BRPI0613643A2 - inibidor de ovulação prematura, método de inibir ovulação prematura e uso de um composto - Google Patents

Abstract

INIBIDOR DE OVULAçãO PREMATURA, MéTODO DE INIBIR OVULAçãO PREMATURA E USO DE UM COMPOSTO. Um agente preventivo de ovulação prematura que pode ocorrer durante fertilização in vitro ou transplante de embrião, o agente compreendendo um composto não-peptídeo, tendo um efeito antagonista sobre o hormónio d eliberação da gonadotropia. O agente preventivo apresenta uma baixa toxicidade, pode ser administrado através de uma via oral e tem um execelente efeito preventivo sobre a ovulação prematura durante fetilização in vitro ou transplante de embrião.

Description

"INIBIDOR DE OVULAÇÃO PREMATURA, MÉTODO DE INIBIR OVULAÇÃO PREMATURA E USO DE UM COMPOSTO"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um uso farmacêutico de um composto não peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina e, especificamente, refere-se a um inibidor de ovulação prematura, para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A secreção do hormônio pituitário anterior é regulada pelos hormônios periféricos secretados pelos respectivos órgãos alvo do hormônio e liberação ou inibição do hormônio (a seguir estes grupos de hormônio são genericamente referidos como hormônios hipotalâmicos no presente relatório) secretado pelo hipotálamo, que é o nervo superior da pituitária anterior. Até agora, 9 espécies de hormônio foram confirmadas estarem presentes como hormônios hipotalâmicos, por exemplo, hormônio de liberação da tirotropina (TRH), hormônio de liberação da gonadotropina {GnRH: também referido como um hormônio de liberação do hormônio luiteinizante (LH-RH)} e similares. Supõe-se que estes hormônios hipotalâmicos expressem sua ação hormonal e similar via receptores considerados estarem presentes na pituitária anterior e análises dos genes do receptor, incluindo aqueles de humanos, específicos destes hormônios estão em andamento. Portanto, um antagonista ou agonista específico e seletivo para esses receptores controlará a ação dos hormônios hipotalâmicos e regularão a secreção dos hormônios da pituitária anterior. Conseqüentemente, espera-se que o antagonista ou agonista evite ou trate doenças dependentes destes hormônios da pituitária anterior.

WO 00/56739 e WO 04/067535 descrevem que um antagonista do hormônio de liberação da gonadotropina (GnRH) é útila como um agente para a profilaxia ou tratamento de cânceres dependentes do hormônio do sexo (p. ex., câncer da próstata, câncer uterino, câncer da mama, tumor pituitário etc.), hiperplasia prostática, fibróide uterino, endometriose, puberdade precoce, amenorréia, síndrome pré-menstrual, síndrome do ovário multilocular, acne e similares; um regulador da reprodução para machos e fêmeas (p. ex., agente de controle de nascimento, regulador do ciclo menstrual etc.); um medicamento contraceptivo para machos e fêmeas; um agente indutor para fêmeas; um agente de terapia de infertilidade; e como um regulador de estro para animais, um melhorador da qualidade de carne para carne comestível e um promotor do crescimento para animais no campo da administração animal.

Para tratamento de infertilidade, o uso de fertilização in vitro está em voga. Ela é usada para pacientes inférteis com doença de tubo falopiano, endometriose, oligospermia, anticorpo antiesperma e outras infertilidades de causa desconhecida.

Na fertilização in vitro, um tratamento para estimular o ovário, tal como o uso combinado de citrato de clomifeno e HMG (Gonadotropina Menopausal Humana), administração única de HMG, o uso combinado de um agonista de GnRH e HMG e similares são realizados para maturar o oócito. Geralmente, após maturação adequada do folículo ovariano, um oócito é transvaginalmente coletado sob supervisão de ultrassom e o oócito coletado é submetido a fertilização in vitro. Um embrião incubado é transferido para dentro da cavidade uterina e, quando bem sucedido, implantado e resulta em gravidez. Para tratamento da infertilidade, fertilização in vitro onde coleta de óvulo para transferência de embrião é realizada em uma seqüência de procedimentos, bem como transferência de embrião congelado, transferência intrafalopiana de gameta e similares pode ser realizada.

Uso de um antagonista de GnRH peptídico, que diminui o nível de LH (hormônio luteinizante) na fertilização in vitro (IVF), foi informado (European Journal of Obstetrics & Ginecologi and Reproductive Biologi 115S (2004) S44-S56).

Entretanto, os compostos peptídicos são ainda problemáticos em muitos aspectos, tais como absorvibilidade oral, forma de administração, dose, estabilidade metabólica e similares. Há uma forte demanda por um composto não-peptídico, tendo uma ação antagonista de hormônio de liberação da gonadotropina, que é superior em absorvibilidade ora, pode aumentar ou auxiliar na fertilização in vitro e não provoca uma ação da gonadotropina pituitária transitória (ação aguda).

Um objetivo da presente invenção é fornecer um inibidor de ovulação prematura, para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião, que tenha ação antagonista a GnRH superior, seja de baixa toxicidade, superior em absorvibilidade oral, sustentabilidade de ação, estabilidade e farmacocinética, de fácil produção e possa ser seguramente usada para aumentar ou auxiliar na fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Os presentes inventores descobriram inesperadamente que um composto, tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina não-peptídico, é baseado em sua estrutura química específica, útil como um inibidor de ovulação prematura para fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião, ou um inibidor de ovulação prematura, sob estimulação ovariana controlada e pode ser administrado oralmente. Outros estudos baseados nestes achados resultarem na conclusão da presente invenção.

Desta maneira, a presente invenção refere-se a

[1] um inibidor de ovulação prematura para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião, compreendendo um composto não-peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina, [2] o inibidor do acima mencionado [1], em que o composto é representado pela fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

R21 and R22 são cada um (1) um átomo de hidrogênio, (2) hidróxi, (3) C1-4 alcóxi, (4) C1-4 alcóxi-carbonila ou (5) C1-4 alquila opcionalmente tendo substituinte(s),

R23 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogêneo, (3) hidróxi ou (4) C1-4 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), ou os adjacentes dois R23 são opcionalmente ligados para formar C1-4 alquilenodióxi,

R24 é (1) um átomo de hidrogênio ou (2) C1-4 alquila, e

R26 é (1) C1-4 alquila opcionalmente tendo substituinte(s) ou (2) um grupo representado pela fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

R25 é um átomo de hidrogênio, ou opcionalmente ligado a R24 para formar heterociclo, e η é um inteiro de 0 a 5, ou um seu sal ou uma sua prodroga,

[3] o inibidor do acima mencionado [1], em que o composto é representado pela fórmula <formula>formula see original document page 6</formula>

em que

R1 é C1-4 alquila,

R2 é

(1) C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (V) um grupo hidroxila, (2') C1-4alcóxi, (3') C1-4 alcóxi- carbonila, (4') di-C1-4 alquil-carbamoíla, (5') um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros, (6') C1-4 alquil-carbonila e (7') halogêneo,

(2) C3-8 cicloalquila opcionalmente tendo (V) um grupo hidroxila ou (2') mono-C1-4 alquil-carbonilamino,

(3) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (V) halogêneo, (2') um grupo hidroxila, (3') C1-4 alquila e (4') C1-4 alcóxi,

(4) fenila opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1') halogêneo, (2') C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, (3') mono-C1-4 alquil-carbamoíla- C1-4 alquila, (4') C1-4 alcóxi e (5') mono-C1-4 alquilcarbamoíla-C1-4 alcóxi ou

(5) C1-4 alcóxi,

R3 é CC1-4 alquila,

R4 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) C1-4 alcóxi, (3) C6-10 arila, (4) N-C1-4 alquil-N-C1-4 alquilsulfonilamino, (5) um grupo hidroxila ou (6) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1') oxo, (2') C1-4 alquila, (3') hidróxi-C1-4 alquila, (4') C1-4 alcóxi-caxbonila, (5') mono-C1-4 alquil- carbamoíla e (6') C1-4 alquilsulfonila,

q é um inteiro de 1 a 4,

(desde que quando R2 for fenila opcionalmente tendo substituinte(s), R4 deva ser um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1) oxo, (2) hidróxi-C1-4 alquila, (3) C1-4 alcóxi-carbonila, (4) mono-C1-4 alquil-carbamoíla e (5) Cm alquilsulfonila) ou um seu sal ou uma sua prodroga,

[4] o inibidor de qualquer um dos acima mencionados [1] a [3], que é uma preparação oral,

[5] um método de inibir ovulação prematura em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto do acima mencionado [1] a um mamífero, e

[6] uso do composto do acima mencionado [1] para a produção de um inibidor de ovulação prematura para fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião.

O "composto não-peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina (GnRH)" (antagonista GnRH) da presente invenção pode ser qualquer um, contanto que seja um composto não- peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina.

Exemplos do composto não-peptídico tendo uma ação antagonista a GnRH incluem um composto tendo um peso molecular de 1000 ou abaixo, preferivelmente 900 ou abaixo, mais preferivelmente 800 ou abaixo.

O composto preferivelmente apresenta a propriedade de absorvibilidade oral superior. Por exemplo, um composto apresentando absorvibilidade de 10% da anteriormente citada por administração oral por um mamífero a 10 mg/kg é preferível e um composto apresentando a absorvibilidade de 20% da anteriormente citada por administração oral por um mamífero a 10 mg/kg é mais preferível.

Além disso, o composto preferivelmente apresenta a propriedade de permeabilidade para dentro do cérebro.

Como composto não-peptídico, tendo uma ação antagonista GnRH, um composto heterocíclico fundido satisfazendo as acima mencionadas condições é particularmente preferível.

Como tal composto heterocíclico fundido, por exemplo, um composto representado pela fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

R11 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo via um átomo de carbono, (3) um grupo via um átomo de nitrogênio, (4) um grupo via um átomo de oxigênio ou (5) um grupo via um átomo de enxofre, R é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo via um átomo de carbono, (3) um grupo via um átomo de nitrogênio, (4) um grupo via um átomo de oxigênio ou (5) um grupo via um átomo de enxofre, R13 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) alquila ou (3) -(CH2)pQ (p é um inteiro de 0 a 3, Q é um grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)),

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que R14 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) alquila opcionalmente tendo alcóxi, (3) arila opcionalmente tendo substituinte(s), (4) aralquila opcionalmente tendo substituinte(s) ou (5) cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), R^5 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) formila, (3) ciano, (4) C1- 6 alquila opcionalmente tendo (i) um grupo via um átomo de enxofre ou (ii) um grupo via um átomo de oxigênio, (5) um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), (6) um grupo via um átomo de nitrogênio, (7) um grupo via um átomo de oxigênio, (8) um grupo via um átomo de enxofre, (9) carboxila opcionalmente esterificada, tioesterificada ou amidada ou (10) -C(O)R7 (R7 é um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), e R6 é (1) um átomo de hidrogênio ou (2) um grupo via um átomo de carbono (a seguir às vezes sendo abreviado como composto (I)) ou um seu sal ou uma sua prodroga e similares.

A definição de cada substituinte do composto supracitado (I) é mostrada abaixo.

Exemplos do "grupo via um átomo de carbono" para R^11 , R^12 ou R^6 incluem (1) alquila opcionalmente tendo substituinte(s), (2) cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), (3) alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), (4) arila opcionalmente tendo substituinte(s), (5) aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), (6) um grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono (o grupo heterocíclico opcionalmente tem substituinte(s)), (7) formila, (8) carboxila opcionalmente esterificada ou amidada, (9) ciano, (10) amidino e similares.

Exemplos da alquila de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definida como o "grupo via um átomo de carbono" para R^11,R^12 ou R^6 incluem C1-6 alquila linear ou ramificada tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, 3-metilpentila, neoexila, 2,3-dimetilbutila e similares, e similares.

Exemplos do substituinte de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem (1) C6-H arila (e.g., fenila, naftila etc.) opcionalmente tendo 1 a 4 substituintes selecionados de (i) hidróxi, (ii) amino, (iii) mono- ou di-C1-6 alquilamino (e.g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino etc.), (iv) C1-6 alcóxi (e.g., metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexilóxi etc.) e (v) um átomo de halogêneo (e.g., flúor, cloro, bromo, iodo), (2) hidróxi, (3) carbóxi, (4) nitro, (5) C1-6 alcóxi (e.g., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, pentóxi, hexilóxi etc.), (6) C1-6 alquil-carbonilóxi (e.g., acetóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, valerilóxi, isovalerilóxi, pivaloílaóxi, pentilcarbonilóxi, hexilcarbonilóxi etc.), (7) C1-6 alquiltio (e.g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc- butiltio, pentiltio, hexiltio etc.), (8) C1-6 alquilsulfinila (e.g., metilsulfmila, etilsulfinila, propilsulfmila, isopropilsulfinila, butilsulfmila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila, terc-butilsulfinila, pentilsulfinila, hexilsulfmila etc.), (9) C1- 6 alquilsulfonila (e.g., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc- butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila etc.), (10) um átomo de halogêneo (e.g., flúor, cloro, bromo, iodo), (11) um grupo via um átomo de nitrogênio, (12) um grupo heterocíclico e similares.

Exemplos do "grupo via um átomo de nitrogênio" como o substituinte de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem (1) - NR8R9 em que R8 é um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s), C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), C6- 14 arila opcionalmente tendo substituinte(s), C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), acila, carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico, R9 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s), (2) um grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de nitrogênio (e.g., 1Η-1-pirrolila, 1-imidazolila, pirazolila, indolila, 1Η-1-indazolila, 7-purinila, 1-pirrolidinila, 1-pirrolinila, 1- imidazolidinila, pirazolidinila, piperazinila, pirazolinila, 1-piperidinila, 4- morfolinila, 4-tiomorfolinila, 2-isoindolila, 2-(l,2,3,4-tetraidro)isoquinolila etc.) e similares. Exemplos de C1-6 alquila de "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 ou R9 incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso- hexila, 3-metilpentila, neoexila, 2,3-dimetilbutila e similares.

Exemplos do substituinte de "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 ou R9 incluem (1) C1-6 alquila (e.g., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, 3-metilpentila, neoexila, 2,3-dimetilbutila etc.), (2) C26 alquenila (e.g., vinila, 1-metilvinila, 1-propenila, allila etc.), (3) C2-6 alquinila (e.g., etinila, 1-propinila, propargila etc.), (4) C3-6 cicloalquila (e.g., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila etc.), (5) C5-7 cicloalquenila (e.g., ciclopentenila, ciclo-hexenila etc.), (6) C7-11 aralquila (e.g., benzila, α- metilbenzila, fenetila etc.), (7) C6-14 arila (e.g., fenila, naftila etc.), (8) C1-6 alcóxi (e.g., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi etc.), (9) C6-14 arilóxi (e.g., fenóxi, 1-naftóxi, 2-naítóxi etc.), (10) C1-6 alcanoíla (e.g., formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila etc.), (11) C6-14 aril-carbonila (e.g., benzoíla, 1-naftilcarbonila, 2-naftilcarbonila etc.), (12) C1-6 alcanoílóxi (e.g., formilóxi, acetóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi etc.), (13) C6-14 aril-carbonilóxi (e.g., benzoilóxi, 1- naftilcarbonilóxi, 2-naftilcarbonilóxi etc.), (14) carbóxi, (15) C1-6 alcóxi- carbonila (e.g., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila etc.), (16) carbamoíla, (17) N-mono-C1-4 alquilcarbamoíla (e.g., N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N-propilcarbamoíla, N- isopropilcarbamoíla, N-butilcarbamoíla etc.), (18) N,N-di-C1-4 alquilcarbamoíla (e.g., N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N,N- dipropilcarbamoíla, Ν,Ν-dibutilcarbamoíla etc.), (19) ciclic aminocarbonila (e.g., 1-aziridinilcarbonila, 1-azetidinilcarbonila, 1-pirrolidinilcarbonila, 1- piperidinilcarbonila, N-metilpiperazinilcarbonila, morfolinocarbonila etc.), (20) um átomo de halogêneo (e.g, flúor, cloro, bromo, iodo), (21) C1-4 alquila substituída por 1 a 3 átomos de halogêneo (e.g., clorometila, diclorometila, trifluorometila, trifluoroetila etc.), (22) oxo, (23) amidino, (24) imino, (25) amino, (26) mono- ou di-C1-4 alquilamino (e.g., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc- butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino etc.), (27) amino cíclico de 3 a 6 membros (e.g., aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, imidazolidinila, piperídino, morfolino, diidropiridila, piridila, Ν- metilpiperazinila, N-etilpiperazinila etc.) opcionalmente contendo, além de átomo(s) de carbono e um átomo de nitrogênio, 1 a 3 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, (28) C1-6 alcanoílamino (e.g., formilamino, acetilamino, trifluoroacetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino etc.), (29) benzamido, (30) carbamoilamino, (31) (N-C1-4 alquilcarbamoil)amino (e.g., (N-metilcarbamoil)amino, (N-etilcarbamoil) amino, (N-propilcarbamoil)amino, (N-isopropilcarbamoil)amino, (N- butilcarbamoil)amino etc.), (32) (N,N-di-Ci_4 alquilcarbamoil)amino (e.g., (N,N-dimetilcarbamoil)amino, (N,N-dietilcarbamoil)amino, (NsN- dipropilcarbamoil)amino, (N,N-dibutilcarbamoil)amino etc.), (33) C1-6 alquilenodióxi (e.g, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -O(CH2)4O-, - O(CH2)5O-, -O(CH2)6O- etc.), (34) diidroborila, (35) hidróxi, (36) epóxi, (37) nitro, (38) ciano, (39) mercapto, (40) sulfo, (41) sulfino, (42) fosfono, (43) sulfamoila, (44) N-C1-6 alquilsulfamoíla (e.g, N-metilsulfamoila, N- etilsulfamoila, N-propilsulfamoila, N-isopropilsulfamoila, N-butilsulfamoíla etc.), (45) N,N-diC1-6 alquilsulfamoíla (e.g, Ν,Ν-dimetilsulfamoila, NjN- dietilsulfamoila, N,N-dipropilsulfamoila, Ν,Ν-dibutilsulfamoíla etc.), (46) C1-6 alquiltio (e.g, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio etc.), (47) feniltio, (48) C1-6 alquilsulfmila (e.g, metilsulfmila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfmila etc.), (49) fenilsulfínila, (50) C1-6 alquilsulfonila (e.g., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila etc.), (51) fenilsulfonila e similares. Além disso, 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados delas podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de C3-6 cicloalquila de "C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares.

