PT1904044E - Uso de uma combinação compreendendo l-carnitina ou alcanoil l-carnitina, benzoquinona lipossolúvel solúvel e ácidos gordos omega-3-poliinsaturados para a preparação de um suplemento dietético ou medicamento para o tratamento de doenças da córnea - Google Patents
Uso de uma combinação compreendendo l-carnitina ou alcanoil l-carnitina, benzoquinona lipossolúvel solúvel e ácidos gordos omega-3-poliinsaturados para a preparação de um suplemento dietético ou medicamento para o tratamento de doenças da córnea Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
USO DE UMA COMBINAÇÃO COMPREENDENDO L-CARNITINA OU ALCANOIL L-CARNITINA, BENZOQUINONA LIPOSSOLÚVEL SOLÚVEL E ÁCIDOS GORDOS OMEGA-3-POLIINSATURADOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM SUPLEMENTO DIETÉTICO OU MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DA CÓRNEA A presente invenção refere-se a uma composição de combinação compreendendo L-carnitina e/ou um ou mais alcanoil L-carnitina(s) em combinação com uma benzoquinona solúvel em lipidos, e um ácido gordo omega-3 poliinsaturado, para o tratamento de doenças da córnea. 0 epitélio da córnea é a camada mais externa da córnea, muitas doenças podem danificar esta estrutura delicada e causar de-epitelização. As principais causas de comprometimento da estrutura do epitélio da córnea são sindrome do olho seco, abrasões da córnea e lesões, e ação mecânica, devido à aplicação de lentes de contato e cirurgia refrativa a laser.
Outras doenças da córnea estão associadas ao comprometimento da transparência normal da superfície da córnea, causada, por exemplo, por danos na sequência de ceratite, especialmente queratite bacteriana, virai ou fúngica; por danos resultante de trauma e cirurgia refrativa a laser, assim como as doenças degenerativas ou hereditárias como queratocono crónica e aguda. A película lacrimal, que reveste o epitélio da córnea e é essencial para a homeostase da superfície do olho, desempenha uma importante função ótica, atuando como um lubrificante entre as pálpebras e o globo ocular e como um veículo para 1 oxigénio, garantindo o metabolismo das células do epitélio da córnea, que também executa uma função de lavagem, assegurando a remoção de agentes externos. Também é importante a sua função como um transportador para os fatores de crescimento, neuropéptidos e neuromoduladores que regulam a ativação, proliferação e diferenciação das células epiteliais conjuntivais e corneanas. Também transporta imunoglobulinas (IgA, IgG, IgE) , fatores complementares (C3, C4, C5) , metaloproteases (MMP-2, 4, 9), enzimas (lisozima, lactoferrina) e células do sistema imunitário, desempenhando assim uma função fundamental de defesa contra as infeções.
Como foi mencionado acima, existem doenças em que esta homeostase é comprometida. A sindrome do olho seco é caracterizado por um quantitativo (hipolacrimação) e/ou qualitativa (ausência de lacrimação) do comprometimento da película lacrimal de origem multifatorial, que pode ou não pode causar danos clinicamente significativos à superfície do olho. A prevalência da sindrome do olho seco varia entre 10 e 40% na população adulta, e há uma grande correlação significativa com a idade.
Nos Estados Unidos, a prevalência de ligeira a moderada, do sindrome do olho seco é de até cerca de 10 milhões pessoas (Am. J. Ophthalmol:, 1997; 124:723-728; Arch Ophthalmol, 2000, 118: . 1264-1268) .
Diversos estudos realizados, a fim de compreender os mecanismos ativados nesta doença têm mostrado que as lágrimas de indivíduos afetados pela sindrome do olho seco apresentam: uma taxa de aumento da evaporação, o aumento da tensão superficial, reduzida concentração de vitamina A, a 2 osmolaridade aumentada, reduzida concentração de uma série de proteínas (lisozima, lactoferrina), produção de muco insuficiente ou mudanças qualitativas na produção de muco, com consequente reconstrução inadequada da camada de muco, as reduções num número de factores de crescimento (EGF, TGF-a, aFGF, bFGF, LG-F, HGF) (Contactologia, 1982; 4: 34-37), alterações na concentração de elementos inorgânicos, andrógenos reduzidos e desregulação de atividade de linfócitos T (Córnea, 2005; 24:1-7).
