BRPI0607097B1

BRPI0607097B1 - Uso de um peptídeo imunogênico para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou redução de infecção por papilomavírus

Info

Publication number: BRPI0607097B1
Application number: BRPI0607097-3A
Authority: BR
Inventors: John T. Schiller; Diana V. Pastrana; Ratish Gambhira; Douglas R. Lowy; Richard B.S. Roden
Original assignee: The Gorvernment Of The United States Of America, Repres. By The Secretary, Depart. Of Health And Human Services; The Johns Hopkins University
Priority date: 2005-02-01
Filing date: 2006-02-01
Publication date: 2020-09-24
Also published as: EP1853307B1; AU2006210792B2; BRPI0607097A2; WO2006083984A1; US8404244B2; US20090047301A1; WO2006083984A9; BRPI0607097B8; CA2596698C; EP1853307A1; AU2006210792A1; CN101193653B; US20130177585A1; JP2008530010A; US9388221B2; CN101193653A; JP5224821B2; CA2596698A1

Abstract

peptídeos de papiloma vírus l2 n-terminais para a indução de anticorpos de neutralização amplamente cruzada. a invenção compreende um método para induzir anticorpos de neutralização amplamente cruzada contra papiloma vírus tipos mucosa e cutâneo ou contra papiloma vírus tipos heterólogos em humanos, compreendendo administrar a um humano em necessidade do mesmo um peptídeo ou proteína imunogênicos (ou polinucleotídeo de codificação por essa razão), onde o peptídeo ou proteína imunogênícos é: (a) um peptídeo ou proteína de pelo menos 10 aminoácidos sobrando em comprimento tendo uma seqüência correspondente a tanto uma seqüência a partir dos aminoácidos n-terminal 1-200 de proteína l2 de papiloma vírus (para anticorpos de neutralização cruzada contra papiloma vírus tipos mucosa e cutâneo) quanto uma seqüência a partir de aminoácidos n-termínal 1-88 de proteína l2 papiloma vírus (para anticorpos de neutralização cruzada contra papiloma vírus tipos heterólogos), (b) um peptídeo ou proteína de pelo menos 10 aminoácidos sobrando em comprimento com pelo menos identidade de 55% com a seqüência a apartir de (a), ou (c) um peptídeo ou proteína como definido em tanto (a) quanto (b), o qual é conjugado ou fundido a uma proteína ou peptídeo diferente de peptídeo ou proteína l2 de papiloma vírus.

Description

USO DE UM PEPTÍDEO IMUNOGÊNICO PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO, PREVENÇÃO OU REDUÇÃO DE INFECÇÃO POR PAPILOMAVÍRUS

Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. n° 60/649.249, depositado em 1 de fevereiro de 2005, Pedido Provisório N° 60/697.655, depositado em 7 de julho de 2005, e Pedido Provisório U.S. n° 60/752.268, depositado em 21 de dezembro, os quais estão ora incorporados por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se ao uso de fragmentos da proteína L2 de papilomavírus na medicina. Em particular, a invenção refere-se a preparações de vacina para imunização contra papilomavírus e doenças relacionadas a papilomavírus em mamíferos, particularmente em humanos.

Descrição da Técnica Relacionada

[003] Papilomavírus humanos (HPVs) podem ser classificados naqueles que infectam os sítios cutâneos não genitais e aqueles que infectam sítios ano-genital e da mucosa oral (revisto em Lowy, D.R. E Howley, P.M. em Fields Virology: Papillomaviruses, Knipe, D.M. Howley, P.M. (Eds. ) 4a. ed. vol. 2. 2001, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia págs. 2231-2264). Verrugas dermatológicas não genitais são doenças prevalecentes na infância, enquanto a maioria das infecções ano-genitais e orais afetam a população adulta. Dentre os genótipos genitais-mucosais, a infecção persistente com "alto risco” ou genótipos de HPV "oncogênicos" é uma causa necessária, porém não suficiente de câncer cervical (Bosch, F. X et. al., 1995 J Natl Câncer Inst 87: 796;802; Clifford, G.M. et al., 2003 Br J Câncer 88 63-73; Walboomers, J.M. et al., 1999 J Pathol 189: 12-19). A infecção com genótipos de HPV de "baixo risco"(especialmente HPV6 e HPV11) considera a maioria dos casos de verrugas genitais. A eliminação de câncer cervical necessitará de vacinação eficaz contra mais de 15 tipos de HPV genitais conhecidos (Bosch, F. X. e de Sanjose, S. 2003 J Natls Câncer Inst Monogr 31:3-13; Munoz, N. et al., 2004 Int J Câncer 111:278-285). A proteção contra infecção por imunização com partículas similares a vírus (VLPs) e por transferência passiva de anticorpos em modelos animais (Breitburd, F et al., 1995 J Virol 69:3959-3963; Christensen, N.D. et al. 1996 J Virol 70:9690-965; Kirnbauer, R. et al. 1996 Virology 219:37-44; Suzich, J. S. et al., 1995 Proc Natl Acad Sci USA 92: 11553-11557) proporcionou a explicação lógica para iniciar testes de vacina em humanos num esforço de reprimir a morbidez e mortalidade associada com esses vírus. A imunização com VLPs composta da proteína do capsídeo principal de Papilomavírus (PV), L1, gera anticorpos de neutralização que são principalmente específicos para o tipo (Christensen, N.D e Kreider, J. W. 1990 J Virol 64: 3151-3156; Christensen, N. D. and Kreider, J. W. 1991 Virus Res 21169-179; Christensen, N.D. et al. 1990 J Virol 64:5678-5681; Ghim, S. et al., 1991 Int J Câncer 49:285-289; Kirnbauer, R. et al. 1995 J Natl Câncer Inst 86:494-499; Koutsky, L.A. et al., 2002 N Engl J Méd 347:1645-1652; Roden, R. B. et al. 1995 J Virol 69:5147-5151). A reatividade cruzada limitada foi observada entre tipos estreitamente relacionados tais como HPV18 e 45, e HPV6 e 11 (Christenson, N.D. et al., 1994 Virology 205:329-335; Combita, A.L et al., 2002 J Virol 76:6480-6486; Giroglou, T et al. 2001 Vaccine 19:1783-1793; Roden R.B.S. et al. 1996 J Virol 70:3298-3301; White, W.I. et al., 1998 J Virol 72:959-964) quando VLPs de L1 ou L1/L2 foram o imunógeno. Além disso, tanto o desafio animal (Breitburd, F. et al. 1995 J Virol 69:3959-3963; Jarret W.F. H et al. 1990 Vet Res 126:473-475) e testes clínicos (Koutsky, L.A et al. 2992 N Engl J Méd 347:1645-1651) sugeriram, que a proteção será em grande parte específico ao tipo. O excesso de tipos oncogênicos (notavelmente HPV12, HPV 18, HPV45, HPV31, HPV33, HPV52 e HPV58 que, juntos são responsáveis por 87% dos casos de câncer cervical (Munoz, N et al., 2004 Int J Câncer 111:278-285) indica que a proteção ampla precisará de uma vacina multivalente direcionada contra a maior parte possível dos mais de 15 tipos de HPV oncogênicos. Protocolos de vacinação alternativos que produzem anticorpos de proteção cruzada contra um único antígeno reduziria, em muito, a complexidade e despesas de geração de análise de vacinas de múltiplos tipos, caso eles conseguissem níveis de proteção semelhantes.

[004] A vacinação com L2 pode proporcionar imunidade do desafio de PV homólogo em sistemas de modelo animal. Esta proteção parece ser mediada por uma resposta de anticorpo de neutralização de título relativamente baixo em animais vacinados (Chandrachud L.M. et al., 1995 Virology 211:204-208, Christensen N.D. et al., 1991 Virology 181:572-579; Embers, M.E. et al., 2002 J Virol 76:9798-9805). Em contraste aos anticorpos de tipo predominantemente específicos direcionados contra epitopos de neutralização L1, a neutralização cruzada foi observada entre tipos HPV genitais divergentes, ou seja, HPV6, 16 e 18 (Roden R.B. et al. 2000 Virology 270:254-257), ou HPV6 e 16 (Kawana, K et al., 1999 J Virol 73: 6188-6190) com anticorpos gerados contra peptídeos ou proteínas L2 de HPV. Embora eles proporcionem proteção, os títulos de anticorpo de neutralização obtidos pela vacinação com L2 são da ordem 2-3 de amplitude mais baixa do que os encontrados em animais vacinados com L1 de VLP. Além disso, não ficou claro quão eficazes seriam os anticorpos anti-L2 na neutralização de papilomavírus, mesmo os mais remotamente relacionados.

Antecedentes da Invenção

[005] Atualmente, analisou-se a atividade de neutralização cruzada dos anticorpos gerados contra proteínas e peptídeos L2 recombinantes de diferentes tipos de papilomavírus de animal e humano, que representam grupos tanto geniais como cutâneos.

Sumário da Invenção

[006] A invenção compreende um método de induzir, anticorpos de ampla neutralização cruzada contra tipos de papilomavírus cutâneos e mucosais em humanos, compreendendo a administração a um humano em necessidade do mesmo de um peptídeo ou proteína imunogênico (ou um polinucleotídeo codificando os mesmos), onde o peptídeo ou proteína imunogênico(a) é: (a) um peptídeo ou proteína de pelo menos 10 resíduos de aminoácido em comprimento com uma sequência correspondente a uma sequência dos aminoácidos N-terminais 1-200 da proteína L2 de papilomavírus, (b) um peptídeo ou proteína de pelo menos 10 resíduos de aminoácido em comprimento com pelo menos 55% de identidade com a sequência de (a), ou (c) um peptídeo ou proteína como indicado em quaisquer (a) ou (b), fundida ou conjugada a uma proteína ou peptídeo diferente de uma proteína ou peptídeo L2 de papilomavírus.

[007] Numa outra modalidade, a invenção compreende um método para induzir anticorpos de ampla neutralização cruzada, contra tipos de papilomavírus heterólogos em humanos, compreendendo a administração a um humano em necessidade do mesmo, de um peptídeo ou proteína imunogênico (ou polinucleotídeo codificando os mesmos) onde o peptídeo ou proteína imunogênico é: (a) um peptídeo ou proteína de pelo menos 10 resíduos de aminoácido em comprimento, com uma sequência correspondente a uma sequência dos aminoácidos N-terminais 1-88 da proteína L2 de papilomavírus, (b) um peptídeo ou proteína de pelo menos 10 resíduos de aminoácidos em comprimento com pelo menos 55% de identidade com a sequência de (a), ou (c) um peptídeo ou proteína como indicado em quaisquer (a) ou (b), fundida ou conjugada a uma proteína ou peptídeo diferente de uma proteína ou peptídeo L2 de papilomavírus.

Descrição Sucinta dos Desenhos

[008] Figura 1. Conservação de N-terminal de L2.

[009] Figura 2. Árvore filogenética contendo as sequências dd 118 tipos de papilomavírus.

[0010] Figura 3. Homologia de terminais amino de proteína L2 de papilomavírus.

[0011] Figura 4. Neutralização de virions HPV11 nativos por anti-soro 1-188 de BPV1 L2.

[0012] Figura 5. Reatividade de anti-soro 1-88 de BPV1L2 com um arranjo peptídico de HPV16 L2.

[0013] Figura 6A-F. Motivo 17-36 de L2 de HPV16 é evolucionariamente conservado, crítico para infecção e induz consideravelmente, anticorpos de neutralização.

[0014] Figura 7A-F. Depleção de anticorpos antipeptídicos 17-36aa de L2 de HPV16 de soro imune de L2 que suprime a neutralização cruzada.

[0015] Figura 8. Crescimento de papilomas em coelhos vacinados com L2 após desafio cutâneo em quatro sítios com estoque de vírion bruto de CRPV. Desvio padrão ± de tamanho médio em mm versus dias pós-desafio.

[0016] Figura 9. Tamanho do papiloma cutâneo em coelhos vacinados com L2 após desafio com DNA de CRPV (tanto CRPV do tipo selvagem e papilomas induzidos por DNA deficiente de L2 são agrupados juntos).

Descrição Detalhada da Modalidade Preferida

[0017] A vacinação com L2 de papilomavírus demonstrou induzir anticorpos de neutralização que protegem contra infecção do tipo homólogo e neutralização cruzada de um número limitado de HPVs genitais. Surpreendentemente, descobriu-se, que os anticorpos para aminoácidos 1-88 de L2 de papilomavírus bovino (BPV1) induziram títulos similares de anticorpos de neutralização contra papilomavírus humano (HPV) 16 e 18 e os pseudovírus BPV1 e também neutralizaram vírions nativos de HPV11. Esses anticorpos também neutralizaram cada um dos tipos de pseudovírus testados, HPV31, HPV6 e pseudovírus de papilomavírus de coelho "cauda de algodão” (CRPV). Anti-soros de HPV16, HPV18, HPV31, HPV6 e CRPV12 também apresentaram neutralização cruzada. Este teste demonstra a presença de epítopos de ampla neutralização cruzada no N-terminal de L2 que são divididos por tipos cutâneos e mucosais e por tipos que infectam espécies divergentes. L2 de BPV1 foi excepcionalmente eficaz na indução de anticorpos de neutralização cruzada para esses epitopos compartilhados.

[0018] São proporcionados peptídeos e proteínas L2 de papilomavírus imunogênicos e métodos de uso. Os peptídeos e proteínas incluem um ou mais epitopos antigênicos de neutralização. Preferivelmente, um peptídeo ou proteína é um peptídeo ou proteína isolado(a), recombinante, ou sintético(a), contendo pelo menos cerca de 10 resíduos de aminoácido entre os resíduos de aminoácido 1 e 200 do N-terminal da proteína L2 de papilomavírus, substancialmente em isolamento, das sequências de ocorrência natural, adjacentes a ele na proteína L2 de papilomavírus, incluindo pelo menos um epitopo de neutralização. Alternativamente, um peptídeo ou proteína inclui pelo menos cerca de 10 resíduos de aminoácido entre os resíduos de aminoácido 1 e 88 do N-terminal de uma proteína L2 de papilomavírus, substancialmente em isolamento das sequências que ocorrem naturalmente, adjacentes a eles na proteína L2 do papilomavírus, incluindo pelo menos um epitopo de neutralização. Opcionalmente, um peptídeo ou proteína inclui resíduos de aminoácido 17 até 36 do N-terminal da proteína L2 de papilomavírus.

[0019] Os aminoácidos de importância particular aos peptídeos e proteínas da invenção não estão, de modo algum limitados à posição exata como indicado para o, por exemplo, L2 de BPV1 do papilomavírus, porém são simplesmente empregados num modo exemplar para indicar os aminoácidos preferidos estando naquela posição ou correspondendo àquela posição em outros tipos, tais como os encontrados na proteína L2 de HPV16, etc., e os papilomavírus em geral, visto eles serem altamente conservados. Para papilomavírus diferentes da L2 de BPV1 a numeração das posições dos aminoácidos preferidos é frequentemente diferente mas um perito na técnica da biologia molecular de papilomavírus identificará, facilmente, esses aminoácidos preferidos por sua posição relativa aos aminoácidos altamente conservados do papilomavírus L2.

[0020] Numa modalidade, peptídeos e proteínas da invenção estão localizados dentro dos primeiros 88 aminoácidos da região N-terminal de L2 HPV16 e são 10-88 aminoácidos em comprimento, substancialmente em isolamento das sequências de ocorrência natural adjacentes a eles na proteína L2 do papilomavírus.

[0021] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 1 de HPV16 L2
1- 10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 123, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-46, 1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 152, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1- 67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 181, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87 e 1-88.

[0022] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 2 de HPV16 L2
2- 11,2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21,2-22, 2-23, 224, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2- 39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 2-51, 2-52, 253, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-62, 2-63, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-80, 2-81, 282, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-87 e 2-88.

[0023] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 3 de HPV16 L2
3- 12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 325, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-42, 3-43, 3-44, 3-45, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 354, 3-55, 3-56, 3-57, 3-58, 3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-63, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3- 69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-76, 3-77, 3-78, 3-79, 3-80, 3-81, 3-82, 383, 3-84, 3-85, 3-86, 3-87 e 3-88.

[0024] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 4 de HPV16 L2
4- 13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21,4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 426, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4- 41, 4-42, 4-43, 4-44, 4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 455, 4-56, 4-57, 4-58, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-69, 4- 70, 4-71, 4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-82, 4-83, 484, 4-85, 4-86, 4-87 e 4-88.

[0025] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 5 de HPV16 L2
5- 14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 527, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-37, 5-38, 5-39, 5-40, 5-41, 5- 42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 556, 5-57, 5-58, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-63, 5-64, 5-65, 5-66, 5-67, 5-68, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-83, 5-84, 585, 5-86, 5-87 e 5-88.

[0026] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 6 de HPV16 L2
6- 15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 6-45, 6-46, 6-47, 6-48, 6-49, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53, 6-54, 6-55, 6-56, 657, 6-58, 6-59, 6-60, 6-61, 6-62, 6-63, 6-64, 6-65, 6-66, 6-67, 6-68, 6-69, 6-70, 6-71,6- 72, 6-73, 6-74, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-83, 6-84, 6-85, 686, 6-87 e 6-88.

[0027] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 7 de HPV16 L2
7- 16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 7-27, 7-28, 729, 7-30, 7-31, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7- 44, 7-45, 7-46, 7-47, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51, 7-52, 7-53, 7-54, 7-55, 7-56, 7-57, 758, 7-59, 7-60, 7-61, 7-62, 7-63, 7-64, 7-65, 7-66, 7-67, 7-68, 7-69, 7-70, 7-71, 7-72, 7- 73, 7-74, 7-75, 7-76, 7-77, 7-78, 7-79, 7-80, 7-81, 7-82, 7-83, 7-84, 7-85, 7-86, 787 e 7-88.

[0028] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 8 de HPV16 L2
8- 17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-24, 8-25, 8-26, 8-27, 8-28, 8-29, 830, 8-31, 8-32, 8-33, 8-34, 8-35, 8-36, 8-37, 8-38, 8-39, 8-40, 8-41, 8-42, 8-43, 8-44, 8- 45, 8-46, 8-47, 8-48, 8-49, 8-50, 8-51, 8-52, 8-53, 8-54, 8-55, 8-56, 8-57, 8-58, 859, 8-60, 8-61, 8-62, 8-63, 8-64, 8-65, 8-66, 8-67, 8-68, 8-69, 8-70, 8-71, 8-72, 8-73, 8- 74, 8-75, 8-76, 8-77, 8-78, 8-79, 8-80, 8-81, 8-82, 8-83, 8-84, 8-85, 8-86, 8-87 e 8-88.

[0029] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 9 de HPV16 L2
9- 18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 9-28, 9-29, 9-30, 931, 9-32, 9-33, 9-34, 9-35, 9-36, 9-37, 9-38, 9-39, 9-40, 9-41, 9-42, 9-43, 9-44, 9-45, 9- 46, 9-47, 9-48, 9-49, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-55, 9-56, 9-57, 9-58, 9-59, 960, 9-61, 9-62, 9-63, 9-64, 9-65, 9-66, 9-67, 9-68, 9-69, 9-70, 9-71, 9-72, 9-73, 9-74,9- 75, 9-76, 9-77, 9-78, 9-79, 9-80, 9-81, 9-82, 9-83, 9-84, 9-85, 9-86, 9-87 e 9-88.

[0030] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 10 de HPV16 L2
10- 19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-29, 10- 30, 10-31, 10-32, 10-33, 10-34, 10-35, 10-36, 10-37, 10-38, 10-39, 10-40, 10-41, 10-42, 10-43, 10-44, 10-45, 10-46, 10-47, 10-48, 10-49, 10-50, 10-51, 10-52, 10-53, 10-54, 10-55, 10-56, 10-57, 10-58, 10-59, 10-60, 10-61, 10-62, 10-63, 10-64, 10-65, 10-66, 10-67, 10-68, 10-69, 10-70, 10-71, 10-72, 10-73, 10-74, 10-75, 10-76, 10-77, 10- 78, 10-79, 10-80, 10-81, 10-82, 10-83, 10-84, 10-85, 10-86, 10-87 e 10-88.

[0031] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 11 de HPV16 L2
11- 20, 11-21, 11-22, 11-23, 11-24, 11-25, 11-26, 11-27, 11-28, 11-29, 11-30, 11- 31, 11-32, 11-33, 11-34, 11-35, 11-36, 11-37, 11-38, 11-39, 11-40, 11-41, 11-42, 11-43, 11-44, 11-45, 11-46, 11-47, 11-48, 11-49, 11-50, 11-51, 11-52, 11-53, 11-54, 11-55, 11-56, 11-57, 11-58, 11-59, 11-60, 11-61, 11-62, 11-63, 11-64, 11-65, 11-66, 11-67, 11-68, 11-69, 11-70, 11-71, 11-72, 11-73, 11-74, 11-75, 11-76, 11-77, 11-78, 11- 79, 11-80, 11-81, 11-82, 11-83, 11-84, 11-85, 11-86, 11-87 e 11-88.

[0032] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 12 de HPV16 L2
12- 21, 12-22, 12-23, 12-24, 12-25, 12-26, 12-27, 12-28, 12-29, 12-30, 12-31, 12- 32, 12-33, 12-34, 12-35, 12-36, 12-37, 12-38, 12-39, 12-40, 12-41, 12-42, 12-43, 12-44, 12-45, 12-46, 12-47, 12-48, 12-49, 12-50, 12-51, 12-52, 12-53, 12-54, 12-55, 12-56, 12-57, 12-58, 12-59, 12-60, 12-61, 12-62, 12-63, 12-64, 12-65, 12-66, 12-67, 12-68, 12-69, 12-70, 12-71, 12-72, 12-73, 12-74, 12-75, 12-76, 12-77, 12-78, 12-79, 12-80, 12-81, 12-82, 12-83, 12-84, 12-85, 12-86, 12-87 e 12-88.

[0033] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 13 de HPV16 L2
13- 22, 13-23, 13-24, 13-25, 13-26, 13-27, 13-28, 13-29, 13-30, 13-31, 13-32, 13-33, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-39, 13-40, 13-41, 13-42, 13-43, 13-44, 13-45, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-50, 13-51, 13-52, 13-53, 13-54, 13-55, 13-56, 13-57, 13-58, 13-59, 13-60, 13-61, 13-62, 13-63, 13-64, 13-65, 13-66, 13-67, 13-68, 13-69, 13-70, 13-71, 13-72, 13-73, 13-74, 13-75, 13-76, 13-77, 13-78, 13-79, 13-80, 13- 81, 13-82, 13-83, 13-84, 13-85, 13-86, 13-87 e 13-88.

[0034] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 14 de HPV16 L2
14- 23, 14-24, 14-25, 14-26, 14-27, 14-28, 14-29, 14-30, 14-31, 14-32, 14-33, 14- 34, 14-35, 14-36, 14-37, 14-38, 14-39, 14-40, 14-41, 14-42, 14-43, 14-44, 14-45, 14-46, 14-47, 14-48, 14-49, 14-50, 14-51, 14-52, 14-53, 14-54, 14-55, 14-56, 14-57, 14-58, 14-59, 14-60, 14-61, 14-62, 14-63, 14-64, 14-65, 14-66, 14-67, 14-68, 14-69, 14-70, 14-71, 14-72, 14-73, 14-74, 14-75, 14-76, 14-77, 14-78, 14-79, 14-80, 14-81, 14- 82, 14-83, 14-84, 14-85, 14-86, 14-87 e 14-88.

[0035] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 15 de HPV16 L2
15- 24, 15-25, 15-26, 15-27, 15-28, 15-29, 15-30, 15-31, 15-32, 15-33, 15-34, 15- 35, 15-36, 15-37, 15-38, 15-39, 15-40, 15-41, 15-42, 15-43, 15-44, 15-45, 15-46, 15-47, 15-48, 15-49, 15-50, 15-51, 15-52, 15-53, 15-54, 15-55, 15-56, 15-57, 15-58, 15-59, 15-60, 15-61, 15-62, 15-63, 15-64, 15-65, 15-66, 15-67, 15-68, 15-69, 15-70, 15-71, 15-72, 15-73, 15-74, 15-75, 15-76, 15-77, 15-78, 15-79, 15-80, 15-81, 15-82, 15- 83, 15-84, 15-85, 15-86, 15-87 e 15-88.

[0036] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 16 de HPV16 L2
16- 25, 16-26, 16-27, 16-28, 16-29, 16-30, 16-31, 16-32, 16-33, 16-34, 16-35, 16- 36, 16-37, 16-38, 16-39, 16-40, 16-41, 16-42, 16-43, 16-44, 16-45, 16-46, 16-47, 16-48, 16-49, 16-50, 16-51, 16-52, 16-53, 16-54, 16-55, 16-56, 16-57, 16-58, 16-59,16-60, 16-61, 16-62, 16-63, 16-64, 16-65, 16-66, 16-67, 16-68, 16-69, 16-70, 16-71, 16-72, 16-73, 16-74, 16-75, 16-76, 16-77, 16-78, 16-79, 16-80, 16-81, 16-82, 16-83, 16- 84, 16-85, 16-86, 16-87 e 16-88.

[0037] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 17 de HPV16 L2
17- 26, 17-27, 17-28, 17-29, 17-30, 17-31, 17-32, 17-33, 17-34, 17-35, 17-36, 17- 37, 17-38, 17-39, 17-40, 17-41, 17-42, 17-43, 17-44, 17-45, 17-46, 17-47, 17-48, 17-49, 17-50, 17-51, 17-52, 17-53, 17-54, 17-55, 17-56, 17-57, 17-58, 17-59, 17-60, 17-61, 17-62, 17-63, 17-64, 17-65, 17-66, 17-67, 17-68, 17-69, 17-70, 17-71, 17-72, 17-73, 17-74, 17-75, 17-76, 17-77, 17-78, 17-79, 17-80, 17-81, 17-82, 17-83, 17-84, 17- 85, 17-86, 17-87 e 17-88.