Exemplos de substituinte de "C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem aqueles similares aos substituintes do supracitado "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 ou R9, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de C6-14 arila de "opcionalmente tendo substituinte(s) C6-14 arila" para R8 incluem fenila, naftila, antracenila e similares.

Exemplos de substituinte de "C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem os substituintes do supracitado "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 ou R9 menos oxo e epóxi, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3 substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de C7-20 aralquila de "C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem benzila, fenetila, fenilpropila, benzidrila, tritila e similares.

Exemplos de substituinte de "C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem aqueles similares aos substituintes do supracitado "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 ou R9, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis. Exemplos de "acila" para R8 incluem grupos formados pelo supracitado "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s)" ou "C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 e carbonila, sulfinila ou sulfonila ligadas entre si e similares.

Exemplos de substituinte de "carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem (1) C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s), (2) C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), (3) C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s), (4) C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), (5) hidróxi, (6) C1-6 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s) e (7) C1-6 alcóxi-carbonila opcionalmente tendo substituinte(s) e similares, em que 1 ou 2 substituintes deles podem estar presentes.

Exemplos de "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" como o substituinte de "carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem aqueles similares ao supracitado "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 OU R9.

Exemplos de "C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s)" e "C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" como o substituinte de "carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem aqueles similares ao supracitado "C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s)" e "C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R.

Exemplos de C1-alcóxi de "C1-6 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)" como o substituinte de "carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, hexilóxi e similares. Exemplos de substituinte de "C1-6 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem aqueles similares aos substituintes do supracitado "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3 substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de "C1-6 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)- carbonila" como o substituinte de "carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s)" para R incluem um grupo formado por "Ci.6 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)" como o substituinte da supracitada "carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s)" para R e carbonila ligadas entre si.

Exemplos de "grupo heterocíclico" para R incluem (1) um grupo cíclico de 5 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares (e.g., 2-tienila, 3-tienila, 2-furila, 3-furila,2- pirrolila, 3-pirrolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3- isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 3-(l,2,4-oxadiazolila), 5-(l,2,4- oxadiazolila), 1,3,4-oxadiazolila, 3-(l,2,4-tiadiazolila), 5-(l,2,4-tiadiazolila),1,3,4- tiadiazolila, 4-(l,2,3-tiadiazolila), 5-(l,2,3-tiadiazolila), 1,2,5- tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, ΙΗ-tetrazolila, 2H-tetrazolila, oxoimidazinila, dioxotriazinila, pirrolidinila etc.), (2) um grupo cíclico de 6 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares (e.g., 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, N-oxido-2- piridila, N-óxido-3 -piridila, N-óxido-4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila,5- pirimidinila, N-óxido-2-pirimidinila, N-óxido-4-pirimidinila, N-óxido-5- pirimidinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, piperidinila, piranila, tiopiranila, 1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, 2- piperazinila, 3-piperazinila, triazinila, oxotriazinila, 3-piridazinila, 4- piridazinila, pirazinila, N-óxido-3 -piridazinila, N-óxido-4-piridazinila etc.), e (3) um grupo de anel fundido bicíclico ou tricíclico contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares (e.g., benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolo[l,5-b]piridazinila, triazolo[4,5-b]piridazinila; benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, quinolizinila, 1,8- naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, chromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila etc.).

Exemplos de grupo heterocíclico como um substituinte de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definido como o "grupo via um átomo de carbono" para R11, R12 ou R6 incluem aqueles similares ao supracitado "grupo heterocíclico" para R8.

Exemplos de cicloalquila de "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definida como o "grupo via um átomo de carbono" para R11, R12 ou R6 incluem C3-6 cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem aqueles similares aos substituintes de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R11, R12 ou R6, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de alquenila de "alqueriila opcionalmente tendo substituinte(s)" definida como o "grupo via um átomo de carbono" para Ru, R12 ou R6 incluem C2-6 alquenila tal como vinila, butadienila, hexatrienila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de alquenila de "alquenila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R11, R12 ou R6 incluem aqueles similares aos substituintes de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono", em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R^11, R^12 ou R^6 incluem C6-14 arila tal como fenila, naftila, antracenila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem aqueles similares aos substituintes de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R^11, R^12 OU R^6, tal como C1-6 alcoxicarbonila (e.g., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila etc.), carbamoila, N- mono-C1-6 alquilcarbamoíla (e.g., N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N- propi lcarb amoila, N-isopropilcarbamoíla etc.), N,N-di-C1-6 alquilcarbamoíla (e.g., N,N-dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N,N-dipropilcarbamoíla etc.) e similares, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de aralquila de "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R11, R^12 ou R^6 incluem C7-20 aralquila tal como benzila, benzidrila, tritila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de aralquila de "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" incluem aqueles similares aos substituintess de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R^11, R^12 ou R^6, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de "grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R11, R12 ou R6 incluem aqueles similares aos grupo heterocíclico para R8.

O "grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono" pode ter um substituinte. Exemplos de substituinte incluem aqueles similares aos substituintes de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R11s R12 ou R6, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de "opcionalmente esterificada carboxila" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R119 R12 ou R6 incluem um grupo representado por -CO2R10 (R10 é hidrogênio, alquila opcionalmente tendo substituinte(s), cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), arila opcionalmente tendo substituinte(s), aralquila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono (o grupo heterocíclico opcionalmente tem substituinte(s)).

Exemplos de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "arila opcionalmente tendo substituinte(s)", "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono "o grupo heterocíclico opcionalmente tem substituinte(s))" para R10 incluem aqueles similares a "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "arila opcionalmente tendo substituinte(s)", "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" e "grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono (o grupo heterocíclico opcionalmente tem substituinte(s))" como o supracitado "grupo via um átomo de carbono" para R11, R12 ou R6.

Exemplos de "carboxila opcionalmente amidada" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R11, R12 ou R6 incluem um grupo representado por -CONR8R9 (R8 e R9 são como definidos acima).

Exemplos de "grupo via um átomo de nitrogênio" para R11, R12 ou R5 incluem aqueles similares a "grupo via um átomo de nitrogênio", que é um substituinte de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" definidos como o "grupo via um átomo de carbono" para R11, R12 ou R6.

Exemplos de "grupo via um átomo de oxigênio" para R11, R12 ou R5 incluem um grupo representado por -OR15 (R15 é C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s), C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s), C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)).

Exemplos de "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R15 incluem aqueles similares ao supracitado "C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R8 ou R9.

Exemplos de "C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" e "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para R15 incluem aqueles similares aos supracitados "C3-6 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s)", "C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" e "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para R.

Exemplos de "grupo via um átomo de enxofre" para R , R ou R5 incluem um grupo representado por -SR15 (R15 é como definido acima).

Exemplos de alquila para R13 incluem C1-6 alquila tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e similares, e similares.

Exemplos de "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q incluem (1) axila opcionalmente tendo substituinte(s) e (2) cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s).

Exemplos de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição de "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q incluem C6-14 arila tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila, antrila, fenantrila, acenaftila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição de "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q incluem (i) C1-6 alquila (e.g., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila etc.), (ii) C2-6 alquenila (e.g., vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila etc.), (iii) C2-6 alquinila (e.g., etinila, propargila, 2-butinila, 5-hexinila etc.)s (iv) C3-6 cicloalquila (e.g., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila etc.), (v) C6-14 arila (e.g., fenila, 1-naftila, 2-naftila etc.), (vi) C7-14 aralquila (e.g., benzila, fenetila etc.), (vii) nitro, (viii) hidróxi, (ix) mercapto, (x) ciano, (xi) carbamoíla, (xii) carboxila, (xiii) C1-6 alcóxi-carbonila (e.g., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila etc.), (xiv) sulfo, (xv) um átomo de halogêneo (e.g., flúor, cloro, bromo, iodo), (xvi) C1-6 alcóxi (e.g., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi etc.) opcionalmente tendo C1-6 alcóxi (e.g., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi etc.), (xvii) C6-10 arilóxi (e.g., fenóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi etc.), (xviii) C1-6 alquiltio (e.g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio etc,), (xix) C640 ariltio (e.g., feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio etc.), (xx) C1-6 alquilsulfmila (e.g., metilsulfmila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, butilsulfínila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila, terc-butilsulfinila, pentilsulfmila, hexilsulfmila etc.), (xxi) C6-10 arilsulfmila (e.g., fenilsulfínila, 1-naftilsulfinila, 2-naftilsulfmila etc.), (xxii) C1-6 alquilsulfonila (e.g., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila etc.), (xxiii) C6-10 arilsulfonila (e.g., fenilsulfonila, 1- naftilsulfonila, 2-nafiilsulfonila etc.), (xxiv) amino, (xxv) C1-6 acilamino (e.g., paramilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino etc.), (xxvi) mono-C1-6 alquilamino (e.g., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino etc.), (xxvii) di-C1-6 alquilamino (e.g., dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino etc.), (xxviii) C3-6 cicloalquilamino (e.g., ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino etc.), (xxix) C6-10 arilamino (e.g., anilino, 1-naftilamino, 2-naftilamino etc.), (xxx) C1-6 acila (e.g., paramila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila etc.), (xxxi) C6- 10 arilcarbonila (e.g., benzoíla, 1-naftilcarbonila, 2-naftilcarbonila etc.), (xxxii) C1-4 alquilenodióxi (e.g., -OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, - O(CH2)4O-), (xxxiii) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares (e.g., 2-tienila, 3-tienila, 2-furila, 3-furila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4- pirazolila, 5-pirazolila, 2-imidazoliIa, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3- isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5- isotiazolila, 3-(l,2,4-oxadiazolila), 5-(l,2,4-oxadiazolila), 1,3,4-oxadiazolila, 3 -(1,2,4-tiadiazolila), 5-(l,2,4-tiadiazolila), 1,3,4-tiadiazolila, 4-(l,2,3- tiadiazolila), 5-(l,2,3-tiadiazolila), 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, ΙΗ-tetrazolila, 2H-tetrazolila, oxoimidazinila, dioxotriazinila, pirrolidinila, 2-piridila, 3-pirídila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirímidinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, piperidinila, piranila, tiopiranila, 1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, 2- piperazinila, 3 -piperazinila, triazinila, oxotriazinila, 3 -piridazinila, 4- piridazinila, pirazinila etc.) e similares, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de cicloalquila de "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição de "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q incluem C3^6 cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de cicloalquila de "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição de "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q incluem aqueles similares aos substituintes de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição do supracitado "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q, oxo, tioxo e similares, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de grupo heterocíclico de "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q incluem aqueles similares ao supracitado "grupo heterocíclico" para R8.

Exemplos de substituinte de grupo heterocíclico de "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q incluem aqueles similares aos substituintes de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição do supracitado "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de "alquila" de "alquila opcionalmente tendo alcoxi" para R14 incluem C1-6 alquila tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pendia, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, 3-metilpentila, neoexila, 2,3-dimetilbutila e similares, e similares. Exemplos de "alcoxi" de "alquila opcionalmente tendo alcoxi" para R14 incluem Ci_6 alcoxi tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares, e similares.

Exemplos de "arila" de "arila opcionalmente tendo

substituinte(s)" para R14 incluem C6_i4 arila tal como fenila, l-naftila, 2-naftil.a e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R14 incluem aqueles similares aos substituintes de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição do supracitado "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de aralquila de "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R14 incluem C7.2o aralquila tal como benzila, benzidrila, tritila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R14 incluem aqueles similares aos substituintes de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição do supracitado "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de cicloalquila de "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R14 incluem C3.6 cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares, e similares.

Exemplos de substituinte de "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R14 incluem aqueles similares aos substituintes de arila de "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" como a definição do supracitado "grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q, em que 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, substituintes podem estar presentes em posição(ões) substituíveis.

Exemplos de "C1-6 alquila" de "C1-6 alquila opcionalmente tendo (i) um grupo via um átomo de enxofre ou (ii) um grupo via um átomo de oxigênio" para R5 incluem Cu6 alquila tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, 3-metilpentila, neoexila, 2,3-dimetilbutila e

similares, e similares.

Exemplos de "grupo via um átomo de enxofre" de "Ci.6 alquila opcionalmente tendo (i) um grupo via um átomo de enxofre ou (ii) um grupo via um átomo de oxigênio" para R5 incluem um grupo similar ao supracitado "grupo via um átomo de enxofre" para R ou R .

Exemplos de "grupo via um átomo de oxigênio" de "C1-6 alquila opcionalmente tendo (i) um grupo via um átomo de enxofre ou (ii) um grupo via um átomo de oxigênio" para R5 incluem um grupo similar ao supracitado "grupo via um átomo de oxigênio" para R ou R .

Exemplos de "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para R5 incluem aqueles similares ao supracitado "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)" para Q. Exemplos de "carboxila opcionalmente esterificada" para R5 incluem um grupo representado por -CO2R10 (R10 é como definido acima).

Exemplos de "carboxila opcionalmente tioesterificada" para R5 incluem um grupo representado por -C(O)SR10 (R10 é como definido acima).

Exemplos de "carboxila opcionalmente amidada" para R5 incluem um grupo representado por -CONR8R9 (R8 e R9 é como definido acima).

Exemplos de "grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)" para R7 incluem (1) alquila opcionalmente tendo substituinte(s), (2) cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), (3) alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), (4) arila opcionalmente tendo substituinte(s) e (5) aralquila opcionalmente tendo substituinte(s).

Exemplos de "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "alquenila opcionalmente tendo substituinte(s)", "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" e "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" como o "grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)" para R7 incluem aqueles similares a "alquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s)", "alquenila opcionalmente tendo substituinte(s)", "arila opcionalmente tendo substituinte(s)" e "aralquila opcionalmente tendo substituinte(s)" como o supracitado "grupo via um átomo de carbono" para R11,R12 ou R6.

Como R11, C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s) é preferível.

Como R12, (1) C1-6 alquila tendo um grupo via um átomo de nitrogênio (particularmente C1-3 alquila) ou (2) um grupo via um átomo de nitrogênio é preferível.

Como R13, um grupo representado por -(CH2)pQ (p é um inteiro de 0 a 3, e Q é um grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)) é preferível.

Como R145 (1) C1-6 alquila opcionalmente tendo C1-6 alcóxi ou (2) C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s) é preferível.

Como R5, -C(O)R7 (R7 é um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s)) é preferível.

Como R6, um átomo de hidrogênio é preferível.

Como <formula>formula see original document page 26</formula>

-B

N

14

O

é preferível

Como composto (I), um composto representado pela fórmula

O

12 Il p14

R

R

N'

ι r

N

R13

(Ia)

O

em que cada símbolo é como definido acima (a seguir a ser

abreviado como composto (Ia)) é preferível. Particularmente, composto (Ia)

11 12 em que R é Cô-m arila opcionalmente tendo substituinte(s), R é (1) C1.3

alquila tendo um grupo via um átomo de nitrogênio ou (2) um grupo via um

átomo de nitrogênio, R13 é um grupo representado por -(CH2)pQ (p é um

inteiro de 0 a 3, e Q é um grupo homocíclico opcionalmente tendo

substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo

substituinte(s)), e R14 é (1) Q_6 alquila opcionalmente tendo C1^ alcóxi ou (2)

Q-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s) é preferível.

Especificamente, no composto (I), um composto representado

pela fórmula

R2\ η

em que

R21 e R22 são cada um (1) um átomo de hidrogênio, (2) hidróxi, (3) Cm alcóxi, (4) Cm alcóxi-carbonila ou (5) Cm alquila opcionalmente tendo substituinte(s),

R23 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogêneo, (3) hidróxi ou (4) C1.4 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), ou os

• # 23 * ·

5 adjacentes dois R são opcionalmente ligados para formar C 1.4 alquilenodióxi,

R24 é (1) um átomo de hidrogênio ou (2) Cm alquila,

Ofx

R é (1) Cm alquila opcionalmente tendo substituinte(s) ou (2) um grupo representado pela fórmula

10 em que

é um átomo de hidrogênio, ou opcionalmente ligado a R24 para formar heterociclo, e η é um inteiro de 0 a 5 (a seguir a ser abreviado como composto (Ib)) é preferível.

01 OO

Exemplos de "Cm alcóxi" para R ou R incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e

15 similares. Destes, C1^3 alcóxi é preferível e metóxi é mais preferível.

21 22

Exemplos de "Cm alcóxi-carbonila" para R ou R incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e similares. Destes, C1^3 alcóxi-carbonila é preferível e metoxicarbonila é mais 20 preferível.

Exemplos de "Cm alquila" de "Cm alquila opcionalmente

* ♦ 21 22 · · · ·

tendo substituinte(s)" para R ou R incluem linear Cm alquila (e.g., metila,

etila, propila, butila e similares), ramificada C3.4 alquila (e.g., isopropila,

isobutila, sec-butila, terc-butila e similares) e similares. Destes5 C^3 alquila é

25 preferível e etila é mais preferível.

Exemplos de "substituinte" de "Cm alquila opcionalmente 0\ 00

tendo substituinte(s)" para R ou R incluem (i) hidróxi, (ii) Ci_7 acilóxi (e.g., Ci_6 alquil-carbonilóxi tal como acetóxi, propionilóxi e similares), (iii) benzoilóxi, (iv) amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de Ci-6 alcóxi-carbonila (e.g., metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila e similares), benziloxicarbonila, Cm acila (e.g., C^3 alquil- carbonila tal como acetila, propionila e similares, e similares), Cm alquila (e.g., metila, etila, propila, butila e similares) e C^3 alquilsulfonila (e.g., metanosulfonila e similares) e similares (e.g., amino, dimetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino, acetilamino, metanosulfonilamino e similares), (v) Cmo alcóxi (e.g., metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e similares), (vi) C3_7 cicloalquiloxicarbonilóxi-Ci_3 alcóxi (e.g., ciclo-hexiloxicarbonilóxi-1-etóxi e similares), (vii) Ci_3 alcóxi-C].3 alcóxi (e.g., metoximetóxi, metoxietóxi e similares) e similares. Destes, hidróxi é preferível.

A "CM alquila" de uCh4. alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R21 ou R22 pode ter 1 a 5, preferivelmente 1 a 3 dos supracitados substituintes em posição(ões) substituíveis. Quando o número de substituintes for dois ou mais, os substituintes pode ser os mesmos ou diferentes.

