BRPI0613389A2 - uso de uma combinação compreendendo, l-carnitina ou alcanoil l-carnitina, benzoquinona solúvel em lipìdeo e um ácido graxo poliinsaturado Èmega 3, para a preparação de um suplento dietético ou de um medicamento para o tratamento de doenças corneanas - Google Patents
uso de uma combinação compreendendo, l-carnitina ou alcanoil l-carnitina, benzoquinona solúvel em lipìdeo e um ácido graxo poliinsaturado Èmega 3, para a preparação de um suplento dietético ou de um medicamento para o tratamento de doenças corneanas Download PDFInfo
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Abstract
USO DE UMA COMBINAçãO COMPREENDENDO, L-CARNITINA OU ALCANOIL L-CARNITINA, BENZOQUINONA SOLúVEL EM LIPìDEO E UM áCIDO GRAXO POLIINSATURADO ÈMEGA 3, PARA A PREPARAçãO DE UM SUPLENTO DIETéTICO OU DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS CORNEANAS. A presente invenção refere-se ao uso de L-carnitina e/ou de uma ou mais abanou L-carnitinas ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de um suplemento dietético ou de um medicamento para o tratamento de doenças corneanas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMACOMBINAÇÃO COMPREENDENDO, L-CARNITINA OU ALCANOIL L-CARNITINA, BENZOQUINONA SOLÚVEL EM LIPÍDEO E UM ÁCIDOGRAXO POLIINSATURADO ÔMEGA 3, PARA A PREPARAÇÃO DE UMSUPLENTO DIETÉTICO OU DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATA-MENTO DE DOENÇAS CORNEANAS".
A presente invenção refere-se ao uso de L-carnitina e/ou um oumais alcanoil L-carnitinas em combinação com uma benzoquinona solúvelem lipídeo e uns ácidos graxos poliinsaturados, para a preparação de su-plementos dietéticos úteis para a prevenção e tratamento de doenças dacórnea.
O epitélio corneano é a camada mais externa da córnea, muitasdoenças podem destruir esta delicada estrutura e causar desepitelização. Ascausas principais de deterioração da estrutura epitelial da córnea são a sín-drome do olho seco, abrasões e ferimentos corneanos, a ação mecânicadevido à aplicação de lentes de contato e cirurgia refrativa a laser.
Outras doenças da córnea estão associadas com a deterioraçãoda transparência normal da superfície corneana causada, por exemplo, pordanos como conseqüência de ceratite, particularmente bacteriana, viral ouceratite fúngica; por danos resultantes de trauma e cirurgia refrativa a laser;bem como com doenças degenerativas ou hereditárias tal como ceratoconecrônico ou agudo.
O filme de lágrima, que reveste o epitélio corneano e é essencialpara a homeostase da superfície ocular, realiza uma importante função ótica,atuando como lubrificante entre as pálpebras e o globo ocular e como umveículo para o oxigênio, garantindo o metabolismo das células do epitéliocorneano; ele também realiza uma função de lavagem, assegurando a re-moção de agentes externos. Importante também é sua função como um veí-culo para fatores de crescimento, neuropeptídeos e neuromoduladores queregulam a ativação, proliferação e diferenciação de células epiteliais -cornea-nas e conjuntivas. Ele também transporta imunoglobulinas (IgA, IgG, IgE),fatores de complemento (C3, C4, C5), metaloproteases (MMP-2, 4, 9), enzimas (lisozima, lactoferrina) e células do sistema imunológico, realizando as-sim uma função defensiva contra as infecções.
Conforme mencionado acima, existe doenças nas quais estahomeostase é prejudicada.
A síndrome do olho seco é caracterizada por uma deterioraçãoquantitativa (hipolacrimação) e/ou qualitativa (deslacrimação) do filme dalágrima de origem multifatorial que pode ou não causar dano clinicamentesignificativo à superfície ocular. A prevalência da síndrome do olho seco si-tua-se na faixa de 10 a 40% na população adulta e há uma correlação alta-mente significativa com a idade.
Nos Estados Unidos a prevalência de síndrome do olho seco deleve a moderada é de até aproximadamente 10 milhões de pessoas (Am. J.Ophtalmol.; 1997;124:723-728/; Arch Ophtalmol., 2000 118: 1264-1268).