[0038] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 18 de HPV16 L2
18- 27, 18-28, 18-29, 18-30, 18-31, 18-32, 18-33, 18-34, 18-35, 18-36, 18-37, 18- 38, 18-39, 18-40, 18-41, 18-42, 18-43, 18-44, 18-45, 18-46, 18-47, 18-48, 18-49, 18-50, 18-51, 18-52, 18-53, 18-54, 18-55, 18-56, 18-57, 18-58, 18-59, 18-60, 18-61, 18-62, 18-63, 18-64, 18-65, 18-66, 18-67, 18-68, 18-69, 18-70, 18-71, 18-72, 18-73, 18-74, 18-75, 18-76, 18-77, 18-78, 18-79, 18-80, 18-81, 18-82, 18-83, 18-84, 18-85, 18- 86, 18-87 e 18-88.

[0039] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 19 de HPV16 L2
19- 28, 19-29, 19-30, 19-31, 19-32, 19-33, 19-34, 19-35, 19-36, 19-37, 19-38, 19- 39, 19-40, 19-41, 19-42, 19-43, 19-44, 19-45, 19-46, 19-47, 19-48, 19-49, 19-50, 19-51, 19-52, 19-53, 19-54, 19-55, 19-56, 19-57, 19-58, 19-59, 19-60, 19-61, 19-62, 19-63, 19-64, 19-65, 19-66, 19-67, 19-68, 19-69, 19-70, 19-71, 19-72, 19-73, 19-74, 19-75, 19-76, 19-77, 19-78, 19-79, 19-80, 19-81, 19-82, 19-83, 19-84, 19-85, 19-86, 19-87 e 19-88.

[0040] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 20 de HPV16 L2
20- 29, 20-30, 20-31,20-32, 20-33, 20-34, 20-35, 20-36, 20-37, 20-38, 20-39, 20-40, 20-41, 20-42, 20-43, 20-44, 20-45, 20-46, 20-47, 20-48, 20-49, 20-50, 20-51, 20-52, 20-53, 20-54, 20-55, 20-56, 20-57, 20-58, 20-59, 20-60, 20-61, 20-62, 20-63, 20-64, 20-65, 20-66, 20-67, 20-68, 20-69, 20-70, 20-71, 20-72, 20-73, 20-74, 20-75, 20- 76, 20-77, 20-78, 20-79, 20-80, 20-81,20-82, 20-83, 20-84, 20-85, 20-86, 20-87 e 20-88.

[0041] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 21 de HPV16 L2
21- 30, 21-31, 21-32, 21-33, 21-34, 21-35, 21-36, 21-37, 21-38, 21-39, 21-40, 21- 41, 21-42, 21-43, 21-44, 21-45, 21-46, 21-47, 21-48, 21-49, 21-50, 21-51, 21-52, 21-53, 21-54, 21-55, 21-56, 21-57, 21-58, 21-59, 21-60, 21-61, 21-62, 21-63, 21-64, 21-65, 21-66, 21-67, 21-68, 21-69, 21-70, 21-71, 21-72, 21-73, 21-74, 21-75, 21-76, 21- 77, 21-78, 21-79, 21-80, 21-81,21-82, 21-83, 21-84, 21-85, 21-86, 21-87 e 21-88.

[0042] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 22 de HPV16 L2 22-
31, 22-32, 22-33, 22-34, 22-35, 22-36, 22-37, 22-38, 22-39, 22-40, 22-41, 22- 42, 22-43, 22-44, 22-45, 22-46, 22-47, 22-48, 22-49, 22-50, 22-51, 22-52, 22-53, 22-54, 22-55, 22-56, 22-57, 22-58, 22-59, 22-60, 22-61, 22-62, 22-63, 22-64, 22-65, 22-66, 22-67, 22-68, 22-69, 22-70, 22-71, 22-72, 22-73, 22-74, 22-75, 22-76, 22-77, 22- 78, 22-79, 22-80, 22-81,22-82, 22-83, 22-84, 22-85, 22-86, 22-87 e 22-88.

[0043] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 23 de HPV16 L2
23- 32, 23-33, 23-34, 23-35, 23-36, 23-37, 23-38, 23-39, 23-40, 23-41, 23-42, 23- 43, 23-44, 23-45, 23-46, 23-47, 23-48, 23-49, 23-50, 23-51, 23-52, 23-53, 23-54, 23-55, 23-56, 23-57, 23-58, 23-59, 23-60, 23-61, 23-62, 23-63, 23-64, 23-65, 23-66,23-67, 23-68, 23-69, 23-70, 23-71, 23-72, 23-73, 23-74, 23-75, 23-76, 23-77, 23-78, 23-79, 23-80, 23-81, 23-82, 23-83, : 23-84, 23-85, 23-86, 23-87 e 23-88.

[0044]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 24 de HPV16 L2
24-33 , 24-34 24-35, 24-36, 24-37, 24-38, 24-39, 24-40, 24-41, 24-42, 24-43, 24-44, 24-45, 24-46, 24-47, 24-48, 24-49, 24-50, 24-51, 24-52, 24-53, 24-54, 24-55, 24-56, 24-57, 24-58, 24-59, 24-60, 24-61, 24-62, 24-63, 24-64, 24-65, 24-66, 24-67, 24-68, 24-69, 24-70, 24-71, 24-72, 24-73, 24-74, 24-75, 24-76, 24-77, 24-78, 24-79, 24-80, 24-81, 24-82, 24-83, 24-84, 24-85, 24-86, 24-87 e 24-88.

[0045]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 25 de HPV16 L2
25-34 , 25-35, 25-36, 25-37, 25-38, 25-39, 25-40, 25-41, 25-42, 25-43, 25-44, 25-45, 25-46, 25-47, 25-48, 25-49, 25-50, 25-51, 25-52, 25-53, 25-54, 25-55, 25-56, 25-57, 25-58, 25-59, 25-60, 25-61, 25-62, 25-63, 25-64, 25-65, 25-66, 25-67, 25-68, 25-69, 25-70, 25-71, 25-72, 25-73, 25-74, 25-75, 25-76, 25-77, 25-78, 25-79, 25-80, 25-81, 25-82, 25-83, 25-84, 25-85, : 25-86, 25-87 e 25-88.

[0046]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 26 de HPV16 L2
26-35 , 26-36 26-37, 26-38, 26-39, 26-40, 26-41, 26-42, 26-43, 26-44, 26-45, 26-46, 26-47, 26-48, 26-49, 26-50, 26-51, 26-52, 26-53, 26-54, 26-55, 26-56, 26-57, 26-58, 26-59, 26-60, 26-61, 26-62, 26-63, 26-64, 26-65, 26-66, 26-67, 26-68, 26-69, 26-70, 26-71, 26-72, 26-73, 26-74, 26-75, 26-76, 26-77, 26-78, 26-79, 26-80, 26-81, 26-82, 26-83, 26-84, 26-85, 26-86, 26-87 e 26-88.

[0047]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 27 de HPV16 L2
27-36 , 27-37 27-38, 27-39, 27-40, 27-41, 27-42, 27-43, 27-44, 27-45, 27-46, 27-47, 27-48, 27-49, 27-50, 27-51, 27-52, 27-53, 27-54, 27-55, 27-56, 27-57, 27-58,27-59, 27-60, 27-61, 27-62, 27-63, 27-64, 27-65, 27-66, 27-67, 27-68, 27-69, 27-70, 27-71, 27-72, 27-73, 27-74, 27-75, 27-76, 27-77, 27-78, 27-79, 27-80, 27-81, 27-82, 27-83, 27-84, 27-85, 27-86, 27-87 e 27-88.

[0048]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 28 de HPV16 L2
28-37 , 28-38, 28-39 , 28-40, 28-41, 28-42, 28-43, 28-44, 28-45, 28-46, 28-47, 28-48, 28-49, 28-50, 28-51, 28-52, 28-53, 28-54, 28-55, 28-56, 28-57, 28-58, 28-59, 28-60, 28-61, 28-62, 28-63, 28-64, 28-65, 28-66, 28-67, 28-68, 28-69, 28-70, 28-71, 28-72, 28-73, 28-74, 28-75, 28-76, 28-77, 28-78, 28-79, 28-80, 28-81, 28-82, 28-83, 28-84, 28-85, 28-86, 28-87 e 28-88.

[0049]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 29 de HPV16 L2
29-38 , 29-39 29-40 , 29-41, 29-42, 29-43, 29-44, 29-45, 29-46, 29-47, 29-48, 29-49, 29-50, 29-51, 29-52, 29-53, 29-54, 29-55, 29-56, 29-57, 29-58, 29-59, 29-60, 29-61, 29-62, 29-63, 29-64, 29-65, 29-66, 29-67, 29-68, 29-69, 29-70, 29-71, 29-72, 29-73, 29-74, 29-75, 29-76, 29-77, 29-78, 29-79, 29-80, 29-81, 29-82, 29-83, 29-84, 29-85, 29-86, 29-87 e 29-88

[0050]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 30 de HPV16 L2
30-39 , 30-40 30-41 , 30-42, 30-43, 30-44, 30-45, 30-46, 30-47, 30-48, 30-49, 30-50, 30-51, 30-52, 30-53, 30-54, 30-55, 30-56, 30-57, 30-58, 30-59, 30-60, 30-61, 30-62, 30-63, 30-64, 30-65, 30-66, 30-67, 30-68, 30-69, 30-70, 30-71, 30-72, 30-73, 30-74, 30-75, 30-76, 30-77, 30-78, 30-79, 30-80, 30-81, 30-82, 30-83, 30-84, 30-85, 30-86, 30-87 e 30-88

[0051]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 31 de HPV16 L2
31-40 , 31-41, 31-42 , 31-43, 31-44, 31-45, 31-46, 31-47, 31-48, 31-49, 31-50, 31-51, 31-52, 31-53, 31-54, 31-55, 31-56, 31-57, 31-58, 31-59, 31-60, 31-61, 31-62, 31-63, 31-64, 31-65, 31-66, 31-67, 31-68, 31-69, 31-70, 31-71, 31-72, 31-73, 31-74, 31-75, 31-76, 31-77, 31-78, 31-79, 31-80, 31-81, 31-82, 31-83, 31-84, 31-85, 31-86, 31- 87 e 31-88.

[0052] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 32 de HPV16 L2
32- 41, 32-42, 32-43, 32-44, 32-45, 32-46, 32-47, 32-48, 32-49, 32-50, 32-51, 32- 52, 32-53, 32-54, 32-55, 32-56, 32-57, 32-58, 32-59, 32-60, 32-61, 32-62, 32-63, 32-64, 32-65, 32-66, 32-67, 32-68, 32-69, 32-70, 32-71, 32-72, 32-73, 32-74, 32-75, 32-76, 32-77, 32-78, 32-79, 32-80, 32-81, 32-82, 32-83, 32-84, 32-85, 32-86, 32-87 e 32- 88.

[0053] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 33 de HPV16 L2
33- 42, 33-43, 33-44, 33-45, 33-46, 33-47, 33-48, 33-49, 33-50, 33-51, 33-52, 33- 53, 33-54, 33-55, 33-56, 33-57, 33-58, 33-59, 33-60, 33-61, 33-62, 33-63, 33-64, 33-65, 33-66, 33-67, 33-68, 33-69, 33-70, 33-71, 33-72, 33-73, 33-74, 33-75, 33-76, 33- 77, 33-78, 33-79, 33-80, 33-81,33-82, 33-83, 33-84, 33-85, 33-86, 33-87 e 33-88.

[0054] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 34 de HPV16 L2
34- 43, 34-44, 34-45, 34-46, 34-47, 34-48, 34-49, 34-50, 34-51, 34-52, 34-53, 34- 54, 34-55, 34-56, 34-57, 34-58, 34-59, 34-60, 34-61, 34-62, 34-63, 34-64, 34-65, 34-66, 34-67, 34-68, 34-69, 34-70, 34-71, 34-72, 34-73, 34-74, 34-75, 34-76, 34-77, 34- 78, 34-79, 34-80, 34-81, 34-82, 34-83, 34-84, 34-85, 34-86, 34-87 e 34-88.

[0055] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 35 de HPV16 L2
35- 44, 35-45, 35-46, 35-47, 35-48, 35-49, 35-50, 35-51, 35-52, 35-53, 35-54, 35- 55, 35-56, 35-57, 35-58, 35-59, 35-60, 35-61, 35-62, 35-63, 35-64, 35-65, 35-66,35-67, 35-68, 35-69, 35-70, 35-71, 35-72, 35-73, 35-74, 35-75, 35-76, 35-77, 35-78, 35- 79, 35-80, 35-81, 35-82, 35-83, 35-84, 35-85, 35-86, 35-87 e 35-88.

[0056] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 36 de HPV16 L2
36- 45, 36-46, 36-47, 36-48, 36-49, 36-50, 36-51, 36-52, 36-53, 36-54, 36-55, 36- 56, 36-57, 36-58, 36-59, 36-60, 36-61, 36-62, 36-63, 36-64, 36-65, 36-66, 36-67, 36-68, 36-69, 36-70, 36-71, 36-72, 36-73, 36-74, 36-75, 36-76, 36-77, 36-78, 36-79, 36- 80, 36-81, 36-82, 36-83, 36-84, 36-85, 36-86, 36-87 e 36-88.

[0057] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 37 de HPV16 L2
37- 46, 37-47, 37-48, 37-49, 37-50, 37-51, 37-52, 37-53, 37-54, 37-55, 37-56, 37- 57, 37-58, 37-59, 37-60, 37-61, 37-62, 37-63, 37-64, 37-65, 37-66, 37-67, 37-68, 37-69, 37-70, 37-71, 37-72, 37-73, 37-74, 37-75, 37-76, 37-77, 37-78, 37-79, 37-80, 37- 81, 37-82, 37-83, 37-84, 37-85, 37-86, 37-87 e 37-88.

[0058] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 38 de HPV16 L2
38- 47, 38-48, 38-49, 38-50, 38-51, 38-52, 38-53, 38-54, 38-55, 38-56, 38-57, 38- 58, 38-59, 38-60, 38-61, 38-62, 38-63, 38-64, 38-65, 38-66, 38-67, 38-68, 38-69, 38-70, 38-71, 38-72, 38-73, 38-74, 38-75, 38-76, 38-77, 38-78, 38-79, 38-80, 38-81, 38- 82, 38-83, 38-84, 38-85, 38-86, 38-87 e 38-88.

[0059] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 39 de HPV16 L2
39- 48, 39-49, 39-50, 39-51, 39-52, 39-53, 39-54, 39-55, 39-56, 39-57, 39-58, 39- 59, 39-60, 39-61, 39-62, 39-63, 39-64, 39-65, 39-66, 39-67, 39-68, 39-69, 39-70, 39-71, 39-72, 39-73, 39-74, 39-75, 39-76, 39-77, 39-78, 39-79, 39-80, 39-81, 39-82, 39-83, 39-84, 39-85, 39-86, 39-87 e 39-88.

[0060] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 40 deHPV16 L2
40- 49, 40-50, 40-51,40-52, 40-53, 40-54, 40-55, 40-56, 40-57, 40-58, 40-59, 40-60, 40-61, 40-62, 40-63, 40-64, 40-65, 40-66, 40-67, 40-68, 40-69, 40-70, 40-71, 40-72, 40-73, 40-74, 40-75, 40-76, 40-77, 40-78, 40-79, 40-80, 40-81, 40-82, 40-83, 40- 84, 40-85, 40-86, 40-87 e 40-88.

[0061] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 41 de HPV16 L2
41- 50, 41-51, 41-52, 41-53, 41-54, 41-55, 41-56, 41-57, 41-58, 41-59, 41-60, 41- 61, 41-62, 41-63, 41-64, 41-65, 41-66, 41-67, 41-68, 41-69, 41-70, 41-71, 41-72, 41-73, 41-74, 41-75, 41-76, 41-77, 41-78, 41-79, 41-80, 41-81, 41-82, 41-83, 41-84, 41- 85, 41-86, 41-87 e 41-88.

[0062] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 42 de HPV16 L2
42- 51, 42-52, 42-53, 42-54, 42-55, 42-56, 42-57, 42-58, 42-59, 42-60, 42-61, 42- 62, 42-63, 42-64, 42-65, 42-66, 42-67, 42-68, 42-69, 42-70, 42-71, 42-72, 42-73, 42-74, 42-75, 42-76, 42-77, 42-78, 42-79, 42-80, 42-81, 42-82, 42-83, 42-84, 42-85, 42- 86, 42-87 e 42-88.

[0063] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 43 de HPV16 L2
43- 52, 43-53, 43-54, 43-55, 43-56, 43-57, 43-58, 43-59, 43-60, 43-61, 43-62, 43- 63, 43-64, 43-65, 43-66, 43-67, 43-68, 43-69, 43-70, 43-71, 43-72, 43-73, 43-74, 43-75, 43-76, 43-77, 43-78, 43-79, 43-80, 43-81, 43-82, 43-83, 43-84, 43-85, 43-86, 43- 87 e 43-88.

[0064] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 44 de HPV16 L2
44- 53, 44-54, 44-55, 44-56, 44-57, 44-58, 44-59, 44-60, 44-61, 44-62, 44-63, 44- 64, 44-65, 44-66, 44-67, 44-68, 44-69, 44-70, 44-71, 44-72, 44-73, 44-74, 44-75,44-76, 44-77, 44-78, 44-79, 44-80, 44-81,44-82, 44-83, 44-84, 44-85, 44-86, 44-87 e 44- 88.

[0065] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 45 de HPV16 L2
45- 54, 45-55, 45-56, 45-57, 45-58, 45-59, 45-60, 45-61, 45-62, 45-63, 45-64, 45- 65, 45-66, 45-67, 45-68, 45-69, 45-70, 45-71, 45-72, 45-73, 45-74, 45-75, 45-76, 45- 77, 45-78, 45-79, 45-80, 45-81,45-82, 45-83, 45-84, 45-85, 45-86, 45-87 e 45-88.

[0066] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 46 de HPV16 L2
46- 55, 46-56, 46-57, 46-58, 46-59, 46-60, 46-61, 46-62, 46-63, 46-64, 46-65, 46- 66, 46-67, 46-68, 46-69, 46-70, 46-71, 46-72, 46-73, 46-74, 46-75, 46-76, 46-77, 46- 78, 46-79, 46-80, 46-81,46-82, 46-83, 46-84, 46-85, 46-86, 46-87 e 46-88.

[0067] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 47 de HPV16 L2
47- 56, 47-57, 47-58, 47-59, 47-60, 47-61, 47-62, 47-63, 47-64, 47-65, 47-66, 47- 67, 47-68, 47-69, 47-70, 47-71, 47-72, 47-73, 47-74, 47-75, 47-76, 47-77, 47-78, 47- 79, 47-80, 47-81,47-82, 47-83, 47-84, 47-85, 47-86, 47-87 e 47-88.

[0068] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 48 de HPV16 L2
48- 57, 48-58, 48-59, 48-60, 48-61, 48-62, 48-63, 48-64, 48-65, 48-66, 48-67, 48- 68, 48-69, 48-70, 48-71, 48-72, 48-73, 48-74, 48-75, 48-76, 48-77, 48-78, 48-79, 48- 80, 48-81, 48-82, 48-83, 48-84, 48-85, 48-86, 48-87 e 48-88.

[0069] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 49 de HPV16 L2
49- 58, 49-59, 49-60, 49-61, 49-62, 49-63, 49-64, 49-65, 49-66, 49-67, 49-68, 49- 69, 49-70, 49-71, 49-72, 49-73, 49-74, 49-75, 49-76, 49-77, 49-78, 49-79, 49-80, 49-81,49-82, 49-83, 49-84, 49-85, 49-86, 49-87 e 49-88.

[0070] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 50 de HPV16 L2
50- 59, 50-60, 50-61, 50-62, 50-63, 50-64, 50-65, 50-66, 50-67, 50-68, 50-69, 50-70, 50-71, 50-72, 50-73, 50-74, 50-75, 50-76, 50-77, 50-78, 50-79, 50-80, 50-81, 50- 82, 50-83, 50-84, 50-85, 50-86, 50-87 e 50-88.

[0071] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 51 de HPV16 L2
51- 60, 51-61, 51-62, 51-63, 51-64, 51-65, 51-66, 51-67, 51-68, 51-69, 51-70, 51- 71, 51-72, 51-73, 51-74, 51-75, 51-76, 51-77, 51-78, 51-79, 51-80, 51-81, 51-82, 51- 83, 51-84, 51-85, 51-86, 51-87 e 51-88.

[0072] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 52 de HPV16 L2
52- 61, 52-62, 52-63, 52-64, 52-65, 52-66, 52-67, 52-68, 52-69, 52-70, 52-71, 52- 72, 52-73, 52-74, 52-75, 52-76, 52-77, 52-78, 52-79, 52-80, 52-81, 52-82, 52-83, 52- 84, 52-85, 52-86, 52-87 e 52-88.

[0073] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 53 de HPV16 L2
53- 62, 53-63, 53-64, 53-65, 53-66, 53-67, 53-68, 53-69, 53-70, 53-71, 53-72, 53- 73, 53-74, 53-75, 53-76, 53-77, 53-78, 53-79, 53-80, 53-81, 53-82, 53-83, 53-84, 53- 85, 53-86, 53-87 e 53-88.

[0074] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 54 de HPV16 L2
54- 63, 54-64, 54-65, 54-66, 54-67, 54-68, 54-69, 54-70, 54-71, 54-72, 54-73, 54- 74, 54-75, 54-76, 54-77, 54-78, 54-79, 54-80, 54-81, 54-82, 54-83, 54-84, 54-85, 54-86, 54-87 e 54-88.

[0075] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 55 de HPV16 L2
55- 64, 55-65, 55-66, 55-67, 55-68, 55-69, 55-70, 55-71, 55-72, 55-73, 55-74, 55-75, 55-76, 55-77, 55-78, 55-79, 55-80, 55-81, 55-82, 55-83, 55-84, 55-85, 55-86, 55- 87 e 55-88.

[0076] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 56 de HPV16 L2
56- 65, 56-66, 56-67, 56-68, 56-69, 56-70, 56-71, 56-72, 56-73, 56-74, 56-75, 56- 76, 56-77, 56-78, 56-79, 56-80, 56-81, 56-82, 56-83, 56-84, 56-85, 56-86, 56-87 e 56- 88.

[0077] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 57 de HPV16 L2
57- 66, 57-67, 57-68, 57-69, 57-70, 57-71, 57-72, 57-73, 57-74, 57-75, 57-76, 57- 77, 57-78, 57-79, 57-80, 57-81,57-82, 57-83, 57-84, 57-85, 57-86, 57-87 e 57-88.

[0078] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 58 de HPV16 L2
58- 67, 58-68, 58-69, 58-70, 58-71, 58-72, 58-73, 58-74, 58-75, 58-76, 58-77, 58- 78, 58-79, 58-80, 58-81, 58-82, 58-83, 58-84, 58-85, 58-86, 58-87 e 58-88.

[0079] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 59 de HPV16 L2
59- 68, 59-69, 59-70, 59-71, 59-72, 59-73, 59-74, 59-75, 59-76, 59-77, 59-78, 59- 79, 59-80, 59-81, 59-82, 59-83, 59-84, 59-85, 59-86, 59-87 e 59-88.

[0080] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 60 de HPV16 L2
60- 69, 60-70, 60-71,60-72, 60-73, 60-74, 60-75, 60-76, 60-77, 60-78, 60-79, 60- 80, 60-81, 60-82, 60-83, 60-84, 60-85, 60-86, 60-87 e 60-88.

[0081] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 61 de HPV16 L2
61- 70, 61-71, 61-72, 61-73, 61-74, 61-75, 61-76, 61-77, 61-78, 61-79, 61-80, 61 -81,61 -82, 61 -83, 61 -84, 61 -85, 61 -86, 61 -87 e 61-88.

[0082] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 62 de HPV16 L2
62- 71, 62-72, 62-73, 62-74, 62-75, 62-76, 62-77, 62-78, 62-79, 62-80, 62-81, 62- 82, 62-83, 62-84, 62-85, 62-86, 62-87 e 62-88.

[0083] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 63 de HPV16 L2
63- 72, 63-73, 63-74, 63-75, 63-76, 63-77, 63-78, 63-79, 63-80, 63-81, 63-82, 63- 83, 63-84, 63-85, 63-86, 63-87 e 63-88.

[0084] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 64 de HPV16 L2
64- 73, 64-74, 64-75, 64-76, 64-77, 64-78, 64-79, 64-80, 64-81, 64-82, 64-83, 64- 84, 64-85, 64-86, 64-87 e 64-88.

[0085] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 65 de HPV16 L2
65- 74, 65-75, 65-76, 65-77, 65-78, 65-79, 65-80, 65-81, 65-82, 65-83, 65-84, 65- 85, 65-86, 65-87 e 65-88.

[0086] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 66 de HPV16 L2
66- 75, 66-76, 66-77, 66-78, 66-79, 66-80, 66-81, 66-82, 66-83, 66-84, 66-85, 66- 86, 66-87 e 66-88.

[0087] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 67 de HPV16 L2
67- 76, 67-77, 67-78, 67-79, 67-80, 67-81, 67-82, 67-83, 67-84, 67-85, 67-86, 67- 87 e 67-88.

[0088] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 68 de HPV16 L2
68- 77, 68-78, 68-79, 68-80, 68-81, 68-82, 68-83, 68-84, 68-85, 68-86, 68-87 e 68-88.

[0089] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 69 de HPV16 L2
69- 78, 69-79, 69-80, 69-81, 69-82, 69-83, 69-84, 69-85, 69-86, 69-87 e 69-88.

[0090] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 70 de HPV16 L2
70- 79, 70-80, 70-81, 70-82, 70-83, 70-84, 70-85, 70-86, 70-87 e 70-88.

[0091] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 71 de HPV16 L2
71- 80, 71-81,71 -82, 71 -83, 71-84, 71 -85, 71 -86, 71-87 e 71 -88.

[0092] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 72 de HPV16 L2
72- 81, 72-82, 72-83, 72-84, 72-85, 72-86, 72-87 e 72-88.

[0093] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 73 de HPV16 L2
73- 82, 73-83, 73-84, 73-85, 73-86, 73-87 e 73-88.