Um de R21 e R22 é preferivelmente um átomo de hidrogênio e o outro é preferivelmente Ci^3 alcóxi.

Exemplos de "átomo de halogêneo" para R23 incluem flúor, cloro, e iodo. Destes, cloro é preferível.

Exemplos de "Cm alcóxi" de "CM alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)" para R23 incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e similares. Destes, metóxi é preferível.

Exemplos de "substituinte" de "CM alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)" para R23 incluem aqueles similares ao "substituinte" da supracitada "CM alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para R21 ou R22. Destes, Cm alcóxi é preferível. O Cm alcóxi pode ter 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, dos

supracitados substituintes em posição(ões) substituíveis. Quando o número de substituintes for dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Exemplos de "Cm alquilenodioxi" formado por dois R adjacentes ligados entre si incluem metilenodióxi, etilenodióxi e similares.

(e.g., metila, etila, propila, butila e similares), ramificada C3^4 alquila (e.g., isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila e similares) e similares. Destes, Ci_3 alquila é preferível e metila é particularmente preferível.

Exemplos de "Cm alquila opcionalmente tendo

substituinte(s)" para R incluem aqueles similares ao supracitado "Cm

21 2 2

alquila opcionalmente tendo substituinte(s)" para

R ou R .

si incluem um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros. Quando R24 e R25 forem ligados, um grupo representado pela fórmula

R ^ é preferivelmente um átomo de hidrogênio.

Exemplos de "Cm alquila" para R24 incluem linear Cm alquila

Exemplos de "heterociclo" formado por R24 e R25 ligados entre

pode ser, por exemplo, um grupo representado pela fórmula

OU

e similares. Destes, um grupo representado pela fórmula

é preferível.

R é preferivelmente um grupo representado pela fórmula em que R é como definido acima.

R24 é preferivelmente C 1.3 alquila e R25 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.

<formula>formula see original document page 30</formula> η é preferivelmente um inteiro de 0 a 2.

Dos compostos (I), preferido é um composto representado pela

fórmula

F v

em que cada símbolo é como definido acima (a seguir a ser abreviado como composto (Ic)) e similares.

21 · · ·

Mais preferido é o composto (Ic) em que R é hidróxi, metóxi

ou C1-3 alquila;

22 * ♦ · 24 f

R é um átomo de hidrogênio ou Ci_3 alquila; R" é Cw alquila; R25 é um átomo de hidrogênio; e η é O, e similares.

21

Particularmente preferido é o o composto (Ic) em que R é

metóxi; R22 e R25 são cada um um átomo de hidrogênio; R24 é C^3 alquila; R25 é um átomo de hidrogênio; e η é Os e similares.

Dos compostos (I), também preferido é o composto (Ib) em

Λ 1

que R é (i) hidróxi, (ii) Ci_4 alcóxi, ou (iii) C1.4 alquila opcionalmente tendo

22

hidróxi ou C1.4 alquil-carbonilóxi; R é um átomo de hidrogênio, Cm alquila ou C]_4 alcóxi-carbonila; RJ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo, hidróxi ou C1-4 alcóxi-C1-4 alcóxi, ou dois R23 adjacentes são ligados para formar C1-3 alquilenodióxi; R24 é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila; R26 é C1-4 alcóxi-C1-4 alquila ou um grupo representado pela fórmula

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que R25 é um átomo de hidrogênio, ou R24 e R25 são ligados para formar um heterociclo de 5 ou 6 membros; e n é 1 ou 2.

Exemplos Específicos de composto (I) incluem 5-(N-benzil-N- metilaminometila)-1 -(2,6-difluorobenzila)-6- [4-(3 -metoxiureido)fenil]-3 - feniltieno [2,3 -d]pirimidino-2,4( 1 H,3H)-diona, 5-(N-benzil-N- metilaminometila)-l-(2s6-difluorobenzila)-6-[4-(3-hidroxiureido)fenil]-3- feniltieno[2J3-d]pirimidino-2,4(lHs3H)-diona, 5-(N-benzil-N- metilaminometil)-l-(2,6-difluorobenzila)-6-[4-(3-metilureido)fenil]-3- feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4(lH,3H)-diona, 5-(N-benzil-N- metilaminometil)-l-(2,6-difluorobenzil)-6-[4-(3-etilureído) fenil]-3- feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4(lHs3H)-diona e seus sais.

Destes, 5-(N-benzil-N-metilaminometil)-1 -(2,6- difluorobenzil)-6-[4-(3-metoxiureído)fenil]-3-feniltieno[2,3-d] pirimidino- 2,4(lH,3H)-diona (composto A) e um seu sal são preferíveis.

Exemplos preferíveis de composto não-peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina incluem um composto representado pela fórmula (Γ) <formula>formula see original document page 32</formula>

(CH2)qR4

I Λ

em que R é Cm alquila, R é (1) Ci_6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (Γ) um grupo hidroxila, (2') C 1.4 alcóxi, (3') Cm alcóxi-carbonila, (4') cü-Cm alquil-carbamoíla, (5') um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros, (6') Cm alquil-carbonila e (7') halogêneo, (2) C3.8 cicloalquila opcionalmente tendo (Γ) um grupo hidroxila ou (2') mono-Ci.4 alquil-carbonilamino, (3) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (Γ) halogêneo, (2') um grupo hidroxila, (3') Cm alquila e (4') Cm alcóxi, (4) fenila opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (Γ) halogêneo, (2') Cm alcóxi-Cj.4 alquila, (3') mono-Ci.4 alquil-carbamoila- Cm alquila, (4') Cm alcóxi e (5') mono-Ci.4 alquilcarbamoila-Ci_4 alcóxi ou (5) Cm alcóxi, R3 é Cm alquila, R4 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) Cm alcóxi, (3) Cg-io arila, (4) N-Cm alquil-N-Ci.4 alquilsulfonilamino, (5) um grupo hidroxila ou (6) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (Γ) oxo, (2') Cm alquila, (3') hidróxi-Ci_4 alquila, (4') Cm alcóxi-carbonila, (5') mono-Cn alquil-carbamoíla e (6') Cm alquilsulfonila, e q é um inteiro de 1 a 4, desde

2 4

que quando R for fenila opcionalmente tendo substituinte(s), R deve ser um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1) oxo, (2) Mdroxi-C1^ alquila, (3) Cm alcóxi-carbonila, (4) mono-CM alquil-carbamoíla e (5) Cm alquilsulfonila (a seguir às vezes sendo abreviado como composto (I')), um seu sal e uma sua prodroga.

A definição de cada substituinte do supracitado composto (Γ) é mostrada abaixo.

Exemplos de "Cm alquila" incluem linear Cm alquila (e.g., metila, etila, propila, butila etc.), ramificada C3.4 alquila (e.g., isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila etc.) e similares.

Exemplos de "Ci^ alquila" incluem linear Ci_6 alquila (e.g., metila, etila, propila, butila, pentila, hexila etc.), ramificada C3.6 alquila (e.g., isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila etc.) e similares. Exemplos de "Cm alcóxi" incluem linear Cm alcóxi (e.g.,

metóxi, etóxi, propóxi, butóxi etc.), ramificado C3_4 alcóxi (e.g., isopropóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi etc.) e similares.

Exemplos de "Cm alcóxi-carbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e similares.

Exemplos de "cIí-Cm alquil-carbamoíla" incluem dimetilcarbamoila, dietilcarbamoila, dipropilcarbamoila,

diisopropilcarbamoila, N-etil-N-metilcarbamoíla e similares.

Exemplos de "grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros" incluem pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, oxazolidin-3-ila, tiazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolidin-2-ila, imidazolidin-1 -ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirazolidin-1 -ila, pirazolidin-3-ila, pirazolidin-4-ila, pirrol-l-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, imidazol-1 -ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, pirazol-1 -ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1,2,3-triazol-l-ila, 1,2,5-triazol-l-ila, tetrazol-l-ila, tetrazol-2- ila, tetrazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3- ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, piperidin-l-ila, piperídin-2-ila, piperidin-3- ila, piperidin-4-ila, piperazin-l-ila, piperazin-2-ila, morfolin-2-ila, morfolin-3- ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila e similares. Destes, pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, imidazol-l-ila, imidazol-2-ila, 1,2,3 - triazol-1 -ila, 1,2,5-triazol-1 -ila, tetrazol-1 -ila, tetrazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila e similares são preferíveis.

Exemplos de "c1-4 alquil-carbonila" incluem metil-carbonila, etil-carbonila, propil-carbonila, isopropil-carbonila, butil-carbonila, isobutil- carbonila, sec-butil-carbonila, terc-butil-carbonila e similares.

Exemplos de "halogêneo" incluem flúpr, cloro, bromo e iodo. Exemplos de "mono-C1-4 alquil-carbonilamino" incluem metilcarbonilamino, eti lcarboni lamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec- butilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino e similares.

Exemplos de "C3_8 cicloalquila" incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclooctila e similares.

Exemplos de "C-4 alcóxi-C1-4 alquila" incluem metoximetila, 1-metoxietila, 2-metoxietila, 1-metoxipropila, 2-metoxipropila, 3- metoxipropila, 1 -metoxibutila, 2-metoxibutila, 3 -metoxibutila, 4- metoxibutila, 1 -metóxi-1 -metiletila, 2-metóxi-1 -metiletila, 1 -metóxi-1 - metilpropila, 2-metóxi-1 -metilpropila, 3-metóxi-1 -metilpropila, 1 - (metoximetila)propila, l-metóxi-2-metilpropila, 2-metóxi-2-metilpropila, 3- metóxi-2-metilpropila, 2-metóxi-1,1-dimetiletila, etoximetila, 2-etoxietila, 3- etoxipropila, 4-etoxibutila e similares.

Exemplos de "mono-C 1.4 alquil-carbamoila-C 1.4 alquila" incluem metilaminocarbonilmetila, etilaminocarbonilmetila, 2- metilaminocarboniletila, 2-etilaminocarboniletila e similares.

Exemplos de "mono-Cn alquil-carbamoila-CM alcóxi" incluem metilaminocarbonilmetóxi, etilaminocarbonilmetóxi, 2- metilaminocarboniletóxi, 2-etilaminocarboniletóxi e similares. Exemplos de "C6-10 arila" incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila e similares.

Exemplos de "N-C1-4 alquil-N-C1-4 alquilsulfonilamino" incluem N-metil-N-metilsulfonilamino, N-etil-N-metilsulfonilamino, N- etilsulfonil-N-metilamino, N-etil-N-etilsulfonilamino e similares.

Exemplos de "hidróxi-C1-4 alquila" incluem hidroximetila, 1- hidroxietila, 2-hidroxietila, 1-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 3- hidroxipropila, 1 -hidroxibutila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4- hidroxibutila, 1 -hidroxi-1 -metiletila, 2-hidroxi-1 -metiletila, 1 -hidroxi-1 - metilpropila, 2-hidroxi-1 -metilpropila, 3 -hidroxi-1 -metilpropila, 1 - (hidroximetil)propila, 1 -hidroxi-2-metilpropila, 2-hidroxi-2-metilpropila, 3- hidroxi-2-metilpropila, 2-hidroxi-1,1 -dimetiletila e similares.

Exemplos de "mono-C1-4 alquil-carbamoíla" incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, sec-butilcarbamoíla, terc-butilcarbamoíla e similares.

Exemplos de "C1-4 alquilsulfonila" incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila e similares. R1 é preferivelmente metila ou etila, e particularmente preferivelmente metila.

R2 é preferivelmente um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1) halogêneo, (2) um grupo hidroxila, (3) Cm alquila e (4) Cm alcóxi. Particularmente, piridila (piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila) opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1) halogêneo, (2) um grupo hidroxila, (3) Cm alquila e (4) C1-4 alcóxi, e particularmente preferivelmente piridin-l-ila insubstituída.

R3 é preferivelmente metila ou etila, e particularmente preferivelmente metila.

R4 é preferivelmente Cm alcóxi, e particularmente preferivelmente metóxi ou etóxi.

q é preferivelmente 1 ou 2, e particularmente preferivelmente 2.

Um exemplo preferível da combinação de R3j R4 e q é a combinação de metila para R35 um átomo de hidrogênio para R4 e 1 para q.

Exemplos preferíveis de composto (Γ) incluem N-(4-(l-(2,6- difluorobenzil)-5-(((2-metoxietila)(metÍl)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2- piridinil)-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6-ila)fenil)-N'-metoxiuréiaJ N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil)(metil) amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pm^

metoxiuréia, N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6- metóxi-3 -piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3 -d]pirimidin-6- ila)fenil)-N'-metoxiuréia e N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)~5-((dimetilamino) metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidrotieno [2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuréia.

Como o sal dos compostos (I) e (Γ), sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis são preferíveis. Exemplos de tal sal incluem sais com ácido inorgânico (e.g., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e similares), sais com ácido orgânico (e.g., ácido parâmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e similares), e similares. Quando os compostos (I) e (Γ) tem um grupo acídico, eles podem formar sais fisiologicamente aceitáveis com base inorgânica (por ex., sal de metal alcalino tal como sódio, potássio, cálcio, magnésio e similares, metal alcalino terroso, amônia e similares) ou base orgânica (por ex., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, NsN'- dibenziletilenodiamina e similares).

O composto (I) pode ser produzido por um método conhecido, por exemplo, os métodos descritos em WO 95/28405, JP-A-9-169766, WO 96/24597, WO 97/14697, WO 97/41126, WO 00/00493, WO 00/56739, JP- A-2001-278884 e similares ou um método de acordo com ele.

O composto (Γ) pode ser produzido por um método conhecido, por exemplo, os métodos descritos em WO 04/067535 e similares ou um método de acordo com ele. Os compostos (I), (I') e o composto abaixo mencionado (II) podem ser usados como prodrogas. Os prodrogas dos compostos (I), (P) e (II) (a seguir a serem também referidos como prodroga do composto (I) e similares) significam compostos que são convertidos no composto (I) e similares com uma reação devida a uma enzima, um ácido gástrico, etc. sob a condição fisiológica do corpo vivo, isto é, compostos que são convertidos em composto (I) e similares, com oxidação, redução, hidrólise etc., de acordo com uma enzima; compostos que são convertidos no composto (I) e similares por hidrólise etc. devido ao ácido gástrico, e similares.

Um prodroga do composto (I) pode ser, quando o composto (I) e similares têm amino, um composto obtido submetendo-se o grupo amino a uma acilação, alquilação ou fosforilação (p. ex., um composto obtido submetendo-se um grupo amino do composto (I) e similares a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ila)metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloíloximetilação e terc-butilação, etc.); quando o composto (I) e similares têm hidróxi, um composto obtido submetendo-se o grupo hidróxi a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por ex., um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi do composto (I) e similares a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometilcarbonilação, etc.); quando o composto (I) e similares têm carboxila, um composto obtido submetendo-se o grupo carboxila a uma esterificação ou amidação (por ex., um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila do composto (I) e similares a uma etil esterificação, fenil esterificação, carboximetil esterificação, dimetilaminometil esterificação, pivaloilaoximetil esterificação, etoxicarboniloxietil esterificação, ftalidil esterificação, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ila)metil esterificação, ciclo-hexiloxicarbomletil esterificação e metilamidação, etc.) e similares. Estes compostos podem ser produzidos por um método por si conhecido.

Um prodroga para o composto (I) e similares pode também ser um que é convertido no composto (I) e similares sob uma condição fisiológica, tal como aqueles descritos em IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN.

Os prodrogas dos composto (I) e similares podem ser como são ou sais farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tal sal incluem, quando os prodrogas do composto (I) e similares têm um grupo acídico, tal como carboxila e similares, sais com base inorgânica (p. ex., metal alcalino tal como sódio, potássio e similares, metal alcalino terroso tal como cálcio, magnésio e similares, metal de transição tal como zinco, ferro, cobre e similares etc.), base orgânica (p. ex., aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina e similares, amino ácidos orgânicos tais como arginina, lisina, ornitina e similares, etc.) e similares.

Quando prodrogas do composto (I) e similares têm um grupo orgânico tal como amino e similares, exemplos deles incluem sais com ácido inorgânico, ácido orgânico (p. ex., ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido carbônico, ácido bicarbônio, ácido parâmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico etc.), amino ácido acídico tal como ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.

O prodroga do composto (I) e similares pode ser um hidrato ou um não-hidrato.

Quando os compostos (I), (I') e o composto (II) abaixo mencionado têm um ou mais carbonos assimétricos em uma molécula, tanto a configuração-R como configuração-S, devidas a tal carbono assimétrico, são também abrangidas na presente invenção.

Os compostos (I), (I') e o composto abaixo mencionado (II) podem ser rotulados com um isótopo (por ex., 3H, 14C, 35S) e similares.

Exemplos de composto não-peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina incluem um composto representado pela fórmula

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que um de W e Y é um átomo de nitrogênio e o outro é um átomo de carbono ou ambos são átomos de nitrogênio, X é um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono, m é um inteiro de 0 a 3, R31, R32 eR33 são os mesmos ou diferentes e cada um é (i) um átomo de hidrogênio ou (ii) um grupo ligado via um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, R34 é um grupo ligado via um átomo de carbono, R35 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo) ou um grupo ligado via um átomo de carbono ou um átomo de oxigênio, R36 é um átomo de hidrogênio ou um grupo ligado via um átomo de carbono, R é um grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), e uma linha tracejada mostra uma única ligação ou uma ligação dupla (às vezes sendo abreviado como composto (II)no presente relatório), um seu sal e uma sua prodroga.

Cada substituinte do composto (II) é explicado em detalhe a seguir. No supracitado composto (II), exemplos do grupo ligado via um átomo de carbono incluem (1) um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), (2) um grupo acila opcionalmente tendo substituinte(s), (3) um grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono, que opcionalmente tem substituinte(s), (4) um grupo carboxila opcionalmente esterificado ou amidado ou (5) um grupo ciano.

Na supracitada fórmula (II), exemplos de grupo ligado via um átomo de nitrogênio incluem (1) um grupo nitro ou (2) um grupo representado pela fórmula -NR R em que R é hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo acila opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo representado pela fórmula -S(O)t-R42 em que t é um inteiro de 0 a 2, e R42 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s),

R é hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo acila opcionalmente tendo substituinte(s), ou R e R39 podem ser ligados entre si para formar, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo amino cíclico opcionalmente tendo substituinte(s).