Os sinais clínicos considerados como sendo mais estreitamente relacionadas com esta condição patológica são reduzidos no tempo de rutura (teste BUT) e teste de Schirmer resultam tal como são descritos em todos os livros didáticos para os alunos de pós-graduação. (Pescosolido N.: Le alterazioni del film lacrimale. In Stendler P.: "il sistema lacrimale", Fabiano editore, Canelli (AT), 2000; pag. 237-330; a seguir esta referência será referida como Pescosolido 2000) . O teste BUT tem a ver com o conteúdo de mucina da película lacrimal e, no olho seco, produz apenas valores inferiores a 5 segundos. O teste de Schirmer, por outro lado, tem a ver com o teor de água da película lacrimal e, no olho seco, produz valores abaixo de 5 milímetros em 5 minutos. O paciente apresenta os seguintes sintomas: sensação de corpo estranho, ardor, dificuldade em piscar, sopro na abertura das pálpebras, prurido, fadiga ocular, fotofobia, visão turva, e extravasamento de muco no canto interior. O tratamento da síndrome é baseado no uso do seguinte: 3 (1) substitutos de lagrimas cuja tarefa é a hidratação regular da córnea, mas que não exercem qualquer acção sobre as causas básicas da doença e são dotados apenas com eficácia de muita curta duração; (2) inserções (ligaçõe) no canaliculo lacrimal; (3) imunorreguladores tais como ciclosporina tópica; esteróides tópicos; agentes anti-inflamatórios (rumexilone e loteprednol); soro autólogo (inibidores de citocina); (4) andrógenos tópicos ou sistémicos; (5) substâncias mucosas secretogénicas (HETE eicosanóides) e aquosas (P2Y2 agonistas) ; (6) aquaporinas e agentes tais como os antibióticos e os detergentes para o tratamento de blefarite (Cornea, 2005, 24: 1-7).
Também é utilizado o tratamento com iodeto de iontoforese, devido à sua atividade sequestrante como um agente redutor e doador de electrões (Adv. Clin Path., 2000; 4: 11-17; Br J.
Ophthalmol, 2005; 89: 40-44).
Mesmo esses últimos tratamentos, apesar de exercerem uma ação que pode ser considerada como mais relevante para o tratamento as causas da doença, não conseguiram produzir os resultados esperados. A normal transparência da córnea pode ser prejudicada pela consequência de inúmeras doenças que danificam a estrutura delicada das diferentes componentes constituintes. As condições de doença mais comummente implicadas são lesão pós-ceratite, particularmente depois de ceratite herpética e danos ocorridos na sequência do trauma e cirurgia refrativa por laser. O minimo denominador comum é a formação de 4 opacidades da córnea (leucomas) que funcionalmente comprometem a visão. As ocorrências envolvidas na cicatrização de feridas que ocorrem no tecido da córnea após lesão, infeção e cirurqia refrativa ablativa vão ter um efeito profundo sobre os resultados finais morfológicos e refrativos do processo restitutio ad integrum.
As lesões corneais estromais e epiteliais agudas que ocorrem imediatamente após a lesão e ablação a laser são, provavelmente, envolvidas na regulação dos eventos subsequentes de reparação de tecido da córnea, e, entre esta última apoptose nos ceratócitos provavelmente desempenha um papel importante (Córnea, 2000; 19.S7-12). Este acontecimento é responsável pelo processo de reparação da córnea uma vez que a apoptose de ceratócitos é o principal motor do estimulo reproliferativo. Os ceratócitos do estroma subjacentes ao inicial estroma acelular representam, portanto, a fonte de células que medeia a cura posterior do estroma superficial abaixo do epitélio. Como resultado do repovoamento celular, os queratinócitos ativados sofrem transformação miofibroblástica (Invest. Ophthalmol Vis Sei, 1998; 39:487-501) , provando assim ser responsável pela produção de fibras de colagénio e de substâncias básicas envolvidas no processo restituito ad integrum. Este processo, no entanto, não é auto-controlado, e, em muitos casos, a cura anormal excessiva ocorre seguida de um aumento da produção de colagénio e de um aumento na desorganização lamelar (Arch. Ophthalmol, 1990; 108: 665-675). Estas anormalidades estão envolvidas na patogénese da complicação mais temida da regeneração estromal após ceratectomia fotorefrativa (PRK), ou seja, névoa, com consequente comprometimento do resultado funcional. A névoa é classificada de acordo com Heitzmann em 5 graus com base da deficiência visual devido à reduzida transparência da córnea. 5
Embora a incidência de névoa tenha sido substancialmente reduzida em anos recentes, como resultado dos avanços tecnológicos no dominio dos lasers excimeros, ainda é bastante frequente a complicação até hoje e, em casos raros, parece difícil de reverter, mesmo após meses de terapia com cortisona. Em casos de persistência de névoa (mais de 15-18 meses), que não responde à terapia médica (um evento que pode ocorrer com início tardio da névoa), o único procedimento possível é ceratectomia fototerapêutica (PTK), com um excímero laser, um procedimento utilizado para a remoção assistida por laser cirúrgico de opacidades superficiais estromais. L-carnitina e alcanoil-L-carnitinas, são compostos conhecidos, cujo processo de preparação é descrito nas patentes EUA 4439438 e 4254053.