[0094] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 74 de HPV16 L2
74- 83, 74-84, 74-85, 74-86, 74-87 e 74-88.

[0095] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 75 de HPV16 L2
75- 84, 75-85, 75-86, 75-87 e 75-88.

[0096] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 76 de HPV16 L2
76- 85, 76-86, 76-87 e 76-88.

[0097] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 77 de HPV16 L2
77- 86, 77-87 e 77-88.

[0098] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 78 de HPV16 L2
78- 87 e 78-88.

[0099] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 79 de HPV16 L2
79- 88.

[00100] Em outras modalidades, os peptídeos e proteínas da invenção estão localizados dentro dos primeiros 200 aminoácidos da região N-terminal de HPV16 L2 e são 10-200 aminoácidos em comprimento, substancialmente, em isolamento das sequências de ocorrência natural adjacentes a eles na proteína L2 de papilomavírus.

[00101] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 1 de HPV16 L2
1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-137, 1-138, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-145, 1-146, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-173, 1-174, 1-175, 1-176, 1-177, 1-178, 1-179, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199 e 1-200.

[00102] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 2 de HPV16 L2
2- 89, 2-90, 2-91,2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111, 2-112, 2-113, 2-114, 2-115, 2-116, 2-117, 2-118, 2-119, 2-120, 2-121, 2-122, 2-123, 2-124, 2-125, 2-126, 2-127, 2-128, 2-129, 2-130, 2-131, 2-132, 2-133, 2-134, 2-135, 2-136, 2-137, 2-138, 2-139, 2-140, 2-141, 2-142, 2-143, 2-144, 2-145, 2-146, 2-147, 2-148, 2-149, 2-150, 2-151, 2-152, 2-153, 2-154, 2-155, 2-156, 2-157, 2-158, 2-159, 2-160, 2-161, 2-162, 2-163, 2-164, 2-165, 2-166, 2-167, 2-168, 2-169, 2-170, 2-171, 2-172, 2-173, 2-174, 2-175, 2-176, 2-177, 2-178, 2-179, 2-180, 2-181, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-190, 2-191, 2-192, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2- 198, 2-199 e 2-200.

[00103] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 3 de HPV16 L2
3- 89, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3- 102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-108, 3-109, 3-110, 3-111, 3-112, 3-113, 3-114, 3-115, 3-116, 3-117, 3-118, 3-119, 3-120, 3-121, 3-122, 3-123, 3-124, 3-125, 3-126, 3-127, 3-128, 3-129, 3-130, 3-131, 3-132, 3-133, 3-134, 3-135, 3-136, 3-137, 3-138, 3-139, 3-140, 3-141, 3-142, 3-143, 3-144, 3-145, 3-146, 3-147, 3-148, 3-149, 3-150, 3-151, 3-152, 3-153, 3-154, 3-155, 3-156, 3-157, 3-158, 3-159, 3-160, 3-161, 3-162, 3-163, 3-164, 3-165, 3-166, 3-167, 3-168, 3-169, 3-170, 3-171, 3-172, 3-173, 3-174, 3-175, 3-176, 3-177, 3-178, 3-179, 3-180, 3-181, 3-182, 3-183, 3-184, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-190, 3-191, 3-192, 3-193, 3-194, 3-195, 3-196, 3-197, 3- 198, 3-199 e 3-200.

[00104] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 4 de HPV16 L2
4- 89, 4-90, 4-91,4-92, 4-93, 4-94, 4-95, 4-96, 4-97, 4-98, 4-99, 4-100, 4-101, 4- 102, 4-103, 4-104, 4-105, 4-106, 4-107, 4-108, 4-109, 4-110, 4-111, 4-112, 4-113, 4-114, 4-115, 4-116, 4-117, 4-118, 4-119, 4-120, 4-121, 4-122, 4-123, 4-124, 4-125, 4-126, 4-127, 4-128, 4-129, 4-130, 4-131, 4-132, 4-133, 4-134, 4-135, 4-136, 4-137, 4-138, 4-139, 4-140, 4-141, 4-142, 4-143, 4-144, 4-145, 4-146, 4-147, 4-148, 4-149, 4-150, 4-151, 4-152, 4-153, 4-154, 4-155, 4-156, 4-157, 4-158, 4-159, 4-160, 4-161, 4-162, 4-163, 4-164, 4-165, 4-166, 4-167, 4-168, 4-169, 4-170, 4-171, 4-172, 4-173, 4-174, 4-175, 4-176, 4-177, 4-178, 4-179, 4-180, 4-181, 4-182, 4-183, 4-184, 4-185, 4-186, 4-187, 4-188, 4-189, 4-190, 4-191, 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 4-197, 4- 198, 4-199 e 4-200.

[00105] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 5 de HPV16 L2
5- 89, 5-90, 5-91, 5-92, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5- 102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-109, 5-110, 5-111, 5-112, 5-113, 5-114, 5-115, 5-116, 5-117, 5-118, 5-119, 5-120, 5-121, 5-122, 5-123, 5-124, 5-125, 5-126, 5-127, 5-128, 5-129, 5-130, 5-131, 5-132, 5-133, 5-134, 5-135, 5-136, 5-137, 5-138, 5-139, 5-140, 5-141, 5-142, 5-143, 5-144, 5-145, 5-146, 5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-151, 5-152, 5-153, 5-154, 5-155, 5-156, 5-157, 5-158, 5-159, 5-160, 5-161, 5-162, 5-163, 5-164, 5-165, 5-166, 5-167, 5-168, 5-169, 5-170, 5-171, 5-172, 5-173, 5-174, 5-175, 5-176, 5-177, 5-178, 5-179, 5-180, 5-181, 5-182, 5-183, 5-184, 5-185, 5-186, 5-187, 5-188, 5-189, 5-190, 5-191, 5-192, 5-193, 5-194, 5-195, 5-196, 5-197, 5- 198, 5-199 e 5-200.

[00106] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 6 de HPV16 L2
6- 89, 6-90, 6-91,6-92, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6- 102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-109, 6-110, 6-111, 6-112, 6-113, 6-114, 6-115, 6-116, 6-117, 6-118, 6-119, 6-120, 6-121, 6-122, 6-123, 6-124, 6-125, 6-126, 6-127, 6-128, 6-129, 6-130, 6-131, 6-132, 6-133, 6-134, 6-135, 6-136, 6-137, 6-138, 6-139, 6-140, 6-141, 6-142, 6-143, 6-144, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-157, 6-158, 6-159, 6-160, 6-161, 6-162, 6-163, 6-164, 6-165, 6-166, 6-167, 6-168, 6-169, 6-170, 6-171, 6-172, 6-173, 6-174, 6-175, 6-176, 6-177, 6-178, 6-179, 6-180, 6-181, 6-182, 6-183, 6-184, 6-185, 6-186, 6-187, 6-188, 6-189, 6-190, 6-191, 6-192, 6-193, 6-194, 6-195, 6-196, 6-197, 6- 198, 6-199 e 6-200.

[00107] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 7 de HPV16 L2
7- 89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 7-94, 7-95, 7-96, 7-97, 7-98, 7-99, 7-100, 7-101, 7- 102, 7-103, 7-104, 7-105, 7-106, 7-107, 7-108, 7-109, 7-110, 7-111, 7-112, 7-113, 7-114, 7-115, 7-116, 7-117, 7-118, 7-119, 7-120, 7-121, 7-122, 7-123, 7-124, 7-125, 7-126, 7-127, 7-128, 7-129, 7-130, 7-131, 7-132, 7-133, 7-134, 7-135, 7-136, 7-137, 7-138, 7-139, 7-140, 7-141, 7-142, 7-143, 7-144, 7-145, 7-146, 7-147, 7-148, 7-149, 7-150, 7-151, 7-152, 7-153, 7-154, 7-155, 7-156, 7-157, 7-158, 7-159, 7-160, 7-161, 7-162, 7-163, 7-164, 7-165, 7-166, 7-167, 7-168, 7-169, 7-170, 7-171, 7-172, 7-173, 7-174, 7-175, 7-176, 7-177, 7-178, 7-179, 7-180, 7-181, 7-182, 7-183, 7-184, 7-185, 7-186, 7-187, 7-188, 7-189, 7-190, 7-191, 7-192, 7-193, 7-194, 7-195, 7-196, 7-197, 7- 198, 7-199 e 7-200.

[00108] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 8 de HPV16 L2
8- 89, 8-90, 8-91, 8-92, 8-93, 8-94, 8-95, 8-96, 8-97, 8-98, 8-99, 8-100, 8-101, 8- 102, 8-103, 8-104, 8-105, 8-106, 8-107, 8-108, 8-109, 8-110, 8-111, 8-112, 8-113, 8-114, 8-115, 8-116, 8-117, 8-118, 8-119, 8-120, 8-121, 8-122, 8-123, 8-124, 8-125, 8-126, 8-127, 8-128, 8-129, 8-130, 8-131, 8-132, 8-133, 8-134, 8-135, 8-136, 8-137, 8-138, 8-139, 8-140, 8-141, 8-142, 8-143, 8-144, 8-145, 8-146, 8-147, 8-148, 8-149, 8-150, 8-151, 8-152, 8-153, 8-154, 8-155, 8-156, 8-157, 8-158, 8-159, 8-160, 8-161, 8-162, 8-163, 8-164, 8-165, 8-166, 8-167, 8-168, 8-169, 8-170, 8-171, 8-172, 8-173, 8-174, 8-175, 8-176, 8-177, 8-178, 8-179, 8-180, 8-181, 8-182, 8-183, 8-184, 8-185, 8-186, 8-187, 8-188, 8-189, 8-190, 8-191, 8-192, 8-193, 8-194, 8-195, 8-196, 8-197,8- 198, 8-199 e 8-200.

[00109] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 9 de HPV16 L2
9- 89, 9-90, 9-91, 9-92, 9-93, 9-94, 9-95, 9-96, 9-97, 9-98, 9-99, 9-100, 9-101, 9- 102, 9-103, 9-104, 9-105, 9-106, 9-107, 9-108, 9-109, 9-110, 9-111, 9-112, 9-113, 9-114, 9-115, 9-116, 9-117, 9-118, 9-119, 9-120, 9-121, 9-122, 9-123, 9-124, 9-125, 9-126, 9-127, 9-128, 9-129, 9-130, 9-131, 9-132, 9-133, 9-134, 9-135, 9-136, 9-137, 9-138, 9-139, 9-140, 9-141, 9-142, 9-143, 9-144, 9-145, 9-146, 9-147, 9-148, 9-149, 9-150, 9-151, 9-152, 9-153, 9-154, 9-155, 9-156, 9-157, 9-158, 9-159, 9-160, 9-161, 9-162, 9-163, 9-164, 9-165, 9-166, 9-167, 9-168, 9-169, 9-170, 9-171, 9-172, 9-173, 9-174, 9-175, 9-176, 9-177, 9-178, 9-179, 9-180, 9-181, 9-182, 9-183, 9-184, 9-185, 9-186, 9-187, 9-188, 9-189, 9-190, 9-191, 9-192, 9-193, 9-194, 9-195, 9-196, 9-197, 9- 198, 9-199 e 9-200.

[00110] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 10 de HPV16 L2
10- 89, 10-90, 10-91, 10-92, 10-93, 10-94, 10-95, 10-96, 10-97, 10-98, 10-99, 10- 100, 10-101, 10-102, 10-103, 10-104, 10-105, 10-106, 10-107, 10-108, 10-109, 10-110, 10-111, 10-112, 10-113, 10-114, 10-115, 10-116, 10-117, 10-118, 10-119, 10-120, 10-121, 10-122, 10-123, 10-124, 10-125, 10-126, 10-127, 10-128, 10-129, 10-130, 10-131, 10-132, 10-133, 10-134, 10-135, 10-136, 10-137, 10-138, 10-139, 10-140, 10-141, 10-142, 10-143, 10-144, 10-145, 10-146, 10-147, 10-148, 10-149, 10-150, 10-151, 10-152, 10-153, 10-154, 10-155, 10-156, 10-157, 10-158, 10-159, 10-160, 10-161, 10-162, 10-163, 10-164, 10-165, 10-166, 10-167, 10-168, 10-169, 10-170, 10-171, 10-172, 10-173, 10-174, 10-175, 10-176, 10-177, 10-178, 10-179, 10-180, 10-181, 10-182, 10-183, 10-184, 10-185, 10-186, 10-187, 10-188, 10-189, 10-190, 10-191, 10-192, 10-193, 10-194, 10-195, 10-196, 10-197, 10-198, 10-199 e 10-200.

[00111]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 11 de HPV16 L2
11-89, 11-90, 11-91, 11-92, 11-93, 11-94, 11-95, 11-96, 11-97, 11-98, 11-99, 11-100, 11-101, 11-102, 11-103, 11-104, 11-105, 11-106, 11-107, 11-108, 11-109, 11-110, 11-111, 11-112, 11-113, 11-114, 11-115, 11-116, 11-117, 11-118, 11-119, 11-120, 11-121, 11-122, 11-123, 11-124, 11-125, 11-126, 11-127, 11-128, 11-129, 11-130, 11-131, 11-132, 11-133, 11-134, 11-135, 11-136, 11-137, 11-138, 11-139, 11-140, 11-141, 11-142, 11-143, 11-144, 11-145, 11-146, 11-147, 11-148, 11-149, 11-150, 11-151, 11-152, 11-153, 11-154, 11-155, 11-156, 11-157, 11-158, 11-159, 11-160, 11-161, 11-162, 11-163, 11-164, 11-165, 11-166, 11-167, 11-168, 11-169, 11-170, 11-171, 11-172, 11-173, 11-174, 11-175, 11-176, 11-177, 11-178, 11-179, 11-180, 11-181, 11-182, 11-183, 11-184, 11-185, 11-186, 11-187, 11-188, 11-189, 11-190, 11-191, 11-192, 11-193, 11-194, 11-195, 11-196, 11-197, 11-198, 11-199 e 11-200.

[00112]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 12 de HPV16
L2 12-89, 12-90, 12-91, 12-92, 12-93, 12-94, 12-95, 12-96, 12-97, 12-98, 12-99, 12-100, 12-101, 12-102, 12-103, 12-104, 12-105, 12-106, 12-107, 12-108, 12-109, 12-110, 12-111, 12-112, 12-113, 12-114, 12-115, 12-116, 12-117, 12-118, 12-119, 12-120, 12-121, 12-122, 12-123, 12-124, 12-125, 12-126, 12-127, 12-128, 12-129, 12-130, 12-131, 12-132, 12-133, 12-134, 12-135, 12-136, 12-137, 12-138, 12-139, 12-140, 12-141, 12-142, 12-143, 12-144, 12-145, 12-146, 12-147, 12-148, 12-149, 12-150, 12-151, 12-152, 12-153, 12-154, 12-155, 12-156, 12-157, 12-158, 12-159, 12-160, 12-161, 12-162, 12-163, 12-164, 12-165, 12-166, 12-167, 12-168, 12-169, 12-170, 12-171, 12-172, 12-173, 12-174, 12-175, 12-176, 12-177, 12-178, 12-179, 12-180, 12-181, 12-182, 12-183, 12-184, 12-185, 12-186, 12-187, 12-188, 12-189, 12-190, 12-191, 12-192, 12-193, 12-194, 12-195, 12-196, 12-197, 12-198, 12-199 e 12-200

[00113] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 13 de HPV16 L2
13- 89, 13-90, 13-91, 13-92, 13-93, 13-94, 13-95, 13-96, 13-97, 13-98, 13-99, 13-100, 13-101, 13-102, 13-103, 13-104, 13-105, 13-106, 13-107, 13-108, 13-109, 13-110, 13-111, 13-112, 13-113, 13-114, 13-115, 13-116, 13-117, 13-118, 13-119, 13-120, 13-121, 13-122, 13-123, 13-124, 13-125, 13-126, 13-127, 13-128, 13-129, 13-130, 13-131, 13-132, 13-133, 13-134, 13-135, 13-136, 13-137, 13-138, 13-139, 13-140, 13-141, 13-142, 13-143, 13-144, 13-145, 13-146, 13-147, 13-148, 13-149, 13-150, 13-151, 13-152, 13-153, 13-154, 13-155, 13-156, 13-157, 13-158, 13-159, 13-160, 13-161, 13-162, 13-163, 13-164, 13-165, 13-166, 13-167, 13-168, 13-169, 13-170, 13-171, 13-172, 13-173, 13-174, 13-175, 13-176, 13-177, 13-178, 13-179, 13-180, 13-181, 13-182, 13-183, 13-184, 13-185, 13-186, 13-187, 13-188, 13-189, 13-190, 13-191, 13-192, 13-193, 13-194, 13-195, 13-196, 13-197, 13-198, 13-199 e 13-200.

[00114] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 14 de HPV16 L2
14- 89, 14-90, 14-91, 14-92, 14-93, 14-94, 14-95, 14-96, 14-97, 14-98, 14-99, 14-100, 14-101, 14-102, 14-103, 14-104, 14-105, 14-106, 14-107, 14-108, 14-109, 14-110, 14-111, 14-112, 14-113, 14-114, 14-115, 14-116, 14-117, 14-118, 14-119, 14-120, 14-121, 14-122, 14-123, 14-124, 14-125, 14-126, 14-127, 14-128, 14-129, 14-130, 14-131, 14-132, 14-133, 14-134, 14-135, 14-136, 14-137, 14-138, 14-139, 14-140, 14-141, 14-142, 14-143, 14-144, 14-145, 14-146, 14-147, 14-148, 14-149, 14-150, 14-151, 14-152, 14-153, 14-154, 14-155, 14-156, 14-157, 14-158, 14-159, 14-160, 14-161, 14-162, 14-163, 14-164, 14-165, 14-166, 14-167, 14-168, 14-169, 14-170, 14-171, 14-172, 14-173, 14-174, 14-175, 14-176, 14-177, 14-178, 14-179, 14-180, 14-181, 14-182, 14-183, 14-184, 14-185, 14-186, 14-187, 14-188, 14-189, 14-190, 14-191, 14-192, 14-193, 14-194, 14-195, 14-196, 14-197, 14-198, 14-199 e 14- 200.

[00115] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 15 de HPV16 L2
15- 89, 15-90, 15-91, 15-92, 15-93, 15-94, 15-95, 15-96, 15-97, 15-98, 15-99, 15- 100, 15-101, 15-102, 15-103, 15-104, 15-105, 15-106, 15-107, 15-108, 15-109, 15-110, 15-111, 15-112, 15-113, 15-114, 15-115, 15-116, 15-117, 15-118, 15-119, 15-120, 15-121, 15-122, 15-123, 15-124, 15-125, 15-126, 15-127, 15-128, 15-129, 15-130, 15-131, 15-132, 15-133, 15-134, 15-135, 15-136, 15-137, 15-138, 15-139, 15-140, 15-141, 15-142, 15-143, 15-144, 15-145, 15-146, 15-147, 15-148, 15-149, 15-150, 15-151, 15-152, 15-153, 15-154, 15-155, 15-156, 15-157, 15-158, 15-159, 15-160, 15-161, 15-162, 15-163, 15-164, 15-165, 15-166, 15-167, 15-168, 15-169, 15-170, 15-171, 15-172, 15-173, 15-174, 15-175, 15-176, 15-177, 15-178, 15-179, 15-180, 15-181, 15-182, 15-183, 15-184, 15-185, 15-186, 15-187, 15-188, 15-189, 15-190, 15-191, 15-192, 15-193, 15-194, 15-195, 15-196, 15-197, 15-198, 15-199 e 15- 200.

[00116] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 16 de HPV16 L2
16- 89, 16-90, 16-91, 16-92, 16-93, 16-94, 16-95, 16-96, 16-97, 16-98, 16-99, 16- 100, 16-101, 16-102, 16-103, 16-104, 16-105, 16-106, 16-107, 16-108, 16-109, 16-110, 16-111, 16-112, 16-113, 16-114, 16-115, 16-116, 16-117, 16-118, 16-119, 16-120, 16-121, 16-122, 16-123, 16-124, 16-125, 16-126, 16-127, 16-128, 16-129, 16-130, 16-131, 16-132, 16-133, 16-134, 16-135, 16-136, 16-137, 16-138, 16-139, 16-140, 16-141, 16-142, 16-143, 16-144, 16-145, 16-146, 16-147, 16-148, 16-149, 16-150, 16-151, 16-152, 16-153, 16-154, 16-155, 16-156, 16-157, 16-158, 16-159, 16-160, 16-161, 16-162, 16-163, 16-164, 16-165, 16-166, 16-167, 16-168, 16-169, 16-170, 16-171, 16-172, 16-173, 16-174, 16-175, 16-176, 16-177, 16-178, 16-179, 16-180, 16-181, 16-182, 16-183, 16-184, 16-185, 16-186, 16-187, 16-188, 16-189, 16- 190, 16-191, 16-192, 16-193, 16-194, 16-195, 16-196, 16-197, 16-198, 16-199 e 16-200.

[00117] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 17 de HPV16 L2
17- 89, 17-90, 17-91, 17-92, 17-93, 17-94, 17-95, 17-96, 17-97, 17-98, 17-99, 17- 100, 17-101, 17-102, 17-103, 17-104, 17-105, 17-106, 17-107, 17-108, 17-109, 17-110, 17-111, 17-112, 17-113, 17-114, 17-115, 17-116, 17-117, 17-118, 17-119, 17-120, 17-121, 17-122, 17-123, 17-124, 17-125, 17-126, 17-127, 17-128, 17-129, 17-130, 17-131, 17-132, 17-133, 17-134, 17-135, 17-136, 17-137, 17-138, 17-139, 17-140, 17-141, 17-142, 17-143, 17-144, 17-145, 17-146, 17-147, 17-148, 17-149, 17-150, 17-151, 17-152, 17-153, 17-154, 17-155, 17-156, 17-157, 17-158, 17-159, 17-160, 17-161, 17-162, 17-163, 17-164, 17-165, 17-166, 17-167, 17-168, 17-169, 17-170, 17-171, 17-172, 17-173, 17-174, 17-175, 17-176, 17-177, 17-178, 17-179, 17-180, 17-181, 17-182, 17-183, 17-184, 17-185, 17-186, 17-187, 17-188, 17-189, 17-190, 17-191, 17-192, 17-193, 17-194, 17-195, 17-196, 17-197, 17-198, 17-199 e 17- 200.

[00118] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 18 de HPV16 L2
18- 89, 18-90, 18-91, 18-92, 18-93, 18-94, 18-95, 18-96, 18-97, 18-98, 18-99, 18- 100, 18-101, 18-102, 18-103, 18-104, 18-105, 18-106, 18-107, 18-108, 18-109, 18-110, 18-111, 18-112, 18-113, 18-114, 18-115, 18-116, 18-117, 18-118, 18-119, 18-120, 18-121, 18-122, 18-123, 18-124, 18-125, 18-126, 18-127, 18-128, 18-129, 18-130, 18-131, 18-132, 18-133, 18-134, 18-135, 18-136, 18-137, 18-138, 18-139, 18-140, 18-141, 18-142, 18-143, 18-144, 18-145, 18-146, 18-147, 18-148, 18-149, 18-150, 18-151, 18-152, 18-153, 18-154, 18-155, 18-156, 18-157, 18-158, 18-159, 18-160, 18-161, 18-162, 18-163, 18-164, 18-165, 18-166, 18-167, 18-168, 18-169, 18-170, 18-171, 18-172, 18-173, 18-174, 18-175, 18-176, 18-177, 18-178, 18-179, 18-180, 18-181, 18-182, 18-183, 18-184, 18-185, 18-186, 18-187, 18-188, 18-189, 18- 190, 18-191, 18-192, 18-193, 18-194, 18-195, 18-196, 18-197, 18-198, 18-199 e 18-200.

[00119] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 19 de HPV16 L2
19- 89, 19-90, 19-91, 19-92, 19-93, 19-94, 19-95, 19-96, 19-97, 19-98, 19-99, 19- 100, 19-101, 19-102, 19-103, 19-104, 19-105, 19-106, 19-107, 19-108, 19-109, 19-110, 19-111, 19-112, 19-113, 19-114, 19-115, 19-116, 19-117, 19-118, 19-119, 19-120, 19-121, 19-122, 19-123, 19-124, 19-125, 19-126, 19-127, 19-128, 19-129, 19-130, 19-131, 19-132, 19-133, 19-134, 19-135, 19-136, 19-137, 19-138, 19-139, 19-140, 19-141, 19-142, 19-143, 19-144, 19-145, 19-146, 19-147, 19-148, 19-149, 19-150, 19-151, 19-152, 19-153, 19-154, 19-155, 19-156, 19-157, 19-158, 19-159, 19-160, 19-161, 19-162, 19-163, 19-164, 19-165, 19-166, 19-167, 19-168, 19-169, 19-170, 19-171, 19-172, 19-173, 19-174, 19-175, 19-176, 19-177, 19-178, 19-179, 19-180, 19-181, 19-182, 19-183, 19-184, 19-185, 19-186, 19-187, 19-188, 19-189, 19-190, 19-191, 19-192, 19-193, 19-194, 19-195, 19-196, 19-197, 19-198, 19-199 e 19- 200.

[00120] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 20 de HPV16 L2
20- 89, 20-90, 20-91,20-92, 20-93, 20-94, 20-95, 20-96, 20-97, 20-98, 20-99, 20- 100, 20-101, 20-102, 20-103, 20-104, 20-105, 20-106, 20-107, 20-108, 20-109, 20-110, 20-111, 20-112, 20-113, 20-114, 20-115, 20-116, 20-117, 20-118, 20-119, 20-120, 20-121, 20-122, 20-123, 20-124, 20-125, 20-126, 20-127, 20-128, 20-129, 20-130, 20-131, 20-132, 20-133, 20-134, 20-135, 20-136, 20-137, 20-138, 20-139, 20-140, 20-141, 20-142, 20-143, 20-144, 20-145, 20-146, 20-147, 20-148, 20-149, 20-150, 20-151, 20-152, 20-153, 20-154, 20-155, 20-156, 20-157, 20-158, 20-159, 20-160, 20-161, 20-162, 20-163, 20-164, 20-165, 20-166, 20-167, 20-168, 20-169, 20-170, 20-171, 20-172, 20-173, 20-174, 20-175, 20-176, 20-177, 20-178, 20-179, 20-180, 20-181, 20-182, 20-183, 20-184, 20-185, 20-186, 20-187, 20-188, 20-189, 20- 190, 20-191, 20-192, 20-193, 20-194, 20-195, 20-196, 20-197, 20-198, 20-199 e 20-200.