Na supracitada fórmula (II), Exemplos de grupo ligado via um átomo de oxigênio incluem hidróxi opcionalmente tendo substituinte(s). O hidróxi opcionalmente tendo substituinte(s) é representado, por exemplo, pela fórmula -OR43 em que R43 é um átomo de hidrogênio ou a Cmo grupo hidrocarboneto, um C1-20 grupo acila, um C1-20 grupo alquilsulfonila (por ex., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsulfonila, octilsulfonila, nonilsulfonila, decilsulfonila, undecilsulfonila, dodecilsulfonila, tridecilsulfonila, tetradecilsulfonila, pentadecilsulfonila etc.), um C6-14 grupo arilsulfonila (por ex., fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila etc.) ou um grupo heterocíclico, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s).

Na supracitada fórmula (II), Exemplos de grupo ligado via um átomo de enxofre incluem um grupo representado pela fórmula -S(O)r-R44 em que r é um inteiro de 0 a 2, e R44 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto ou um grupo heterocíclico, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s).

Exemplos do supracitado grupo carboxila opcionalmente esterificado incluem um grupo representado pela fórmula -COOR51 em que R51 é um átomo de hidrogênio ou um Cι.io grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s).

Exemplos do supracitado grupo carboxila opcionalmente amidado incluem um grupo representado pela fórmula -CONR45R46 em que R45 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo hidrocarboneto ou an alcóxi grupo (por ex., C1-6 alcóxi tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares, etc.), cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s). R46 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s). R45 e R46 podem formar, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo amino cíclico opcionalmente tendo substituinte(s). Exemplos de grupo carboxila opcionalmente amidado incluem um grupo representado por - CONH2, ou a mono- ou di-C1-15 grupo alquilcarbamoíla, preferivelmente a mono- ou di-C1-10 o grupo alquilcarbamoíla (por ex., metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, sec-butilcarbamoíla, terc-butilcarbamoíla,

pentilcarbamoíla, hexilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, metiletilcarbamoíla etc.) e similares.

Exemplos de grupo hidrocarboneto do supracitado grupo

hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) incluem um C1-20 grupo hidrocarboneto (preferivelmente, um Ci.10 grupo hidrocarboneto) é preferível. Exemplos de C1.20 grupo hidrocarboneto incluem (1) um C1-15 grupo alquila (por ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila e similares. Destes, Cmo alquila é preferível, e um Ci_6 grupo alquila é particularmente preferível), (2) um C3.10 grupo cicloalquila (por ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila e similares, com preferência dada a um C3. 6 grupo cicloalquila), (3) um C2-io grupo alquenila (por ex., vinila, alila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, butadienila, 2-metilalila, hexatrienila, 3-octenila e similares, com preferência dada a um C2.e grupo alquenila), (4) a C2-io grupo alquinila (por ex., etinila, 2-propinila, butinila, 3- hexinila e similares, com preferência dada a um C2-6 grupo alquinila), (5) C3.10 cicloalquenila (por ex., ciclopropenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e similares, com preferência dada a um C3.6 grupo cicloalquenila), (6) a Cô-m grupo arila (por ex., fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftila e similares, com preferência dada a fenila e naftila) e (7) a C7_2o um grupo aralquila (por ex., um grupo Cô-m aril-Cj^ alquila tal como benzila, fenetila, benzidrila e similares, com preferência dada a um grupo fenil-Ci-6 alquila tal como benzila, fenetila e similares) e similares.

O supracitado grupo hidrocarboneto opcionalmente tem 1 a 6, preferivelmente 1 a 5, mais preferivelmente 1 a 3, substituintes em posição(ões) substituíveis. Exemplos de substituinte incluem (1) um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo), (2) nitro, (3) nitroso, (4) ciano, (5) hidróxi opcionalmente tendo um substituinte [por exemplo, (i) C1-6 alquila (dita C1-6 alquila opcionalmente tem, as substituinte(s), 1 a 3 de hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, C1-3 alquiltio, hidroxi-C1-3 alcóxi, Cm alquil- carbonila, carbóxi, carbamoíla, Cm alquil-carbamoíla, a um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros (similar ao abaixo mencionado "um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio etc.") e um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo)), (ii) C1-4 acila (por ex., C1-4 alcanoíla (formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila etc.), C3-4 alcanoíla (vinilcarbonila, 1- propenilcarbonila, 2-propenilcarbonila etc.) etc.), (iii) C7-20 aralquila (dito C7-20 grupo aralquila, a saber, C6-14 aril-C1-6 alquila, opcionalmente tem, como substituinte(s), 1 a 3, preferivelmente 1, de um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo), C1-3 alcoxi e C1-4 alquila), (iv) C6-14 arila (dita C6-14 arila opcionalmente tem, como substituinte(s), 1 a 3, preferivelmente 1, de um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo)), (v) C2-6 alquenila, (vi) C3-7 cicloalquila, (vii) C1-3 alcóxi-carbonila, (viii) mono- ou di-C1-6 alquilamino, (ix) C2-6 alquenilamino, (x) C1-6 alquil-carbonila ou (xi) C3-6 cicloalquilóxi-carbonila, (6) um grupo representado pela fórmula -S(O)s-R47 em que s é um inteiro de 0 a 2, e R47 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo 1 a 3, preferivelmente 1, substituintes (por ex., um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo), nitro, ciano, hidróxi, oxo, tioxo, carbóxi, ciano-C6-14 arila, halogêneo-C6-14 arila etc.) em quaisquer posição(Ões) substituível(eis), em que o grupo hidrocarboneto é preferivelmente um C1-20 grupo hidrocarboneto, e particularmente preferivelmente C1-6 alquila, C6-14 arila ou C7-20 aralquila], (7) um amino grupo opcionalmente tendo substituinte(s) [por exemplo, um grupo representado pela fórmula -NR48R49 em que R48 e R49 sao os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquilamino- C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C3-7 cicloalquila, fenila, fenil-C1-6 alquila, Ci.6 alcanoíla, C3.6 alcanoíla, C3.7 cicloalquil-carbonila, fenil-Ci_6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi-carbonila, fenil-C1-6 alcóxi-carbonila ou a um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros (similar ao abaixo mencionado "um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo, além de átomo(s) de carbono,1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio etc."], (8) um grupo representado pela fórmula -COR50 em que R50 é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) hidróxi, (iii) C1-10 alquila, (iv) C1-6 alcóxi (dito alcóxi é opcionalmente substituído por C6-14 arila opcionalmente tendo 1 a 3, preferivelmente Is substituintes tais como um átomo de halogêneo, nitro e similares em quaisquer posição(ões) substituível(eis)), (v) C3-6 cicloalquila, (vi) C6-14 arila, (vii) C6-14 arilóxi, (viii) C7-20 aralquila, (ix) an amino grupo opcionalmente tendo substituinte representado pela fórmula -NR40R41 em que R40 é hidrogênio ou um Cmo grupo hidrocarboneto, um C1-20 grupo acila, hidróxi, um grupo heterocíclico ou a fórmula -S(0)k-R em que k é um inteiro de 0 a 2, e R é um átomo de hidrogênio, um C1.1 o grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s), e R41 é hidrogênio ou um C1-10 grupo hidrocarboneto, ou R40 e R41 podem formar, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo amino cíclico opcionalmente tendo substituinte(s)), ou (x) um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros (similar ao abaixo mencionado "um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio etc.")] (por ex., Calcanoíla, C3-6 alcanoíla, C1-6 alcóxi-carbonila e similares é preferível), (9) um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, (10) sulfo, (11) C6-M arila, (12) C3-I0 cicloalquila, (13) Ci_6 alquilenodióxi (por ex., metilenodióxi, etilenodióxi, propilenodióxi, 2,2- dimetilenodióxi etc.), (14) oxo, (15) tioxo, (16) C2^ alquimia, (17) C2-Io alquenila (preferivelmente, um C2^ grupo alquenila), (18) C7.2o aralquila (por ex., C6-I4 aril-Ci-6 alquila), (19) amidino, (20) azido e similares.

Exemplos de grupos usados para a explanação de "substituinte" do supracitado "grupo hidrocarboneto" são mostrados a seguir.

Exemplos de Cmo alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (i.e., Cm alquila), pentila, hexila (i.e., C^6 alquila), heptila, octila, nonila, decila e similares.

Exemplos de C3_i0 cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila (i.e., C3-6 cicloalquila), cicloeptila (i.e., C3-7 cicloalquila), ciclooctila, ciclononila, ciclodecila e similares.

Exemplos de C2-10 alquenila incluem vinila, alila, isopropenila,15 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, butadienila, 2-metilalila, hexatrienila (i.e., C2-6 alquenila), 3-octenila e similares.

Exemplos de C2-4 alquimia incluem etinila, 2-propinila, butinila e similares.

Exemplos de Ci_6 alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi (i.e., C 1.3 alcoxi), butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares.

Exemplos de C^3 alcóxi-Ci-3 alcóxi incluem metoximetóxi, metoxietóxi, metoxipropóxi, etoximetóxi, etoxietóxi, etoxipropóxi, propoximetóxi, propoxietóxi, propoxipropóxi e similares. Exemplos de Cm alquiltio incluem metiltio, etiltio, propiltio,

isopropiltio e similares.

Exemplos de Mdroxi-C 1.3 alcóxi incluem hidroximetóxi, 2- Mdroxietóxi, 3-hidroxipropóxi e similares.

Exemplos de C1-6 alquil-carbonila incluem acetila, etilcarbonila, propilcarbonila, butilcarbonila, terc-butilcarbonila, pentilcarbonila, hexilcarbonila e similares.

Exemplos de C3_7 cicloalquil-carbonila incluem ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, ciclo- hexilcarbonila, cicloeptilcarbonila e similares.

Exemplos de Ci^ alcóxi-carbonila incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila (i.e., C1.3 alcóxi- carbonila), butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila e similares. Exemplos de C3^6 cicloalquilóxi-carbonila incluem

ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, ciclo- hexiloxicarbonila e similares.

Exemplos de fenil-Ci_6 alquil-carbonila incluem benzilcarbonila, fenetilcarbonila e similares. Exemplos de fenil-Ci^ alcóxi-carbonila incluem

benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila e similares.

Exemplos de C^6 alquil-carbamoíla incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, sec-butilcarbamoíla, terc-butilcarbamoíla,

pentilcarbamoíla, hexilcarbamoíl e similares.

Exemplos de C1^ alcanoíla incluem formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila e similares.

Exemplos de C3.6 alcanoíla incluem vinilcarbonila, 1- propenilcarbonila, 2-propenilcarbonila, 1 -butenilcarbonila, 1 - pentenilcarbonila e similares.

Exemplos de C^u arila incluem fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftila e similares.

Exemplos de ciano-Cô-u arila incluem 2-cianofenila, 3- cianofenila, 4-cianofenila e similares. Exemplos de halogêneo-C6.14 arila incluem 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2- bromofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2,6-difluorofenila, 2,3- diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila e similares.

Exemplos de C7,2o aralquila, a saber, C6.I4 aril-C^ alquila, incluem benzila, fenetila e similares.

Exemplos de C6.]4 arilóxi incluem fenóxi, 1-naftilóxi, 2- naflilóxi e similares.

Exemplos de mono- ou di-Ci_6 alquilamino incluem metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino e similares.

Exemplos de C2.6 alquenilamino incluem vinilamino, alilamino, isopropenilamino, 1-butenilamino, 2-butenilamino, 3-butenilamino, butadienilamino, 2-metilalilamino e similares.

Exemplos de Ci_6 alquilamino-Ci_6 alquila incluem metilaminometila, etilaminometila, propilaminometila, metilaminoetila, etilaminoetila e similares.

Exemplos de fenil-Ci„6 alquila incluem benzila, fenetila e

similares.

Dos supracitados substituintes do grupo hidrocarboneto, que têm substituinte(s), (9) um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo 1 a4 hetero átomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, (11) C6_i4 arila, (12) C3.10 cicloalquila, (16) C2-4 alquinila, (17) C2.10 alquenila, (18) C7-20 aralquila e similares podem ainda ter 1 a 4, preferivelmente 1 a 3, substituintes em quaisquer posição(ões) substituível(eis). Exemplos de outros substituintes opcionais incluem 1 a 3 grupos, mais preferivelmente 1 ou 2 grupos, selecionados de (1) hidróxi, (2) amino, (3) mono- ou di-Ci.4 alquilamino (por ex., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino etc.), (4) Cm alcóxi (por ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi etc.), (5) um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo), (6) nitro e (7) Cm alquila (por ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila etc.) e similares.

Quando o grupo hidrocarboneto for C3.10 cicloalquila, C3,10 cicloalquenila, Ce-i4 arila ou C7.2o aralquila, ele pode ter 1 a 3 substituintes de Ci_6 alquila (por ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, hexila etc.), e dita Ci_6 alquila é opcionalmente ainda substituída por 1 a 3 hidróxi, oxo, Ci_6 alcóxi (por ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi etc.), C1.3 alquiltio (por ex., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio etc.), um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo), carbamoíla e similares.

Exemplos de substituída Cm alquila incluem formila (metila é

substituída por oxo), carboxila (metila é substituída por oxo e hidróxi), Cm alcoxicarbonila (metila é substituída por oxo e alcóxi) (por ex., Cm alcoxicarbonila tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila e similares), hidróxi-Ci_6 alquila (por ex., hidroximetila, hidroxietila, hidroxibutila, hidroxipropila etc.), Ci_3 alcóxi-Ci_6 alquila (por ex., metoximetila, etoximetila, etoxibutila, propoximetila, propoxiexila etc.) e similares.

Embora o número dos supracitados substituintes seja 1 a 6, 1 a5 é preferível, 1 a 3 é mais preferível, e 1 ou 2 é muitíssimo preferível. O número de substituintes que o substituinte opcionalmente ainda tem é preferivelmente 1 a 4, particularmente preferivelmente 1 a 3, e muitíssimo preferi velmente 1 ou 2.

Exemplos de grupo acila do supracitado grupo acila opcionalmente tendo substituinte(s) citados como um exemplo do grupo ligado via um átomo de carbono, R38 ou R39 incluem um C1-20 grupo acila. Exemplos deles incluem formila, C1-6 alquil-carbonila (por ex., acetila, etilcarbonila, propil carbonila, terc-butilcarbonila etc.), C1-6 alcóxi-carbonila (por ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila etc.), C6-4 aril- carbonila (por ex., benzoíla, naftoíla etc.), C6-14 arilóxi-carbonila (por ex., fenoxicarbonila etc.), C7-15 aralquil-carbonila (por ex., C6-14 aril-C1-6 alquil- carbonila tal como benzilcarbonila e similares), C7.19 aralquilóxi-carbonila (por ex., C6-11 aril-C1-6 alcóxi-carbonila tal como benziloxicarbonila e similares), C2-4 alquenil-carbonila (por ex., 2-propenilcarbonila etc.), C3-6 cicloalquil-carbonila (por ex., ciclopropilcarbonila etc.), hidrocarboneto- carbonila cíclica reticulada C9-10 tricíclica (por ex., adamantilcarbonila etc.), heterociclil-carbonila (por ex., (1) heterociciclil-carbonila de 5 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, tal como ti enil carbonila, furilcarbonila, pirrolilcarbonila, pirrolinilcarbonila, oxazolilcarbonila, tiazolilcarbonila, pirazolilcarbonila, imidazolilcarbonila, imidazolinilcarbonila, isoxazolilcarbonila, isotiazolilcarbonila, 1,2,4-oxadiazolilcarbonila, 1,3,4-oxadiazolilcarbonila, furazanilcarbonila, 1,2,4-tiadiazolilcarbonila, 1,2,3-tiadiazolilcarbonila, 1,2,5- tiadiazolilcarbonila, 1,2,3-triazolilcarbonila, 1,2,4-triazolilcarbonila, triazinilcarbonila, triazolidinilcarbonila, 1H- ou 2H-tetrazolilcarbonila e similares; (2) heterociciclil-carbonila de 6 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, tal como piridilcarbonila, pirimidinilcarbonila, tiomorfolinilcarbonila, morfolinilcarbonila, triazinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, piranilcarbonila, tiopiranilcarbonila, 1,4- oxazinilcarbonila, 1,4-tiazinilcarbonila, 1,3-tiazinilcarbonila, piperazinilcarbonila, triazinilcarbonila, oxotriazinilcarbonila, piridazinilcarbonila, pirazinilcarbonila e similares), carbamoíla, N-C1-6 alquil- carbamoíla (por ex., metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, isobutilcarbamoíla, terc- butil carbamoíla, pentilcarbamoíla, hexilcarbamoíla etc.), N,N-di-C1-6 alquil- carbamoíla (por ex., dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, dipropilcarbamoíla, diisopropilcarbamoíla, dibutilcarbamoíl etc.) e similares.

Exemplos de substituinte do grupo acila opcionalmente tendo substituinte(s) incluem aqueles similares aos substituintes do supracitado grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s). Exemplos de grupo heterocíclico de grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) no supracitado composto (II) incluem um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, um grupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico formado por condensação dos mesmos ou diferentes 2 ou 3 de tais grupos heterocíclicos, um grupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico formado por condensação de grupo heterocíclico e 1 ou 2 anéis benzeno, e similares.

Exemplos Específicos de grupo heterocíclico incluem (1) um grupo heterocíclico de 5 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, tal como tienila, furila, pirrolila, pirrolinila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, imidazolinila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila,1,2,4- tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, triazinila, triazolidinila, IH- ou 2H-tetrazolila e similares; (2) um grupo heterocíclico de 6 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares tal como piridila, pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, triazinila, pirrolidinila, piperidinila, piranila, tiopiranila, 1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, piperazinila, triazinila, oxotriazinila, piridazinila, pirazinila e similares; (3) um grupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares tal como benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolo[l,5-b]piridazinila, triazolo[4,5-b]piridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, indolila, quinolizinila, 1,8-naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares; e similares.