Os ácidos gordos poliinsaturados (ácidos gordos ômega-3) são conhecidos por seus efeitos de diminuição de triglicéridos e para os seus efeitos no aumento dos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Estes ácidos gordos podem ser obtidos por síntese ou, de preferência, de óleo de peixe. Nesse caso, é possível utilizar várias misturas de ácidos gordos omega-3 em função das suas características. De preferência, os ácidos gordos ómega-3 são os de cadeia longa (de 20 a 22 átomos de carbono). Os mais preferidos são ácido 5,8,11,14,17 eicosapentanóico (EPA) e ácido docosahexanóico cis (0,13,16,19 (DHA). Numa preferida forma de realização da invenção, o ácido gordo omega-3 é ácido cis 4,7,10,13,16,19-docosa-hexanóico (DHA), a maioria de preferência numa relação de 1:1. Estes ácidos gordos ómega-3 podem ser eventualmente esterifiçados ou salificados para derivados farmaceuticamente aceitáveis, com álcoois ou bases, respetivamente. Os ácidos 6 sozinhos ou em gordos ómega-3, ou dos seus ésteres ou sais, misturas dos mesmos, podem ser adquiridos no mercado, ou podem ser preparados por métodos conhecidos. As misturas podem ser especificamente formuladas com a combinação de acordo com a invenção. 0 documento WO 2004/004599 refere-se a um EPA e DHA suplemento nutritivo enriquecido, inter alia, para o tratamento de olho seco. No estudo de caso do Exemplo 2 do documento, ele é descrito como uma mulher de 68 anos com os olhos secos reportado que o óleo de peixe tinha aumentado o efeito do tratamento com óleo de linhaça dos seus olhos secos. A partir desta conclusão conclui-se que a adição do EPA e DHA contendo óleo de peixe para o paciente aparece para proporcionar um efeito inesperado de acelerar e melhorar o tratamento dos olhos secos. No Exemplo 3 do documento WO 2004/004599, o risco de diagnóstico clinico da sindrome de olhos secos em mulheres foi avaliada através de um estudo epidemiológico-alimentar. Tal como se conclui no documento, os resultados dos deste estudo mostram que as mulheres com uma maior ingestão de ácidos gordos n-3 têm um risco diminuído de desenvolvimento da sindrome de olho seco. A coenzima Q10 é agora tão bem conhecido, na sua utilização humana, que não carece de nenhuma explicação particular e da substância que está disponível no mercado. Especialistas no setor podem consultar os documentos de patentes apresentados pelo presente requerente, onde esta substância é amplamente descrita.
No documento WO 01/37851 a utilização da coenzima Q10 para a produção de um medicamento para uso tópico oftálmico para prevenção e tratamento de patologias, ou trauma acidental ou 7 pós-cirúrgica, da câmara anterior do olho é reivindicado. Além disso, os dados in vitro para células RCE (epitélio da córnea de coelho), células RCE são fornecidas. Do mesmo modo, R. Brancato et al. in European Journal of Ophthalmology, vol. 10, no. 1, 2000, pp. 32-38 acordo com a prevenção de apoptose de ceratócitos de córnea após irritação laser por excímero de fluoreto de argónio usando ubiquinona Q10. Mais uma vez, os ensaios in vitro em células CRE são relatados.