[00121] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 21 de HPV16 L2
21- 89, 21-90, 21-91,21-92, 21-93, 21-94, 21-95, 21-96, 21-97, 21-98, 21-99, 21- 100, 21-101, 21-102, 21-103, 21-104, 21-105, 21-106, 21-107, 21-108, 21-109, 21-110, 21-111, 21-112, 21-113, 21-114, 21-115, 21-116, 21-117, 21-118, 21-119, 21-120, 21-121, 21-122, 21-123, 21-124, 21-125, 21-126, 21-127, 21-128, 21-129, 21-130, 21-131, 21-132, 21-133, 21-134, 21-135, 21-136, 21-137, 21-138, 21-139, 21-140, 21-141, 21-142, 21-143, 21-144, 21-145, 21-146, 21-147, 21-148, 21-149, 21-150, 21-151, 21-152, 21-153, 21-154, 21-155, 21-156, 21-157, 21-158, 21-159, 21-160, 21-161, 21-162, 21-163, 21-164, 21-165, 21-166, 21-167, 21-168, 21-169, 21-170, 21-171, 21-172, 21-173, 21-174, 21-175, 21-176, 21-177, 21-178, 21-179, 21-180, 21-181, 21-182, 21-183, 21-184, 21-185, 21-186, 21-187, 21-188, 21-189, 21- 190, 21-191, 21-192, 21-193, 21-194, 21-195, 21-196, 21-197, 21-198, 21-199 e 21-200.

[00122] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 22 de HPV16 L2
22- 89, 22-90, 22-91,22-92, 22-93, 22-94, 22-95, 22-96, 22-97, 22-98, 22-99, 22- 100, 22-101, 22-102, 22-103, 22-104, 22-105, 22-106, 22-107, 22-108, 22-109, 22-110, 22-111, 22-112, 22-113, 22-114, 22-115, 22-116, 22-117, 22-118, 22-119, 22-120, 22-121, 22-122, 22-123, 22-124, 22-125, 22-126, 22-127, 22-128, 22-129, 22-130, 22-131, 22-132, 22-133, 22-134, 22-135, 22-136, 22-137, 22-138, 22-139, 22-140, 22-141, 22-142, 22-143, 22-144, 22-145, 22-146, 22-147, 22-148, 22-149, 22-150, 22-151, 22-152, 22-153, 22-154, 22-155, 22-156, 22-157, 22-158, 22-159, 22-160, 22-161, 22-162, 22-163, 22-164, 22-165, 22-166, 22-167, 22-168, 22-169, 22-170, 22-171, 22-172, 22-173, 22-174, 22-175, 22-176, 22-177, 22-178, 22-179, 22-180, 22-181, 22-182, 22-183, 22-184, 22-185, 22-186, 22-187, 22-188, 22-189, 22- 190, 22-191, 22-192, 22-193, 22-194, 22-195, 22-196, 22-197, 22-198, 22-199 e 22-200.

[00123] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 23 de HPV16 L2
23- 89, 23-90, 23-91,23-92, 23-93, 23-94, 23-95, 23-96, 23-97, 23-98, 23-99, 23- 100, 23-101, 23-102, 23-103, 23-104, 23-105, 23-106, 23-107, 23-108, 23-109, 23-110, 23-111, 23-112, 23-113, 23-114, 23-115, 23-116, 23-117, 23-118, 23-119, 23-120, 23-121, 23-122, 23-123, 23-124, 23-125, 23-126, 23-127, 23-128, 23-129, 23-130, 23-131, 23-132, 23-133, 23-134, 23-135, 23-136, 23-137, 23-138, 23-139, 23-140, 23-141, 23-142, 23-143, 23-144, 23-145, 23-146, 23-147, 23-148, 23-149, 23-150, 23-151, 23-152, 23-153, 23-154, 23-155, 23-156, 23-157, 23-158, 23-159, 23-160, 23-161, 23-162, 23-163, 23-164, 23-165, 23-166, 23-167, 23-168, 23-169, 23-170, 23-171, 23-172, 23-173, 23-174, 23-175, 23-176, 23-177, 23-178, 23-179, 23-180, 23-181, 23-182, 23-183, 23-184, 23-185, 23-186, 23-187, 23-188, 23-189, 23-190, 23-191, 23-192, 23-193, 23-194, 23-195, 23-196, 23-197, 23-198, 23-199 e 23- 200.

[00124] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 24 de HPV16 L2
24- 89, 24-90, 24-91,24-92, 24-93, 24-94, 24-95, 24-96, 24-97, 24-98, 24-99, 24- 100, 24-101, 24-102, 24-103, 24-104, 24-105, 24-106, 24-107, 24-108, 24-109, 24-110, 24-111, 24-112, 24-113, 24-114, 24-115, 24-116, 24-117, 24-118, 24-119, 24-120, 24-121, 24-122, 24-123, 24-124, 24-125, 24-126, 24-127, 24-128, 24-129, 24-130, 24-131, 24-132, 24-133, 24-134, 24-135, 24-136, 24-137, 24-138, 24-139, 24-140, 24-141, 24-142, 24-143, 24-144, 24-145, 24-146, 24-147, 24-148, 24-149, 24-150, 24-151, 24-152, 24-153, 24-154, 24-155, 24-156, 24-157, 24-158, 24-159, 24-160, 24-161, 24-162, 24-163, 24-164, 24-165, 24-166, 24-167, 24-168, 24-169, 24-170, 24-171, 24-172, 24-173, 24-174, 24-175, 24-176, 24-177, 24-178, 24-179, 24-180, 24-181, 24-182, 24-183, 24-184, 24-185, 24-186, 24-187, 24-188, 24-189, 24-190, 24-191, 24-192, 24-193, 24-194, 24-195, 24-196, 24-197, 24-198, 24-199 e 24- 200.

[00125] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 25 de HPV16 L2
25- 89, 25-90, 25-91,25-92, 25-93, 25-94, 25-95, 25-96, 25-97, 25-98, 25-99, 25- 100, 25-101, 25-102, 25-103, 25-104, 25-105, 25-106, 25-107, 25-108, 25-109, 25-110, 25-111, 25-112, 25-113, 25-114, 25-115, 25-116, 25-117, 25-118, 25-119, 25-120, 25-121, 25-122, 25-123, 25-124, 25-125, 25-126, 25-127, 25-128, 25-129, 25-130, 25-131, 25-132, 25-133, 25-134, 25-135, 25-136, 25-137, 25-138, 25-139, 25-140, 25-141, 25-142, 25-143, 25-144, 25-145, 25-146, 25-147, 25-148, 25-149, 25-150, 25-151, 25-152, 25-153, 25-154, 25-155, 25-156, 25-157, 25-158, 25-159, 25-160, 25-161, 25-162, 25-163, 25-164, 25-165, 25-166, 25-167, 25-168, 25-169, 25-170, 25-171, 25-172, 25-173, 25-174, 25-175, 25-176, 25-177, 25-178, 25-179, 25-180, 25-181, 25-182, 25-183, 25-184, 25-185, 25-186, 25-187, 25-188, 25-189, 25-190, 25-191, 25-192, 25-193, 25-194, 25-195, 25-196, 25-197, 25-198, 25-199 e 25- 200.

[00126] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 26 de HPV16 L2
26- 89, 26-90, 26-91,26-92, 26-93, 26-94, 26-95, 26-96, 26-97, 26-98, 26-99, 26- 100, 26-101, 26-102, 26-103, 26-104, 26-105, 26-106, 26-107, 26-108, 26-109, 26-110, 26-111, 26-112, 26-113, 26-114, 26-115, 26-116, 26-117, 26-118, 26-119, 26-120, 26-121, 26-122, 26-123, 26-124, 26-125, 26-126, 26-127, 26-128, 26-129, 26-130, 26-131, 26-132, 26-133, 26-134, 26-135, 26-136, 26-137, 26-138, 26-139, 26-140, 26-141, 26-142, 26-143, 26-144, 26-145, 26-146, 26-147, 26-148, 26-149, 26-150, 26-151, 26-152, 26-153, 26-154, 26-155, 26-156, 26-157, 26-158, 26-159, 26-160, 26-161, 26-162, 26-163, 26-164, 26-165, 26-166, 26-167, 26-168, 26-169, 26-170, 26-171, 26-172, 26-173, 26-174, 26-175, 26-176, 26-177, 26-178, 26-179, 26-180, 26-181, 26-182, 26-183, 26-184, 26-185, 26-186, 26-187, 26-188, 26-189, 26- 190, 26-191, 26-192, 26-193, 26-194, 26-195, 26-196, 26-197, 26-198, 26-199 e 26-200.

[00127] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 27 de HPV16 L2
27- 89, 27-90, 27-91,27-92, 27-93, 27-94, 27-95, 27-96, 27-97, 27-98, 27-99, 27- 100, 27-101, 27-102, 27-103, 27-104, 27-105, 27-106, 27-107, 27-108, 27-109, 27-110, 27-111, 27-112, 27-113, 27-114, 27-115, 27-116, 27-117, 27-118, 27-119, 27-120, 27-121, 27-122, 27-123, 27-124, 27-125, 27-126, 27-127, 27-128, 27-129, 27-130, 27-131, 27-132, 27-133, 27-134, 27-135, 27-136, 27-137, 27-138, 27-139, 27-140, 27-141, 27-142, 27-143, 27-144, 27-145, 27-146, 27-147, 27-148, 27-149, 27-150, 27-151, 27-152, 27-153, 27-154, 27-155, 27-156, 27-157, 27-158, 27-159, 27-160, 27-161, 27-162, 27-163, 27-164, 27-165, 27-166, 27-167, 27-168, 27-169, 27-170, 27-171, 27-172, 27-173, 27-174, 27-175, 27-176, 27-177, 27-178, 27-179, 27-180, 27-181, 27-182, 27-183, 27-184, 27-185, 27-186, 27-187, 27-188, 27-189, 27-190, 27-191, 27-192, 27-193, 27-194, 27-195, 27-196, 27-197, 27-198, 27-199 e 27- 200.

[00128] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 28 de HPV16 L2
28- 89, 28-90, 28-91,28-92, 28-93, 28-94, 28-95, 28-96, 28-97, 28-98, 28-99, 28- 100, 28-101, 28-102, 28-103, 28-104, 28-105, 28-106, 28-107, 28-108, 28-109, 28-110, 28-111, 28-112, 28-113, 28-114, 28-115, 28-116, 28-117, 28-118, 28-119, 28-120, 28-121, 28-122, 28-123, 28-124, 28-125, 28-126, 28-127, 28-128, 28-129, 28-130, 28-131, 28-132, 28-133, 28-134, 28-135, 28-136, 28-137, 28-138, 28-139, 28-140, 28-141, 28-142, 28-143, 28-144, 28-145, 28-146, 28-147, 28-148, 28-149, 28-150, 28-151, 28-152, 28-153, 28-154, 28-155, 28-156, 28-157, 28-158, 28-159, 28-160, 28-161, 28-162, 28-163, 28-164, 28-165, 28-166, 28-167, 28-168, 28-169, 28-170, 28-171, 28-172, 28-173, 28-174, 28-175, 28-176, 28-177, 28-178, 28-179, 28-180, 28-181, 28-182, 28-183, 28-184, 28-185, 28-186, 28-187, 28-188, 28-189, 28- 190, 28-191, 28-192, 28-193, 28-194, 28-195, 28-196, 28-197, 28-198, 28-199 e 28-200.

[00129] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 29 de HPV16 L2
29- 89, 29-90, 29-91,29-92, 29-93, 29-94, 29-95, 29-96, 29-97, 29-98, 29-99, 29- 100, 29-101, 29-102, 29-103, 29-104, 29-105, 29-106, 29-107, 29-108, 29-109, 29-110, 29-111, 29-112, 29-113, 29-114, 29-115, 29-116, 29-117, 29-118, 29-119, 29-120, 29-121, 29-122, 29-123, 29-124, 29-125, 29-126, 29-127, 29-128, 29-129, 29-130, 29-131, 29-132, 29-133, 29-134, 29-135, 29-136, 29-137, 29-138, 29-139, 29-140, 29-141, 29-142, 29-143, 29-144, 29-145, 29-146, 29-147, 29-148, 29-149, 29-150, 29-151, 29-152, 29-153, 29-154, 29-155, 29-156, 29-157, 29-158, 29-159, 29-160, 29-161, 29-162, 29-163, 29-164, 29-165, 29-166, 29-167, 29-168, 29-169, 29-170, 29-171, 29-172, 29-173, 29-174, 29-175, 29-176, 29-177, 29-178, 29-179, 29-180, 29-181, 29-182, 29-183, 29-184, 29-185, 29-186, 29-187, 29-188, 29-189, 29-190, 29-191, 29-192, 29-193, 29-194, 29-195, 29-196, 29-197, 29-198, 29-199 e 29- 200.

[00130] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 30 de HPV16 L2
30- 89, 30-90, 30-91, 30-92, 30-93, 30-94, 30-95, 30-96, 30-97, 30-98, 30-99, 30- 100, 30-101, 30-102, 30-103, 30-104, 30-105, 30-106, 30-107, 30-108, 30-109, 30-110, 30-111, 30-112, 30-113, 30-114, 30-115, 30-116, 30-117, 30-118, 30-119, 30-120, 30-121, 30-122, 30-123, 30-124, 30-125, 30-126, 30-127, 30-128, 30-129, 30-130, 30-131, 30-132, 30-133, 30-134, 30-135, 30-136, 30-137, 30-138, 30-139, 30-140, 30-141, 30-142, 30-143, 30-144, 30-145, 30-146, 30-147, 30-148, 30-149, 30-150, 30-151, 30-152, 30-153, 30-154, 30-155, 30-156, 30-157, 30-158, 30-159, 30-160, 30-161, 30-162, 30-163, 30-164, 30-165, 30-166, 30-167, 30-168, 30-169, 30-170, 30-171, 30-172, 30-173, 30-174, 30-175, 30-176, 30-177, 30-178, 30-179, 30-180, 30-181, 30-182, 30-183, 30-184, 30-185, 30-186, 30-187, 30-188, 30-189, 30-190, 30-191, 30-192, 30-193, 30-194, 30-195, 30-196, 30-197, 30-198, 30-199 e 30-200.

[00131] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 31 de HPV16 L2
31-89, 31-90, 31-91, 31-92, 31-93, 31-94, 31-95, 31-96, 31-97, 31-98, 31-99, 31-100, 31-101, 31-102, 31-103, 31-104, 31-105, 31-106, 31-107, 31-108, 31-109, 31-110, 31-111, 31-112, 31-113, 31-114, 31-115, 31-116, 31-117, 31-118, 31-119, 31-120, 31-121, 31-122, 31-123, 31-124, 31-125, 31-126, 31-127, 31-128, 31-129, 31-130, 31-131, 31-132, 31-133, 31-134, 31-135, 31-136, 31-137, 31-138, 31-139, 31-140, 31-141, 31-142, 31-143, 31-144, 31-145, 31-146, 31-147, 31-148, 31-149, 31-150, 31-151, 31-152, 31-153, 31-154, 31-155, 31-156, 31-157, 31-158, 31-159, 31-160, 31-161, 31-162, 31-163, 31-164, 31-165, 31-166, 31-167, 31-168, 31-169, 31-170, 31-171, 31-172, 31-173, 31-174, 31-175, 31-176, 31-177, 31-178, 31-179, 31-180, 31-181, 31-182, 31-183, 31-184, 31-185, 31-186, 31-187, 31-188, 31-189, 31-190, 31-191, 31-192, 31-193, 31-194, 31-195, 31-196, 31-197, 31-198, 31-199 e 31-200.

[00132] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 32 de HPV16 L2
32- 89, 32-90, 32-91, 32-92, 32-93, 32-94, 32-95, 32-96, 32-97, 32-98, 32-99, 32-100, 32-101, 32-102, 32-103, 32-104, 32-105, 32-106, 32-107, 32-108, 32-109, 32-110, 32-111, 32-112, 32-113, 32-114, 32-115, 32-116, 32-117, 32-118, 32-119, 32-120, 32-121, 32-122, 32-123, 32-124, 32-125, 32-126, 32-127, 32-128, 32-129, 32-130, 32-131, 32-132, 32-133, 32-134, 32-135, 32-136, 32-137, 32-138, 32-139, 32-140, 32-141, 32-142, 32-143, 32-144, 32-145, 32-146, 32-147, 32-148, 32-149, 32-150, 32-151, 32-152, 32-153, 32-154, 32-155, 32-156, 32-157, 32-158, 32-159, 32-160, 32-161, 32-162, 32-163, 32-164, 32-165, 32-166, 32-167, 32-168, 32-169, 32-170, 32-171, 32-172, 32-173, 32-174, 32-175, 32-176, 32-177, 32-178, 32-179, 32-180, 32-181, 32-182, 32-183, 32-184, 32-185, 32-186, 32-187, 32-188, 32-189, 32-190, 32-191, 32-192, 32-193, 32-194, 32-195, 32-196, 32-197, 32-198, 32-199 e 32- 200.

[00133] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 33 de HPV16 L2
33- 89, 33-90, 33-91, 33-92, 33-93, 33-94, 33-95, 33-96, 33-97, 33-98, 33-99, 33- 100, 33-101, 33-102, 33-103, 33-104, 33-105, 33-106, 33-107, 33-108, 33-109, 33-110, 33-111, 33-112, 33-113, 33-114, 33-115, 33-116, 33-117, 33-118, 33-119, 33-120, 33-121, 33-122, 33-123, 33-124, 33-125, 33-126, 33-127, 33-128, 33-129, 33-130, 33-131, 33-132, 33-133, 33-134, 33-135, 33-136, 33-137, 33-138, 33-139, 33-140, 33-141, 33-142, 33-143, 33-144, 33-145, 33-146, 33-147, 33-148, 33-149, 33-150, 33-151, 33-152, 33-153, 33-154, 33-155, 33-156, 33-157, 33-158, 33-159, 33-160, 33-161, 33-162, 33-163, 33-164, 33-165, 33-166, 33-167, 33-168, 33-169, 33-170, 33-171, 33-172, 33-173, 33-174, 33-175, 33-176, 33-177, 33-178, 33-179, 33-180, 33-181, 33-182, 33-183, 33-184, 33-185, 33-186, 33-187, 33-188, 33-189, 33-190, 33-191, 33-192, 33-193, 33-194, 33-195, 33-196, 33-197, 33-198, 33-199 e 33-200.

[00134] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 34 de HPV16 L2
34- 89, 34-90, 34-91, 34-92, 34-93, 34-94, 34-95, 34-96, 34-97, 34-98, 34-99, 34-100, 34-101, 34-102, 34-103, 34-104, 34-105, 34-106, 34-107, 34-108, 34-109, 34-110, 34-111, 34-112, 34-113, 34-114, 34-115, 34-116, 34-117, 34-118, 34-119, 34-120, 34-121, 34-122, 34-123, 34-124, 34-125, 34-126, 34-127, 34-128, 34-129, 34-130, 34-131, 34-132, 34-133, 34-134, 34-135, 34-136, 34-137, 34-138, 34-139, 34-140, 34-141, 34-142, 34-143, 34-144, 34-145, 34-146, 34-147, 34-148, 34-149, 34-150, 34-151, 34-152, 34-153, 34-154, 34-155, 34-156, 34-157, 34-158, 34-159, 34-160, 34-161, 34-162, 34-163, 34-164, 34-165, 34-166, 34-167, 34-168, 34-169, 34-170, 34-171, 34-172, 34-173, 34-174, 34-175, 34-176, 34-177, 34-178, 34-179, 34-180, 34-181, 34-182, 34-183, 34-184, 34-185, 34-186, 34-187, 34-188, 34-189, 34-190, 34-191, 34-192, 34-193, 34-194, 34-195, 34-196, 34-197, 34-198, 34-199 e 34- 200.

[00135]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 35 de HPV16 L2
35- 89, 35-90, 35-91, 35-92, 35-93, 35-94, 35-95, 35-96, 35-97, 35-98, 35-99, 35- 100, 35-101, 35-102, 35-103, 35-104, 35-105, 35-106, 35-107, 35-108, 35-109, 35-110, 35-111, 35-112, 35-113, 35-114, 35-115, 35-116, 35-117, 35-118, 35-119, 35-120, 35-121, 35-122, 35-123, 35-124, 35-125, 35-126, 35-127, 35-128, 35-129, 35-130, 35-131, 35-132, 35-133, 35-134, 35-135, 35-136, 35-137, 35-138, 35-139, 35-140, 35-141, 35-142, 35-143, 35-144, 35-145, 35-146, 35-147, 35-148, 35-149, 35-150, 35-151, 35-152, 35-153, 35-154, 35-155, 35-156, 35-157, 35-158, 35-159, 35-160, 35-161, 35-162, 35-163, 35-164, 35-165, 35-166, 35-167, 35-168, 35-169, 35-170, 35-171, 35-172, 35-173, 35-174, 35-175, 35-176, 35-177, 35-178, 35-179, 35-180, 35-181, 35-182, 35-183, 35-184, 35-185, 35-186, 35-187, 35-188, 35-189, 35-190, 35-191, 35-192, 35-193, 35-194, 35-195, 35-196, 35-197, 35-198, 35-199 e 35-200.

[00136] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 36 de HPV16 L2
36- 89, 36-90, 36-91, 36-92, 36-93, 36-94, 36-95, 36-96, 36-97, 36-98, 36-99, 36-100, 36-101, 36-102, 36-103, 36-104, 36-105, 36-106, 36-107, 36-108, 36-109, 36-110, 36-111, 36-112, 36-113, 36-114, 36-115, 36-116, 36-117, 36-118, 36-119, 36-120, 36-121, 36-122, 36-123, 36-124, 36-125, 36-126, 36-127, 36-128, 36-129, 36-130, 36-131, 36-132, 36-133, 36-134, 36-135, 36-136, 36-137, 36-138, 36-139, 36-140, 36-141, 36-142, 36-143, 36-144, 36-145, 36-146, 36-147, 36-148, 36-149, 36-150, 36-151, 36-152, 36-153, 36-154, 36-155, 36-156, 36-157, 36-158, 36-159, 36-160, 36-161, 36-162, 36-163, 36-164, 36-165, 36-166, 36-167, 36-168, 36-169, 36-170, 36-171, 36-172, 36-173, 36-174, 36-175, 36-176, 36-177, 36-178, 36-179, 36-180, 36-181, 36-182, 36-183, 36-184, 36-185, 36-186, 36-187, 36-188, 36-189, 36-190, 36-191, 36-192, 36-193, 36-194, 36-195, 36-196, 36-197, 36-198, 36-199 e 36- 200.

[00137] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 37 de HPV16 L2
37- 89, 37-90, 37-91, 37-92, 37-93, 37-94, 37-95, 37-96, 37-97, 37-98, 37-99, 37- 100, 37-101, 37-102, 37-103, 37-104, 37-105, 37-106, 37-107, 37-108, 37-109, 37-110, 37-111, 37-112, 37-113, 37-114, 37-115, 37-116, 37-117, 37-118, 37-119, 37-120, 37-121, 37-122, 37-123, 37-124, 37-125, 37-126, 37-127, 37-128, 37-129, 37-130, 37-131, 37-132, 37-133, 37-134, 37-135, 37-136, 37-137, 37-138, 37-139, 37-140, 37-141, 37-142, 37-143, 37-144, 37-145, 37-146, 37-147, 37-148, 37-149, 37-150, 37-151, 37-152, 37-153, 37-154, 37-155, 37-156, 37-157, 37-158, 37-159, 37-160, 37-161, 37-162, 37-163, 37-164, 37-165, 37-166, 37-167, 37-168, 37-169, 37-170, 37-171, 37-172, 37-173, 37-174, 37-175, 37-176, 37-177, 37-178, 37-179, 37-180, 37-181, 37-182, 37-183, 37-184, 37-185, 37-186, 37-187, 37-188, 37-189, 37-190, 37-191, 37-192, 37-193, 37-194, 37-195, 37-196, 37-197, 37-198, 37-199 e 37- 200.

[00138] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 38 de HPV16 L2
38- 89, 38-90, 38-91, 38-92, 38-93, 38-94, 38-95, 38-96, 38-97, 38-98, 38-99, 38- 100, 38-101, 38-102, 38-103, 38-104, 38-105, 38-106, 38-107, 38-108, 38-109, 38-110, 38-111, 38-112, 38-113, 38-114, 38-115, 38-116, 38-117, 38-118, 38-119, 38-120, 38-121, 38-122, 38-123, 38-124, 38-125, 38-126, 38-127, 38-128, 38-129, 38-130, 38-131, 38-132, 38-133, 38-134, 38-135, 38-136, 38-137, 38-138, 38-139, 38-140, 38-141, 38-142, 38-143, 38-144, 38-145, 38-146, 38-147, 38-148, 38-149, 38-150, 38-151, 38-152, 38-153, 38-154, 38-155, 38-156, 38-157, 38-158, 38-159, 38-160, 38-161, 38-162, 38-163, 38-164, 38-165, 38-166, 38-167, 38-168, 38-169, 38-170, 38-171, 38-172, 38-173, 38-174, 38-175, 38-176, 38-177, 38-178, 38-179, 38-180, 38-181, 38-182, 38-183, 38-184, 38-185, 38-186, 38-187, 38-188, 38-189, 38-190, 38-191, 38-192, 38-193, 38-194, 38-195, 38-196, 38-197, 38-198, 38-199 e 38- 200.