Exemplos do substituinte que o grupo heterocíclico opcionalmente tem incluem (1) C1-6 alquila (por ex.s metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila etc.), (2) C2-6 alquenila (por ex., vinila, alila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, butadienila, 2-metilalila, hexatrienila etc.), (3) C2-6 alquinila (por ex., etinila,2- propinila, butinila, 3-hexinila etc.)s (4) C3-6 cicloalquila (por ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila etc.), (5) C5-7 cicloalquenila (por ex., ciclopentenila, ciclo-hexenila, cicloeptenila etc.), (6) C7-11 aralquila (por ex.s C6-10 aril-C1-5 alquila, tal como benzila, fenetila e similares, preferivelmente benzila), (7) C6-14 arila (por ex., fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftila, antracenila etc., preferivelmente fenila), (8) C1-6 alcóxi (por ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi etc.), (9) C6-14 arilóxi (por ex., fenóxi etc.), (10) C1-6 alcanoíla (por ex., formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila etc.), (11) C6-14 aril-carbonila (por ex., benzoíla etc.), (12) C1-6 alcanoílóxi (por ex., formilóxi, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi etc.), (13) C6-14 aril-carbonilóxi (por ex., benzoílóxi etc.), (14) carboxila, (15) C1-6 alcóxi-carbonila (por ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila etc.), (16) carbamoíla, (17) N-mono-Ci.4 alquilcarbamoíla (por ex., N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N-propilcarbamoíla, N- isopropilcarbamoíla, N-butilcarbamoíl etc.), (18) N,N-di-C1-4 alquilcarbamoíla (por ex., Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N-dietilcarbamoíla, N,N-dipropilcarbamoíla, Ν,Ν-dibutilcarbamoíl etc.), (19) 3- to 6-membered ciclic aminocarbonila (por ex., 1 -aziridinilcarbonila, 1-azetidinilcarbonila, 1- pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, N-metilpiperazinilcarbonila, morfolinocarbonila etc.), (20) um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo), (21) mono-, di- ou tri-halogêneo-C1-4 alquila (por ex., clorometila, diclorometila, trifluorometila, trifluoroetila etc.), (22) oxo, (23) amidino, (24) imino, (25) amino, (26) mono- ou di-C1-4 alquilamino (por ex., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino etc.), (27) um amino grupo cíclico de 3 a 6 membros opcionalmente contendo, além de átomo(s) de carbono e um átomo de nitrogênio, 1 a 3 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares (por ex., aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, imidazolidinila, piperidino, morfolino, diidropiridila, N-metilpiperazinila, N-etilpiperazinila etc.), (28) C1-6 alcanoilamino (por ex., formamido, acetamido, trifluoroacetamido, propionilamido, butirilamido, isobutirilamido etc.), (29) benzamido, (30) carbamoilamino, (31) N-C1-4 alquilcarbamoilamino (por ex., N- metilcarbamoilamino, N-etilcarbamoilamino, N-propilcarbamoilamino, N- isopropilcarbamoilamino, N-butilcarbamoilamino etc.), (32) N,N-di-C1-4 alquilcarbamoilamino (por ex., Ν,Ν-dimetilcarbamoilamino, N,N- dietilcarbamoilamino, Ν,Ν-dipropilcarbamoilamino, N,N- dibutilcarbamoilamino etc.), (33) C1-3 alquilenodióxi (por ex., metilenodióxi, etilenodióxi etc.), (34) -B(OH)2, (35) hidróxi, (36) epóxi (-0-), (37) nitro, (38) ciano, (39) mercapto, (40) sulfo, (41) sulfmo, (42) fosfono, (43) sulfamoíla, (44) C1-6 alquilsulfamoíla (por ex., N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N- propilsulfamoíla, N-isopropilsulfamoíla, N-butilsulfamoíl etc.), (45) di-C1-6 alquilsulfamoíla (por ex., N,N-dimetilsulfamoíIa, Ν,Ν-dietil sulfamoíla, NsN- dipropilsulfamoíla, Ν,Ν-dibutilsulfamoíl etc.), (46) C1-6 alquiltio (por ex., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio etc.), (47) feniltio, (48) C1-6 alquilsulfinila (por ex., metilsulfmila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinila etc.), (49) fenilsulfmila, (50) C1-6 alquilsulfonila (por ex., metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila etc.) e (51) fenilsulfonila e similares.

O número de substituintes que o grupo heterocíclico opcionalmente tem é 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 ou 2.

Exemplos de grupo heterocíclico de grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), que tem uma ligação em um átomo de carbono, incluem um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, um grupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico formado por condensação dos mesmos ou diferentes 2 ou 3 de tais grupos heterocíclicos, um grupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico formado por condensação de tais grupos heterocíclicos e 1 ou 2 anéis benzeno, e similares, cada um dos quais tem uma ligação em um átomo de carbono constituindo o heterociclo.

Exemplos Específicos do grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono incluem (1) um grupo heterocíclico de 5 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, tal como tienila (por ex., 2- ou 3-tienila), furila (por ex., 2- ou 3-furila), pirrolila (por ex., 2- ou 3-pirrolila), oxazolila (por ex., 2-, .4- ou 5-oxazolila), tiazolila (por ex., 2-, 4- ou 5-tiazolila), pirazolila (por ex.,3-, 4- ou 5-pirazolila), pirrolidinila (por ex., 2- ou 3-pirrolidinila), imidazolila (por ex., 2-, 4- ou 5-imidazolila), imidazolinila (por ex., 2-imidazolinila, 4- imidazolidinila), isoxazolila (por ex., 3-, 4- ou 5-isoxazolila), isotiazolila (por

ex., 3-, 4- ou 5-isotiazolila), oxadiazolila [por exemplo, 3- ou 5-(l,2,4- oxadiazolila), 2-, 5- ou 6-(l,3,4-oxadiazolila)], tiadiazolila [por exemplo, 3- OU 5-(l,2,4-tiadiazolila), 2- ou 5-(l,3,4-tiadiazolila), 4- ou 5-(l,2,3- tiadiazolila), 3- ou 4-(l,2,5-tiadiazolila)], triazolila [por exemplo, 2- ou 5- (1,2,3-triazolila), 3- ou 5-(l,2,4-triazolila)], tetrazolila [por exemplo, 5-(lH- ou 2H-tetrazolila)] e similares; (2) um grupo heterocíclico de 6 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares, tal como piridila (por ex., 2-,3- ou 4-piridila), pirimidinila (por ex.,2-,4- ou 5-pirimidinila), tiomorfolinila (por ex., 2- ou 3-tiomorfolinila), morfolinila (por ex., 2- ou 3-morfolinila), triazinila (por ex., 3- ou 6- triazinila), piperidinila (por ex., 2-,3- ou 4-piperidinila), piranila (por ex., 2- ou 3-piranila), tiopiranila (por ex., 2- ou 3-tiopiranila), oxazinila [por exemplo, 2- ou 3-(l,4-oxazinila)], tiazinila [por exemplo, 2- ou 3-(1,4- tiazinila), 1- ou 4-(l,3-tiazinila)], piperazinila (por ex., 2- ou 3-piperazinila), triazinila (por ex., 3- ou 6-triazinila), piridazinila (por ex., 3- ou 4- piridazinila), pirazinila (por ex., 2- ou 3-pirazinila), piridazinila (por ex., 3- ou4-piridazinila) e similares; (3) um grupo heterocíclico fundido bicíclico ou tricíclico contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de

nitrogênio e similares, tal como benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, tetrazolo[l ,5-b]piridazinila, triazolo[4,5-b]piridazinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, indolila, quinolizinila, 1,8-naftiridinila, purinila, pteridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, chromanila, benzoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares, cada um dos quais tem uma ligação em um átomo de carbono; e similares.

Exemplos do grupo que pode ser um substituinte do grupo heterocíclico tendo uma ligação em um átomo de carbono incluem aqueles similares aos substituintes do supracitado grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s).

Exemplos de grupo amino cíclico do supracitado grupo amino cíclico e grupo amino cíclico opcionalmente tendo substituinte(s) incluem um grupo cíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente ainda tendo um átomo selecionado de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio. Exemplos deles incluem pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1,2,3-triazinila, 1,2,3-triazolidinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3,4- tetrazolila, piperidinila, piperazinila, azepinila, hexametileneimino, oxazolidino, morfolino, tiazolidino e tiomorfolino. Destes, de 5 ou 6 membros são preferíveis. Por exemplo, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolila, piperidinila, piperazinila, morfolino e tiomorfolino são preferíveis.

O grupo amino cíclico pode ter 1 a 3 substituintes em quaisquer posição(ões) substituível(eis). Exemplos de substituinte incluem (1) C1-6 alquila (por ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, hexila etc.), (2) C6-M arila (por ex., fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftila etc.), (3) C7.10 aralquila (fenil-Ci_4 alquila (por ex., benzila, fenetila etc.)), (4) benzidrila, (5) C1-6 alquil-carbonila (por ex., acetila, propionila etc.), (6) C6-14 aril-carbonila (por ex., benzoíla etc.) e (7) C1-6 alcóxi-carbonila (por ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila etc.) e similares. Substituinte preferível é C1-6 alquila, e substituinte mais preferível é C1-3 alquila. Exemplos de grupo homocíclico do grupo homocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) incluem um grupo cíclico de carbono de 3 a 7 membros opcionalmente condensado tal como um grupo C6-io arila (por ex., fenila, naftila e similares), um grupo C3-7 cicloalquila (por ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila etc.), C3-7 cicloalquenila (por ex., ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, cicloeptenila etc.) e similares, e similares.

O grupo homocíclico opcionalmente tem, em quaisquer posição(ões) substituível(eis), 1 a 6, preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 ou 2 substituintes. Exemplos de substituinte incluem (1) C1- 15 alquila (por ex., metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila etc.) opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1 ou 2 átomos de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo) (preferivelmente, C1-6 alquila opcionalmente substituída por átomo de halogêneo(s)), (2) C3-10 cicloalquila (por ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila etc.), (3) C2-10 alquenila (por ex., vinila, alila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, butadienila, 2-metilalila, hexatrienila, 3-octenila etc.), (4) C2-10 alquinila (por ex., etinila, 2-propinila, butinila, 3-hexinila etc.), (5) C3-10 cicloalquenila (por ex., ciclopropenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila etc.), (6) C6-10 arila (por ex., fenila, naftila etc.), (7) C7-20 aralquila (por ex., benzila, fenetila etc.), (8) nitro, (9) hidróxi, (10) mercapto, (11) oxo, (12) tioxo, (13) ciano, (14) carbamoíla, (15) carboxila, (16) C1-6 alcóxi-carbonila (por ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila etc.), (17) sulfo, (18) um átomo de halogêneo (por ex., flúor, cloro, bromo, iodo), (19) C1-6 alcóxi (por ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi etc.), (20) C6-10 arilóxi (por ex., fenóxi etc.), (21) C1-6 acilóxi (por ex., C1-6 alcanoílóxi, tal como acetóxi, propionilóxi e similares, etc.), (22) C1-6 alquiltio (por ex., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, terc-butiltio etc.), (23) C6-10 ariltio (por ex., feniltio etc.), (24) C1-6 alquilsulfinila (por ex., metilsulfinila, etilsulfinila etc.), (25) C6-10 arilsulfinila (por ex., fenilsulfmila etc.), (26) C1-6 alquilsulfonila (por ex., metilsulfonila, etilsulfonila etc.), (27) C6-10 arilsulfonila (por ex., fenilsulfonila etc.), (28) amino, (29) C1-6 acilamino (por ex., C1-6 alcanoílamino, tal como acetilamino, propionilamino e similares, etc.), (30) mono- ou di-C1-4 alquilamino (por ex., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino etc.), (31) C3-8 cicloalquilamino (por ex., ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino etc.), (32) C6-10 arilamino (por ex., anilino etc.), (33) C1-6 alcanoíla (por ex., formila, acetila, hexanoíl etc.), (34) C6-10 aril-carbonila (por ex., benzoíla etc.), e (35) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 hetero átomos selecionados de, além de átomo(s) de carbono, oxigênio, enxofre, nitrogênio e similares [por exemplo, tienila (por ex., 2- ou 3-tienila), furila (por ex., 2- ou 3-furila), pirazolila (por ex., 3-, 4- ou 5-pirazolila), tiazolila (por ex., 2-, 4- ou 5- tiazolila), isotiazolila (por ex., 3-,4- ou 5-isotiazolila), oxazolila (por ex., 2-,4- ou 5-oxazolila), isoxazolila (por ex., 3-, 4- ou 5-isoxazolila), imidazolila (por ex., 2-, 4- ou 5-imidazolila), triazolila (por ex., 1,2,3- ou 1,2,4-triazolila), tetrazolila (por ex., IH ou 2H-tetrazolila), piridila (por ex., 2-, 3- ou 4- piridila), pirimidinila (por ex., 2-, 4- ou 5-pirimidinila), piridazinila (por ex.,3- ou 4-piridanizila), quinolila, isoquinolila, indolila etc.] e similares.

Exemplos de hidróxi opcionalmente tendo substituinte(s) para R38 ou R40 incluem um grupo representado pela supracitada fórmula -OR43 em que R43 é como definido acima.

R31, R32 e R33 da supracitada fórmula são os mesmos ou diferentes e cada um é preferivelmente (i) hidrogênio ou (ii) o supracitado grupo ligado via um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio. Particularmente preferível, R31 é um grupo Cm5 alquila, um grupo C3.10 cicloalquila, um grupo C2-io alquenila, um grupo C2-io alquinila, um grupo C3_i0 cicloalquenila, um grupo C6-U arila, um grupo C7.2o aralquila ou umgrupo C]„20 acila, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s), um grupo nitro, um grupo representado pela fórmula -NR40R41 em que R4u e R41 são como definidos acima, ou um grupo representado pela fórmula -OR43a em que R43a é um átomo de hidrogênio ou um grupo Cmo hidrocarboneto, um grupo C i-20 acila, um grupo Ci„2o alquilsulfonila, um grupo C6.14 arilsulfonila ou um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros (similar ao supracitado "um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo, além de átomo(s) de carbono, 1 a 4 hetero átomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e similares"), cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s), e um de R32 e R33 é hidrogênio e o outro é o supracitado grupo ligado via um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio32 33 ~

ou um átomo de oxigênio (preferivelmente ambos de R e R são hidrogênio).

R31 é preferivelmente um grupo Cmo alquila (preferivelmente, um grupo C^6 alquila) opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1 hidróxi, um grupo nitro, um amino grupo, a fórmula -NR40aR41a em que R40a é hidrogênio, R41a é Ci_6 alquil-carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1 hidróxi, Ci_6 alquilamino-carbonila ou C6-H arilamino- carbonila, que é opcionalmente substituída por 1 a 3, preferivelmente 1 Ci_6 alcóxi (por ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-43b

butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi etc.), ou uma fórmula -OR em que R43b é hidrogênio, Ci -io alquila ou C3-10 cicloalquila, que é opcionalmente substituída por 1 a 3, preferivelmente 1 hidróxi ou Ci_6 alquil-carbonila, um grupo Ci_6 alquilsulfonila ou grupo C6-io arilsulfonila, que é opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1, hidróxi.

Na supracitada fórmula, R34 é preferivelmente (1) um grupo C1-J0 hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), (2) um grupo Ci_20 acila opcionalmente tendo substituinte(s), (3) um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), que tem uma ligação em um átomo de carbono, (4) um grupo carboxila opcionalmente esterificada ou amidada, ou (5) um grupo ciano. Destes, R34 é preferivelmente um grupo C1-15 alquila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-10 alquenila, um grupo C2-10 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo C6-14 arila ou um grupo C7-20 aralquila, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s). Mais preferivelmente, é um grupo C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s) (por ex., um grupo amino alquila opcionalmente tendo substituinte(s) e similares). Exemplos preferíveis de R34 incluem um grupo representado pela fórmula -(CH2)u-NR40bR41b em que u é um inteiro de 1 a 3, R40b é hidrogênio, um grupo C1-10 hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C1-20 acila opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo substituinte(s) (um grupo representado pela supracitada fórmula -OR43), um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo representado pela fórmula -S(O)tR42 em que t é um inteiro de 0 a 2, e R42 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-10 hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), e R41b é hidrogênio ou um grupo C1-10 hidrocarboneto, ou R40b e R41b opcionalmente formam, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, um grupo amino cíclico opcionalmente tendo substituinte(s). Mais preferivelmente, R34 é um átomo de halogêneo, hidróxi opcionalmente substituído por um grupo C1-20 acila, ou um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por an amino grupo opcionalmente substituído por C1-10 alquila e/ou C6-14 aril-C1-10 alquila. Particularmente preferível, é N-C1-6 alquil-N- benzilaminometila.

Na supracitada fórmula, o átomo de halogêneo para R35 é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

R35 é preferivelmente hidrogênio, um grupo C1-15 alquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C2-io alquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C2_io alquinila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C3-10 cicloalquenila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C6-H arila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C7-20 aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C1-20 acila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo carboxila opcionalmente esterificado ou amidado, ou uma fórmula -OR43c em que R43c é um átomo de hidrogênio ou um grupo Cm5 alquila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C2-10 alquenila, um grupo C2-10 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-20 aralquila, um grupo C1-20 acila, um grupo Ci- alquilsulfonila, um grupo C6-14 arilsulfonila ou um grupo heterocíclico, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s). Destes, R é preferivelmente hidrogênio, um grupo Cm5 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1, grupo C6-H arila ou C1-6 6 alcóxi, C1^6 alquil-carbonila, Ci_6 alcóxi-carbonila (por ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila etc.), C6-14 aril-carbonila (por ex., benzoíla etc.), C6-14 arilóxi- carbonila (por ex., fenoxicarbonila etc.), C7-15 aralquil-carbonila (por ex., benzilcarbonila etc.), C7-19 aralquilóxi-carbonila (por ex., benziloxicarbonila etc.), N-C1-10 alquil-N-(Ci_io alcóxi)amino-carbonila (por ex., N-metil-N- metoxiamino-carbonila etc.), Cm5 alquilóxi, um grupo Ci_2o arilsulfonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1, hidróxi e similares. Mais preferivelmente, R35 é (1) um grupo C1-6 alcóxi- carbonila, (2) um grupo C6-J4 arila opcionalmente substituído por um átomo de halogêneo ou Cj_6 alcóxi, ou (3) um grupo fenil-C1-3 alquila. Na supracitada fórmula, R36 é preferivelmente hidrogênio, ou um grupo C1-15 alquila, um grupo C3-30 cicloalquila, um grupo C2-10 alquenila, um grupo C2-10 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo C6-14 arila ou um grupo C7-20 aralquila, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s). Destes, R36 é preferivelmente hidrogênio ou um grupo C1-10 alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.