Vários estudos conduzidos a fim de entender os mecanismosativados nesta doença mostraram que as lágrimas dos indivíduos afetadospela síndrome do olho seco apresentam: uma maior taxa de evaporação,maior tensão superficial, reduzida concentração de vitamina A, maior osmo-laridade, reduzida concentração de uma série de proteínas (lisozima, lacto-ferrina), insuficiente produção de muco ou mudanças qualitativas na produ-ção de muco, com conseqüente reconstrução inadequada da camada demuco, reduções no número de fatores de crescimento (EGF, TGF-α, aFGF-bFGF, LG-F, HGF) (Contactologia, 1982; 4: 34-37), mudanças na concentra-ção de elementos inorgânicos, andrógenos reduzidos e desregulação daatividade do linfócito T (Córnea, 2005; 24: 1 -7).
Os sinais clínicos considerados como sendo mais proximamenterelacionados com esta condição patológica são reduzido tempo de desinte-gração (teste BUT) e os resultados do teste de Schirmer são conforme des-critos em todos os livros textos para estudantes graduados. (Pescosolido N.:Le alterazioni dei film lacrimale. In Stendler P.: "il sistema lacrimale", Fabianoeditore, Canelli (AT), 2000; pág. 237-230, daqui por diante esta referênciaserá referida como Pescosolido 2000).
O teste BUT tem a ver o teor de mucina do filme da lágrima e, noolho seco, produz apenas valores abaixo de 5 segundos. O teste de Schir-mer, por outro lado, tem a ver com o teor de água do filme da lágrima e, noolho seco, resulta em valores abaixo de 5 milímetros em 5 minutos.
O paciente apresenta os seguintes sintomas: sensação estranhano corpo, queimação, piscação dificultosa, ruído na abertura das pálpebras,coceira, fadiga ocular, fotofobia, visão embaçada, e extravasamento de mu-co nos cantos internos do olho.
O tratamento desta síndrome é baseado no uso do seguinte:
(1) substitutos da lágrima cuja tarefa é o umedecimento regularda córnea, mas que não exercem qualquer ação nas causas básicas da do-ença e são dotadas apenas de eficácia de muito curta duração;
(2) inserções (tampões) nos canalículos lacrimais;
(3) imunorreguladores tal como ciclosporina; esteróides tópicos;agentes antiinflamatórios (rumexilona e loteprednol); soro autólogo (inibido-res da citocina);
(4) andrógenos tópicos ou sistêmicos;
(5) muco (HETE eicosanóide) e substâncias secretogênicas (a-gonistas de P2Y2) aquosas;
(6) acquaporinas e agentes tais como antibióticos e detergentespara o tratamento da blefarite (Cornea, 2005; 24: 1-7).
Também usado é o tratamento com iontoforese com iodeto devi-do a sua atividade seqüestrante como um agente redutor e doador de elé-trons (adv. Clin. Path., 2000; 4: 11-17; Br. J. Ophtalmol., 2005; 89: 40-44).
Mesmo esses últimos tratamentos, apesar de exercerem umaação que possa ser considerada como mais relevante no tratamento dascausas da doença, falharam na produção dos resultados antecipados.
A transparência normal da córnea pode ser prejudicada comoconseqüência de numerosas doenças que danificam a delicada estruturados vários componentes constituintes. As condições doentias mais comu-mente implicadas são danos pós-ceratite, particularmente após ceratite her-pética, e danos ocorrendo como conseqüência de trauma e cirurgia refrativaa laser. O denominador comum mínimo é a formação de opacidades corne-anas (Ieucomas) que compromete funcionalmente a visão. Os eventos en-volvidos na cura da ferida que ocorre no tecido corneano após infecção, fe-rimento e cirurgia ablativa refrativa têm um profundo efeito nos resultadosmorfológicos e refrativos do processo integral de restituição.