[00139] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 39 de HPV16 L2
39- 89, 39-90, 39-91, 39-92, 39-93, 39-94, 39-95, 39-96, 39-97, 39-98, 39-99, 39- 100, 39-101, 39-102, 39-103, 39-104, 39-105, 39-106, 39-107, 39-108, 39-109, 39-110, 39-111, 39-112, 39-113, 39-114, 39-115, 39-116, 39-117, 39-118, 39-119, 39-120, 39-121, 39-122, 39-123, 39-124, 39-125, 39-126, 39-127, 39-128, 39-129, 39-130, 39-131, 39-132, 39-133, 39-134, 39-135, 39-136, 39-137, 39-138, 39-139, 39-140, 39-141, 39-142, 39-143, 39-144, 39-145, 39-146, 39-147, 39-148, 39-149, 39-150, 39-151, 39-152, 39-153, 39-154, 39-155, 39-156, 39-157, 39-158, 39-159, 39-160, 39-161, 39-162, 39-163, 39-164, 39-165, 39-166, 39-167, 39-168, 39-169, 39-170, 39-171, 39-172, 39-173, 39-174, 39-175, 39-176, 39-177, 39-178, 39-179, 39-180, 39-181, 39-182, 39-183, 39-184, 39-185, 39-186, 39-187, 39-188, 39-189, 39-190, 39-191, 39-192, 39-193, 39-194, 39-195, 39-196, 39-197, 39-198, 39-199 e 39- 200.

[00140] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 40 de HPV16 L2
40- 89, 40-90, 40-91,40-92, 40-93, 40-94, 40-95, 40-96, 40-97, 40-98, 40-99, 40- 100, 40-101, 40-102, 40-103, 40-104, 40-105, 40-106, 40-107, 40-108, 40-109, 40-110, 40-111, 40-112, 40-113, 40-114, 40-115, 40-116, 40-117, 40-118, 40-119, 40-120, 40-121, 40-122, 40-123, 40-124, 40-125, 40-126, 40-127, 40-128, 40-129, 40-130, 40-131, 40-132, 40-133, 40-134, 40-135, 40-136, 40-137, 40-138, 40-139, 40-140, 40-141, 40-142, 40-143, 40-144, 40-145, 40-146, 40-147, 40-148, 40-149, 40-150, 40-151, 40-152, 40-153, 40-154, 40-155, 40-156, 40-157, 40-158, 40-159, 40-160, 40-161, 40-162, 40-163, 40-164, 40-165, 40-166, 40-167, 40-168, 40-169, 40-170, 40-171, 40-172, 40-173, 40-174, 40-175, 40-176, 40-177, 40-178, 40-179, 40-180, 40-181, 40-182, 40-183, 40-184, 40-185, 40-186, 40-187, 40-188, 40-189, 40-190, 40-191, 40-192, 40-193, 40-194, 40-195, 40-196, 40-197, 40-198, 40-199 e 40- 200.

[00141] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 41 de HPV16 L2
41- 89, 41-90, 41-91,41-92, 41-93, 41-94, 41-95, 41-96, 41-97, 41-98, 41-99, 41- 100, 41-101, 41-102, 41-103, 41-104, 41-105, 41-106, 41-107, 41-108, 41-109, 41-110, 41-111, 41-112, 41-113, 41-114, 41-115, 41-116, 41-117, 41-118, 41-119, 41-120, 41-121, 41-122, 41-123, 41-124, 41-125, 41-126, 41-127, 41-128, 41-129, 41-130, 41-131, 41-132, 41-133, 41-134, 41-135, 41-136, 41-137, 41-138, 41-139, 41-140, 41-141, 41-142, 41-143, 41-144, 41-145, 41-146, 41-147, 41-148, 41-149, 41-150, 41-151, 41-152, 41-153, 41-154, 41-155, 41-156, 41-157, 41-158, 41-159, 41-160, 41-161, 41-162, 41-163, 41-164, 41-165, 41-166, 41-167, 41-168, 41-169, 41-170, 41-171, 41-172, 41-173, 41-174, 41-175, 41-176, 41-177, 41-178, 41-179, 41-180, 41-181, 41-182, 41-183, 41-184, 41-185, 41-186, 41-187, 41-188, 41-189, 41-190, 41-191, 41-192, 41-193, 41-194, 41-195, 41-196, 41-197, 41-198, 41-199 e 41- 200.

[00142] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 42 de HPV16 L2
42- 89, 42-90, 42-91,42-92, 42-93, 42-94, 42-95, 42-96, 42-97, 42-98, 42-99, 42- 100, 42-101, 42-102, 42-103, 42-104, 42-105, 42-106, 42-107, 42-108, 42-109, 42-110, 42-111, 42-112, 42-113, 42-114, 42-115, 42-116, 42-117, 42-118, 42-119, 42-120, 42-121, 42-122, 42-123, 42-124, 42-125, 42-126, 42-127, 42-128, 42-129, 42-130, 42-131, 42-132, 42-133, 42-134, 42-135, 42-136, 42-137, 42-138, 42-139, 42-140, 42-141, 42-142, 42-143, 42-144, 42-145, 42-146, 42-147, 42-148, 42-149, 42-150, 42-151, 42-152, 42-153, 42-154, 42-155, 42-156, 42-157, 42-158, 42-159, 42-160, 42-161, 42-162, 42-163, 42-164, 42-165, 42-166, 42-167, 42-168, 42-169, 42-170, 42-171, 42-172, 42-173, 42-174, 42-175, 42-176, 42-177, 42-178, 42-179, 42-180, 42-181, 42-182, 42-183, 42-184, 42-185, 42-186, 42-187, 42-188, 42-189, 42-190, 42-191, 42-192, 42-193, 42-194, 42-195, 42-196, 42-197, 42-198, 42-199 e 42- 200.

[00143] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 43 de HPV16 L2
43- 89, 43-90, 43-91,43-92, 43-93, 43-94, 43-95, 43-96, 43-97, 43-98, 43-99, 43- 100, 43-101, 43-102, 43-103, 43-104, 43-105, 43-106, 43-107, 43-108, 43-109, 43-110, 43-111, 43-112, 43-113, 43-114, 43-115, 43-116, 43-117, 43-118, 43-119, 43-120, 43-121, 43-122, 43-123, 43-124, 43-125, 43-126, 43-127, 43-128, 43-129, 43-130, 43-131, 43-132, 43-133, 43-134, 43-135, 43-136, 43-137, 43-138, 43-139, 43-140, 43-141, 43-142, 43-143, 43-144, 43-145, 43-146, 43-147, 43-148, 43-149, 43-150, 43-151, 43-152, 43-153, 43-154, 43-155, 43-156, 43-157, 43-158, 43-159, 43-160, 43-161, 43-162, 43-163, 43-164, 43-165, 43-166, 43-167, 43-168, 43-169, 43-170, 43-171, 43-172, 43-173, 43-174, 43-175, 43-176, 43-177, 43-178, 43-179, 43-180, 43-181, 43-182, 43-183, 43-184, 43-185, 43-186, 43-187, 43-188, 43-189, 43-190, 43-191, 43-192, 43-193, 43-194, 43-195, 43-196, 43-197, 43-198, 43-199 e 43-200.

[00144]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 44 de HPV16 L2
44-89, 44-90, 44-91,44-92, 44-93, 44-94, 44-95, 44-96, 44-97, 44-98, 44-99, 44-100, 44-101, 44-102, 44-103, 44-104, 44-105, 44-106, 44-107, 44-108, 44-109, 44-110, 44-111, 44-112, 44-113, 44-114, 44-115, 44-116, 44-117, 44-118, 44-119, 44-120, 44-121, 44-122, 44-123, 44-124, 44-125, 44-126, 44-127, 44-128, 44-129, 44-130, 44-131, 44-132, 44-133, 44-134, 44-135, 44-136, 44-137, 44-138, 44-139, 44-140, 44-141, 44-142, 44-143, 44-144, 44-145, 44-146, 44-147, 44-148, 44-149, 44-150, 44-151, 44-152, 44-153, 44-154, 44-155, 44-156, 44-157, 44-158, 44-159, 44-160, 44-161, 44-162, 44-163, 44-164, 44-165, 44-166, 44-167, 44-168, 44-169, 44-170, 44-171, 44-172, 44-173, 44-174, 44-175, 44-176, 44-177, 44-178, 44-179, 44-180, 44-181, 44-182, 44-183, 44-184, 44-185, 44-186, 44-187, 44-188, 44-189, 44-190, 44-191, 44-192, 44-193, 44-194, 44-195, 44-196, 44-197, 44-198, 44-199 e 44-200.

[00145]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 45 de HPV16 L2
45-89, 45-90, 45-91,45-92, 45-93, 45-94, 45-95, 45-96, 45-97, 45-98, 45-99, 45-100, 45-101, 45-102, 45-103, 45-104, 45-105, 45-106, 45-107, 45-108, 45-109, 45-110, 45-111, 45-112, 45-113, 45-114, 45-115, 45-116, 45-117, 45-118, 45-119, 45-120, 45-121, 45-122, 45-123, 45-124, 45-125, 45-126, 45-127, 45-128, 45-129, 45-130, 45-131, 45-132, 45-133, 45-134, 45-135, 45-136, 45-137, 45-138, 45-139, 45-140, 45-141, 45-142, 45-143, 45-144, 45-145, 45-146, 45-147, 45-148, 45-149, 45-150, 45-151, 45-152, 45-153, 45-154, 45-155, 45-156, 45-157, 45-158, 45-159, 45-160, 45-161, 45-162, 45-163, 45-164, 45-165, 45-166, 45-167, 45-168, 45-169, 45-170, 45-171, 45-172, 45-173, 45-174, 45-175, 45-176, 45-177, 45-178, 45-179, 45-180, 45-181, 45-182, 45-183, 45-184, 45-185, 45-186, 45-187, 45-188, 45-189, 45-190, 45-191, 45-192, 45-193, 45-194, 45-195, 45-196, 45-197, 45-198, 45-199 e 45- 200.

[00146] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 46 de HPV16 L2
46- 89, 46-90, 46-91,46-92, 46-93, 46-94, 46-95, 46-96, 46-97, 46-98, 46-99, 46- 100, 46-101, 46-102, 46-103, 46-104, 46-105, 46-106, 46-107, 46-108, 46-109, 46-110, 46-111, 46-112, 46-113, 46-114, 46-115, 46-116, 46-117, 46-118, 46-119, 46-120, 46-121, 46-122, 46-123, 46-124, 46-125, 46-126, 46-127, 46-128, 46-129, 46-130, 46-131, 46-132, 46-133, 46-134, 46-135, 46-136, 46-137, 46-138, 46-139, 46-140, 46-141, 46-142, 46-143, 46-144, 46-145, 46-146, 46-147, 46-148, 46-149, 46-150, 46-151, 46-152, 46-153, 46-154, 46-155, 46-156, 46-157, 46-158, 46-159, 46-160, 46-161, 46-162, 46-163, 46-164, 46-165, 46-166, 46-167, 46-168, 46-169, 46-170, 46-171, 46-172, 46-173, 46-174, 46-175, 46-176, 46-177, 46-178, 46-179, 46-180, 46-181, 46-182, 46-183, 46-184, 46-185, 46-186, 46-187, 46-188, 46-189, 46-190, 46-191, 46-192, 46-193, 46-194, 46-195, 46-196, 46-197, 46-198, 46-199 e 46- 200.

[00147] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 47 de HPV16 L2
47- 89, 47-90, 47-91,47-92, 47-93, 47-94, 47-95, 47-96, 47-97, 47-98, 47-99, 47- 100, 47-101, 47-102, 47-103, 47-104, 47-105, 47-106, 47-107, 47-108, 47-109, 47-110, 47-111, 47-112, 47-113, 47-114, 47-115, 47-116, 47-117, 47-118, 47-119, 47-120, 47-121, 47-122, 47-123, 47-124, 47-125, 47-126, 47-127, 47-128, 47-129, 47-130, 47-131, 47-132, 47-133, 47-134, 47-135, 47-136, 47-137, 47-138, 47-139, 47-140, 47-141, 47-142, 47-143, 47-144, 47-145, 47-146, 47-147, 47-148, 47-149, 47-150, 47-151, 47-152, 47-153, 47-154, 47-155, 47-156, 47-157, 47-158, 47-159, 47-160, 47-161, 47-162, 47-163, 47-164, 47-165, 47-166, 47-167, 47-168, 47-169, 47-170, 47-171, 47-172, 47-173, 47-174, 47-175, 47-176, 47-177, 47-178, 47-179, 47-180, 47-181, 47-182, 47-183, 47-184, 47-185, 47-186, 47-187, 47-188, 47-189, 47-190, 47-191, 47-192, 47-193, 47-194, 47-195, 47-196, 47-197, 47-198, 47-199 e 47- 200.

[00148] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 48 de HPV16 L2
48- 89, 48-90, 48-91,48-92, 48-93, 48-94, 48-95, 48-96, 48-97, 48-98, 48-99, 48- 100, 48-101, 48-102, 48-103, 48-104, 48-105, 48-106, 48-107, 48-108, 48-109, 48-110, 48-111, 48-112, 48-113, 48-114, 48-115, 48-116, 48-117, 48-118, 48-119, 48-120, 48-121, 48-122, 48-123, 48-124, 48-125, 48-126, 48-127, 48-128, 48-129, 48-130, 48-131, 48-132, 48-133, 48-134, 48-135, 48-136, 48-137, 48-138, 48-139, 48-140, 48-141, 48-142, 48-143, 48-144, 48-145, 48-146, 48-147, 48-148, 48-149, 48-150, 48-151, 48-152, 48-153, 48-154, 48-155, 48-156, 48-157, 48-158, 48-159, 48-160, 48-161, 48-162, 48-163, 48-164, 48-165, 48-166, 48-167, 48-168, 48-169, 48-170, 48-171, 48-172, 48-173, 48-174, 48-175, 48-176, 48-177, 48-178, 48-179, 48-180, 48-181, 48-182, 48-183, 48-184, 48-185, 48-186, 48-187, 48-188, 48-189, 48-190, 48-191, 48-192, 48-193, 48-194, 48-195, 48-196, 48-197, 48-198, 48-199 e 48- 200.

[00149] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 49 de HPV16 L2
49- 89, 49-90, 49-91,49-92, 49-93, 49-94, 49-95, 49-96, 49-97, 49-98, 49-99, 49- 100, 49-101, 49-102, 49-103, 49-104, 49-105, 49-106, 49-107, 49-108, 49-109, 49-110, 49-111, 49-112, 49-113, 49-114, 49-115, 49-116, 49-117, 49-118, 49-119, 49-120, 49-121, 49-122, 49-123, 49-124, 49-125, 49-126, 49-127, 49-128, 49-129, 49-130, 49-131, 49-132, 49-133, 49-134, 49-135, 49-136, 49-137, 49-138, 49-139, 49-140, 49-141, 49-142, 49-143, 49-144, 49-145, 49-146, 49-147, 49-148, 49-149, 49-150, 49-151, 49-152, 49-153, 49-154, 49-155, 49-156, 49-157, 49-158, 49-159, 49-160, 49-161, 49-162, 49-163, 49-164, 49-165, 49-166, 49-167, 49-168, 49-169, 49-170, 49-171, 49-172, 49-173, 49-174, 49-175, 49-176, 49-177, 49-178, 49-179, 49-180, 49-181, 49-182, 49-183, 49-184, 49-185, 49-186, 49-187, 49-188, 49-189, 49-190, 49-191, 49-192, 49-193, 49-194, 49-195, 49-196, 49-197, 49-198, 49-199 e 49- 200.

[00150] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 50 de HPV16 L2
50- 89, 50-90, 50-91, 50-92, 50-93, 50-94, 50-95, 50-96, 50-97, 50-98, 50-99, 50- 100, 50-101, 50-102, 50-103, 50-104, 50-105, 50-106, 50-107, 50-108, 50-109, 50-110, 50-111, 50-112, 50-113, 50-114, 50-115, 50-116, 50-117, 50-118, 50-119, 50-120, 50-121, 50-122, 50-123, 50-124, 50-125, 50-126, 50-127, 50-128, 50-129, 50-130, 50-131, 50-132, 50-133, 50-134, 50-135, 50-136, 50-137, 50-138, 50-139, 50-140, 50-141, 50-142, 50-143, 50-144, 50-145, 50-146, 50-147, 50-148, 50-149, 50-150, 50-151, 50-152, 50-153, 50-154, 50-155, 50-156, 50-157, 50-158, 50-159, 50-160, 50-161, 50-162, 50-163, 50-164, 50-165, 50-166, 50-167, 50-168, 50-169, 50-170, 50-171, 50-172, 50-173, 50-174, 50-175, 50-176, 50-177, 50-178, 50-179, 50-180, 50-181, 50-182, 50-183, 50-184, 50-185, 50-186, 50-187, 50-188, 50-189, 50-190, 50-191, 50-192, 50-193, 50-194, 50-195, 50-196, 50-197, 50-198, 50-199 e 50- 200.

[00151] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 51 de HPV16 L2
51- 89, 51-90, 51-91, 51-92, 51-93, 51-94, 51-95, 51-96, 51-97, 51-98, 51-99, 51- 100, 51-101, 51-102, 51-103, 51-104, 51-105, 51-106, 51-107, 51-108, 51-109, 51-110, 51-111, 51-112, 51-113, 51-114, 51-115, 51-116, 51-117, 51-118, 51-119, 51-120, 51-121, 51-122, 51-123, 51-124, 51-125, 51-126, 51-127, 51-128, 51-129, 51-130, 51-131, 51-132, 51-133, 51-134, 51-135, 51-136, 51-137, 51-138, 51-139, 51-140, 51-141, 51-142, 51-143, 51-144, 51-145, 51-146, 51-147, 51-148, 51-149, 51-150, 51-151, 51-152, 51-153, 51-154, 51-155, 51-156, 51-157, 51-158, 51-159, 51-160, 51-161, 51-162, 51-163, 51-164, 51-165, 51-166, 51-167, 51-168, 51-169, 51-170, 51-171, 51-172, 51-173, 51-174, 51-175, 51-176, 51-177, 51-178, 51-179, 51-180, 51-181, 51-182, 51-183, 51-184, 51-185, 51-186, 51-187, 51-188, 51-189, 51-190, 51-191, 51-192, 51-193, 51-194, 51-195, 51-196, 51-197, 51-198, 51-199 e 51- 200.

[00152] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 52 de HPV16 L2
52- 89, 52-90, 52-91, 52-92, 52-93, 52-94, 52-95, 52-96, 52-97, 52-98, 52-99, 52- 100, 52-101, 52-102, 52-103, 52-104, 52-105, 52-106, 52-107, 52-108, 52-109, 52-110, 52-111, 52-112, 52-113, 52-114, 52-115, 52-116, 52-117, 52-118, 52-119, 52-120, 52-121, 52-122, 52-123, 52-124, 52-125, 52-126, 52-127, 52-128, 52-129, 52-130, 52-131, 52-132, 52-133, 52-134, 52-135, 52-136, 52-137, 52-138, 52-139, 52-140, 52-141, 52-142, 52-143, 52-144, 52-145, 52-146, 52-147, 52-148, 52-149, 52-150, 52-151, 52-152, 52-153, 52-154, 52-155, 52-156, 52-157, 52-158, 52-159, 52-160, 52-161, 52-162, 52-163, 52-164, 52-165, 52-166, 52-167, 52-168, 52-169, 52-170, 52-171, 52-172, 52-173, 52-174, 52-175, 52-176, 52-177, 52-178, 52-179, 52-180, 52-181, 52-182, 52-183, 52-184, 52-185, 52-186, 52-187, 52-188, 52-189, 52-190, 52-191, 52-192, 52-193, 52-194, 52-195, 52-196, 52-197, 52-198, 52-199 e 52- 200.

[00153] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 53 de HPV16 L2
53- 89, 53-90, 53-91, 53-92, 53-93, 53-94, 53-95, 53-96, 53-97, 53-98, 53-99, 53- 100, 53-101, 53-102, 53-103, 53-104, 53-105, 53-106, 53-107, 53-108, 53-109, 53-110, 53-111, 53-112, 53-113, 53-114, 53-115, 53-116, 53-117, 53-118, 53-119, 53-120, 53-121, 53-122, 53-123, 53-124, 53-125, 53-126, 53-127, 53-128, 53-129, 53-130, 53-131, 53-132, 53-133, 53-134, 53-135, 53-136, 53-137, 53-138, 53-139, 53-140, 53-141, 53-142, 53-143, 53-144, 53-145, 53-146, 53-147, 53-148, 53-149, 53-150, 53-151, 53-152, 53-153, 53-154, 53-155, 53-156, 53-157, 53-158, 53-159, 53-160, 53-161, 53-162, 53-163, 53-164, 53-165, 53-166, 53-167, 53-168, 53-169, 53-170, 53-171, 53-172, 53-173, 53-174, 53-175, 53-176, 53-177, 53-178, 53-179, 53-180, 53-181, 53-182, 53-183, 53-184, 53-185, 53-186, 53-187, 53-188, 53-189, 53-190, 53-191, 53-192, 53-193, 53-194, 53-195, 53-196, 53-197, 53-198, 53-199 e 53- 200.

[00154] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 54 de HPV16 L2
54- 89, 54-90, 54-91, 54-92, 54-93, 54-94, 54-95, 54-96, 54-97, 54-98, 54-99, 54- 100, 54-101, 54-102, 54-103, 54-104, 54-105, 54-106, 54-107, 54-108, 54-109, 54-110, 54-111, 54-112, 54-113, 54-114, 54-115, 54-116, 54-117, 54-118, 54-119, 54-120, 54-121, 54-122, 54-123, 54-124, 54-125, 54-126, 54-127, 54-128, 54-129, 54-130, 54-131, 54-132, 54-133, 54-134, 54-135, 54-136, 54-137, 54-138, 54-139, 54-140, 54-141, 54-142, 54-143, 54-144, 54-145, 54-146, 54-147, 54-148, 54-149, 54-150, 54-151, 54-152, 54-153, 54-154, 54-155, 54-156, 54-157, 54-158, 54-159, 54-160, 54-161, 54-162, 54-163, 54-164, 54-165, 54-166, 54-167, 54-168, 54-169, 54-170, 54-171, 54-172, 54-173, 54-174, 54-175, 54-176, 54-177, 54-178, 54-179, 54-180, 54-181, 54-182, 54-183, 54-184, 54-185, 54-186, 54-187, 54-188, 54-189, 54-190, 54-191, 54-192, 54-193, 54-194, 54-195, 54-196, 54-197, 54-198, 54-199 e 54-200.

[00155] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 55 de HPV16 L2
55- 89, 55-90, 55-91, 55-92, 55-93, 55-94, 55-95, 55-96, 55-97, 55-98, 55-99, 55-100, 55-101, 55-102, 55-103, 55-104, 55-105, 55-106, 55-107, 55-108, 55-109, 55-110, 55-111, 55-112, 55-113, 55-114, 55-115, 55-116, 55-117, 55-118, 55-119, 55-120, 55-121, 55-122, 55-123, 55-124, 55-125, 55-126, 55-127, 55-128, 55-129, 55-130, 55-131, 55-132, 55-133, 55-134, 55-135, 55-136, 55-137, 55-138, 55-139, 55-140, 55-141, 55-142, 55-143, 55-144, 55-145, 55-146, 55-147, 55-148, 55-149, 55-150, 55-151, 55-152, 55-153, 55-154, 55-155, 55-156, 55-157, 55-158, 55-159, 55-160, 55-161, 55-162, 55-163, 55-164, 55-165, 55-166, 55-167, 55-168, 55-169, 55-170, 55-171, 55-172, 55-173, 55-174, 55-175, 55-176, 55-177, 55-178, 55-179, 55-180, 55-181, 55-182, 55-183, 55-184, 55-185, 55-186, 55-187, 55-188, 55-189, 55-190, 55-191, 55-192, 55-193, 55-194, 55-195, 55-196, 55-197, 55-198, 55-199 e 55- 200.

[00156] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 56 de HPV16 L2
56-89, 56-90, 56-91, 56-92, 56-93, 56-94, 56-95, 56-96, 56-97, 56-98, 56-99, 56- 100, 56-101, 56-102, 56-103, 56-104, 56-105, 56-106, 56-107, 56-108, 56-109, 56-110, 56-111, 56-112, 56-113, 56-114, 56-115, 56-116, 56-117, 56-118, 56-119, 56-120, 56-121, 56-122, 56-123, 56-124, 56-125, 56-126, 56-127, 56-128, 56-129, 56-130, 56-131, 56-132, 56-133, 56-134, 56-135, 56-136, 56-137, 56-138, 56-139, 56-140, 56-141, 56-142, 56-143, 56-144, 56-145, 56-146, 56-147, 56-148, 56-149, 56-150, 56-151, 56-152, 56-153, 56-154, 56-155, 56-156, 56-157, 56-158, 56-159, 56-160, 56-161, 56-162, 56-163, 56-164, 56-165, 56-166, 56-167, 56-168, 56-169, 56-170, 56-171, 56-172, 56-173, 56-174, 56-175, 56-176, 56-177, 56-178, 56-179, 56-180, 56-181, 56-182, 56-183, 56-184, 56-185, 56-186, 56-187, 56-188, 56-189, 56-190, 56-191, 56-192, 56-193, 56-194, 56-195, 56-196, 56-197, 56-198, 56-199 e 56-200.

[00157] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 57 de HPV16 L2
57- 89, 57-90, 57-91, 57-92, 57-93, 57-94, 57-95, 57-96, 57-97, 57-98, 57-99, 57-100, 57-101, 57-102, 57-103, 57-104, 57-105, 57-106, 57-107, 57-108, 57-109, 57-110, 57-111, 57-112, 57-113, 57-114, 57-115, 57-116, 57-117, 57-118, 57-119, 57-120, 57-121, 57-122, 57-123, 57-124, 57-125, 57-126, 57-127, 57-128, 57-129, 57-130, 57-131, 57-132, 57-133, 57-134, 57-135, 57-136, 57-137, 57-138, 57-139, 57-140, 57-141, 57-142, 57-143, 57-144, 57-145, 57-146, 57-147, 57-148, 57-149, 57-150, 57-151, 57-152, 57-153, 57-154, 57-155, 57-156, 57-157, 57-158, 57-159, 57-160, 57-161, 57-162, 57-163, 57-164, 57-165, 57-166, 57-167, 57-168, 57-169, 57-170, 57-171, 57-172, 57-173, 57-174, 57-175, 57-176, 57-177, 57-178, 57-179, 57-180, 57-181, 57-182, 57-183, 57-184, 57-185, 57-186, 57-187, 57-188, 57-189, 57-190, 57-191, 57-192, 57-193, 57-194, 57-195, 57-196, 57-197, 57-198, 57-199 e 57- 200.