Utilizações anteriores de carnitina no campo oftalmológico já são conhecidas. A Patente dos EUA 5,037,851 descreve o uso de acetil L-carnitina para o tratamento de catarata. A Patente EUA 5,145,871 e EUA 5,432,199 descrevem a utilização de acetilo D-carnitina para o tratamento de glaucoma. O documento EUA 5,883,127 descreve o uso de acetil L-carnitina para o tratamento de maculopatia e degeneração macular. A patente dos EUA 4,599,232 descreve uma composição farmacêutica contendo L-carnitina ou acetil-L-carnitina e coenzima Qio adequados para o tratamento terapêutico de doenças ateroscleróticas, insuficiência coronária e miocárdica e patologias decorrentes de anoxia dos tecidos.
Outras utilizações de carnitina são também conhecidas. O documento EUA 5,753,703 descreve a composição farmacêutica que compreende L-carnitina ou uma alcanoil L-carnitina em combinação com um ácido gordo poli-insaturado da série omega-3 para a prevenção e o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico e distúrbios cardiovasculares.
Em Drugs Exp. Clin Res. 1992, 18 (8) : 355-65 o uso da L-carnitina no campo cardiológico é descrito. 0 documento EUA 5,543,556 descreve a utilização de acil L-carnitina com ésteres de ácido gama-hidroxibutírico para a inibição da degeneração neuronal e no tratamento de coma. 0 documento EUA 5,811,457 descreve a utilização de propionil L-carnitina para o tratamento de arteriopatia obliterante crónica.
Como referido acima, o uso de Coenzima Q10 e de um ácido gordo omega-3 poliinsaturado é já conhecido. 0 documento WO00/23069 descreve uma composição contendo como ingredientes ativos Coenzima Q10 e ácidos gordos poliinsaturados ômega-3, para a prevenção e/ou tratamento de mitocondriopatias herdadas e entre as numerosas patologias citadas, sindrome de oftalmoplegia externa progressiva crónica e retinis pigmentosa são mencionados.
No documento WO 2004/006801 as reivindicações que forneceram uma formulação para o tratamento oral do sindrome do olho seco compreendem entre muitos outros, ingredientes numa quantidade eficaz de ácido gordo omega-3, e, opcionalmente, uma quantidade eficaz de L-carnitina. Não existem dados que mostrem a eficácia da formulação reivindicada. 9
Nenhuma das patentes acima citadas ou publicações descrevem ou sugerem a utilização de L-carnitina ou de alcanoil L-carnitina em combinação com uma benzoquinona solúvel em lipidos e ácidos gordos poliinsaturados, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças da córnea.
No campo da medicina, há ainda uma necessidade fortemente percebida pela disponibilidade dos agentes terapêuticos úteis para o tratamento de doenças da córnea acima mencionados.
Foi agora verificado que uma composição de combinação compreendendo, como ingredientes ativos: (a) L-carnitina e/ou um ou mais alcanoil-L-carnitina(s), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (b) uma benzoquinona solúvel em lipidos, e (c) pelo menos um ácido gordo poliinsaturado omega-3 ou um seu éster; é útil para a preparação de um suplemento dietético ou um medicamento para o tratamento de doenças da córnea.
Um objecto da presente invenção é proporcionar uma composição de combinação compreendendo, como ingredientes activos: (a) L-carnitina e/ou um ou mais alcanoil L-carnitinas, por exemplo, selecionados a partir do grupo que consiste em acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo, butirilo e isobutirilo L-carnitina, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (b) uma benzoquinona solúvel em lipidos selecionada, por exemplo, a partir do grupo que consiste em Coenzima Q10 (CoQlO) e sua forma reduzida ubiquinol-10 (CoQlOH2), ou suas misturas; 10 (C) um ácido omega-3 poliinsaturado, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido linolénico (LNA) ou suas misturas, ésteres preferidos de LNA, EPA ou DHA sendo os triglicéridos e o éster etílico; e.g. sob a forma de um suplemento dietético ou de um medicamento, para uso no tratamento de doenças da córnea em que a referida doença da córnea pode ser selecionada a partir do grupo que compreende, doenças de de-epitelização, síndrome do olho seco; ceratite infeciosa, danos ácidos cáusticos alcalinos; abrasões da córnea e/ou lesões devido à ação mecânica ou lentes de contato, doença degenerativa do estroma corneano, como aguda ou queratocono crónica, danos estromais causados por cirurgia refrativa a laser, e doenças distróficas: em que: L-carnitina (e/ou uma alcanoil L-carnitina) está presente de preferência numa dose de 0,1-4 g, e ainda mais preferencialmente a uma dose de 0,1 g; ácidos gordos poliinsaturados omega-3 (óleo de peixe) está presente de preferência numa dose de 0,1-1 g, e ainda mais preferencialmente a uma dose de 0,5 g;
Coenzima Q10 está presente de preferência numa dose de 1-100 mg, e mais preferencialmente a uma dose de 10 mg.