As lesões corneanas epiteliais e estromais agudas ocorrem ime-diatamente após o ferimento e ablação a laser estão provavelmente envolvi-das na regulação dos eventos de reparo do tecido corneano subseqüentes,e, dentre os últimos, a apoptose do ceratócito provavelmente representa umpapel principal (Córnea, 2000; 19:S7-12). Este evento é responsável peloprocesso de reparo corneano uma vez que a apoptose do ceratócito é o mo-tor principal do estímulo reproliferativo. Os ceratócitos estromais subjacentesao estroma celular inicial representam, portanto, a fonte de células que me-diam a cura subseqüente do estroma superficial por baixo do epitélio. Comoresultado da repopulação celular, os ceratócitos ativados sofrem transforma-ção miofibroblástica (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998:39:487-501), pro-vando assim ser responsável pela produção de fibras de colágeno e desubstâncias básicas envolvidas no processo integral de restituição. Este pro-cesso, no entanto, não é autocontrolado e, em muitos casos, anormal, curaexcessiva ocorre seguido por uma maior produção de colágeno e um au-mento da desorganização Iamelar (Arch. Ophtalmol. 1990, 108: 665-675).Essas anormalidades estão envolvidas na patogênese da mais temida com-plicação da regeneração estromal após a ceratectomia fotorrefrativa (PKR)1isto é, turvação, com conseqüente deterioração do resultado funcional. Aturvação é classificada de acordo com Heitzmann em 5 graus com base nadeterioração visual devida a reduzida transparência corneana. Embora aincidência de turvação tenha sido substancialmente reduzida nos anos re-centes, como resultados dos avanços tecnológicos no campo de Iasers deexcímero, é ainda uma razoavelmente freqüente complicação mesmo hoje e,em casos raros, pareceria de difícil reversão, mesmo após meses de terapiacom cortisona. Em casos de turvação persistente (mais do que 15-18 me-ses) que não responde a terapia médica (um evento que pode ocorrer comturvação de aparição tardia), o único procedimento viável é a ceratectomiafototerapêutica (PKR) com um laser de excímero, um procedimento usadopara remoção cirúrgica assistida por laser de opacidades estromais superfi-ciais.
L-carnitina e alcanoil L-carnitinas são compostos conhecidos,cujo processo de preparação é descrito nas patentes US 4439438 e4254053.
Os ácidos graxos poliinsaturados (ácidos graxos ômega-3) sãoconhecidos por seu efeito de redução de triglicerídeos e por seus efeitos naelevação dos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Esses ácidosgraxos podem ser obtidos através de síntese ou, preferencialmente de óleode peixe. Naquele caso, é possível usar várias misturas de ácidos graxosômega -3 dependendo de suas características. Preferencialmente, os ácidosgraxos ômega-3 são os de cadeia longa (de 20 a 22 átomos de carbono).Aqueles de máxima preferência são o ácido 5,8,11,14,17-eicopentanóico(EPA) e o ácido eis 4,7,10,13,16,19-docosaexanóico (DHA). Em uma moda-lidade preferida da invenção, o ácido graxo ômega-3 é o eis 4,7,10,13,16,19-docosaexanóico (DHA), na máxima preferência em uma razão de 1:1. Essesácidos graxos ômega-3 podem ser possivelmente esterificados ou salifica-dos a derivados farmaceuticamente aceitáveis, com álcoois ou bases, sozi-nhos ou em misturas dos mesmos, podem ser adquiridos no mercado, oupodem ser preparados através de métodos conhecidos. As misturas podemser especificamente formuladas para a combinação de acordo com a invenção.
A coenzima Q10 é agora tão bem-conhecida no seu uso humanoque não requer explicação em particular e a substância encontra-se disponí-vel no mercado. Especialistas no setor podem se referir aos documentes depatentes depositados pelo presente requerente, onde esta substância é am-plamente descrita.
Os usos anteriores da carnitina no campo oftalmológico são jáconhecidos.
A Patente US 5.037.851 descreve o uso de acetil L-carnitina pa-ra o tratamento da catarata.As Patentes US 5.145.871 e US 5.432.199 descrevem o uso deacetil D-camitina para o tratamento do glaucoma.
A Patente 5.883.127 descreve o uso de acetil L-carnitina para otratamento da maculopatia e da degeneração macular.
A Patente US 4.599.232 descreve uma composição farmacêuti-ca contendo L-carnitiuna ou acetil L-carnitina e coenzina 10Q adequada parao tratamento terapêutico de distúrbios ateroscleróticos, insuficiência miocár-dica e coronária e condições patológicas derivadas da anoxia dos tecidos.
São também conhecidos outros usos da carnitina.
A Patente US 5.753.703 descreve composição farmacêuticacompreendendo L-carnitina ou uma alcanoil L-carnitina em combinação comum ácido graxo poliinsaturado da série ômega-3 para a prevenção e o trata-mento de distúrbios do metabolismo de lipídeos e distúrbios cardiovasculares.
Em Drugs Exp Clin Res 1992; 18 (8): 355-65 é descrito o uso deL-carnitina no campo cardiológico.