[00158] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 58 de HPV16 L2
58- 89, 58-90, 58-91, 58-92, 58-93, 58-94, 58-95, 58-96, 58-97, 58-98, 58-99, 58- 100, 58-101, 58-102, 58-103, 58-104, 58-105, 58-106, 58-107, 58-108, 58-109, 58-110, 58-111, 58-112, 58-113, 58-114, 58-115, 58-116, 58-117, 58-118, 58-119, 58-120, 58-121, 58-122, 58-123, 58-124, 58-125, 58-126, 58-127, 58-128, 58-129, 58-130, 58-131, 58-132, 58-133, 58-134, 58-135, 58-136, 58-137, 58-138, 58-139, 58-140, 58-141, 58-142, 58-143, 58-144, 58-145, 58-146, 58-147, 58-148, 58-149, 58-150, 58-151, 58-152, 58-153, 58-154, 58-155, 58-156, 58-157, 58-158, 58-159, 58-160, 58-161, 58-162, 58-163, 58-164, 58-165, 58-166, 58-167, 58-168, 58-169, 58-170, 58-171, 58-172, 58-173, 58-174, 58-175, 58-176, 58-177, 58-178, 58-179, 58-180, 58-181, 58-182, 58-183, 58-184, 58-185, 58-186, 58-187, 58-188, 58-189, 58-190, 58-191, 58-192, 58-193, 58-194, 58-195, 58-196, 58-197, 58-198, 58-199 e 58-200.

[00159] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 59 de HPV16 L2
59- 89, 59-90, 59-91, 59-92, 59-93, 59-94, 59-95, 59-96, 59-97, 59-98, 59-99, 59-100, 59-101, 59-102, 59-103, 59-104, 59-105, 59-106, 59-107, 59-108, 59-109, 59-110, 59-111, 59-112, 59-113, 59-114, 59-115, 59-116, 59-117, 59-118, 59-119, 59-120, 59-121, 59-122, 59-123, 59-124, 59-125, 59-126, 59-127, 59-128, 59-129, 59-130, 59-131, 59-132, 59-133, 59-134, 59-135, 59-136, 59-137, 59-138, 59-139, 59-140, 59-141, 59-142, 59-143, 59-144, 59-145, 59-146, 59-147, 59-148, 59-149, 59-150, 59-151, 59-152, 59-153, 59-154, 59-155, 59-156, 59-157, 59-158, 59-159, 59-160, 59-161, 59-162, 59-163, 59-164, 59-165, 59-166, 59-167, 59-168, 59-169, 59-170, 59-171, 59-172, 59-173, 59-174, 59-175, 59-176, 59-177, 59-178, 59-179, 59-180, 59-181, 59-182, 59-183, 59-184, 59-185, 59-186, 59-187, 59-188, 59-189, 59-190, 59-191, 59-192, 59-193, 59-194, 59-195, 59-196, 59-197, 59-198, 59-199 e 59- 200.

[00160]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 60 de HPV16 L2
60- 89, 60-90, 60-91,60-92, 60-93, 60-94, 60-95, 60-96, 60-97, 60-98, 60-99, 60- 100, 60-101, 60-102, 60-103, 60-104, 60-105, 60-106, 60-107, 60-108, 60-109, 60-110, 60-111, 60-112, 60-113, 60-114, 60-115, 60-116, 60-117, 60-118, 60-119, 60-120, 60-121, 60-122, 60-123, 60-124, 60-125, 60-126, 60-127, 60-128, 60-129, 60-130, 60-131, 60-132, 60-133, 60-134, 60-135, 60-136, 60-137, 60-138, 60-139, 60-140, 60-141, 60-142, 60-143, 60-144, 60-145, 60-146, 60-147, 60-148, 60-149, 60-150, 60-151, 60-152, 60-153, 60-154, 60-155, 60-156, 60-157, 60-158, 60-159, 60-160, 60-161, 60-162, 60-163, 60-164, 60-165, 60-166, 60-167, 60-168, 60-169, 60-170, 60-171, 60-172, 60-173, 60-174, 60-175, 60-176, 60-177, 60-178, 60-179, 60-180, 60-181, 60-182, 60-183, 60-184, 60-185, 60-186, 60-187, 60-188, 60-189, 60-190, 60-191, 60-192, 60-193, 60-194, 60-195, 60-196, 60-197, 60-198, 60-199 e 60-200.

[00161] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 61 de HPV16 L2
61- 89, 61-90, 61-91,61-92, 61-93, 61-94, 61-95, 61-96, 61-97, 61-98, 61-99, 61-100, 61-101, 61-102, 61-103, 61-104, 61-105, 61-106, 61-107, 61-108, 61-109, 61-110, 61-111, 61-112, 61-113, 61-114, 61-115, 61-116, 61-117, 61-118, 61-119, 61-120, 61-121, 61-122, 61-123, 61-124, 61-125, 61-126, 61-127, 61-128, 61-129, 61-130, 61-131, 61-132, 61-133, 61-134, 61-135, 61-136, 61-137, 61-138, 61-139, 61-140, 61-141, 61-142, 61-143, 61-144, 61-145, 61-146, 61-147, 61-148, 61-149, 61-150, 61-151, 61-152, 61-153, 61-154, 61-155, 61-156, 61-157, 61-158, 61-159, 61-160, 61-161, 61-162, 61-163, 61-164, 61-165, 61-166, 61-167, 61-168, 61-169, 61-170, 61-171, 61-172, 61-173, 61-174, 61-175, 61-176, 61-177, 61-178, 61-179, 61-180, 61-181, 61-182, 61-183, 61-184, 61-185, 61-186, 61-187, 61-188, 61-189, 61- 190, 61-191, 61-192, 61-193, 61-194, 61-195, 61-196, 61-197, 61-198, 61-199 e 61-200.

[00162] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 62 de HPV16 L2
62- 89, 62-90, 62-91,62-92, 62-93, 62-94, 62-95, 62-96, 62-97, 62-98, 62-99, 62- 100, 62-101, 62-102, 62-103, 62-104, 62-105, 62-106, 62-107, 62-108, 62-109, 62-110, 62-111, 62-112, 62-113, 62-114, 62-115, 62-116, 62-117, 62-118, 62-119, 62-120, 62-121, 62-122, 62-123, 62-124, 62-125, 62-126, 62-127, 62-128, 62-129, 62-130, 62-131, 62-132, 62-133, 62-134, 62-135, 62-136, 62-137, 62-138, 62-139, 62-140, 62-141, 62-142, 62-143, 62-144, 62-145, 62-146, 62-147, 62-148, 62-149, 62-150, 62-151, 62-152, 62-153, 62-154, 62-155, 62-156, 62-157, 62-158, 62-159, 62-160, 62-161, 62-162, 62-163, 62-164, 62-165, 62-166, 62-167, 62-168, 62-169, 62-170, 62-171, 62-172, 62-173, 62-174, 62-175, 62-176, 62-177, 62-178, 62-179, 62-180, 62-181, 62-182, 62-183, 62-184, 62-185, 62-186, 62-187, 62-188, 62-189, 62-190, 62-191, 62-192, 62-193, 62-194, 62-195, 62-196, 62-197, 62-198, 62-199 e 62-200.

[00163] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 63 de HPV16 L2
63- 89, 63-90, 63-91,63-92, 63-93, 63-94, 63-95, 63-96, 63-97, 63-98, 63-99, 63-100, 63-101, 63-102, 63-103, 63-104, 63-105, 63-106, 63-107, 63-108, 63-109, 63-110, 63-111, 63-112, 63-113, 63-114, 63-115, 63-116, 63-117, 63-118, 63-119, 63-120, 63-121, 63-122, 63-123, 63-124, 63-125, 63-126, 63-127, 63-128, 63-129, 63-130, 63-131, 63-132, 63-133, 63-134, 63-135, 63-136, 63-137, 63-138, 63-139, 63-140, 63-141, 63-142, 63-143, 63-144, 63-145, 63-146, 63-147, 63-148, 63-149, 63-150, 63-151, 63-152, 63-153, 63-154, 63-155, 63-156, 63-157, 63-158, 63-159, 63-160, 63-161, 63-162, 63-163, 63-164, 63-165, 63-166, 63-167, 63-168, 63-169, 63-170, 63-171, 63-172, 63-173, 63-174, 63-175, 63-176, 63-177, 63-178, 63-179, 63-180, 63-181, 63-182, 63-183, 63-184, 63-185, 63-186, 63-187, 63-188, 63-189, 63-190, 63-191, 63-192, 63-193, 63-194, 63-195, 63-196, 63-197, 63-198, 63-199 e 63- 200.

[00164] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 64 de HPV16 L2
64- 89, 64-90, 64-91,64-92, 64-93, 64-94, 64-95, 64-96, 64-97, 64-98, 64-99, 64- 100, 64-101, 64-102, 64-103, 64-104, 64-105, 64-106, 64-107, 64-108, 64-109, 64-110, 64-111, 64-112, 64-113, 64-114, 64-115, 64-116, 64-117, 64-118, 64-119, 64-120, 64-121, 64-122, 64-123, 64-124, 64-125, 64-126, 64-127, 64-128, 64-129, 64-130, 64-131, 64-132, 64-133, 64-134, 64-135, 64-136, 64-137, 64-138, 64-139, 64-140, 64-141, 64-142, 64-143, 64-144, 64-145, 64-146, 64-147, 64-148, 64-149, 64-150, 64-151, 64-152, 64-153, 64-154, 64-155, 64-156, 64-157, 64-158, 64-159, 64-160, 64-161, 64-162, 64-163, 64-164, 64-165, 64-166, 64-167, 64-168, 64-169, 64-170, 64-171, 64-172, 64-173, 64-174, 64-175, 64-176, 64-177, 64-178, 64-179, 64-180, 64-181, 64-182, 64-183, 64-184, 64-185, 64-186, 64-187, 64-188, 64-189, 64-190, 64-191, 64-192, 64-193, 64-194, 64-195, 64-196, 64-197, 64-198, 64-199 e 64- 200.

[00165] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 65 de HPV16 L2
65- 89, 65-90, 65-91,65-92, 65-93, 65-94, 65-95, 65-96, 65-97, 65-98, 65-99, 65- 100, 65-101, 65-102, 65-103, 65-104, 65-105, 65-106, 65-107, 65-108, 65-109, 65-110, 65-111, 65-112, 65-113, 65-114, 65-115, 65-116, 65-117, 65-118, 65-119, 65-120, 65-121, 65-122, 65-123, 65-124, 65-125, 65-126, 65-127, 65-128, 65-129, 65-130, 65-131, 65-132, 65-133, 65-134, 65-135, 65-136, 65-137, 65-138, 65-139, 65-140, 65-141, 65-142, 65-143, 65-144, 65-145, 65-146, 65-147, 65-148, 65-149, 65-150, 65-151, 65-152, 65-153, 65-154, 65-155, 65-156, 65-157, 65-158, 65-159, 65-160, 65-161, 65-162, 65-163, 65-164, 65-165, 65-166, 65-167, 65-168, 65-169, 65-170, 65-171, 65-172, 65-173, 65-174, 65-175, 65-176, 65-177, 65-178, 65-179, 65-180, 65-181, 65-182, 65-183, 65-184, 65-185, 65-186, 65-187, 65-188, 65-189, 65-190, 65-191, 65-192, 65-193, 65-194, 65-195, 65-196, 65-197, 65-198, 65-199 e 65- 200.

[00166] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 66 de HPV16 L2
66- 89, 66-90, 66-91,66-92, 66-93, 66-94, 66-95, 66-96, 66-97, 66-98, 66-99, 66- 100, 66-101, 66-102, 66-103, 66-104, 66-105, 66-106, 66-107, 66-108, 66-109, 66-110, 66-111, 66-112, 66-113, 66-114, 66-115, 66-116, 66-117, 66-118, 66-119, 66-120, 66-121, 66-122, 66-123, 66-124, 66-125, 66-126, 66-127, 66-128, 66-129, 66-130, 66-131, 66-132, 66-133, 66-134, 66-135, 66-136, 66-137, 66-138, 66-139, 66-140, 66-141, 66-142, 66-143, 66-144, 66-145, 66-146, 66-147, 66-148, 66-149, 66-150, 66-151, 66-152, 66-153, 66-154, 66-155, 66-156, 66-157, 66-158, 66-159, 66-160, 66-161, 66-162, 66-163, 66-164, 66-165, 66-166, 66-167, 66-168, 66-169, 66-170, 66-171, 66-172, 66-173, 66-174, 66-175, 66-176, 66-177, 66-178, 66-179, 66-180, 66-181, 66-182, 66-183, 66-184, 66-185, 66-186, 66-187, 66-188, 66-189, 66- 190, 66-191, 66-192, 66-193, 66-194, 66-195, 66-196, 66-197, 66-198, 66-199 e 66-200.

[00167] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 67 de HPV16 L2
67- 89, 67-90, 67-91,67-92, 67-93, 67-94, 67-95, 67-96, 67-97, 67-98, 67-99, 67- 100, 67-101, 67-102, 67-103, 67-104, 67-105, 67-106, 67-107, 67-108, 67-109, 67-110, 67-111, 67-112, 67-113, 67-114, 67-115, 67-116, 67-117, 67-118, 67-119, 67-120, 67-121, 67-122, 67-123, 67-124, 67-125, 67-126, 67-127, 67-128, 67-129, 67-130, 67-131, 67-132, 67-133, 67-134, 67-135, 67-136, 67-137, 67-138, 67-139, 67-140, 67-141, 67-142, 67-143, 67-144, 67-145, 67-146, 67-147, 67-148, 67-149, 67-150, 67-151, 67-152, 67-153, 67-154, 67-155, 67-156, 67-157, 67-158, 67-159, 67-160, 67-161, 67-162, 67-163, 67-164, 67-165, 67-166, 67-167, 67-168, 67-169, 67-170, 67-171, 67-172, 67-173, 67-174, 67-175, 67-176, 67-177, 67-178, 67-179, 67-180, 67-181, 67-182, 67-183, 67-184, 67-185, 67-186, 67-187, 67-188, 67-189, 67-190, 67-191, 67-192, 67-193, 67-194, 67-195, 67-196, 67-197, 67-198, 67-199 e 67- 200.

[00168] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 68 de HPV16 L2
68- 89, 68-90, 68-91,68-92, 68-93, 68-94, 68-95, 68-96, 68-97, 68-98, 68-99, 68- 100, 68-101, 68-102, 68-103, 68-104, 68-105, 68-106, 68-107, 68-108, 68-109, 68-110, 68-111, 68-112, 68-113, 68-114, 68-115, 68-116, 68-117, 68-118, 68-119, 68-120, 68-121, 68-122, 68-123, 68-124, 68-125, 68-126, 68-127, 68-128, 68-129, 68-130, 68-131, 68-132, 68-133, 68-134, 68-135, 68-136, 68-137, 68-138, 68-139, 68-140, 68-141, 68-142, 68-143, 68-144, 68-145, 68-146, 68-147, 68-148, 68-149, 68-150, 68-151, 68-152, 68-153, 68-154, 68-155, 68-156, 68-157, 68-158, 68-159, 68-160, 68-161, 68-162, 68-163, 68-164, 68-165, 68-166, 68-167, 68-168, 68-169, 68-170, 68-171, 68-172, 68-173, 68-174, 68-175, 68-176, 68-177, 68-178, 68-179, 68-180, 68-181, 68-182, 68-183, 68-184, 68-185, 68-186, 68-187, 68-188, 68-189, 68- 190, 68-191, 68-192, 68-193, 68-194, 68-195, 68-196, 68-197, 68-198, 68-199 e 68-200.

[00169] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 69 de HPV16 L2
69- 89, 69-90, 69-91,69-92, 69-93, 69-94, 69-95, 69-96, 69-97, 69-98, 69-99, 69- 100, 69-101, 69-102, 69-103, 69-104, 69-105, 69-106, 69-107, 69-108, 69-109, 69-110, 69-111, 69-112, 69-113, 69-114, 69-115, 69-116, 69-117, 69-118, 69-119, 69-120, 69-121, 69-122, 69-123, 69-124, 69-125, 69-126, 69-127, 69-128, 69-129, 69-130, 69-131, 69-132, 69-133, 69-134, 69-135, 69-136, 69-137, 69-138, 69-139, 69-140, 69-141, 69-142, 69-143, 69-144, 69-145, 69-146, 69-147, 69-148, 69-149, 69-150, 69-151, 69-152, 69-153, 69-154, 69-155, 69-156, 69-157, 69-158, 69-159, 69-160, 69-161, 69-162, 69-163, 69-164, 69-165, 69-166, 69-167, 69-168, 69-169, 69-170, 69-171, 69-172, 69-173, 69-174, 69-175, 69-176, 69-177, 69-178, 69-179, 69-180, 69-181, 69-182, 69-183, 69-184, 69-185, 69-186, 69-187, 69-188, 69-189, 69-190, 69-191, 69-192, 69-193, 69-194, 69-195, 69-196, 69-197, 69-198, 69-199 e 69- 200.

[00170] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 70 de HPV16 L2
70- 89, 70-90, 70-91, 70-92, 70-93, 70-94, 70-95, 70-96, 70-97, 70-98, 70-99, 70- 100, 70-101, 70-102, 70-103, 70-104, 70-105, 70-106, 70-107, 70-108, 70-109, 70-110, 70-111, 70-112, 70-113, 70-114, 70-115, 70-116, 70-117, 70-118, 70-119, 70-120, 70-121, 70-122, 70-123, 70-124, 70-125, 70-126, 70-127, 70-128, 70-129, 70-130, 70-131, 70-132, 70-133, 70-134, 70-135, 70-136, 70-137, 70-138, 70-139, 70-140, 70-141, 70-142, 70-143, 70-144, 70-145, 70-146, 70-147, 70-148, 70-149, 70-150, 70-151, 70-152, 70-153, 70-154, 70-155, 70-156, 70-157, 70-158, 70-159, 70-160, 70-161, 70-162, 70-163, 70-164, 70-165, 70-166, 70-167, 70-168, 70-169, 70-170, 70-171, 70-172, 70-173, 70-174, 70-175, 70-176, 70-177, 70-178, 70-179, 70-180, 70-181, 70-182, 70-183, 70-184, 70-185, 70-186, 70-187, 70-188, 70-189, 70-190, 70-191, 70-192, 70-193, 70-194, 70-195, 70-196, 70-197, 70-198, 70-199 e 70- 200.

[00171] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 71 de HPV16 L2
71- 89, 71-90, 71-91, 71-92, 71-93, 71-94, 71-95, 71-96, 71-97, 71-98, 71-99, 71- 100, 71-101, 71-102, 71-103, 71-104, 71-105, 71-106, 71-107, 71-108, 71-109, 71-110, 71-111, 71-112, 71-113, 71-114, 71-115, 71-116, 71-117, 71-118, 71-119, 71-120, 71-121, 71-122, 71-123, 71-124, 71-125, 71-126, 71-127, 71-128, 71-129, 71-130, 71-131, 71-132, 71-133, 71-134, 71-135, 71-136, 71-137, 71-138, 71-139, 71-140, 71-141, 71-142, 71-143, 71-144, 71-145, 71-146, 71-147, 71-148, 71-149, 71-150, 71-151, 71-152, 71-153, 71-154, 71-155, 71-156, 71-157, 71-158, 71-159, 71-160, 71-161, 71-162, 71-163, 71-164, 71-165, 71-166, 71-167, 71-168, 71-169, 71-170, 71-171, 71-172, 71-173, 71-174, 71-175, 71-176, 71-177, 71-178, 71-179, 71-180, 71-181, 71-182, 71-183, 71-184, 71-185, 71-186, 71-187, 71-188, 71-189, 71-190, 71-191, 71-192, 71-193, 71-194, 71-195, 71-196, 71-197, 71-198, 71-199 e 71- 200.

[00172] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 72 de HPV16 L2
72- 89, 72-90, 72-91, 72-92, 72-93, 72-94, 72-95, 72-96, 72-97, 72-98, 72-99, 72- 100, 72-101, 72-102, 72-103, 72-104, 72-105, 72-106, 72-107, 72-108, 72-109, 72-110, 72-111, 72-112, 72-113, 72-114, 72-115, 72-116, 72-117, 72-118, 72-119, 72-120, 72-121, 72-122, 72-123, 72-124, 72-125, 72-126, 72-127, 72-128, 72-129, 72-130, 72-131, 72-132, 72-133, 72-134, 72-135, 72-136, 72-137, 72-138, 72-139, 72-140, 72-141, 72-142, 72-143, 72-144, 72-145, 72-146, 72-147, 72-148, 72-149, 72-150, 72-151, 72-152, 72-153, 72-154, 72-155, 72-156, 72-157, 72-158, 72-159, 72-160, 72-161, 72-162, 72-163, 72-164, 72-165, 72-166, 72-167, 72-168, 72-169, 72-170, 72-171, 72-172, 72-173, 72-174, 72-175, 72-176, 72-177, 72-178, 72-179, 72-180, 72-181, 72-182, 72-183, 72-184, 72-185, 72-186, 72-187, 72-188, 72-189, 72-190, 72-191, 72-192, 72-193, 72-194, 72-195, 72-196, 72-197, 72-198, 72-199 e 72- 200.

[00173] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 73 de HPV16 L2
73- 89, 73-90, 73-91, 73-92, 73-93, 73-94, 73-95, 73-96, 73-97, 73-98, 73-99, 73- 100, 73-101, 73-102, 73-103, 73-104, 73-105, 73-106, 73-107, 73-108, 73-109, 73-110, 73-111, 73-112, 73-113, 73-114, 73-115, 73-116, 73-117, 73-118, 73-119, 73-120, 73-121, 73-122, 73-123, 73-124, 73-125, 73-126, 73-127, 73-128, 73-129, 73-130, 73-131, 73-132, 73-133, 73-134, 73-135, 73-136, 73-137, 73-138, 73-139, 73-140, 73-141, 73-142, 73-143, 73-144, 73-145, 73-146, 73-147, 73-148, 73-149, 73-150, 73-151, 73-152, 73-153, 73-154, 73-155, 73-156, 73-157, 73-158, 73-159, 73-160, 73-161, 73-162, 73-163, 73-164, 73-165, 73-166, 73-167, 73-168, 73-169, 73-170, 73-171, 73-172, 73-173, 73-174, 73-175, 73-176, 73-177, 73-178, 73-179, 73-180, 73-181, 73-182, 73-183, 73-184, 73-185, 73-186, 73-187, 73-188, 73-189, 73-190, 73-191, 73-192, 73-193, 73-194, 73-195, 73-196, 73-197, 73-198, 73-199 e 73- 200.

[00174] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 74 de HPV16 L2
74- 89, 74-90, 74-91, 74-92, 74-93, 74-94, 74-95, 74-96, 74-97, 74-98, 74-99, 74- 100, 74-101, 74-102, 74-103, 74-104, 74-105, 74-106, 74-107, 74-108, 74-109, 74-110, 74-111, 74-112, 74-113, 74-114, 74-115, 74-116, 74-117, 74-118, 74-119, 74-120, 74-121, 74-122, 74-123, 74-124, 74-125, 74-126, 74-127, 74-128, 74-129, 74-130, 74-131, 74-132, 74-133, 74-134, 74-135, 74-136, 74-137, 74-138, 74-139, 74-140, 74-141, 74-142, 74-143, 74-144, 74-145, 74-146, 74-147, 74-148, 74-149, 74-150, 74-151, 74-152, 74-153, 74-154, 74-155, 74-156, 74-157, 74-158, 74-159, 74-160, 74-161, 74-162, 74-163, 74-164, 74-165, 74-166, 74-167, 74-168, 74-169, 74-170, 74-171, 74-172, 74-173, 74-174, 74-175, 74-176, 74-177, 74-178, 74-179, 74-180, 74-181, 74-182, 74-183, 74-184, 74-185, 74-186, 74-187, 74-188, 74-189, 74-190, 74-191, 74-192, 74-193, 74-194, 74-195, 74-196, 74-197, 74-198, 74-199 e 74- 200.

[00175] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 75 de HPV16 L2
75- 89, 75-90, 75-91, 75-92, 75-93, 75-94, 75-95, 75-96, 75-97, 75-98, 75-99, 75- 100, 75-101, 75-102, 75-103, 75-104, 75-105, 75-106, 75-107, 75-108, 75-109, 75-110, 75-111, 75-112, 75-113, 75-114, 75-115, 75-116, 75-117, 75-118, 75-119, 75-120, 75-121, 75-122, 75-123, 75-124, 75-125, 75-126, 75-127, 75-128, 75-129, 75-130, 75-131, 75-132, 75-133, 75-134, 75-135, 75-136, 75-137, 75-138, 75-139, 75-140, 75-141, 75-142, 75-143, 75-144, 75-145, 75-146, 75-147, 75-148, 75-149, 75-150, 75-151, 75-152, 75-153, 75-154, 75-155, 75-156, 75-157, 75-158, 75-159, 75-160, 75-161, 75-162, 75-163, 75-164, 75-165, 75-166, 75-167, 75-168, 75-169, 75-170, 75-171, 75-172, 75-173, 75-174, 75-175, 75-176, 75-177, 75-178, 75-179, 75-180, 75-181, 75-182, 75-183, 75-184, 75-185, 75-186, 75-187, 75-188, 75-189, 75-190, 75-191, 75-192, 75-193, 75-194, 75-195, 75-196, 75-197, 75-198, 75-199 e 75- 200.

