindicações 51--54, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de lítio da III épor conseguinte convertido para octaidrato de ranelato deestrôncio.