A Patente US 5.543.556 descreve o uso de ésteres de acetil L-carnitina como ácido gama-hidroxibutírico para a inibição da degeneraçãoneuronal e no tratamento da coma.
A Patente US 5.811.457 descreve o uso de propionil L-carnitinapara o tratamento de arteriopatia obliterante crônica.
Conforme mencionado acima já é conhecido o uso de CoenzimaQ10 e de um ácido graxo poliinsaturado ômega-3.
WO00/23069 descreve umas composições contendo como in-gredientes ativos Coenzima Q10 e ácido graxo poliinsaturado ômega-3 paraa prevenção e/ou tratamento de mitocondriopatias herdadas e dentre as nu-merosas patologias citadas, são mencionadas a síndrome da oftalmoplegiaexterna e retinite pigmentosa.
Nenhumas das patentes ou publicações citadas acima descre-vem ou sugerem o uso de L-carnitina ou de alcanoil L-carnitina em combina-ção com uma benzoquinona solúvel em lipídeo e uns ácidos graxos poliinsa-turados, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doen-ças da córnea.
No campo médico ainda existe uma necessidade fortementepercebida para a disponibilidade de agentes terapêuticos úteis para o trata-mento das doenças de córnea mencionadas anteriormente.
Foi descoberto que uma composição de combinação compreen-dendo os ingredientes ativos:
a. L-carnitina e/ou uma ou mais alcanoil L-carnitinas, ou seussais farmaceuticamente aceitáveis,
b. uma benzoquinona solúvel em lipídeo, e
c. pelo menos um ácido graxo poliinsaturado ômega-3 ou uméster do mesmo; é útil para a preparação de um suplemento dietético ou deum medicamento para o tratamento de doenças da córnea.
Um objeto da presente invenção é o uso de uma composição decombinação compreendendo os ingredientes ativos:
a. L-carnitina e/ou de uma ou mais alcanoil L-carnitinas selecio-nadas do grupo consistindo em acetila, propionila, valerila, isovalerila, butirilae isobutiril L-carnitina, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
b. uma benzoquinona solúvel em lipídeo selecionada do grupoconsistindo em Coenzima Q10, (CoQIO) e sua forma reduzida ubiquinol-10(CoQ10H2), ou misturas das mesmas;
c. um ácido poliinsaturado ômega-3 selecionado do grupo con-sistindo em ácido eicosapentanóico (EPA)1 ácido docosaexanóico (DHA) eácido linolênico (LNA), ou misturas dos mesmos, os ésteres de LNA, EPA ouDHA são os triglicerídeos e o éster etílico, para preparação de um suplemen-to dietético ou de um medicamento para o tratamento de doenças corneanasem que a referida doença corneana é selecionada do grupo compreendendodoenças desepitelizantes, síndrome do olho seco, ceratite infecciosa, danospor ácido ou cáustico alcalino; abrasões e/ou ferimentos corneanas devido aação mecânica ou lentes de contato; doença degenerativa do estroma cor-neano tal como ceratocone agudo ou crônico, danos estromais causados porcirurgia refrativa a laser; e doenças distróficas:
em que:- L-carnitina (e/ou uma alcanoil L-carnitina) está presente prefe-rencialmente em uma dose de 0,1-4 g, e na máxima preferência em umadosede0,1g;
- ácido graxo poliinsaturado ômega-3 (óleo de peixe) está pre-sente preferencialmente em uma dose de 0,1-1 g, e na máxima preferênciaem uma dose de 0,5 g;
- coenzima Q10 está presente preferencialmente em uma dosede 1-100 mg, e na máxima preferência em uma dose de 10 mg.
Um objeto adicional da presente invenção é o uso da composi-ção de combinação mencionada acima, para a preparação de um suplemen-to dietético ou de um medicamento para o tratamento da deterioração datransparência da córnea, em que a referida deterioração é causada por vá-rios tipos de ceratite (viral, bacteriana e fúngica), ou por ferimentos que dani-ficam a estrutura dos vários componentes constituintes da córnea, tais como,por exemplo, ferientos de um tipo mecânico, pós-cirúrgico e pós-cirurgia re-frativa a laser (tal como, por exemplo, turvação); doenças hereditárias oudegenerativas tal como ceratocone crônico ou agudo.
O que se quer dizer por sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina é qualquer sal da última com um ácido que não cause efeitos tóxi-cos ou colaterais.