Um objecto adicional da presente invenção é o de proporcionar a composição da combinação acima mencionada, por exemplo, como um suplemento dietético ou medicamento, para uso no tratamento de disfunção da transparência da córnea, em qual a referida redução da transparência é causada por vários tipos de queratite infeciosa (virai, bacteriana e fúngica), ou por lesões que danificam a estrutura dos vários componentes que 11 constituem a córnea, tais como, por exemplo, lesões de um tipo mecânico cirurgia, e do tipo pós-cirúrgico e pós-cirurgia refrativa a laser (tais como, por exemplo, névoa); doenças hereditárias ou degenerativas tais como queratocono crónico e agudo. 0 que se quer dizer por sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina é qualquer sal deste último com um ácido que faz não dá azo a efeitos tóxicos ou secundários.
Estes ácidos são bem conhecidos pelos farmacologistas e pelos especialistas em farmácia. Exemplos não-limitativos de tais Os sais são: cloreto, brometo, orotato, aspartato, ácido aspartato, ácido citrato, citrato de magnésio, fosfato, ácido fosfato, fumarato e ácido fumarato, fumarato de magnésio, lactato, maleato e ácido de maleato, oxalato, ácido oxalato, pamoato, ácido pamoato, sulfato, ácido sulfato, glucose fosfato, tartarato e ácido tartarato, glicerofosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino-etanossulfonato, magnésio 2-amino-etanossulfonato, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato e trifluoroacetato. 0 que se quer dizer por sal farmaceuticamente aceitável de L-carnitina é também um sal aprovado pela FDA e listados na publicação Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217, que é aqui incorporada a titulo de referência. A composição de combinação para a utilização de acordo com a invenção podem conter adicionalmente outros elementos úteis, tais como antioxidantes, tais como, por exemplo, vitamina E e/ou vitamina C, coenzima, mineral, sem que isso substancialmente prejudique a atividade. 12
Os exemplos seguintes ilustram a invenção. EXEMPLO 1
Um ensaio clinico foi realizado em que 40 pacientes que sofrem de sindrome do olho seco foram recrutados.
Os pacientes recrutados eram todas mulheres com idade entre 36-75 anos, 30 das quais estavam sofrendo de sindrome de Sjõgren, diagnosticados com base em critério de Fox et al. (Arthritis Rheum, 1986, 29: 577-584, 1986).
Os pacientes foram selecionados com base no teste BUT, o teste de Schirmer, teste de fluoresceina e o teste rosa de bengala (Pescosolido 2000; Arch Ophthalmol, 1969, 82:.. 10- 14) . O teste BUT, mas teve de produzir resultados ^ 5 segundos, enquanto o teste de Schirmer não contra indica a inclusão no teste.
Os danos na superfície do olho foram avaliados por meio do teste de coloração rosa de bengala e o teste de fluoresceina. Danos no teste de coloração rosa de bengala foram determinados por referência à avaliação Bijsterveld (Arch. Ophthalmol, 1969;82: 10-14), dividindo a superfície exposta em 3 zonas, com uma pontuação de 0 a 3 por zona.
Para a anormalidade da pontuação no teste de fluoresceina, tanto à superfície afectada (A) e a densidade de danos (D) foram avaliadas, com um intervalo de 0 a 3 (alto e baixo) , com base na severidade (Jap. Clin Ophthalmol, 1994, 48: 183- 13 188) .