[00176] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 76 de HPV16 L2
76- 89, 76-90, 76-91, 76-92, 76-93, 76-94, 76-95, 76-96, 76-97, 76-98, 76-99, 76- 100, 76-101, 76-102, 76-103, 76-104, 76-105, 76-106, 76-107, 76-108, 76-109, 76-110, 76-111, 76-112, 76-113, 76-114, 76-115, 76-116, 76-117, 76-118, 76-119, 76-120, 76-121, 76-122, 76-123, 76-124, 76-125, 76-126, 76-127, 76-128, 76-129, 76-130, 76-131, 76-132, 76-133, 76-134, 76-135, 76-136, 76-137, 76-138, 76-139, 76-140, 76-141, 76-142, 76-143, 76-144, 76-145, 76-146, 76-147, 76-148, 76-149, 76-150, 76-151, 76-152, 76-153, 76-154, 76-155, 76-156, 76-157, 76-158, 76-159, 76-160, 76-161, 76-162, 76-163, 76-164, 76-165, 76-166, 76-167, 76-168, 76-169, 76-170, 76-171, 76-172, 76-173, 76-174, 76-175, 76-176, 76-177, 76-178, 76-179, 76-180, 76-181, 76-182, 76-183, 76-184, 76-185, 76-186, 76-187, 76-188, 76-189, 76-190, 76-191, 76-192, 76-193, 76-194, 76-195, 76-196, 76-197, 76-198, 76-199 e 76- 200.

[00177] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 77 de HPV16 L2
77- 89, 77-90, 77-91, 77-92, 77-93, 77-94, 77-95, 77-96, 77-97, 77-98, 77-99, 77- 100, 77-101, 77-102, 77-103, 77-104, 77-105, 77-106, 77-107, 77-108, 77-109, 77-110, 77-111, 77-112, 77-113, 77-114, 77-115, 77-116, 77-117, 77-118, 77-119, 77-120, 77-121, 77-122, 77-123, 77-124, 77-125, 77-126, 77-127, 77-128, 77-129, 77-130, 77-131, 77-132, 77-133, 77-134, 77-135, 77-136, 77-137, 77-138, 77-139, 77-140, 77-141, 77-142, 77-143, 77-144, 77-145, 77-146, 77-147, 77-148, 77-149, 77-150, 77-151, 77-152, 77-153, 77-154, 77-155, 77-156, 77-157, 77-158, 77-159, 77-160, 77-161, 77-162, 77-163, 77-164, 77-165, 77-166, 77-167, 77-168, 77-169, 77-170, 77-171, 77-172, 77-173, 77-174, 77-175, 77-176, 77-177, 77-178, 77-179, 77-180, 77-181, 77-182, 77-183, 77-184, 77-185, 77-186, 77-187, 77-188, 77-189, 77-190, 77-191, 77-192, 77-193, 77-194, 77-195, 77-196, 77-197, 77-198, 77-199 e 77- 200.

[00178] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 78 de HPV16 L2
78- 89, 78-90, 78-91, 78-92, 78-93, 78-94, 78-95, 78-96, 78-97, 78-98, 78-99, 78- 100, 78-101, 78-102, 78-103, 78-104, 78-105, 78-106, 78-107, 78-108, 78-109, 78-110, 78-111, 78-112, 78-113, 78-114, 78-115, 78-116, 78-117, 78-118, 78-119, 78-120, 78-121, 78-122, 78-123, 78-124, 78-125, 78-126, 78-127, 78-128, 78-129, 78-130, 78-131, 78-132, 78-133, 78-134, 78-135, 78-136, 78-137, 78-138, 78-139, 78-140, 78-141, 78-142, 78-143, 78-144, 78-145, 78-146, 78-147, 78-148, 78-149, 78-150, 78-151, 78-152, 78-153, 78-154, 78-155, 78-156, 78-157, 78-158, 78-159, 78-160, 78-161, 78-162, 78-163, 78-164, 78-165, 78-166, 78-167, 78-168, 78-169, 78-170, 78-171, 78-172, 78-173, 78-174, 78-175, 78-176, 78-177, 78-178, 78-179, 78-180, 78-181, 78-182, 78-183, 78-184, 78-185, 78-186, 78-187, 78-188, 78-189, 78-190, 78-191, 78-192, 78-193, 78-194, 78-195, 78-196, 78-197, 78-198, 78-199 e 78- 200.

[00179] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 79 de HPV16 L2
79- 89, 79-90, 79-91, 79-92, 79-93, 79-94, 79-95, 79-96, 79-97, 79-98, 79-99, 79- 100, 79-101, 79-102, 79-103, 79-104, 79-105, 79-106, 79-107, 79-108, 79-109, 79-110, 79-111, 79-112, 79-113, 79-114, 79-115, 79-116, 79-117, 79-118, 79-119, 79-120, 79-121, 79-122, 79-123, 79-124, 79-125, 79-126, 79-127, 79-128, 79-129, 79-130, 79-131, 79-132, 79-133, 79-134, 79-135, 79-136, 79-137, 79-138, 79-139, 79-140, 79-141, 79-142, 79-143, 79-144, 79-145, 79-146, 79-147, 79-148, 79-149, 79-150, 79-151, 79-152, 79-153, 79-154, 79-155, 79-156, 79-157, 79-158, 79-159, 79-160, 79-161, 79-162, 79-163, 79-164, 79-165, 79-166, 79-167, 79-168, 79-169, 79-170, 79-171, 79-172, 79-173, 79-174, 79-175, 79-176, 79-177, 79-178, 79-179, 79-180, 79-181, 79-182, 79-183, 79-184, 79-185, 79-186, 79-187, 79-188, 79-189, 79-190, 79-191, 79-192, 79-193, 79-194, 79-195, 79-196, 79-197, 79-198, 79-199 e 79-200.

[00180] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 80 de HPV16 L2
80- 89, 80-90, 80-91, 80-92, 80-93, 80-94, 80-95, 80-96, 80-97, 80-98, 80-99, 80-100, 80-101, 80-102, 80-103, 80-104, 80-105, 80-106, 80-107, 80-108, 80-109, 80-110, 80-111, 80-112, 80-113, 80-114, 80-115, 80-116, 80-117, 80-118, 80-119, 80-120, 80-121, 80-122, 80-123, 80-124, 80-125, 80-126, 80-127, 80-128, 80-129, 80-130, 80-131, 80-132, 80-133, 80-134, 80-135, 80-136, 80-137, 80-138, 80-139, 80-140, 80-141, 80-142, 80-143, 80-144, 80-145, 80-146, 80-147, 80-148, 80-149, 80-150, 80-151, 80-152, 80-153, 80-154, 80-155, 80-156, 80-157, 80-158, 80-159, 80-160, 80-161, 80-162, 80-163, 80-164, 80-165, 80-166, 80-167, 80-168, 80-169, 80-170, 80-171, 80-172, 80-173, 80-174, 80-175, 80-176, 80-177, 80-178, 80-179, 80-180, 80-181, 80-182, 80-183, 80-184, 80-185, 80-186, 80-187, 80-188, 80-189, 80-190, 80-191, 80-192, 80-193, 80-194, 80-195, 80-196, 80-197, 80-198, 80-199 e 80-200.

[00181] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 81 de HPV16 L2
81-90, 81-91, 81-92, 81-93, 81-94, 81-95, 81-96, 81-97, 81-98, 81-99, 81100, 81-101, 81-102, 81-103, 81-104, 81-105, 81-106, 81-107, 81-108, 81-109, 81-110, 81-111, 81-112, 81-113, 81-114, 81-115, 81-116, 81-117, 81-118, 81-119, 81120, 81-121, 81-122, 81-123, 81-124, 81-125, 81-126, 81-127, 81-128, 81-129, 81-130, 81-131, 81-132, 81-133, 81-134, 81-135, 81-136, 81-137, 81-138, 81-139, 81-140, 81-141, 81-142, 81-143, 81-144, 81-145, 81-146, 81-147, 81-148, 81-149, 81-150, 81-151, 81-152, 81-153, 81-154, 81-155, 81-156, 81-157, 81-158, 81-159, 81-160, 81-161, 81-162, 81-163, 81-164, 81-165, 81-166, 81-167, 81-168, 81-169, 81-170, 81-171, 81-172, 81-173, 81-174, 81-175, 81-176, 81-177, 81-178, 81-179, 81-180, 81-181, 81-182, 81-183, 81-184, 81-185, 81-186, 81-187, 81-188, 81-189, 81- 190, 81-191, 81-192, 81-193, 81-194, 81-195, 81-196, 81-197, 81-198, 81-199 e 81-200.

[00182] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 82 de HPV16 L2
82- 91, 82-92, 82-93, 82-94, 82-95, 82-96, 82-97, 82-98, 82-99, 82-100, 82-101, 82-102, 82-103, 82-104, 82-105, 82-106, 82-107, 82-108, 82-109, 82-110, 82-111, 82-112, 82-113, 82-114, 82-115, 82-116, 82-117, 82-118, 82-119, 82-120, 82-121, 82-122, 82-123, 82-124, 82-125, 82-126, 82-127, 82-128, 82-129, 82-130, 82131, 82-132, 82-133, 82-134, 82-135, 82-136, 82-137, 82-138, 82-139, 82-140, 82-141, 82-142, 82-143, 82-144, 82-145, 82-146, 82-147, 82-148, 82-149, 82-150, 82-151, 82-152, 82-153, 82-154, 82-155, 82-156, 82-157, 82-158, 82-159, 82-160, 82-161, 82-162, 82-163, 82-164, 82-165, 82-166, 82-167, 82-168, 82-169, 82-170, 82-171, 82-172, 82-173, 82-174, 82-175, 82-176, 82-177, 82-178, 82-179, 82-180, 82-181, 82-182, 82-183, 82-184, 82-185, 82-186, 82-187, 82-188, 82-189, 82-190, 82-191,82-192, 82-193, 82-194, 82-195, 82-196, 82-197, 82-198, 82-199 e 82-200.

[00183] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 83 de HPV16 L2
83- 92, 83-93, 83-94, 83-95, 83-96, 83-97, 83-98, 83-99, 83-100, 83-101, 83-102, 83-103, 83-104, 83-105, 83-106, 83-107, 83-108, 83-109, 83-110, 83-111, 83-112, 83-113, 83-114, 83-115, 83-116, 83-117, 83-118, 83-119, 83-120, 83-121, 83-122, 83-123, 83-124, 83-125, 83-126, 83-127, 83-128, 83-129, 83-130, 83-131, 83132, 83-133, 83-134, 83-135, 83-136, 83-137, 83-138, 83-139, 83-140, 83-141, 83142, 83-143, 83-144, 83-145, 83-146, 83-147, 83-148, 83-149, 83-150, 83-151, 83-152, 83-153, 83-154, 83-155, 83-156, 83-157, 83-158, 83-159, 83-160, 83-161, 83162, 83-163, 83-164, 83-165, 83-166, 83-167, 83-168, 83-169, 83-170, 83-171, 83-172, 83-173, 83-174, 83-175, 83-176, 83-177, 83-178, 83-179, 83-180, 83-181, 83182, 83-183, 83-184, 83-185, 83-186, 83-187, 83-188, 83-189, 83-190, 83-191, 83- 192, 83-193, 83-194, 83-195, 83-196, 83-197, 83-198, 83-199 e 83-200.

[00184] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 84 de HPV16 L2
84- 93, 84-94, 84-95, 84-96, 84-97, 84-98, 84-99, 84-100, 84-101, 84-102, 84-103, 84-104, 84-105, 84-106, 84-107, 84-108, 84-109, 84-110, 84-111, 84-112, 84113, 84-114, 84-115, 84-116, 84-117, 84-118, 84-119, 84-120, 84-121, 84-122, 84123, 84-124, 84-125, 84-126, 84-127, 84-128, 84-129, 84-130, 84-131, 84-132, 84133, 84-134, 84-135, 84-136, 84-137, 84-138, 84-139, 84-140, 84-141, 84-142, 84143, 84-144, 84-145, 84-146, 84-147, 84-148, 84-149, 84-150, 84-151, 84-152, 84153, 84-154, 84-155, 84-156, 84-157, 84-158, 84-159, 84-160, 84-161, 84-162, 84163, 84-164, 84-165, 84-166, 84-167, 84-168, 84-169, 84-170, 84-171, 84-172, 84173, 84-174, 84-175, 84-176, 84-177, 84-178, 84-179, 84-180, 84-181, 84-182, 84183, 84-184, 84-185, 84-186, 84-187, 84-188, 84-189, 84-190, 84-191, 84-192, 84- 193, 84-194, 84-195, 84-196, 84-197, 84-198, 84-199 e 84-200.

[00185] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 85 de HPV16 L2
85- 94, 85-95, 85-96, 85-97, 85-98, 85-99, 85-100, 85-101, 85-102, 85-103, 85-104, 85-105, 85-106, 85-107, 85-108, 85-109, 85-110, 85-111, 85-112, 85-113, 85-114, 85-115, 85-116, 85-117, 85-118, 85-119, 85-120, 85-121, 85-122, 85-123, 85-124, 85-125, 85-126, 85-127, 85-128, 85-129, 85-130, 85-131, 85-132, 85-133, 85-134, 85-135, 85-136, 85-137, 85-138, 85-139, 85-140, 85-141, 85-142, 85-143, 85-144, 85-145, 85-146, 85-147, 85-148, 85-149, 85-150, 85-151, 85-152, 85-153, 85-154, 85-155, 85-156, 85-157, 85-158, 85-159, 85-160, 85-161, 85-162, 85-163, 85-164, 85-165, 85-166, 85-167, 85-168, 85-169, 85-170, 85-171, 85-172, 85-173, 85-174, 85-175, 85-176, 85-177, 85-178, 85-179, 85-180, 85-181, 85-182, 85-183, 85-184, 85-185, 85-186, 85-187, 85-188, 85-189, 85-190, 85-191, 85-192, 85-193, 85- 194, 85-195, 85-196, 85-197, 85-198, 85-199 e 85-200.

[00186] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 86 de HPV16 L2
86- 95, 86-96, 86-97, 86-98, 86-99, 86-100, 86-101, 86-102, 86-103, 86-104, 86- 105, 86-106, 86-107, 86-108, 86-109, 86-110, 86-111, 86-112, 86-113, 86-114, 86-115, 86-116, 86-117, 86-118, 86-119, 86-120, 86-121, 86-122, 86-123, 86-124, 86-125, 86-126, 86-127, 86-128, 86-129, 86-130, 86-131, 86-132, 86-133, 86-134, 86-135, 86-136, 86-137, 86-138, 86-139, 86-140, 86-141, 86-142, 86-143, 86-144, 86-145, 86-146, 86-147, 86-148, 86-149, 86-150, 86-151, 86-152, 86-153, 86-154, 86-155, 86-156, 86-157, 86-158, 86-159, 86-160, 86-161, 86-162, 86-163, 86-164, 86-165, 86-166, 86-167, 86-168, 86-169, 86-170, 86-171, 86-172, 86-173, 86-174, 86-175, 86-176, 86-177, 86-178, 86-179, 86-180, 86-181, 86-182, 86-183, 86-184, 86-185, 86-186, 86-187, 86-188, 86-189, 86-190, 86-191, 86-192, 86-193, 86-194, 86- 195, 86-196, 86-197, 86-198, 86-199 e 86-200.

[00187] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 87 de HPV16 L2
87- 96, 87-97, 87-98, 87-99, 87-100, 87-101, 87-102, 87-103, 87-104, 87-105, 87- 106, 87-107, 87-108, 87-109, 87-110, 87-111, 87-112, 87-113, 87-114, 87-115, 87-116, 87-117, 87-118, 87-119, 87-120, 87-121, 87-122, 87-123, 87-124, 87-125, 87-126, 87-127, 87-128, 87-129, 87-130, 87-131, 87-132, 87-133, 87-134, 87-135, 87-136, 87-137, 87-138, 87-139, 87-140, 87-141, 87-142, 87-143, 87-144, 87-145, 87-146, 87-147, 87-148, 87-149, 87-150, 87-151, 87-152, 87-153, 87-154, 87-155, 87-156, 87-157, 87-158, 87-159, 87-160, 87-161, 87-162, 87-163, 87-164, 87-165, 87-166, 87-167, 87-168, 87-169, 87-170, 87-171, 87-172, 87-173, 87-174, 87-175, 87-176, 87-177, 87-178, 87-179, 87-180, 87-181, 87-182, 87-183, 87-184, 87-185, 87-186, 87-187, 87-188, 87-189, 87-190, 87-191, 87-192, 87-193, 87-194, 87-195, 87-196, 87-197, 87-198, 87-199 e 87-200.

[00188] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 88 de HPV16 L2
88- 97, 88-98, 88-99, 88-100, 88-101, 88-102, 88-103, 88-104, 88-105, 88106, 88-107, 88-108, 88-109, 88-110, 88-111, 88-112, 88-113, 88-114, 88-115, 88116, 88-117, 88-118, 88-119, 88-120, 88-121, 88-122, 88-123, 88-124, 88-125, 88-126, 88-127, 88-128, 88-129, 88-130, 88-131, 88-132, 88-133, 88-134, 88-135, 88136, 88-137, 88-138, 88-139, 88-140, 88-141, 88-142, 88-143, 88-144, 88-145, 88146, 88-147, 88-148, 88-149, 88-150, 88-151, 88-152, 88-153, 88-154, 88-155, 88156, 88-157, 88-158, 88-159, 88-160, 88-161, 88-162, 88-163, 88-164, 88-165, 88166, 88-167, 88-168, 88-169, 88-170, 88-171, 88-172, 88-173, 88-174, 88-175, 88176, 88-177, 88-178, 88-179, 88-180, 88-181, 88-182, 88-183, 88-184, 88-185, 88186, 88-187, 88-188, 88-189, 88-190, 88-191, 88-192, 88-193, 88-194, 88-195, 88- 196, 88-197, 88-198, 88-199 e 88-200.

[00189] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 89 de HPV16 L2
89- 98, 89-99, 89-100, 89-101, 89-102, 89-103, 89-104, 89-105, 89-106, 89-107, 89-108, 89-109, 89-110, 89-111, 89-112, 89-113, 89-114, 89-115, 89-116, 89-117, 89-118, 89-119, 89-120, 89-121, 89-122, 89-123, 89-124, 89-125, 89-126, 89-127, 89-128, 89-129, 89-130, 89-131, 89-132, 89-133, 89-134, 89-135, 89-136, 89137, 89-138, 89-139, 89-140, 89-141, 89-142, 89-143, 89-144, 89-145, 89-146, 89-147, 89-148, 89-149, 89-150, 89-151, 89-152, 89-153, 89-154, 89-155, 89-156, 89157, 89-158, 89-159, 89-160, 89-161, 89-162, 89-163, 89-164, 89-165, 89-166, 89-167, 89-168, 89-169, 89-170, 89-171, 89-172, 89-173, 89-174, 89-175, 89-176, 89-177, 89-178, 89-179, 89-180, 89-181, 89-182, 89-183, 89-184, 89-185, 89-186, 89-187, 89-188, 89-189, 89-190, 89-191, 89-192, 89-193, 89-194, 89-195, 89-196, 89- 197, 89-198, 89-199 e 89-200.

[00190] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 90 de HPV16 L2
90- 99, 90-100, 90-101, 90-102, 90-103, 90-104, 90-105, 90-106, 90-107, 90-108, 90-109, 90-110, 90-111, 90-112, 90-113, 90-114, 90-115, 90-116, 90-117, 90-118, 90-119, 90-120, 90-121, 90-122, 90-123, 90-124, 90-125, 90-126, 90-127, 90-128, 90-129, 90-130, 90-131, 90-132, 90-133, 90-134, 90-135, 90-136, 90-137, 90-138, 90-139, 90-140, 90-141, 90-142, 90-143, 90-144, 90-145, 90-146, 90-147, 90148, 90-149, 90-150, 90-151, 90-152, 90-153, 90-154, 90-155, 90-156, 90-157, 90-158, 90-159, 90-160, 90-161, 90-162, 90-163, 90-164, 90-165, 90-166, 90-167, 90-168, 90-169, 90-170, 90-171, 90-172, 90-173, 90-174, 90-175, 90-176, 90-177, 90-178, 90-179, 90-180, 90-181, 90-182, 90-183, 90-184, 90-185, 90-186, 90-187, 90-188, 90-189, 90-190, 90-191, 90-192, 90-193, 90-194, 90-195, 90-196, 90-197, 90- 198, 90-199 e 90-200.

[00191] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 91 de HPV16 L2
91- 100, 91-101, 91-102, 91-103, 91-104, 91-105, 91-106, 91-107, 91-108, 91-109, 91-110, 91-111, 91-112, 91-113, 91-114, 91-115, 91-116, 91-117, 91-118, 91-119, 91-120, 91-121, 91-122, 91-123, 91-124, 91-125, 91-126, 91-127, 91-128, 91-129, 91-130, 91-131, 91-132, 91-133, 91-134, 91-135, 91-136, 91-137, 91-138, 91-139, 91-140, 91-141, 91-142, 91-143, 91-144, 91-145, 91-146, 91-147, 91-148, 91-149, 91-150, 91-151, 91-152, 91-153, 91-154, 91-155, 91-156, 91-157, 91-158, 91-159, 91-160, 91-161, 91-162, 91-163, 91-164, 91-165, 91-166, 91-167, 91-168, 91-169, 91-170, 91-171, 91-172, 91-173, 91-174, 91-175, 91-176, 91-177, 91-178, 91-179, 91-180, 91-181, 91-182, 91-183, 91-184, 91-185, 91-186, 91-187, 91-188, 91-189, 91-190, 91-191, 91-192, 91-193, 91-194, 91-195, 91-196, 91-197, 91-198, 91- 199 e 91-200.

[00192] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 92 de HPV16 L2
92- 101, 92-102, 92-103, 92-104, 92-105, 92-106, 92-107, 92-108, 92-109, 92- 110, 92-111, 92-112, 92-113, 92-114, 92-115, 92-116, 92-117, 92-118, 92-119, 92-120, 92-121, 92-122, 92-123, 92-124, 92-125, 92-126, 92-127, 92-128, 92-129, 92-130, 92-131, 92-132, 92-133, 92-134, 92-135, 92-136, 92-137, 92-138, 92-139, 92-140, 92-141, 92-142, 92-143, 92-144, 92-145, 92-146, 92-147, 92-148, 92-149, 92-150, 92-151, 92-152, 92-153, 92-154, 92-155, 92-156, 92-157, 92-158, 92-159, 92-160, 92-161, 92-162, 92-163, 92-164, 92-165, 92-166, 92-167, 92-168, 92-169, 92-170, 92-171, 92-172, 92-173, 92-174, 92-175, 92-176, 92-177, 92-178, 92-179, 92-180, 92-181, 92-182, 92-183, 92-184, 92-185, 92-186, 92-187, 92-188, 92-189, 92-190, 92-191, 92-192, 92-193, 92-194, 92-195, 92-196, 92-197, 92-198, 92-199 e 92- 200.

[00193] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 93 de HPV16 L2
93- 102, 93-103, 93-104, 93-105, 93-106, 93-107, 93-108, 93-109, 93-110, 93- 111, 93-112, 93-113, 93-114, 93-115, 93-116, 93-117, 93-118, 93-119, 93-120, 93-121, 93-122, 93-123, 93-124, 93-125, 93-126, 93-127, 93-128, 93-129, 93-130, 93-131, 93-132, 93-133, 93-134, 93-135, 93-136, 93-137, 93-138, 93-139, 93-140, 93-141, 93-142, 93-143, 93-144, 93-145, 93-146, 93-147, 93-148, 93-149, 93-150, 93-151, 93-152, 93-153, 93-154, 93-155, 93-156, 93-157, 93-158, 93-159, 93-160, 93-161, 93-162, 93-163, 93-164, 93-165, 93-166, 93-167, 93-168, 93-169, 93-170, 93-171, 93-172, 93-173, 93-174, 93-175, 93-176, 93-177, 93-178, 93-179, 93-180, 93-181, 93-182, 93-183, 93-184, 93-185, 93-186, 93-187, 93-188, 93-189, 93-190, 93- 191, 93-192, 93-193, 93-194, 93-195, 93-196, 93-197, 93-198, 93-199 e 93-200.

[00194] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 94 de HPV16 L2 94- 103, 94-104, 94-105, 94-106, 94-107, 94-108, 94-109, 94-110, 94-111, 94- 112, 94-113, 94-114, 94-115, 94-116, 94-117, 94-118, 94-119, 94-120, 94-121, 94-122, 94-123, 94-124, 94-125, 94-126, 94-127, 94-128, 94-129, 94-130, 94-131, 94-132, 94-133, 94-134, 94-135, 94-136, 94-137, 94-138, 94-139, 94-140, 94-141, 94-142, 94-143, 94-144, 94-145, 94-146, 94-147, 94-148, 94-149, 94-150, 94-151, 94-152, 94-153, 94-154, 94-155, 94-156, 94-157, 94-158, 94-159, 94-160, 94-161, 94-162, 94-163, 94-164, 94-165, 94-166, 94-167, 94-168, 94-169, 94-170, 94-171, 94-172, 94-173, 94-174, 94-175, 94-176, 94-177, 94-178, 94-179, 94-180, 94-181, 94-182, 94-183, 94-184, 94-185, 94-186, 94-187, 94-188, 94-189, 94-190, 94-191, 94- 192, 94-193, 94-194, 94-195, 94-196, 94-197, 94-198, 94-199 e 94-200.

[00195] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 95 de HPV16 L2
95- 104, 95-105, 95-106, 95-107, 95-108, 95-109, 95-110, 95-111, 95-112, 95- 113, 95-114, 95-115, 95-116, 95-117, 95-118, 95-119, 95-120, 95-121, 95-122, 95-123, 95-124, 95-125, 95-126, 95-127, 95-128, 95-129, 95-130, 95-131, 95-132, 95-133, 95-134, 95-135, 95-136, 95-137, 95-138, 95-139, 95-140, 95-141, 95-142, 95-143, 95-144, 95-145, 95-146, 95-147, 95-148, 95-149, 95-150, 95-151, 95-152, 95-153, 95-154, 95-155, 95-156, 95-157, 95-158, 95-159, 95-160, 95-161, 95-162, 95-163, 95-164, 95-165, 95-166, 95-167, 95-168, 95-169, 95-170, 95-171, 95-172, 95-173, 95-174, 95-175, 95-176, 95-177, 95-178, 95-179, 95-180, 95-181, 95-182, 95-183, 95-184, 95-185, 95-186, 95-187, 95-188, 95-189, 95-190, 95-191, 95-192, 95- 193, 95-194, 95-195, 95-196, 95-197, 95-198, 95-199 e 95-200.