Esses ácidos são bem-conhecidos dos farmacologistas e dosespecialistas em farmácia. Exemplos não Iimitantes de tais sais são: cloreto,brometo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magné-sio, fosfato, fosfato ácido, fumarato e fumarato ácido, fumarato de magnésio,lactato, maleato e maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoataoácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glicose, tartarato e tartarato ácido,glicerofosfato, mucato, 2-amino-etanossulfato, 2-amino-etanossulfato demagnésio, metanofosfato, tartarato de colina, tricloroacetato e trifluoracetato.
O que se quer dizer por sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina á também um sal aprovado pelo FDA e listado na publicação Int. J.of Pharm. 33 (1986), 201-217, que é incorporada neste relatório a título deuma referência.A combinação de acordo com a invenção pode adicionalmenteconter outros elementos úteis, tais como antioxidantes tais como, por exem-plo, vitamina E e/ou vitamina C; coenzima, mineral, sem que isto prejudiquesubstancialmente a atividade.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
EXEMPLO 1
Um teste clínico foi conduzido no qual foram recrutados 40 paci-entes sofrendo da síndrome do olho seco.
Os pacientes recrutados eram todos mulheres com idades de 36a 75 anos, 30 das quais sofrendo de síndrome de Sjógren, diagnosticadacom base no critério de Fox et al. (Arthrit Rheum, 1986; 29: 577-584; 1986).
Os pacientes foram selecionados com base no teste BUT, noteste de Schirmer, no teste da fluoresceína e no teste de rosa bengala (Pes-cosolido 2000; Arch. Ophtalmol., 1968;82: 10-14).
O teste BUT tinha que produzir resultados < 5 segundos, en-quanto que o teste de Schirmer não contraindicou inclusão no teste.
O dano à superfície ocular foi avaliado por meio do teste de tin-gimento de rosa bengala e no teste da fluoresceína. O dano no teste de tin-gimento de rosa bengala foi determinado por referência a avaliação de Bijes-terveld (Arch. Ophtalmol. 1969;82: 10-14), dividindo a superfície exposta em3 zonas, com um ponto de O a 3 por zona.
Para anormalidade no ponto do teste de fluoresceína foram ava-liadas ambas a superfícies afetada (A) e a densidade do dano, com uma fai-xa de O a 3 (baixa e alta) com base na severidade (Jap. Clin. Ophtalmol.;1994;48:183-188).
Com base nos resultados do ponto, os pacientes foram divididosem 3 subgrupos, isto é, aqueles com olho seco brando(AID1, A1D2, A2D1),aqueles com olho seco moderado (A1D3, A2D2, A3D1) e aqueles com olhoseco severo (A2D3, A3D2, A3D3).
Os pacientes foram tratados duas vezes ao dia por 6 meses coma composição de combinação de acordo com a presente invenção tendo aseguinte composição:mucato de acetil L-carnitina 100 mg, óleo de peixe 500 mg (con-tendo EPA 165 mg e DHA 110 mg) e Coenzima Qi0 10 mg.
Os resultados obtidos estão apresentados nas seguintes tabelas.
TABELA 1/1
<table>table see original document page 11</column></row><table>
TABELA 1/2
<table>table see original document page 11</column></row><table>
EXEMPLO 2
Neste teste clínico foram inscritos 20 pacientes, 9 homens e 11mulheres, com idades situadas na faixa de 22 a 31 anos, tinham sido sub-metidos a cirurgia refrativa a laser (PRK) em ambos os olhos com miopianão excedendo 6 dioptrias.Os pacientes foram divididos em dois grupos de 10 pacientescada (grupo de controle e tratado respectivamente).
Os pacientes foram tratados diariamente com a composição decombinação de acordo com a invenção descrito no Exemplo 1.
Os olhos de ambos os grupos (tratado e de controle) foram tam-bém tratados com colírio antibiótico por 4 dias, e uma lente de contato dehidrogel foi aplicada a ambos os olhos após a PRK para os primeiros 5 diasapós a operação.
A eficácia da reepitelização após PRK foi avaliada antes do tra-tamento e após 7 dias, 1 e 6 meses de tratamento.