Com base nos resultados de pontuação do teste, os pacientes foram divididos em três sub-grupos, ou seja, aquelas com olho seco leve (A1D1; A1D2, A2D1), aqueles com olho seco moderado (A1D3, A2D2, A3D1) e aqueles com olho seco grave (A2D3, A3D2, A3D3).
Os pacientes foram tratados duas vezes por dia, durante 6 meses, com a composição de combinação de acordo com o presente invenção tendo a seguinte composição: 100 mg de acetil-L-carnitina mucato, 500 mg de óleo de peixe (contendo 165 mg de EPA e 110 mg de DHA) e 10 mg de Coenzima Q10 mg.
Os resultados obtidos são apresentados nas tabelas a seguir: TABELA 1/1
Olhos secos Teste BUT (sec) P<Vs Linha Base (Teste de Linha Fim do pares correspondentes de Base tratamento Wilcoxon) Suave 4,6 5,1 <0,01 Moderado 3,8 4,3 <0,01 TABELA 1/2
Olhos secos Teste rosa de bengala (pontuação) P<VsLinha Base Linha base Fim do tratamento Suave 2,4 2,9 <0,05 Moderado 1,9 2,4 <0,05 Grave 1,2 1,9 <0,01 14 TABELA 1/3
Teste Schirmer (mm) Olhos secos Fim do P<Vs Linha Base Linha base tratamento Suave 5,0 7,1 <0,001 Moderado 00 00 4,8 <0,001 Grave 2,1 3,7 <0,001 EXEMPLO 2
Neste estudo clínico foram incluídos 20 pacientes, 9 homens e 11 mulheres, na faixa etária 22-31 anos, que foram submetidos à cirurgia refrativa a laser (PRK) em ambos os olhos com miopia não superior a 6 dioptrias.
Os pacientes foram divididos em dois grupos de 10 pacientes cada (controlo e tratados, respetivamente).
Os pacientes foram tratados duas vezes por dia com a composição da combinação de acordo com a invenção descrita no
Exemplo 1.
Os olhos de ambos os grupos (tratados e controlo) foram também tratados com gotas oculares de antibiótico, durante 4 dias, e uma lente de contacto de hidrogel foi aplicado em ambos os olhos após PRK para os primeiros 5 dias de pós-operatório. A eficácia da adequada re-epitelização após PRK foi avaliada antes do tratamento e após 7 dias, 1 e 6 meses de tratamento.
Uma vez que a visão de um objeto ou imagem não pode ser limitada à mínima perceção separável (acuidade visual), um 15 importante parâmetro avaliado foi o contraste do objecto. Para estudar esse parâmetro, o limiar de perceção era medida para toda uma gama de objetos de vários tamanhos com contrastes cada vez mais reduzidos. A avaliação resultante era a função de sensibilidade ao contraste espacial (CSF espacial) (Pescosolido 2001) . Para esta função, as imagens de teste foram principalmente usadas que consiste em listras com um perfil de luminância senoidal. Essas barras, alternando claro e escuro, foram definidos pela sua frequência espacial [ciclos por grau (CPD) ou o número de pares de listras (preto/branco) por grau de ângulo visual] e pelo seu contraste. 0 inverso de contraste (C) era a sensibilidade ao contraste (S) (S=l/C). Contraste é frequentemente expresso em termos de percentagens, 98% sendo muito elevada, e 3% muito baixo (Pescosolido 2001) . 0 teste de sensibilidade ao contraste foi realizado utilizando o testador visão Optec 6500 capaz de receber ETDRS e teste FACT e as pontuações e software para a gestão e análise de dados de sensibilidade ao contraste. O sistema era capaz de simular a forma na qual o paciente viu coisas. Além disso, foi capaz de comparar simulações de paciente com representações padrão. O exame foi efetuado em primeiro lugar depois de 7 dias e, em seguida, 3 e 6 meses pós-operatório. Pacientes iniciaram o tratamento imediatamente após PARK.
Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 2. 16 TABELA 2 SENSIBILIADE AO CONTRASTE (%) Grupo tratado Grupo de controlo P<Vs Controlo Linha base 78 77 ns 7 dias 52 48 <0,05 1 mês 62 56 <0,01 6 meses 75 64 <0,01 EXEMPLO 3
Neste estudo clínico foram recrutados 14 pacientes que tinham sido submetidos à cirurgia refrativa a laser (PRK) em ambos olhos com miopia não excedendo 10 dioptrias (3-10 dioptrias).