Na supracitada fórmula, R^37 é um grupo homocíclico ou um grupo heterocíclico, cada um dos quais opcionalmente tem substituinte(s), preferivelmente um grupo C6-14 arila opcionalmente tendo substituinte(s). R^37 é mais preferivelmente um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3, preferivelmente 1 ou 2, átomos de halogêneo ou grupos C1-6 alcóxi. Particularmente preferível é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de halogêneo.

No composto (II), m é um inteiro de 0 a 3, preferivelmente, m é um inteiro de 0 a 2, mais preferivelmente, m é 0 ou 1.

Na supracitada fórmula, u é um inteiro de 1 a 3, preferivelmente, u é 1 ou 2, mais preferivelmente, u é 1.

No composto (II), um de W e Y é um átomo de nitrogênio e o outro é um átomo de carbono ou ambos são átomos de nitrogênio, e X é um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono. Portanto, o composto (II) é, por exemplo, um composto representado pela fórmula

<formula>formula see original document page 61</formula>

em que cada símbolo é como definido acima (preferivelmente, um composto representado pela fórmula (IIa)3 (IIb)5 (IIc), (IId)j (IIe) ou (IIg)). Destes, o composto (II) em que X é um átomo de nitrogênio é preferível, um composto representado pela fórmula (IIc) ou (IIe) é particularmente preferível, e um composto representado pela fórmula (IIe) é muitíssimo preferível.

Nos compostos (II), um composto representado pela fórmula

<formula>formula see original document page 62</formula>

em que cada símbolo é como definido acima, é preferível. Particularmente, um composto em que R31 é (1) an amino grupo opcionalmente substituído por (i) carbamoíla opcionalmente substituída por C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, ou (ii) C1-6 alquil-carbonila ou (2) a C1-6 alcóxi grupo opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquila;

R34 é um grupo N-C1-6 alquil-N-benzilaminometila;

R35 é (1) um grupo C1-6 alcóxi-carbonila, (2) um grupo C6-14 arila opcionalmente substituído por um átomo de halogêneo ou C1-6 alcóxi, ou (3) um grupo fenil-C1-3 alquila; e

R36 é um átomo de hidrogênio é mais preferível.

Além disso, um composto em que R31 é (1) um grupo nitro, (2) an amino grupo opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de (i) C1-6 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, (ii) C1-6 alquil-carbonila opcionalmente substituída por hidróxi, átomo(s) de halogêneo ou tienila, (iii) C6-10 aril-carbonila opcionalmente substituída por C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou átomo(s) de halogêneo, (iv) C3-6 cicloalquil-carbonila, (v) C2-4 alquenil- carbonila, (vi) C1-6 alcóxi-carbonila, (vii) C1-6 alquilamino-carbonila, (viii) C1- .6 alcoxiamino-carbonila, (ix) fenilaminocarbonila, (x) isoxazolilcarbonila, tienilcarbonila, tiazolilcarbonila, pirazolilcarbonila ou furilcarbonila, cada um dos quais opcionalmente tem 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6 alquila, nitro e C1-6 alcóxi, (xi) piridilcarbonila, (xii) C1-6 alquilsulfonila, (xiii) tienilsulfonila e (xiv) fenilsulfonila opcionalmente substituída por C1-6 alquila, (3) um grupo pirrolila, ou (4) um grupo hidróxi opcionalmente substituído por C1-6 alquila, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquila ou C1-6 alquil-carbonila; R34 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogêneo, (2) hidróxi e (3) um amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6 alquila, fenil-C1-3 alquila e di-C1-6 alquilamino-C1-3 alquila; R35 é (1) um átomo de halogêneo, (2) um grupo fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogêneo ou C1-6 alquila, ou (3) um grupo carbonila substituído por (i) C1-6 alquila, (ii) amino substituído por C1-6 alquila e C1-6 alcóxi ou (iii) C1-6 alcóxi; e R36 é um átomo de hidrogênio ou grupo C1-3 alquila é também preferível.

Exemplos específicos do composto (II) incluem etil éster do ácido 8-(2,6-difluorobenzil)-5,8-diidro-2-[4-(etilaminocarbonilamino) fenil]-3- (N-metil-N-benzilaminometil)-5-oxoimidazo[l,2-a]pirimidino-6- carboxílico, isopropil éster do ácido 8-(2,6-difluorobenzil)-5,8-diidro-2-[4- (metoxiaminocarbonilamino)fenila)]-3-(N-metil-N-benzilaminometil)-5- oxoimidazo[l,2-a]pirimidino-6-carboxílico, isopropil éster do ácido 8-(2,6- difluorobenzil)-5,8-diidro-2-[4-(etilaminocarbonilamino)fenil]-3-(N-metil-N- benzilaminometil)-5-oxoimidazo[l,2-a]pirimidino-6-carboxílico e similares.

Exemplos do sal do composto (II) incluem aqueles similares ao sal do supracitado composto (I).

O composto (II) pode ser produzido por um método conhecido, por exemplo, pelo método descrito em WO 99/33831, JP-A-Il-315079 e similares ou um método de acordo com ele.

Além disso, exemplos do composto não-peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina incluem derivados de quinolina descritos em WO 97/14682 e JP-A-9-169735; derivados de imidazopirimidina, derivados pirrolopirimidina e derivados de triazolopirimidina descritos em WO 01/29044; derivados de imidazopirimidina e derivados de pirrolopirimidina descritos em WO 00/69859; compostos descritos em WO 01/55119; compostos descritos em WO 97/44037; compostos descritos em WO 97/44041; compostos descritos em WO 97/44321; compostos descritos em WO 97/44339; derivados de 3,5)5,8;8- pentametil-5,6,7;8-tetraidro-2-naflaleno descritos em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 3467-3470; 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8- tetraidro-2-naftaleno e 5-[(3,5,5}8í8-pentametil-5,6J7;8-tetraidro-2- .naftalenila)metil]-N-(2s4;6-trimetoxifenil)-2-furamida descritos em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 3635-3639; e similares.

Quando compostos não-peptídicos, tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina, tal como compostos (I), (Γ) e (II) e similares, tiverem isômeros tais como tautômeros, isômeros ópticos, estereoisômeros, isômeros posicionais, isômeros rotacionais e similares, quaisquer isômeros e uma mistura de isômeros são também abrangidos nos compostos da presente invenção. Além disso, quando compostos não-peptídicos tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina tais como compostos (I)5 (Γ) e (II) e similares (a seguir às vezes sendo abreviado como "o composto da presente invenção") tiverem isômeros ópticos, aqueles resolvidos dos racematos são também englobados em um composto da presente invenção. Estes isômeros podem ser respectivamente obtidos como produtos únicos, de acordo com um método de síntese ou método de separação por si conhecido (concentração, extração de solvente, cromatografia de coluna, recristalização e similares).

Os compostos não-peptídicos tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina, tais como compostos (I), (F) e (II) e similares podem ser cristais e tanto a forma de cristal simples como mistura de cristais são englobadas no composto da presente invenção. Os cristais podem ser produzidos por cristalização, de acordo com um método de cristalização por si conhecido.

Os compostos não-peptídicos tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina tais como compostos (I), (F) e (II) e similares podem ser hidratos ou não-hidratos. Exemplos de hidratos incluem 1 hidrato, 1,5 hidrato, 2 hidrato e similares. Quando o composto da presente invenção é obtido como uma mistura de formas opticamente ativas, ele pode ser resolvido na desejada forma (R) ou forma (S)s de acordo com um método de resolução óptica por si conhecido. Além disso, o composto da presente invenção pode ser rotulado com um isótopo (por ex., 3H, 14C5 35S) e similares.

O composto não-peptídico tendo uma ação antagonista a GnRH tem baixa toxicidade e apresenta uma superior ação antagonista a GnRH e baixa toxicidade. Além disso, é superior e absorvibilidade oral e sustentabilidade de ação, bem como estabilidade e farmacocinética. Além disso, sua produção é fácil e simples.

"Fertilização in vitro (IVF)" refere-se a um método compreendendo coletar um óvulo, fertilizar o óvulo in vitro com um espermatozóide e, quando a clivagem tenha progredido para um certo grau, inserir o óvulo dentro da cavidade uterina. Isto é, ela inclui os processos de indução de ovulação, coleta de óvulo, fertilização in vivo e cultura e transferência de embrião. "Transferência de embrião" refere-se, entre os processos de

fertilização in vitro, aos processos de implantar o embrião na cavidade uterina. Um a diversos embriões inseridos na cavidade uterina são implantados no útero, desse modo resultando em gravidez. O termo também abrange transferência de embrião congelado e transferência de intrafalopiana de gameta, que não envolve fertilização in vitro.

O "processo de transferência de embrião" refere-se ao inteiro período durante o qual são realizadas a inserção de um embrião ou gameta dentro da cavidade uterina ou tubo falopiano, uma seqüência de processos de implantação do embrião ou gameta no útero e gravidez, administração de medicamento antes e após a transferência do embrião para conseguir a gravidez e similares.

"Inibição da ovulação prematura" significa inibir que uma ovulação seja realizada antes do tempo de coleta do óvulo para fertilização in vitro, devido à ovulação induzida pelo surto LH do período natural. Uma vez ocorra ovulação natural, coleta exógena do óvulo torna-se difícil e fertilização in vitro não pode ser realizada.

O composto da presente invenção suprime a secreção do hormônio gonadotrópico em mamíferos (p. ex., humano, macaco, bovino, cavalo, cão, gato, coelho, rato, camundongo e similares) por sua ação antagonista do receptor do GnRH e pode ser seguramente usado para promover e (ou) auxiliar a fertilização in vitro (IVF).

O composto da presente invenção é usado, por exemplo, para coletar um óvulo em fertilização in vitro. Para coletar um bom óvulo, um óvulo é coletado por controle exógeno em vez de ovulação natural, para o que o composto da presente invenção é usado para eliminar uma influência do LH endógeno. Especificamente, enquanto promovendo maturação de óvulo com um agente indutor de ovulação, ovulação prematura é inibida por administração simultânea do composto da presente invenção. Além disso, o composto da presente invenção é usado em processo de transferência de embrião em fertilização in vitro, transferência de embrião congelado e transferência intrafalopiana de gameta. Eliminando-se a influência do LH endógeno, a partir de um estágio anterior à implantação do embrião ou gameta, até a gravidez através da implantação do embrião no útero após transferência, o útero pode ser controlado a uma condição adequada para conseguir-se gravidez.

Uma vez que o composto da presente invenção é superior em absorvibilidade oral e permite administração oral, ele é superior como um agente promotor e (ou) auxiliar para fertilização in vitro ou um inibidor de ovulação prematura usado sob estimulação ovariana controlada, em comparação com os antagonistas de GnRH peptídicos convencionais, administrados por injeção subcutânea.

Portanto, o composto da presente invenção é útil como um inibidor de ovulação prematura para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião, um inibidor da ovulação induzida por LH endógeno em fertilização in vitro, um inibidor de ovulação prematura sob estimulação ovariana controlada e similares. Utilizando-se o composto da presente invenção não somente um óvulo maduro pode ser obtido certamente, mas também a probabilidade ou estabilidade da fertilização do óvulo coletado, implantação no útero, obtenção de gravidez e manutenção da gravidez podem ser esperadas.

O composto da presente invenção pode ser usado em combinação no processo até coleta do óvulo em fertilização in vitro, quando um agente de indução de ovulação, tal como hormônio de estimulação de folículo, hormônio luteinizante e similares, é usado para incitar a maturação do óvulo e similares. Além disso, o composto da presente invenção pode ser usado no processo de transferência de embrião, em combinação com um promotor para implante ou gravidez.

O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com gonadotropina (FSH, LH) ou um agente farmacêutico tendo uma ação semelhante à gonadotropina; um agonista superativo de GnRH, tal como acetato de Leuprorrelina, Gonadrelina, Buserelina, Triptorrelina, Goserelina, Nafarrelina, Histrelina, Deslorrelina, Meterelina, Lecirelina e similares (preferivelmente acetato de Leuprorrelina); ou um antagonista do GnRHj tal como Cetrorrelix, Ganirrelix, Abarrelixj Nal-Blu, Antide, AzalineBj Degarrelixj D63153, Teverrelix e similares.

Além disso, o composto da presente invenção pode também ser usado em combinação com pelo menos uma espécie de um antiandrogênio ou antiestrogênio esteroidal ou não-esteroidal, um agente quimioterapêutico, um antagonista do GnRH peptídico, um inibidor da redutase a, um inibidor do receptor a, um inibidor da aromatase, um inibidor da deidrogenase 17β- hidroxiesteróide, um inibidor da produção de androgênio adrenal, um inibidor da cinase, um ácido terapêutico hormonal, fatores de crescimento ou um agente farmacêutico inibindo a ação de um seu receptor e similares (a seguir estes são também referidos como medicamentos concomitantes).

Exemplos do "agente quimioterapêutico" incluem Ifosfamidaj UTF, adriamicina, Peplomicina, Cisplatina, Ciclofosfamidaj 5-FU, UFTj Metotrexato, Mitomicina C, Mitoxantrona e similares.

Exemplos do "inibidor de produção de androgênio adrenal" incluem um inibidor da liase (C17i2O-Iiase) e similares.

Exemplos do "inibidor da cinase" incluem tirosina cinase e similares.

Exemplos do "ácido terapêutico hormonal" incluem antiestrogênio, progestogênio (p. ex., MPA e similares), androgênio, estrogênío, anti-androgênio e similares.

Os "fatores de crescimento" podem ser quaisquer substâncias, contanto que aumentem o crescimento celular e, geralmente, um fator que seja um peptídeo tendo um peso molecular de não mais do que 20.000 e exiba uma ação em uma baixa concentração na ligação com um receptor. Exemplos específicos incluem (1) EGF (fator de crescimento epidérmico) ou substâncias tendo uma atividade substancialmente idêntica a sua atividade (p. ex., EGFj herregulina (ligando HER2) e similares), (2) insulina ou substâncias tendo uma atividade substancialmente idêntica a sua atividade (p. ex., insulina, IGF (fator de crescimento semelhante à insulina)-1, IGF-2 e similares), (3) FGF (fator de crescimento de fibroblasto) ou substâncias tendo uma atividade substancialmente idêntica a sua atividade (p. ex., aFGF, bFGF, KGF (Fator de Crescimento de Ceratindcita), HGF (Fator de Crescimento de Hepatócito), FGF-10 e similares), (4) fatores do crescimento (p. ex., CSF (fator de estímulo de colônia), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (fator de crescimento de nervos), PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas), TGFβ (fatorβ de crescimento transformante) e similares), e similares. O "receptor dos fatores de crescimento" pode ser qualquer receptor capaz de ligar-se com os fatores de crescimento mencionados acima. Exemplos específicos deles incluem receptor EGF, receptor de herregulina (HER2), receptor de insulina-1, receptor de insulina-2, receptor IGF, receptor de FGF-1, receptor de FGF-2 e similares. Exemplos do agente farmacêutico que inibe a ação dos fatores de crescimento acima mencionados incluem herceptina (anticorpo de receptor HER2) e similares. Exemplos do agente farmacêutico que inibe a ação dos fatores de crescimento acima mencionados ou um seu receptor incluem herbimicina, PD153035 (Science 265 (5175) p 1093, (1994) e similares.

Além disso, os inibidores HER2 são também exemplos do agente farmacêutico que inibe a ação dos fatores de crescimento ou de um seu receptor. O inibidor de HER2 pode ser qualquer um dos anticorpos, compostos de baixo peso molecular (compostos sintéticos, substâncias naturalmente ocorrentes), antissentidos, ligandos HER2, herregulina e aqueles tendo uma estrutura parcialmente modificada ou alterada, contanto que ele iniba a atividade de HER2 (p. ex., atividade de fosforilação). Além disso, pode ser uma substância que iniba a atividade de HER2 pela inibição do receptor de HER2 (p. ex., anticorpo de receptor de HER2). Exemplos do composto de baixo peso molecular que tem uma atividade inibitória HER2 incluem os compostos descritos em WO 98/03505, especificamente l-[3-[4- [2-((E)-2-feniletenil)-4-oxazolilmetoxi]fenil]propil]-l,254-triazols e similares.

Para pacientes com câncer de mama, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um agente farmacêutico, tal como agonista superativo GnRH, antiestrogênio, agente quimioterapêutico [p. ex., ciclofosfamida, 5-FU, UFT, Metotrexato, Adriamicinas Mitomicina C5 Mitoxantrona e similares], antagonista de GnRH peptídico, inibidor da aromatase, inibidor da produção de androgênio adrenal, inibidor da cinase, agente terapêutico hormonal [p. ex., antiestrogênio (p. ex., Tamoxifeno e similares), progesterona (p. ex., MPA e similares), androgênio, estrogênio e similares], um agente farmacêutico que iniba a ação de fatores de crescimento ou seus receptores e similares.

Combinando-se o composto da presente invenção e um medicamento concomitante, um efeito superior, tal como

(1) a dose pode ser reduzida em comparação com a administração única do composto da presente invenção ou um medicamento concomitante,

(2) o medicamento a ser usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (caso suave, caso severo e similares),

(3) o período para inibir ovulação prematura pode ser estabelecido mais longo selecionando-se um medicamento concomitante, tendo diferente ação e mecanismo daqueles do composto da presente invenção,

(4) um efeito sustentado da inibição da ovulação prematura pode ser projetado selecionando-se um medicamento concomitante, tendo diferentes ação e mecanismo daqueles do composto da presente invenção,

(5) um efeito sinérgico pode ser propiciado pelo uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante,

(6) os efeitos colaterais podem ser reduzidos pelo uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante,

(7) o composto da presente invenção pode também ser administrado em pacientes com câncer de mama e similares pelo uso combinado de um medicamento concomitante e similares, pode ser conseguido.

A seguir, o uso combinado do composto da presente invenção com um medicamento concomitante é referido como "o agente de combinação da presente invenção".

Quando o composto da presente invenção e o medicamento concomitante supracitado são usados em combinação, a dose pode ser apropriadamente determinada com a dose clínica mínima recomendada de medicamentos individuais como o padrão e considerando-se a idade e peso corporal do indivíduo sendo administrado, sintoma, tempo de administração, método de administração, forma de dosagem, combinação de medicamentos e similares. A dose de um paciente particular é determinada de acordo com a idade, peso corporal, status da saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, método de administração, taxa de purificação, combinação de medicamento, severidade da doença para a qual o paciente está sofrendo tratamento e outros fatores.