Uma vez que a visão de um objeto ou imagem não pode ser limi-tada à mínima percepção separável (acuidade visual), um importante parâ-metro avaliado foi o contraste do objeto. Para estudar este parâmetro, o limi-te de percepção foi medido para uma faixa total de objetos de vários tama-nhos com contrastes crescentemente reduzidos. A avaliação resultante foi afunção da da sensibilidade ao contraste espacial (CSF espacial) (Pescosoli-do 2001). Para esta função, foram usadas principalmente imagens de testeconsistindo em tiras de um perfil de luminância sinusoidal. Essas barras, al-ternando escuridão e luz, foram definidas por sua freqüência espacial [ciclospor grau (CPD) ou número de pares de tiras (preta/branca) por grau de ân-gulo visual] e por seu contraste. O inverso do contraste (C) era a sensibilida-de do contraste (S) (S=1/C). O contraste é freqüentemente expresso emtermos de percentagens, sendo 98% muito alto, e 3% muito baixo (Pescoso-lido 2001).
O teste de sensibilidade ao contraste foi realizado usando o tes-tador de visão Optec 6500, capaz de receber pontos de testes ETDRS eFACT e aplicativo para o controle e análise dos dados de sensibilidade aocontraste.
O sistema era capaz de simular o modo pelo qual o paciente re-almente vê as coisas. Além disso, ele foi capaz de comparar as simulaçõesdo paciente com representações padrões. O exame foi realizado primeiroapós 7 dias e então em 3 e 6 meses após a operação. Os pacientes inicia-ram o tratamento imediatamente após a PRK.
Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela 2.
TABELA 2
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Neste teste foram recrutados 14 pacientes, que tinham sidosubmetidos à cirurgia refrativa a laser (PRK) em ambos os olhos com miopianão excedendo 10 dioptrias (3-10 dioptrias).
Os pacientes foram divididos em dois grupos (7 pacientes cada).
O Grupo 1 (7 pacientes) recebeu tratamento pós-operatório pa-drão consistindo em colírio contendo corticosteróides e antibióticos e gotasoculares (lágrimas artificiais) contendo ácido hialurônico.
O Grupo 2 (7 pacientes) recebeu o mesmo tratamento do grupo1 e a composição de acordo com a presente invenção descrita no Exemplo1, duas vezes ao dia.
O tratamento começou 30 dias antes da cirurgia refrativa a lasere foi continuado por 6 meses após a cirurgia.
Os seguintes parâmetros foram controlados no início, e após 1 e6 meses de tratamento.
1. sintomas de irritação (através de um questionário):os sintomas de irritação foram subdivididos em 3 grupos:
(i) disestesia: sensação estranha no corpo, secura, queimação,dificuldade de piscação;
(ii) hiperestesia: sensibilidade particular a: fluxo de ar (vento, arcondicionado, pó, nevoeiro e fumaça, fumo); medicações tópicas, fadiga edor ocular, piscação freqüente, alta produção de lágrimas; e fotofobia;
2. sinal inflamatório através de exame com lâmpada de fenda:dois subgrupos de sinais inflamatórios foram também registrados:
(i). hiperemia e hipertrofia papilar da conjuntiva,
(ii). descarga (matéria particulada no filme da lágrima, glândulasde Meibomian tampadas, visão embaçada melhorando com piscação devidoao muco na superfície ocular, linha de muco no canto interno dos olhos ouno fórnice inferior, dificuldades de abertura dos olhos ao acordar).
3. fluxo de lágrimas pelo teste de Schirmer modificado (Córnea.2003 May;22(4):285-7)e teste BUT.
4. freqüência diária de tratamento com lágrima artificial.
5. sensibilidade corneana com estesiômetro Cochet-Bonnet (CanJ Ophtalmol. 2004/ Dec;39(7):767-71).
Para avaliação dos sintomas de irritação e dos sinais inflamató-rios foi aplicado o seguinte sistema de pontuação:
0 ponto = não;
1 ponto = brando;
2 pontos = médio;
3 pontos = severo.
Foi considerado a pontuação média de ambos os olhos.
Os resultados obtidos estão apresentados nas seguintes tabelas.
TABELA 3/1 Sintomas de irritação
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Os sintomas de irritação pós-operatória diminuíram mais rapi-damente no grupo tratado quando comparado com o controle. A diferença foisignificativa após 1 mês (p<0,01) e após 6 meses (p<0,001).TABELA 3/2 SINAIS DE INFLAMAÇÃO
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Os sintomas de sinais inflamatórios pós-operatórios diminuírammais rapidamente no grupo tratado quando comparado com o controle. Adiferença foi significativa após 1 mês (p<0,01) e após 6 meses (p<0,01).