Os pacientes foram divididos em dois grupos (7 pacientes cada).
Grupo 1 (7 pacientes) recebeu o tratamento padrão pós- operatório que consiste em colírios contendo corticosteroides e antibióticos e gotas oculares (lágrimas artificiais) que contém o ácido hialurónico. O grupo 2 (7 pacientes) recebeu o mesmo tratamento do grupo 1 e a composição de acordo com a presente invenção descrita no Exemplo 1, duas vezes por dia. 0 tratamento começou 30 dias antes da cirurgia refrativa laser e foi continuado durante 6 meses após a cirurgia.
Os seguintes parâmetros foram controlados no início e após 1 e 6 meses de tratamento. 17 (1) sintomas de irritação (por um questionário):
Sintomas de irritação foram subdivididos em 3 grupos: (i) disestesia: sensação de corpo estranho, secura, ardor, dificuldade de piscar; (ii) hiperestesia: sensibilidade especial: o fluxo de ar (vento, ar condicionado, pó, fumo, poluição); medicamentos tópicos; fadiga ocular e dor; piscar frequente; alta produção de lágrimas, e fotofobia; (iii) variação diária dos sintomas. (2) sinal inflamatório por biomicroscopia:
Dois subgrupos de sinais inflamatórios foram também registados: (i) a hipertrofia papilar e hiperemia da conjuntiva, (ii) descarga (partículas na película lacrimal, ligando glândulas Meibomianas, visão distorcida que melhora com o piscar devido ao muco na superfície ocular, a linha de muco no canto interno do olho ou na parte inferior do fundo de saco, dificuldades de abrir o olho ao acordar). (3) fluxo lacrimal por modificação do teste Schirmer (Cornea. 2003 May, 22 (4):285-7) e teste BUT. (4) a frequência diária de tratamento com lágrima artificial. (5) sensibilidade da córnea com estesiómetro Cochet-Bonnet (Can J Ophthalmol 2004;. Dec; 39(7):767-71).
Para a avaliação dos sintomas de irritação e sinais inflamatórios o seguinte sistema de pontuação foi aplicado: pontuação 0 = não; 18 pontuação 1 = suave; pontuação 2 = médio; pontuação 3 = grave. A pontuação média de ambos os olhos foi considerada.
Os resultados obtidos são apresentados nas seguintes tabelas. TABELA 3/1 Sintomas de Irritação
Grupo tratado Grupo de controlo P<Vs Controlo Linha base 0,9 0,9 ns 1 Mês 1,8 2,3 <0.01 6 meses 1,2 1,7 <0.001
Os sintomas de irritação pós-operatórios diminuíram mais rapidamente no grupo tratado quando comparado com o controlo. A diferença foi significativa após 1 mês (p<0,01) e após 6 meses (p <0,001). TABELA 3/2. Sinais de inflamação.
Grupo tratado Grupo de controlo P<Vs Controlo Basal 0,5 0,5 ns 1 Mês 1,1 1,9 <0.01 6 meses 0,6 1,0 <0.001
Os sinais inflamatórios pos-operatórios baixaram mais rapidamente, no grupo tratado como comprado com o controlo. A diferença foi significativa após 1 mês (p<0,01 e 6 meses (p<0,001). TABELA 3/3. Frequência de tratamento tópico 19
Grupo tratado Grupo de controlo P<Vs Controlo Basal 0,3 0,4 Ns 1 Mês 3,2 3, 8 <0 . 05 6 meses 1,1 3,2 <0.001
No período pós-operatório, o número médio de instalação diária de substitutos das lágrimas foi significativamente menor no grupo tratado, em comparação com os controlos (p <0,05 e p <0,001) TABELA 3/4. Sensibilidade corneana
Grupo tratado Grupo de controlo P<Vs Controlo Basal 100 100 Ns 1 Mês 54 48 <0.01 6 meses 76 58 <0.001 A sensibilidade corneana diminuída drasticamente após a cirurgia a laser. No entanto, a recuperação foi significativamente melhorada no grupo tratado comparado com os controlos (p<0,01 e 0,001).