Tipicamente, a respectiva dose diária do composto da presente invenção e pelo menos um composto selecionado dos vários medicamentos concomitantes ou um seu sal, quando usados em combinação, é de não menos do que cerca de 1/50 da dose clínica mínima recomendada a não mais do que o nível máximo recomendado de sua administração única real.

Quando utilizando-se o agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e do medicamento concomitante não é restringido e o composto da presente invenção ou uma sua composição farmacêutica e o medicamento concomitante ou uma sua composição farmacêutica podem ser administrados a um indivíduo sob administração simultaneamente ou podem ser administrados em uma maneira escalonada. A dosagem do medicamento concomitante pode ser determinada de acordo com a quantidade de administração clinicamente usada e pode ser apropriadamente selecionada, dependendo do indivíduo sob administração, via de administração, doença, combinação e similares. O modo de administração do medicamento concomitante não é particularmente limitado e o composto da presente invenção e o medicamento concomitante somente necessitam ser combinados na administração. Exemplos de tal modo de administração incluem o seguinte:

(1) administração de uma única preparação obtida formulando- se simultaneamente o composto da presente invenção e o medicamento concomitante, (2) administração simultânea de duas espécies de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente formulados, pela mesma via de administração, (3) administração de duas espécies de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foi separadamente formulado, pela mesma via de administração em uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de duas espécies de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente formulado, por diferentes vias de administração, (5) administração de duas espécies de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente formulados, por diferentes vias de administração em uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e do medicamento concomitante ou na ordem inversa) e similares. Quando o composto da presente invenção é usado como o promotor ou auxiliar farmacêutico acima mencionado (um inibidor de ovulação prematura para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião), tanto administração oral como administração parenteral são disponíveis de acordo com um método por si conhecido. O composto é misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável e geralmente administrado oralmente na forma de dosagem sólida de tablete, cápsula, grânulo, pó e similares. Alternativamente, é parenteralmente administrado intravenosa, subcutânea, intramuscularmente e similares na forma de injeção, supositório, tablete sublingual e similares. Além disso, o composto pode ser administrado sublingual, subcutânea, intramuscularmente e similares como uma preparação de liberação sustentada, tal como tablete sublingual, microcápsula e similares.

Embora o promotor acima mencionado ou auxiliar farmacêutico (um inibidor de ovulação prematura para uso e fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião), tanto administração oral como administração parenteral são disponíveis, de acordo com um método por si conhecido. O composto é misturado com veículo farmaceuticamente aceitável e geralmente administrado oralmente na forma de dosagem sólida de tablete, cápsula, grânulo, pó e similares. Alternativamente, é parenteralmente administrado intravenosa, subcutânea e intramuscularmente e similares na forma de injeção, supositório, tablete sublingual e similares. Além disso, o composto pode ser administrado sublingual, subcutânea e intramuscularmente e similares como uma preparação de liberação sustentada, tal como tablete sublingual, microcápsula e similares.

Quando a dose diária do composto da presente invenção varia, dependendo do nível dos sintomas; idade, sexo, peso corporal e diferença de sensibilidade do indivíduo de administração; tempo de administração, intervalo, propriedades, distribuição e espécie de preparação farmacêutica; espécie de ingrediente ativo e similares e não é particularmente limitado, quando usado para a inibição de ovulação prematura em fertilização in vitro, o composto é geralmente administrado em uma dose de cerca de OsOl - 30 mg, preferivelmente cerca de 0,02 - 10 mg, mais preferivelmente 0,1-10 mg, muitíssimo preferivelmente 0,1 - 5 mg por 1 kg de peso corporal de um mamífero, geralmente em porções de 1 - 4 por dia. Quando usado para a inibição de ovulação prematura no processo de transferência de embrião, o composto é geralmente administrado em uma dose de cerca de 0,01 - 30 mg, preferivelmente cerca de 0,02 - 10 mg, mais preferivelmente 0,1 - 10 mg, muitíssimo preferivelmente 0,1 - 5 mg por 1 kg de peso corporal de um mamífero, geralmente em 1 - 4 porções por dia. Embora a dose para uso em administração animal ou campo de indústria marinha seja de acordo com as doses supracitadas, o composto é geralmente administrado em uma dose de cerca de 0,01 - 30 mg, preferivelmente cerca de 0,1 - 10 mg, por 1 kg de peso corporal de um organismo de um indivíduo sob administração, geralmente 1 - 3 partes por dia. O teor do composto (I) na composição farmacêutica da presente invenção é de cerca de 0,01 a 100 % em peso da composição total.

Como veículo farmaceuticamente aceitável mencionado acima, várias substâncias veículo orgânicas e inorgânicas, convencionalmente usadas como materiais de preparação podem ser usadas e misturadas como excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas; ou solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão, agente de mitigação e similares para preparações líquidas. Onde necessário, aditivos de preparação, tais como preservativo, antioxidante, agente colorante, agente adoçante e similares podem ser usados. Exemplos preferíveis do excipiente supracitado incluem Iactose5 sacarose, D- manitol, amido, celulose cristalina, ácido silícico anidro brando e similares. Exemplos preferíveis do lubrificante supracitado incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e similares. Exemplos preferíveis do aglutinante supracitado incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e similares. Exemplos preferíveis do desintegrante acima mencionado incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódio, carboximetil amido sódio e similares. Exemplos preferíveis do solvente acima mencionado incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho e similares. Exemplos preferíveis dos agentes solubilizantes acima mencionados incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e similares. Exemplos preferíveis do agente de suspensão supracitado incluem surfactantes tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido lauril aminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerol e similares; polímeros hidrofílicos tais como polivinil álcool, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; e similares. Exemplos preferíveis do agente de isotonicidade acima mencionado incluem cloreto de sódio, glicerol, D-manitol e similares. Exemplos preferíveis do tampão acima mencionado incluem tampão de fosfato, tampão de acetato, tampão de carbonato, tampão de citrato e similares; Exemplos preferíveis do agente de mitigação incluem benzil álcool e similares. Exemplos preferíveis do preservativo acima mencionado incluem paraoxibenzoatos, clorobutanol, benzil álcool, fenetil álcool, ácido deidroacético, ácido sórbico e similares. Exemplos preferíveis do antioxidante acima mencionado incluem sulfito, ácido ascórbico e similares.

O composto da presente invenção pode ser formado em uma injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular pela adição de agente de suspensão, agente solubilizante, um estabilizante, um agente de tonicidade, um preservativo e similares e de acordo com um método por si conhecido. Neste caso, um produto secado por congelamento pode ser produzido como necessário de acordo com um método por si conhecido. Quando o composto da presente invenção é administrado, por exemplo, a um humano, o composto pode ser administrado oral ou parenteralmente com segurança como é ou na forma de uma composição farmacêutica produzida misturando-se com um apropriado veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Exemplos da composição farmacêutica acima mencionada incluem preparações orais (p. ex., pó, grânulo, cápsula, tablete) e agentes parenterais [p. ex., injeção, infusão de gotejamento, preparação externa (p. ex., preparação para administração nasal, preparação dérmica e similares), supositórios (p. ex., supositório retal, supositório vaginal e similares) e similares]. Estas preparações podem ser produzidas de acordo com um método por si conhecido, geralmente usado para etapas de formação de preparação.

O composto da presente invenção pode ser formulado em una injeção, tal como uma injeção aquosa, em combinação com um agente dispersante (p. ex., Tween 80 (manufaturado por Atlas Powder, US), HC060 (manufaturado por Nikko Chbemicals), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio e similares), um preservativo (p. ex., metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico e similares), um agente de isotonicidade (p. ex., cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glicose e similares) e similares, ou uma injeção oleosa, dissolvendo-se, suspendendo-se ou emulsificando-se em um óleo vegetal, tal como óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho e similares, ou propileno glicol e similares. Para formular uma preparação oral, o composto da presente invenção é misturado com, por exemplo, um excipiente (p. ex., lactose, sacarose, amido e similares), um desintegrante (p. ex., amido, carbonato de cálcio e similares), um aglutinante (p. ex., amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose e similares), um lubrificante (ρ. ex., talco, estearato de magnésio, polietileno glicol 6000 e similares) e similares e submetido a moldagem por compressão de acordo com um método por si conhecido e, onde necessário, revestindo-se para mascaração de gosto e revestimento entérico ou sustentabilidade de acordo com um método por si conhecido. Exemplos do agente de revestimento a ser usado para isso incluem hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polioxietilenoglicol, _Xw_een 80, pluronic F68, ftalato de acetato de celulose, Mato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroximetilcelulose, Eudragit (manufaturado por Rohm, Alemanha, copolímero de ácido metacrílico/ácido acrílico), corante (p. ex., óxido de ferro vermelho, bióxido de titânio etc.), e similares. Quando formulando uma preparação entérica, uma fase intermediária pode ser formada de acordo com um método por si conhecido para fins de separar uma fase entérica e uma fase contendo medicamento.

Para formular uma preparação externa, o composto da presente invenção pode ser formulado em um a preparação externa sólida, semissólida ou líquida, de acordo com um método por si conhecido. Por exemplo, para fornecer a preparação sólida acima mencionada, o composto da presente invenção pode ser diretamente usado, ou formulado em uma composição em pó, pela adição à mistura com um excipiente (p. ex., glicol, manitol, amido, celulose microcristalina e similar), um espessante (p. ex., goma natural, derivado de celulose, polímero do ácido acrílico e similares) e similares. Para fornecer a preparação líquida acima mencionada, uma suspensão oleosa ou aquosa é formulada principalmente da mesma maneira que na injeção. No caso de uma preparação semissólida, um gel aquoso ou oleoso ou uma forma de pomada é preferível. Eles podem conter um agente de ajuste do pH (p. ex., ácido carbônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e similares), um preservativo (p. ex., paraoxibenzoato, clorobutanol, cloreto de benzalcônio e similares) e similares. Para fornecer um supositório, por exemplo, o composto da presente invenção pode ser formulado em um supositório sólido, semissólido ou líquido oleoso ou aquoso, de acordo com um método por si conhecido. Exemplos da base oleosa a ser usada para as composições acima mencionadas incluem glicerídeos de ácido graxo superior [p. ex., manteiga de cacau, witepsol (manufaturado por Dynamitnovel Ltd., Alemanha) e similares], ácidos graxos de grau intermediário [p. ex., migliol (manufaturado por Dynamitnovel Ltd., Alemanha) e similares], óleo vegetal (p. ex., óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de algodão e similares) e similares. Além disso, exemplos da base aquosa incluem polietileno glicol e propileno glicol e exemplos da base de gel aquosa inclui gomas naturais, derivados de celulose, polímeros vinílicos, polímeros de ácido acrílico e similares.

A presente invenção é explicada mais detalhadamente a seguir por referência a Exemplos de Formulação, Exemplos de Referência e Exemplos, que não são para ser interpretados como limitativos.

Os espectros 1H-RMN são medidos com tetrametilsilano como o padrão interno, empregando-se VARIAN GEMINI 200 (espectrômetro tipo 200 MHz), JEOL Ltd. (JEOL) LAMBDA 300 (espectrômero tipo 300 MHz) ou BRUKER AM 500 (espectrômetro tipo 500 MHz); todos os valores δ são expressos em ppm. A menos que de outro modo especificado, "%" refere-se a percentagem em peso. Entretanto, a produção é em mol/% mol. Outros símbolos do presente relatório significam a seguinte: s: singleto d: dupleto t: tripleto dt: duplo tripleto m: multipleto br: amplo Temperatura ambiente significa mas não é particularmente rigorosamente limitada à faixa de cerca de 15°C a 25°C. Além disso, lactose, amido de milho e estearato de magnésio usados nos Exemplos de Formulação e Exemplos foram os produtos compatíveis da Japanese Pharmacopeia 14th Edition ou Japanese Pharmaceutical Excipientes 2003.

Exemplos

Exemplo de Formulação 1

<table>table see original document page 79</column></row><table>

Os acima mencionados (1) e (2) e amido de milho (20 g) foram misturados e granulados entre si com uma pasta produzida de amido de milho (15 g) e água (25 ml). Amido de milho (15 g) e o acima mencionado (4) foram adicionados e a mistura foi comprimida por uma máquina de compressão de tablete para fornecer tabletes (2000 tabletes, diâmetro de 3 mm) contendo 0,05 g do composto A por tablete.

Exemplo de Formulação 2

<table>table see original document page 79</column></row><table>

Da mesma maneira que no Exemplo de Formulação 1, tabletes (2000 tabletes, diâmetro 3 mm) contendo 1,0 g do composto A por tablete foram produzidos.

Exemplo de Formulação 3

<table>table see original document page 79</column></row><table> (4) gelatina 3,0 mg

(5) estearato de magnésio 2,0 mg

Uma mistura dos acima mencionados (1), (2) e (3) foi granulada passando-se através de uma peneira de malha de 1 mm, enquanto usando-se solução de gelatina 10% aquosa (0,03 ml, 3,0 mg como gelatina). Os grânulos foram secados a 40 0C e peneirados novamente. Os grânulos obtidos foram misturados com o (5) acima mencionado e comprimidos. O tablete de núcleo obtido foi revestido com uma suspensão de revestimento de açúcar aquosa de sacarose, bióxido de titânio, talco e goma arábica. O tablete revestido foi vitrifícado com cera de abelha para fornecer um tablete revestido.

Exemplo de Referência 1

etil éster do ácido 2-amino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofeno-3- carboxílico

Uma mistura de 4-nitrofenilacetona (35.0 g, 195 mmol), etil cianoacetato (23.8 g, 195 mmol), acetato de amônia (3.1 g, 40 mmol) e ácido acético (9.1 ml, 159 mmol) foi aquecida sob refluxo por 24 h enquanto removendo a água resultante por um coletor Dean-Stark. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de carbonato hidrogenado de sódio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica. A substância oleosa obtida foi dissolvida em etanol, enxofre (5,0 g, 160 mmol) e dietilamina (16,0 ml, 160 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 - 70 0C por 2 h. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de carbonato hidrogenado de sódio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica e cristalizado por éter-hexano para fornecer o composto do título (22,2 g, 52%) como cristais em placa vermelhos.

pf: 168-170°C (recristalização por éter-hexano). valor da análise elementar para C14H14N2O4S

C(%) H(%) N(%) Calculado: 54,89; 4,61; 9,14 Encontrado: 54,83; 4,90; 9,09

.1H-RMN (200 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,40 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,27 (2H, br), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz).

IR (KBr): 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 cm-1,

Exemplo de Referência 2

.5-metil-6-(4-nitrofenil)-3-feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4( 1 H,3H)-diona

Em uma solução do composto (5,00 g, 16,32 mmol), obtida no Exemplo de Referência 1 in piridina (30 ml) foi adicionado fenilisocianato (2,66 ml, 24,48 mmol), e a mistura foi agitada a 45 0C por 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi tratado para fornecer uma solução de tanol (6 ml). 28% de metóxido de sódio (7,86 g,40,80 mmol) foram adicionados à solução e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Ácido clorídrico 2N (25 ml, 50 mmol) foi adicionado e o solvente de etanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado e lavado com água-etanol. Após secar sob pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado por etanol para fornecer o composto do título (6,09 g, 98%) como um pó amarelo, pf: >300°C.

valor da análise elementar para C19Hi3N3O4S * 0,3H20 C(%) H(%) N(%)

Calculado: 59,30; 3,56; 10,92

Encontrado: 59,56; 3,52; 10,93

1^H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 7,31-7,46 (5H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,50 (1H, s).

IR(KBr): 1715, 1657, 1593, 1510 cm^-1,

Exemplo de Referência 3

l-(2,6-difluorobenzil)-5-metil-6-(4-nitrofenil)-3-feniltieno[2,3- d]pirimidino-2,4( 1 H,3H)-diona

Em uma solução do composto (52,54 g, 0,131 mol) obtido

no Exemplo de Referência 2 em dimetilformamida (1,0 1) foram adicionados carbonato de potássio (19,00 g, 0,138 mol), iodeto de potássio (22,90 g, 0,138 mol) e 2,6-difluorobenzilcloreto (22,40 g, 0,138 mol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo obtido foi dividido entre clorofórmio e salmoura. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio. Os extratos foram combinados e lavados com salmoura e secados (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer o composto do título (61,50 g, 93%) como cristais amarelo pálido,

pf: 280-282°C.

valor da análise elementar para C26Hi7N3O4SF2

C(%)H(%)N(%)

Calculado: 61,78; 3,39; 8,31

Encontrado: 61,67; 3,46; 8,21

1^H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,57 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42-7,58 (8H, m), 8,29 (2H, d, J = 8,8 Hz).

IR(KBr): 1719, 1669, 1524, 1473 cm^1,

Exemplo de Referência 4 5-bromometil-l-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-nitrofenil)-3- feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4(lH,3H)-diona

Uma mistura do composto (30,34 g, 0,060 mol) obtida no Exemplo de Referência 3, N-bromossuccinimida (12,81 g, 0,072 mol), a,a'- azobisisobutironitrila (1,15 g, 0,007 mol) e clorobenzeno (450 ml) foi agitada a 85 0C por 3 h. Após esfriar, a mistura de reação foi lavada com salmoura e secada (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado por acetato de etila para fornecer o composto do título (80,21 g, 100%) como cristais semelhantes a agulhas amarelos).

pf: 228-229°C.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 4,77 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,96 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,29-7,58 (6H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,35 (2H, d, J = 8,5 Hz).

IR(KBr): 1721, 1680, 1524, 1473, 1348 cm-1,

FAB-Mass m/z 584 (MH)+

Exemplo de Referência 5

5-(N-benzil-N-metilaminometil)-1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4- nitrofenil)-3-feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4(lH,3H)-diona

Em uma solução do composto (80,00 g, 0,119 mol) obtida no Exemplo de Referência 4 em dimetilformamida (600 ml) foram adicionados etildiisopropilamina (27,00 ml, 0,155 mol) e benzilmetilamina (18,45 ml, 0,143 mol) sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo obtido foi dividido entre etil acetato e solução de carbonato hidrogenado de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer um óleo amarelo (74,90 g, 100%), que foi recristalizado de acetato de etila para fornecer o composto do título como cristais semelhantes a agulhas amarelos, pf: 173-174°C.

valor da análise elementar para C34H26N4O4SF2' 0,5H20

C(%) H(%) N(%) Calculado: 64,45; 4,29; 8,84 Encontrado: 64,50; 4,24; 8,82

.1H-RMN (300 MHzs CDCl3) [amina livre] δ: 1,31 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, s), 5,39 (2H,s), 6,95 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,18-7,55 (11H, m),8,02 (2H, d, J - 9,0 Hz), 8,26 (2H, d, J = 9,0 Hz).