TABELA 3/3. FREQÜÊNCIA DO TRATAMENTO TÓPICO
<table>table see original document page 15</column></row><table>
No período pós operatório o número médio de aplicações diáriasde substitutos de lágrimas foi significantemente menos no grupo tratadocomparado com grupo controle (p<0,05 e p<0,001).
TABELA 3/4 . SEN SIBILIDADE CORNEANA
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Os resultados obtidos, relatados anteriormente, mostram que acomposição de combinação de acordo com a presente invenção melhora aregeneração dos nervos sensoriais da córnea após cirurgia refratária a lasere subseqüentemente melhora os sintomas pós-operatórios do olho seco.
A acetil L-carnitina, ácidos graxos ômega-3 e coenzima Qi0 po-dem estar em qualquer forma adequada para administração oral em pacien-tes humanos.
Com base em vários fatores tais como a concentração do ingre-diente ativo e a condição do paciente, a composição de acordo com a inven-ção pode ser comercializada como um suplemento alimentício saudável, su-plemento nutricional ou como um produto terapêutico.
O suplemento nutricional de acordo com a presente invençãopode ser preparado misturando-se o ingrediente ativo (acetil L-carnitina, áci-dos graxos ômega-3 e coenzima Q10) com excipientes adequados para aformulação de composições para administração oral.
Os referidos excipientes são bem-conhecidos dos especialistasem tecnologia farmacêutica.
A seguir é apresentado um exemplo não Iimitante de uma com-posição de acordo com a presente invenção:
- Mucato de acetil L-carnitina 100 mg;
- Óleo de peixe 500 mg (contendo EPA 165 mg e DHA 110 mg);
- Coenzima Qio 10 mg.
Claims (13)
1. Uso de uma composição de combinação compreendendo co-mo ingredientes ativos:(a) L-carnitina e/ou uma ou mais alcanoil L-carnitinas, ou um deseus sais farmaceuticamente aceitáveis;(b) uma benzoquinona solúvel em lipídeo;(c) um ácido graxo poliinsaturado ômega-3;para a preparação de um suplemento dietético ou de um medi-camento para o tratamento de doenças corneanas.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é umadeterioração da transparência cornenana.
3. Uso de acordo coma reivindicação 1 ou 2, em que a alcanoilL-carnitina é selecionada do grupo consistindo em acetila, propionila, valeri-Ia1 isovalerila, butirila e isobutiril L-carnitina, ou um de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os saisfarmaceuticamente aceitáveis de L-carnitina ou alcanoil L-carnitina são sele-cionados do grupo consistindo em: cloreto, brometo, orotato, aspartato, as-partato ácido, citrato ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato ácido, fuma-rato e fumarato ácido, fumarato de magnésio, lactato, maleato e maleatoácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido,fosfato de glicose, tartarato e tartarato ácido, gIicerofosfato, mucato, 2-amino-etanossulfato, 2-amino-etanossulfato de magnésio, metanofosfato,tartarato de colina, tricloroacetato e trifluoracetato.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a benzo-quinona solúvel em lipídeo é selecionada do grupo consistindo em Coenzin-ma Q10 (CoQIO) e ubiquinol-10 (CoQ10H2) ou misturas dos mesmos.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o ácidograxo poliinsaturado ômega-3 é selecionado grupo consistindo em ácido ei-cosapentanóico (EPA), ácido docosaexanóico (DHA) e ácido linolênico(LNA) ou misturas dos mesmos.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a doençacorneana é selecionada do grupo consistindo em doenças desepitelizantes,síndrome do olho seco, ceratite infecciosa, danos por ácido ou cáustico alca-lino; abrasões e/ou ferimentos corneanos doença hereditária ou degenerati-va; e doenças distróficas.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que a ceratite infec-ciosa é devida a infecção viral, bacteriana ou fúngica.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que as abrasõese/ou ferimentos são devidos a ação mecânica, lentes de contato, terapiapós-cirúrgica ou terapia refrativa a pós-laser.
10. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que a doença he-reditária ou degenerativa é ceratocone agudo ou crônico.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que os danos pós-cirúrgicos ou por cirurgia refrativa pós-laser é a turvação.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a composiçãode combinação compreende: mucato de acetil L-carnitina 100 mg; Óleo depeixe 500 mg; Coenzima Q-io 10 mg.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que o Óleo depeixe contém 165 mg de EPA e 110 mg de DHA.
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