Os resultados obtidos, reportados acima mostram que a composição de combinação de acordo com a presente invenção melhora a regeneração de nervos sensoriais da córnea após a cirurgia refrativa a laser e subsequentemente melhorar os sintomas pós-operatórios de olho seco. A acetil L-carnitina, ácidos gordos omega-3 e coenzima Qi0 podem estar em qualquer forma adequada para administração oral em seres humanos. 20
Com base em vários fatores, tais como a concentração de ingrediente ativos e a condição do sujeito, a composição de acordo com a invenção pode ser comercializada como um suplemento alimentar, suplemento nutricional ou como um produto terapêutico. 0 suplemento nutritivo de acordo com a presente invenção pode ser preparado por mistura do ingrediente ativo (acetil L-carnitina, ácidos gordos omega-3 e coenzima Qio) com excipientes adequados para a formulação de composições para administração oral.
Os referidos excipientes são bem conhecidos dos especialistas em tecnologia farmacêutica.
No que se segue é relatado um exemplo não limitativo de uma composição de combinação para a utilização de acordo com a presente invenção:
Acetil L-carnitina mucato 100 mg; 500 mg de óleo de peixe (contendo 165 mg de EPA e 110 mg de DHA); 10 mg de Coenzima Q10. 17-04-2013 21
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição de combinação compreendendo, como ingredientes ativos: (a) L-carnitina e/ou um ou mais alcanoil L-carnitina(s), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (b) uma benzoquinona solúvel em lípidos; (c) um ácido gordo omega-3 poliinsaturado ou um éster do mesmo, para uso no tratamento de doenças da córnea.
- 2. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a doença da córnea é uma alteração da transparência da córnea.
- 3. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que a alcanoil L-carnitina é selecionado a partir de o grupo que consiste em acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo, butirilo e isobutirilo L-carnitina, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 4. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que o sal f armaceuticamente aceitável de L-carnitina ou alcanoil L-carnitina é selecionado entre o grupo que consiste em: cloreto, brometo, orotato, aspartato, ácido aspartato, ácido citrato, citrato de magnésio, fosfato, ácido fosfato, fumarato e ácido fumarato, fumarato de magnésio, lactato, maleato e ácido maleato, oxalato, ácido de oxalato, pamoato, ácido pamoato, sulfato, ácido sulfato, fosfato de glucose, tartarato e ácido tartarato, glicerofosfato, mucato, tartarato de magnésio, 2-amino-etanossulfonato, 2-amino- 1 etanossulfonato de magnésio, metanossulfonato, tartarato de colina, tricloroacetato e trifluoroacetato.
- 5. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que a benzoquinona solúvel em lipidos é selecionada a partir do grupo que consiste em Coenzima Q10 (CoQlO) e ubiquinol-10 (CoQ 10H2), ou suas misturas.
- 6. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que o ácido gordo poliinsaturado omega-3 é selecionado de entre o grupo que consiste em ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido linolénico (LNA) ou suas misturas.
- 7. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que a doença da córnea é selecionada de entre o grupo compreendendo, doenças de de-epitelização, sindrome do olho seco; ceratite infecciosa, danos cáusticos ácidos ou alcalinos; abrasões da córnea e/ou lesões, doença hereditária ou degenerativas, e doenças distróficas.
- 8. Composição de combinação para a utilização de acordo com a reivindicação 7, no qual a ceratite infecciosa é devido a infecções virais, bacterianas ou infecção por fungos.
- 9. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 7, no qual as abrasões e/ou lesões são devidas à ação mecânica, lentes de contato, uma terapia pós-operatória ou uma terapia refrativa pós-operatória. 2
- 10. A composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 7, em que a doença hereditária ou degenerativa é ceratocone aguda ou crónica.
- 11. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 9, em que as lesões pós-operatórias ou pós-cirurgia de refração a laser são névoas.
- 12. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 1, no qual a composição combinação compreende: 100 mg de mucato de Acetil-Lcarnitina; 500 mg de óleo de peixe; 10 mg de oenzima Qio.
- 13. Composição de combinação para a utilização de acordo com a Reivindicação 12, em que o óleo de peixe contém 165 mg de EPA e 110 mg de DHA. 17-04-2013 3
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