IR(KBr) [cloridreto]: 1719, 1678, 1597, 1520 cm"1*' Exemplo de Referência 6

.6-(4-aminofenil)-5-(N-benzil-N-metilaminometil)-l-(2,6- difluorobenzil)-3-feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4(lH,3H)-diona

Em uma solução do composto (3,00 g, 4,80 mmol) obtido no Exemplo de Referência 5 em ácido fórmico (30 ml) foram adicionados IM cloreto de hidrogênio-éter (14,4 ml, 14,4 mmol) e 10% de pó de paládio carbono (300 mg) sob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente sob pressão normal e hidrogenada. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dividido entre diclorometano e solução de carbonato hidrogenado de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas e secadas (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer o composto do título (2,41 g, 84%) como cristais brancos, pf: 205-207°C.

valor da análise elementar para

C34H28N4O2SF20,1 AcOEt' 1,2H20

C(%) H(%) N(%) Calculado: 66,09; 5,03; 8,96

Encontrado: 66,93; 4,94; 8,67

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,83 (2H, br), 3,88 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,21-7,31 (8H, m), 7,41-7,53 (5H, m).

IR(ICBr): 1715, 1657, 1628, 1537 cm-1,

Exemplo de Referência 7

5-(N-benzil-N-metilaminometil)-1-(2,6-difluorobenzil)-6-[4- (3-metoxiureído)fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4(lH,3H)-diona (composto A)

Em uma solução do composto (5,0 g, 8,41 mmol) obtido no Exemplo de Referência 6 em diclorometano (120 ml) foi adicionado trietilamina (2,34 ml, 16,82 mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada. Sob esfriamento com gelo, Ν,Ν'-carbonildiimidazol (2,73 g, 16,82 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A temperatura da mistura foi elevada por esfriamento com gelo à temperatura ambiente e e a mistura foi agitada por 42 h. A mistura foi colocada sob esfriamento com gelo novamente e cloridreto de O-metilidroxilamina (7,02 g, 84,08 mmol) e trietilamina (11,7 ml, 84,08 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi elevada por esfriamento com gelo à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi dividida entre clorofórmio e solução de carbonato hidrogenado de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio. Os extratos foram combinados e lavados com salmoura e secados (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer um sólido amarelo pálido, que foi recristalizado por clorofórmio-éter para fornecer o composto do título (4,52 g, 80%) como cristais brancos.

pf: 204-205°C.

valor da análise elementar para C36H31N5O4SF2 C(%) H(%) N(%) Calculado: 64,75; 4,68; 10,49 Encontrado: 64,61; 4,67; 10,31

.1H-RMN (300 MHzj CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16-7,31 (9H, m),7,42-7,57 (5H, m), 7,63 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz).

IR (BCBr): 3338, 3064, 1717, 1669, 1628, 1591, 1531, 1470 cm-1.

Exemplo de Referência 8

cloridreto de 5-(N-benzil-N-metilaminometil)-l-(2,6- difluorobenzil)-6-[4-(3-metoxiureído)fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidino-2,4 (lH,3H)-diona

Em uma solução de cristais brancos (38,34 g, 57,42 mmol) obtida no Exemplo de Referência 7 em diclorometano (800 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio IM em éter (100 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi recristalizado por metanol-éter para fornecer o composto do título (40,0 g, 99%) como cristais em pó brancos.

pf: 182-185°C.

valor da análise elementar para C36H3iN504SF2'HClO,5H20

C(%)H(%)N(%) Calculado: 60,63; 4,66; 9,82 Encontrado: 60,45; 4,68; 9,62 IR(KBr): 3440, 3042, 1713, 1665, 1628, 1593, 1539, 1473 cm-1,

FAB-Mass m/z 668 (MH)+ Exemplo 1

Empregando-se o composto (100 mg) produzido no Exemplo de Referência 7, lactose (165 mg), amido de milho (25 mg), polivinil álcool (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

Exemplo 2

Empregando-se o composto (100 mg) produzido no Exemplo de Referência 8, lactose (165 mg), amido de milho (25 mg), polivinil álcool (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

Exemplo 3

Empregando-se o composto (1 g) produzido no Exemplo de Referência 7, lactose (197 g), amido de milho (50 g) e estearato de magnésio (2 g), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

Exemplo 4

Empregando-se o composto (1 g) produzido no Exemplo de Referência 8, lactose (197 g), amido de milho (50 g) e estearato de magnésio (2 g), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

Exemplo de Referência 9

Produção de etil éster do ácido 2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N- etoxicarbonil]amino-4-[N-(2-metoxietil)-N-metilaminometil]-5-(4- aminofenila)tiofeno-3-carboxílico

Em uma solução de etil éster do ácido 2-[N-(2,6- difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-4-[N-(2-metoxietil)-N- metilaminometil]-5-(4-nitrofenila)tiofeno-3-carboxílico (12,43 g) (JP-A-2001-278884, WO 00/56739) em etanol (315 ml) foram adicionados 2N- solução de cloreto de hidrogênio/dietil éter (21 ml) e 10% paládio/carbono contendo 50% água (3,73 g), e a mistura foi vigorosamente agitada por 1 h sob uma atmosfera de hidrogênio. O filtrado livre do catalisador foi neutralizado com solução de carbonato hidrogenado de sódio aquoso, após o que o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dividido entre acetato de etila/água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografía de NH-gel de sílica (manufaturado por Fuji Silisia Chemical Ltd.) para fornecer o composto do título (11,44 g) como um óleo.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,12-1,30 (3H, br), 2,05 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,27 (3H, s), 3,32 (3H, t, J = 6,3 Hz), 3,59 (2H, s), 3,78 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,10-4,23 (2H, br), 5,00 (2H, s), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,30 (1H, m).

IR(KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm-1,

Exemplo de Referência 10

Produção de etil éster do ácido 2-[(2,6-difluorobenzil) (etoxicarbonil)amino]-5-(4-{[(metoxiamino)carbonil] amino}fenil)-4-{[(2- metoxietil)(metil)amino]metil}-3-tiofenocarboxílico

Em uma solução (113 ml) do composto (4,89 g) do Exemplo de Referência 9 em diclorometano foi adicionado N-etildiisopropilamina (3,06 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada. N,N'- Carbonildiimidazol (2,82 g) foi adicionado à mistura de reação sob esfriamento com gelo. A temperatura da mistura foi elevada por esfriamento com gelo à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 67 h. A mistura foi colocada sob esfriamento com gelo novamente, e cloridreto de O- metilhidroxiamina (7,26 g) e N-etildiisopropilamina (15,6 ml) foram adicionados. A temperatura da mistura de reação foi elevada por esfriamento com gelo à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 19 h. A mistura foi dividida entre clorofórmio e solução de carbonato hidrogenado de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e os extratos foram combinados e lavados com salmoura e secados (MgSO4), após o que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para fornecer o composto do título (4,89 g) em uma forma de caramelo amarelo pálido.

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, brs), 1,30 (3H, t, J - 6,9 Hz), 2,04 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,27 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,60 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,13-4,24 (4H, m), 5,00 (2H, s), 6,84 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,19-7,29 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,60 (IH9 s).

IR(KBr): 1717, 1590, 1528, 1472, 1408, 1304 cm-1,

Exemplo de Referência 11

Produção de ácido 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil) amino]-5-(4-{[(metoxiamino)carbonil]amino}fenil)-4-{[(2-metoxietila) (metila) amino]metil}-3-tiofenocarboxílico

Em uma solução do composto (4,81 g) do Exemplo de Referência 10 em etanol (114 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio 2N (18,9 ml), e a mistura foi agitada a 60°C por 5 h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, ácido clorídrico IN (37,8 ml) foi adicionado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol e tolueno, e o solvente foi evaporado novamente. Etanol anidro (30 ml) foi adicionado ao resíduo, e o produto inorgânico foi filtrado. O filtrado foi concentrado à secura, e o resíduo obtido foi triturado com éter anidro, coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título (4,43 g).

1H-RMN (CDCl3) δ: 1,17 (3H, brs), 2,45 (3H, s), 2,81 (2H, brs), 3,28 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,10- 4,35 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,82 (2H, t, J - 7,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,35 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00-8,50 (2H, br).IR (KBr): 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm-1,

Exemplo de Referência 12

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuréia

Em uma solução do composto (607 mg) obtido no Exemplo de Referência 11 e 2-aminopiridina (142 mg) em DMF (10 ml) foram adicionados dietil cianfosfato (245 mg) e N-etildiisopropilamina (284 μl). A mistura foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente e agitada por 13 h, após o que a mistura de reação foi dividida entre etil acetato/água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido evaporando-se o solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de gel de aminopropilsílica (manufaturado por Fuji Silisia Chemical Ltd.) (45 g; revelador; acetato de etila/hexano: 7/3 -- acetato de etila) e recristalizado por THF-etanol para fornecer o composto do título (210 mg) como cristais incolores.

análise elementar para C31H3ON6O5SF2

Calculado: Cs 58,48; H, 4,75; Ns 13,20,

Encontrado: C, 58,46; Hs 4,68; N, 12,93,

1H-RMN (CDCl3) δ: 2,15 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (2H, brs), 5S34 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,24-7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz)s 7,65 (1H, s), 7,88 (1H, dt, J - 1,5 Hz, 7,8 Hz), 8,67-8,69 1H, m).

IR(KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm-1

Exemplo de Referência 13

Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1 -(2,6- difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetraidrotieno[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuréia

Em uma solução (20 ml) de ácido 4-(N-benzil-N- metilaminometil)-2-|N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3- metoxiureído)fenil]tiofeno-3-carboxílico (2,40 g, 3,76 mmol) e 2- aminopiridina (1,06 g, 11,28 mmol) em DMF foram adicionados etildiisopropilamina (1,05 ml, 6,02 mmol) e dietil cianofosforato (0,86 ml, 5,64 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Uma solução de carbonato hidrogenado de sódio aquosa foi adicionada, the misture foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura. Após secar sobre sulfato de magnésio, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluato : acetato de etila) para fornecer uma amida. A amida obtida foi dissolvida em metanol (40 ml) e metóxido de sódio (2,03 mg, 37,6 mmol) foi adicionado. Após agitar à temperatura ambiente por 5 h, a mistura foi concentrada, neutralizada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de NH-gel de sílica (manufaturado por Fuji Silisia Chemical Ltd.) (eluato; acetato de etila) para fornecer o composto do título (1,59 g, 63%) em uma forma amorfa amarelo pálido.

1H-RMN(CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,34 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,1-7,45 (9H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, dt, J = 2,0, 7,7 Hz), 8,7-8,75 (1H, m).

análise elementar para C35H30F2N6O4S2

Calculado: C, 62,86; H, 4,52; N, 12,57,

Encontrado: C, 62,72; H, 4,31; N, 12,40,

pf 179-182°C.

Exemplo de Referência 14

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-((metilamino) metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l52,3,4-tetraidrotieno[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-N'-metoxiuréia

Em uma solução do composto (1,59 g, 2,38 mmol) do Exemplo de Referência 13 em etanol (40 ml) foram adicionados IN ácido clorídrico (7 ml) e 10% paládio/carbono contendo 50% água (0,63 g), e a mistura foi vigorosamente agitada por 20 h sob uma atmosfera de hidrogênio. O filtrado livre de catalisador foi neutralizado com solução de hidróxido de sódio aquosa INs após o que o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dividido entre acetato de etila/água e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Sob pressão reduzida, o solvente foi evaporado, e o pó obtido foi lavado com dietil éter para fornecer o composto do título (980 mg, 71%) como um pó amarelo pálido.

1H-RMN(CDCl3) δ: 2,34 (3H, s), 3,78 (2H, s), 3,82 (2H, s), 5,38 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,2-7,8 (9H, m), 7,92 (1H, dt, J= 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,8 Hz).

Exemplo de Referência 15

Produção de N-(4-(l-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-lJ2,3,4-tetraidrotieno[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuréia

Em uma solução (4,3 ml) do composto (251 mg) de Exemplo de Referência 14 em DMF foram adicionados 2-etoxietilcloreto (141 mg), N- etildiisopropilamina (245 μΐ) e iodeto de potássio (107 mg), e a mistura foi agitada a 60°C por 24 h. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila / água e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtito evaporando-se o solvente foi purificado por cromatografia de gel de aminopropilsílica (manufaturado por Fuji Silisia Chemical Ltd.) (45 g; revelador; etil acetato/hexano: 3/2—>4/1), e recristalizado por etil acetato para fornecer o composto do título (62 mg) como cristais incolores.

análise elementar para C32H32N6O5SF2OjIAcOEt Calculado: C, 59,01; H, 5,01; N, 12,74, Encontrado: C, 59,11; H, 5,13; N, 12,55, 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,13 (3Η, t, J = 6,9 Hz), 2,15 (3Η, s), 2,63 (2Η, t, J = 6,2 Hz), 3,39 (2Η, q, J = 6,9 Hz), 3,44 (2Η, t, J = 6,2 Hz), 3,80 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 5,34 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, dt, J = 1,2 Hz, 7,5 Hz), 8,68 (1H, dt, J = 0,9 Hz, 4,8 Hz).IR (KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm-1,

Exemplo 5

Empregando-se o composto (100 mg) produzido no Exemplo de Referência 12, lactose (165 mg), amido de milho (25 mg), polivinil álcool (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

Exemplo 6

Empregando-se o composto (100 mg) produzido no Exemplo de Referência 15, lactose (165 mg), amido de milho (25 mg), polivinil álcool (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

Exemplo 7

Empregando-se o composto (1 g) produzido no Exemplo de Referência 12, lactose (197 g), amido de milho (50 g) e estearato de magnésio (2 g), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

Exemplo 8

Empregando-se o composto (1 g) produzido no Exemplo de Referência 15, lactose (197 g), amido de milho (50 g) e estearato de magnésio (2 g), é produzido um tablete de acordo com um método convencional.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

O inibidor de ovulação prematura para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião da presente invenção, que compreende um composto não-peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina, é de baixa toxicidade, permite administração oral e tem um efeito inibidor superior sobre a ovulação prematura em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião. Isto é, o inibidor de ovulação prematura, para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião da presente invenção, que compreende um composto não-peptídico tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina, tem uma ação antagonista GnRH superior, tem baixa toxicidade e é superior em absorvibilidade oral, sustentabilidade de ação, estabilidade e farmacocinética. Assim, pode ser seguramente usado para promoter ou auxiliar na fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião. Além disso, a produção do inibidor de ovulação prematura da presente invenção é fácil e simples.

Este pedido é baseado em um pedido de patente No. 2005- 212973, depositado no Japão, cujo conteúdo é incorporado totalmente aqui por esta referência.

Claims (6)

1. Inibidor de ovulação prematura para uso em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião, dito inibidor caracterizado pelo fato de compreender um composto não peptídico, tendo uma ação antagonista ao hormônio de liberação da gonadotropina.

2. Inibidor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula <formula>formula see original document page 95</formula> em que R^21 e R^22 são cada um (1) um átomo de hidrogênio, (2) hidróxi, (3) Ci-4 alcóxi, (4) C1-4 alcóxi-carbonila ou (5) C1-4 alquila opcionalmente tendo substituinte(s), R^23 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogêneo, (3) hidróxi ou (4) C1-4 alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s), ou os dois R^23 adjacentes são opcionalmente ligados para formar C1-4 alquilenodióxi, R^24 é (1) um átomo de hidrogênio ou (2) C1-4 alquila, e R^26 é (1) C1-4 alquila opcionalmente tendo substituinte(s) ou (2) um grupo representado pela fórmula <formula>formula see original document page 95</formula> em que R^25 é um átomo de hidrogênio, ou opcionalmente ligado a R^24 para formar heterociclo, e η é um inteiro de 0 a 5, ou um seu sal ou um sua prodroga.

3. Inibidor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula <formula>formula see original document page 96</formula> em que R1 é C1-4 alquila, R2 é (1) C1-6 alquila opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1') um grupo hidroxila, (2') C1-4 alcóxi, (3') C1-4 alcóxi- carbonila, (4') di-C1-4 alquil-carbamoíla, (5') um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros, (6') C1-4 alquil-carbonila e (7') halogêneo, (2) C3-8 cicloalquila opcionalmente tendo (1') um grupo hidroxila ou (2') mono-C1-4 alquil-carbonilamino, (3) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1') halogêneo, (2') um grupo hidroxila, (3') C1-4 alquila e (4') C1-4 alcóxi, (4) fenila opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1') halogêneo, (2') C1-4 alcóxi-C1-4 alquila, (3') mono-C1-4 alquil-carbamoila- C1-4 alquila, (4') C1-4 alcóxi e (5') mono-C1-4 alquilcarbamoila-C1-4 alcóxi ou (5) C1-4 alcóxi, R3 é C1-4 alquila, R4 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) C1-4 alcóxi, (3) C6-10 arila, (4) N-C1-4 alquil-N-C14 alquilsulfonilamino, (5) um grupo hidroxila ou (6) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1') oxo, (2') C1-4 alquila, (3') hidróxi-C1-4 alquila, (4') Cm alcóxi-carbonila, (5') mono-C1-4 alquil- carbamoil e (6') C1-4 alquilsulfonila, q é um inteiro de 1 a 4, (desde que quando R2 for fenila opcionalmente tendo substituinte(s), R4 seja um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (1) oxo, (2) hidróxi-C1-4 alquila, (3) C1-4 alcóxi-carbonila, (4) mono-C1-4 alquil-carbamoíla e (5) C1-4 alquilsulfonila) ou um seu sal ou uma sua prodroga.

4. Inibidor de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é uma preparação oral.

5. Método de inibir ovulação prematura em fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião, dito método caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 a um mamífero.

6. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, dito uso caracterizado pelo fato de que é para a produção de um inibidor de ovulação prematura para fertilização in vitro ou processo de transferência de embrião.