[00196] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 96 de HPV16 L2
96- 105, 96-106, 96-107, 96-108, 96-109, 96-110, 96-111, 96-112, 96-113, 96- 114, 96-115, 96-116, 96-117, 96-118, 96-119, 96-120, 96-121, 96-122, 96-123, 96-124, 96-125, 96-126, 96-127, 96-128, 96-129, 96-130, 96-131, 96-132, 96-133, 96-134, 96-135, 96-136, 96-137, 96-138, 96-139, 96-140, 96-141, 96-142, 96-143, 96-144, 96-145, 96-146, 96-147, 96-148, 96-149, 96-150, 96-151, 96-152, 96-153, 96-154, 96-155, 96-156, 96-157, 96-158, 96-159, 96-160, 96-161, 96-162, 96-163, 96-164, 96-165, 96-166, 96-167, 96-168, 96-169, 96-170, 96-171, 96-172, 96-173, 96-174, 96-175, 96-176, 96-177, 96-178, 96-179, 96-180, 96-181, 96-182, 96-183, 96-184, 96-185, 96-186, 96-187, 96-188, 96-189, 96-190, 96-191, 96-192, 96-193, 96-194, 96-195, 96-196, 96-197, 96-198, 96-199 e 96-200.

[00197] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 97 de HPV16 L2 97- 106, 97-107, 97-108, 97-109, 97-110, 97-111, 97-112, 97-113, 97-114, 97-115, 97-116, 97-117, 97-118, 97-119, 97-120, 97-121, 97-122, 97-123, 97-124, 97-125, 97-126, 97-127, 97-128, 97-129, 97-130, 97-131, 97-132, 97-133, 97-134, 97-135, 97-136, 97-137, 97-138, 97-139, 97-140, 97-141, 97-142, 97-143, 97-144, 97-145, 97-146, 97-147, 97-148, 97-149, 97-150, 97-151, 97-152, 97-153, 97-154, 97-155, 97-156, 97-157, 97-158, 97-159, 97-160, 97-161, 97-162, 97-163, 97-164, 97-165, 97-166, 97-167, 97-168, 97-169, 97-170, 97-171, 97-172, 97-173, 97-174, 97-175, 97-176, 97-177, 97-178, 97-179, 97-180, 97-181, 97-182, 97-183, 97-184, 97-185, 97-186, 97-187, 97-188, 97-189, 97-190, 97-191, 97-192, 97-193, 97-194, 97- 195, 97-196, 97-197, 97-198, 97-199 e 97-200.

[00198] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 98 de HPV16 L2
98- 107, 98-108, 98-109, 98-110, 98-111, 98-112, 98-113, 98-114, 98-115, 98- 116, 98-117, 98-118, 98-119, 98-120, 98-121, 98-122, 98-123, 98-124, 98-125, 98-126, 98-127, 98-128, 98-129, 98-130, 98-131, 98-132, 98-133, 98-134, 98-135, 98-136, 98-137, 98-138, 98-139, 98-140, 98-141, 98-142, 98-143, 98-144, 98-145, 98-146, 98-147, 98-148, 98-149, 98-150, 98-151, 98-152, 98-153, 98-154, 98-155, 98-156, 98-157, 98-158, 98-159, 98-160, 98-161, 98-162, 98-163, 98-164, 98-165, 98-166, 98-167, 98-168, 98-169, 98-170, 98-171, 98-172, 98-173, 98-174, 98-175, 98-176, 98-177, 98-178, 98-179, 98-180, 98-181, 98-182, 98-183, 98-184, 98-185, 98-186, 98-187, 98-188, 98-189, 98-190, 98-191, 98-192, 98-193, 98-194, 98-195, 98-196, 98-197, 98-198, 98-199 e 98-200.

[00199] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 99 de HPV16 L2
99- 108, 99-109, 99-110, 99-111, 99-112, 99-113, 99-114, 99-115, 99-116, 99-117, 99-118, 99-119, 99-120, 99-121, 99-122, 99-123, 99-124, 99-125, 99-126, 99-127, 99-128, 99-129, 99-130, 99-131, 99-132, 99-133, 99-134, 99-135, 99-136, 99-137, 99-138, 99-139, 99-140, 99-141, 99-142, 99-143, 99-144, 99-145, 99-146, 99-147, 99-148, 99-149, 99-150, 99-151, 99-152, 99-153, 99-154, 99-155, 99-156, 99-157, 99-158, 99-159, 99-160, 99-161, 99-162, 99-163, 99-164, 99-165, 99-166, 99-167, 99-168, 99-169, 99-170, 99-171, 99-172, 99-173, 99-174, 99-175, 99-176, 99-177, 99-178, 99-179, 99-180, 99-181, 99-182, 99-183, 99-184, 99-185, 99-186, 99-187, 99-188, 99-189, 99-190, 99-191, 99-192, 99-193, 99-194, 99-195, 99-196, 99- 197, 99-198, 99-199 e 99-200.

[00200] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 100 de HPV16 L2
100- 109, 100-110, 100-111, 100-112, 100-113, 100-114, 100-115, 100-116, 100- 117, 100-118, 100-119, 100-120, 100-121, 100-122, 100-123, 100-124, 100-125, 100-126, 100-127, 100-128, 100-129, 100-130, 100-131, 100-132, 100-133, 100-134, 100-135, 100-136, 100-137, 100-138, 100-139, 100-140, 100-141, 100-142, 100-143, 100-144, 100-145, 100-146, 100-147, 100-148, 100-149, 100-150, 100-151, 100-152, 100-153, 100-154, 100-155, 100-156, 100-157, 100-158, 100-159, 100-160, 100-161, 100-162, 100-163, 100-164, 100-165, 100-166, 100-167, 100-168, 100-169, 100-170, 100-171, 100-172, 100-173, 100-174, 100-175, 100-176, 100-177, 100-178, 100-179, 100-180, 100-181, 100-182, 100-183, 100-184, 100-185, 100-186, 100-187, 100-188, 100-189, 100-190, 100-191, 100-192, 100-193, 100-194, 100-195, 100-196, 100-197, 100- 198, 100-199 e 100-200.

[00201] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 101 de HPV16 L2
101- 110, 101-111, 101-112, 101-113, 101-114, 101-115, 101-116, 101-117, 101- 118, 101-119, 101-120, 101-121, 101-122, 101-123, 101-124, 101-125, 101-126, 101-127, 101-128, 101-129, 101-130, 101-131, 101-132, 101-133, 101-134, 101-135,101-136, 101-137, 101-138, 101-139, 101-140, 101-141, 101-142, 101-143, 101-144, 101-145, 101-146, 101-147, 101-148, 101-149, 101-150, 101-151, 101-152, 101-153, 101-154, 101-155, 101-156, 101-157, 101-158, 101-159, 101-160, 101-161, 101-162, 101-163, 101-164, 101-165, 101-166, 101-167, 101-168, 101-169, 101-170, 101-171, 101-172, 101-173, 101-174, 101-175, 101-176, 101-177, 101-178, 101-179, 101-180, 101-181, 101-182, 101-183, 101-184, 101-185, 101-186, 101-187, 101-188, 101-189, 101-190, 101-191, 101-192, 101-193, 101-194, 101-195, 101-196, 101-197, 101-198, 101- 199 e 101-200.

[00202] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 102 de HPV16 L2
102- 111, 102-112, 102-113, 102-114, 102-115, 102-116, 102-117, 102-118, 102- 119, 102-120, 102-121, 102-122, 102-123, 102-124, 102-125, 102-126, 102-127, 102-128, 102-129, 102-130, 102-131, 102-132, 102-133, 102-134, 102-135, 102-136, 102-137, 102-138, 102-139, 102-140, 102-141, 102-142, 102-143, 102-144, 102-145, 102-146, 102-147, 102-148, 102-149, 102-150, 102-151, 102-152, 102-153, 102-154, 102-155, 102-156, 102-157, 102-158, 102-159, 102-160, 102-161, 102-162, 102-163, 102-164, 102-165, 102-166, 102-167, 102-168, 102-169, 102-170, 102-171, 102-172, 102-173, 102-174, 102-175, 102-176, 102-177, 102-178, 102-179, 102-180, 102-181, 102-182, 102-183, 102-184, 102-185, 102-186, 102-187, 102-188, 102-189, 102-190, 102- 191, 102-192, 102-193, 102-194, 102-195, 102-196, 102-197, 102-198, 102-199 e 102-200.

[00203] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 103 de HPV16 L2
103- 112, 103-113, 103-114, 103-115, 103-116, 103-117, 103-118, 103-119, 103- 120, 103-121, 103-122, 103-123, 103-124, 103-125, 103-126, 103-127, 103-128, 103-129, 103-130, 103-131, 103-132, 103-133, 103-134, 103-135, 103-136, 103-137, 103-138, 103-139, 103-140, 103-141, 103-142, 103-143, 103-144, 103-145, 103-146, 103-147, 103-148, 103-149, 103-150, 103-151, 103-152, 103-153, 103-154, 103-155, 103-156, 103-157, 103-158, 103-159, 103-160, 103-161, 103-162, 103-163, 103-164, 103-165, 103-166, 103-167, 103-168, 103-169, 103-170, 103-171, 103-172, 103-173, 103-174, 103-175, 103-176, 103-177, 103-178, 103-179, 103-180, 103-181, 103-182, 103-183, 103-184, 103-185, 103-186, 103-187, 103-188, 103-189, 103-190, 103-191, 103- 192, 103-193, 103-194, 103-195, 103-196, 103-197, 103-198, 103-199 e 103-200.

[00204] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 104 de HPV16 L2
104- 113, 104-114, 104-115, 104-116, 104-117, 104-118, 104-119, 104-120, 104- 121, 104-122, 104-123, 104-124, 104-125, 104-126, 104-127, 104-128, 104-129, 104-130, 104-131, 104-132, 104-133, 104-134, 104-135, 104-136, 104-137, 104-138, 104-139, 104-140, 104-141, 104-142, 104-143, 104-144, 104-145, 104-146, 104-147, 104-148, 104-149, 104-150, 104-151, 104-152, 104-153, 104-154, 104-155, 104-156, 104-157, 104-158, 104-159, 104-160, 104-161, 104-162, 104-163, 104-164, 104-165, 104-166, 104-167, 104-168, 104-169, 104-170, 104-171, 104-172, 104-173, 104-174, 104-175, 104-176, 104-177, 104-178, 104-179, 104-180, 104-181, 104-182, 104-183, 104-184, 104-185, 104-186, 104-187, 104-188, 104-189, 104-190, 104-191, 104-192, 104- 193, 104-194, 104-195, 104-196, 104-197, 104-198, 104-199 e 104-200.

[00205] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 105 de HPV16 L2
105- 114, 105-115, 105-116, 105-117, 105-118, 105-119, 105-120, 105-121, 105- 122, 105-123, 105-124, 105-125, 105-126, 105-127, 105-128, 105-129, 105-130, 105-131, 105-132, 105-133, 105-134, 105-135, 105-136, 105-137, 105-138, 105-139, 105-140, 105-141, 105-142, 105-143, 105-144, 105-145, 105-146, 105-147, 105-148, 105-149, 105-150, 105-151, 105-152, 105-153, 105-154, 105-155, 105-156, 105-157, 105-158, 105-159, 105-160, 105-161, 105-162, 105-163, 105-164, 105-165, 105-166, 105-167, 105-168, 105-169, 105-170, 105-171, 105-172, 105-173, 105-174, 105-175, 105-176, 105-177, 105-178, 105-179, 105-180, 105-181, 105-182, 105-183, 105-184, 105-185, 105-186, 105-187, 105-188, 105-189, 105-190, 105-191, 105-192, 105-193, 105- 194, 105-195, 105-196, 105-197, 105-198, 105-199 e 105-200.

[00206] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 106 de HPV16 L2
106- 115, 106-116, 106-117, 106-118, 106-119, 106-120, 106-121, 106-122, 106- 123, 106-124, 106-125, 106-126, 106-127, 106-128, 106-129, 106-130, 106-131, 106-132, 106-133, 106-134, 106-135, 106-136, 106-137, 106-138, 106-139, 106-140, 106-141, 106-142, 106-143, 106-144, 106-145, 106-146, 106-147, 106-148, 106-149, 106-150, 106-151, 106-152, 106-153, 106-154, 106-155, 106-156, 106-157, 106-158, 106-159, 106-160, 106-161, 106-162, 106-163, 106-164, 106-165, 106-166, 106-167, 106-168, 106-169, 106-170, 106-171, 106-172, 106-173, 106-174, 106-175, 106-176, 106-177, 106-178, 106-179, 106-180, 106-181, 106-182, 106-183, 106-184, 106-185, 106-186, 106-187, 106-188, 106-189, 106-190, 106-191, 106-192, 106-193, 106-194, 106- 195, 106-196, 106-197, 106-198, 106-199 e 106-200.

[00207] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 107 de HPV16
L2 107- 116, 107-117, 107-118, 107-119, 107-120, 107-121, 107-122, 107-123, 107- 124, 107-125, 107-126, 107-127, 107-128, 107-129, 107-130, 107-131, 107-132, 107-133, 107-134, 107-135, 107-136, 107-137, 107-138, 107-139, 107-140, 107-141, 107-142, 107-143, 107-144, 107-145, 107-146, 107-147, 107-148, 107-149, 107-150, 107-151, 107-152, 107-153, 107-154, 107-155, 107-156, 107-157, 107-158, 107-159, 107-160, 107-161, 107-162, 107-163, 107-164, 107-165, 107-166, 107-167, 107-168, 107-169, 107-170, 107-171, 107-172, 107-173, 107-174, 107-175, 107-176, 107-177, 107-178, 107-179, 107-180, 107-181, 107-182, 107-183, 107-184, 107-185, 107-186, 107-187, 107-188, 107-189, 107-190, 107-191, 107-192, 107-193, 107-194, 107-195, 107- 196, 107-197, 107-198, 107-199 e 107-200.

[00208] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 108 de HPV16 L2
108- 117, 108-118, 108-119, 108-120, 108-121, 108-122, 108-123, 108-124, 108- 125, 108-126, 108-127, 108-128, 108-129, 108-130, 108-131, 108-132, 108-133, 108-134, 108-135, 108-136, 108-137, 108-138, 108-139, 108-140, 108-141, 108-142, 108-143, 108-144, 108-145, 108-146, 108-147, 108-148, 108-149, 108-150, 108-151, 108-152, 108-153, 108-154, 108-155, 108-156, 108-157, 108-158, 108-159, 108-160, 108-161, 108-162, 108-163, 108-164, 108-165, 108-166, 108-167, 108-168, 108-169, 108-170, 108-171, 108-172, 108-173, 108-174, 108-175, 108-176, 108-177, 108-178, 108-179, 108-180, 108-181, 108-182, 108-183, 108-184, 108-185, 108-186, 108-187, 108-188, 108-189, 108-190, 108-191, 108-192, 108-193, 108-194, 108-195, 108-196, 108- 197, 108-198, 108-199 e 108-200.

[00209] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 109 de HPV16
L2 109- 118, 109-119, 109-120, 109-121, 109-122, 109-123, 109-124, 109-125, 109- 126, 109-127, 109-128, 109-129, 109-130, 109-131, 109-132, 109-133, 109-134, 109-135, 109-136, 109-137, 109-138, 109-139, 109-140, 109-141, 109-142, 109-143, 109-144, 109-145, 109-146, 109-147, 109-148, 109-149, 109-150, 109-151, 109-152, 109-153, 109-154, 109-155, 109-156, 109-157, 109-158, 109-159, 109-160, 109-161, 109-162, 109-163, 109-164, 109-165, 109-166, 109-167, 109-168, 109-169, 109-170, 109-171, 109-172, 109-173, 109-174, 109-175, 109-176, 109-177, 109-178, 109-179, 109-180, 109-181, 109-182, 109-183, 109-184, 109-185, 109-186, 109-187, 109-188, 109-189, 109-190, 109-191, 109-192, 109-193, 109-194, 109-195, 109-196, 109-197, 109-198, 109-199 e 109-200.

[00210] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 110 de HPV16 L2
110- 119, 110-120, 110-121, 110-122, 110-123, 110-124, 110-125, 110-126, 110-127, 110-128, 110-129, 110-130, 110-131, 110-132, 110-133, 110-134, 110-135, 110-136, 110-137, 110-138, 110-139, 110-140, 110-141, 110-142, 110-143, 110-144, 110-145, 110-146, 110-147, 110-148, 110-149, 110-150, 110-151, 110-152, 110-153, 110-154, 110-155, 110-156, 110-157, 110-158, 110-159, 110-160, 110-161, 110-162, 110-163, 110-164, 110-165, 110-166, 110-167, 110-168, 110-169, 110-170, 110-171, 110-172, 110-173, 110-174, 110-175, 110-176, 110-177, 110-178, 110-179, 110-180, 110-181, 110-182, 110-183, 110-184, 110-185, 110-186, 110-187, 110-188, 110-189, 110-190, 110-191, 110-192, 110-193, 110-194, 110-195, 110-196, 110-197, 110-198, 110- 199 e 110-200.

[00211] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 111 de HPV16 L2
111- 120, 111-121, 111-122, 111-123, 111-124, 111-125, 111-126, 111-127, 111- 128, 111-129, 111-130, 111-131, 111-132, 111-133, 111-134, 111-135, 111-136, 111-137, 111-138, 111-139, 111-140, 111-141, 111-142, 111-143, 111-144, 111-145, 111-146, 111-147, 111-148, 111-149, 111-150, 111-151, 111-152, 111-153, 111-154, 111-155, 111-156, 111-157, 111-158, 111-159, 111-160, 111-161, 111-162, 111-163, 111-164, 111-165, 111-166, 111-167, 111-168, 111-169, 111-170, 111-171, 111-172, 111-173, 111-174, 111-175, 111-176, 111-177, 111-178, 111-179, 111-180, 111-181, 111-182, 111-183, 111-184, 111-185, 111-186, 111-187, 111-188, 111-189, 111-190, 111- 191, 111-192, 111-193, 111-194, 111-195, 111-196, 111-197, 111-198, 111-199 e 111-200.

[00212] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 112 de HPV16
L2 112- 121, 112-122, 112-123, 112-124, 112-125, 112-126, 112-127, 112-128, 112- 129, 112-130, 112-131, 112-132, 112-133, 112-134, 112-135, 112-136, 112-137, 112-138, 112-139, 112-140, 112-141, 112-142, 112-143, 112-144, 112-145, 112-146, 112-147, 112-148, 112-149, 112-150, 112-151, 112-152, 112-153, 112-154, 112-155, 112-156, 112-157, 112-158, 112-159, 112-160, 112-161, 112-162, 112-163, 112-164, 112-165, 112-166, 112-167, 112-168, 112-169, 112-170, 112-171, 112-172, 112-173, 112-174, 112-175, 112-176, 112-177, 112-178, 112-179, 112-180, 112-181, 112-182, 112-183, 112-184, 112-185, 112-186, 112-187, 112-188, 112-189, 112-190, 112-191, 112- 192, 112-193, 112-194, 112-195, 112-196, 112-197, 112-198, 112-199 e 112-200.

[00213] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 113 de HPV16 L2
113- 122, 113-123, 113-124, 113-125, 113-126, 113-127, 113-128, 113-129, 113- 130, 113-131, 113-132, 113-133, 113-134, 113-135, 113-136, 113-137, 113-138, 113-139, 113-140, 113-141, 113-142, 113-143, 113-144, 113-145, 113-146, 113-147, 113-148, 113-149, 113-150, 113-151, 113-152, 113-153, 113-154, 113-155, 113-156, 113-157, 113-158, 113-159, 113-160, 113-161, 113-162, 113-163, 113-164, 113-165, 113-166, 113-167, 113-168, 113-169, 113-170, 113-171, 113-172, 113-173, 113-174, 113-175, 113-176, 113-177, 113-178, 113-179, 113-180, 113-181, 113-182, 113-183, 113-184, 113-185, 113-186, 113-187, 113-188, 113-189, 113-190, 113-191, 113-192, 113- 193, 113-194, 113-195, 113-196, 113-197, 113-198, 113-199 e 113-200.

[00214] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 114 de HPV16 L2
114- 123, 114-124, 114-125, 114-126, 114-127, 114-128, 114-129, 114-130, 114- 131, 114-132, 114-133, 114-134, 114-135, 114-136, 114-137, 114-138, 114-139, 114-140, 114-141, 114-142, 114-143, 114-144, 114-145, 114-146, 114-147, 114-148, 114-149, 114-150, 114-151, 114-152, 114-153, 114-154, 114-155, 114-156, 114-157, 114-158, 114-159, 114-160, 114-161, 114-162, 114-163, 114-164, 114-165, 114-166, 114-167, 114-168, 114-169, 114-170, 114-171, 114-172, 114-173, 114-174, 114-175, 114-176, 114-177, 114-178, 114-179, 114-180, 114-181, 114-182, 114-183, 114-184, 114-185, 114-186, 114-187, 114-188, 114-189, 114-190, 114-191, 114-192, 114-193, 114- 194, 114-195, 114-196, 114-197, 114-198, 114-199 e 114-200.

[00215] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 115 de HPV16 L2
115- 124, 115-125, 115-126, 115-127, 115-128, 115-129, 115-130, 115-131, 115- 132, 115-133, 115-134, 115-135, 115-136, 115-137, 115-138, 115-139, 115-140, 115-141, 115-142, 115-143, 115-144, 115-145, 115-146, 115-147, 115-148, 115-149, 115-150, 115-151, 115-152, 115-153, 115-154, 115-155, 115-156, 115-157, 115-158, 115-159, 115-160, 115-161, 115-162, 115-163, 115-164, 115-165, 115-166, 115-167, 115-168, 115-169, 115-170, 115-171, 115-172, 115-173, 115-174, 115-175, 115-176, 115-177, 115-178, 115-179, 115-180, 115-181, 115-182, 115-183, 115-184, 115-185, 115-186, 115-187, 115-188, 115-189, 115-190, 115-191, 115-192, 115-193, 115-194, 115- 195, 115-196, 115-197, 115-198, 115-199 e 115-200.

[00216] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 116 de HPV16 L2
116- 125, 116-126, 116-127, 116-128, 116-129, 116-130, 116-131, 116-132, 116- 133, 116-134, 116-135, 116-136, 116-137, 116-138, 116-139, 116-140, 116-141, 116-142, 116-143, 116-144, 116-145, 116-146, 116-147, 116-148, 116-149, 116-150, 116-151, 116-152, 116-153, 116-154, 116-155, 116-156, 116-157, 116-158, 116-159, 116-160, 116-161, 116-162, 116-163, 116-164, 116-165, 116-166, 116-167, 116-168, 116-169, 116-170, 116-171, 116-172, 116-173, 116-174, 116-175, 116-176, 116-177, 116-178, 116-179, 116-180, 116-181, 116-182, 116-183, 116-184, 116-185, 116-186, 116-187, 116-188, 116-189, 116-190, 116-191, 116-192, 116-193, 116-194, 116-195, 116-196, 116-197, 116-198, 116-199 e 116-200.

[00217] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 117 de HPV16 L2
117- 126, 117-127, 117-128, 117-129, 117-130, 117-131, 117-132, 117-133, 117-134, 117-135, 117-136, 117-137, 117-138, 117-139, 117-140, 117-141, 117-142, 117-143, 117-144, 117-145, 117-146, 117-147, 117-148, 117-149, 117-150, 117-151, 117-152, 117-153, 117-154, 117-155, 117-156, 117-157, 117-158, 117-159, 117-160, 117-161, 117-162, 117-163, 117-164, 117-165, 117-166, 117-167, 117-168, 117-169, 117-170, 117-171, 117-172, 117-173, 117-174, 117-175, 117-176, 117-177, 117-178, 117-179, 117-180, 117-181, 117-182, 117-183, 117-184, 117-185, 117-186, 117-187, 117-188, 117-189, 117-190, 117-191, 117-192, 117-193, 117-194, 117-195, 117-196, 117- 197, 117-198, 117-199 e 117-200.

[00218] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 118 de HPV16 L2
118- 127, 118-128, 118-129, 118-130, 118-131, 118-132, 118-133, 118-134, 118- 135, 118-136, 118-137, 118-138, 118-139, 118-140, 118-141, 118-142, 118-143, 118-144, 118-145, 118-146, 118-147, 118-148, 118-149, 118-150, 118-151, 118-152, 118-153, 118-154, 118-155, 118-156, 118-157, 118-158, 118-159, 118-160, 118-161, 118-162, 118-163, 118-164, 118-165, 118-166, 118-167, 118-168, 118-169, 118-170, 118-171, 118-172, 118-173, 118-174, 118-175, 118-176, 118-177, 118-178, 118-179, 118-180, 118-181, 118-182, 118-183, 118-184, 118-185, 118-186, 118-187, 118-188, 118-189, 118-190, 118-191, 118-192, 118-193, 118-194, 118-195, 118-196, 118-197, 118- 198, 118-199 e 118-200.

[00219] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 119 de HPV16 L2
119- 128, 119-129, 119-130, 119-131, 119-132, 119-133, 119-134, 119-135, 119- 136, 119-137, 119-138, 119-139, 119-140, 119-141, 119-142, 119-143, 119-144, 119-145, 119-146, 119-147, 119-148, 119-149, 119-150, 119-151, 119-152, 119-153, 119-154, 119-155, 119-156, 119-157, 119-158, 119-159, 119-160, 119-161, 119-162, 119-163, 119-164, 119-165, 119-166, 119-167, 119-168, 119-169, 119-170, 119-171, 119-172, 119-173, 119-174, 119-175, 119-176, 119-177, 119-178, 119-179, 119-180, 119-181, 119-182, 119-183, 119-184, 119-185, 119-186, 119-187, 119-188, 119-189, 119-190, 119-191, 119-192, 119-193, 119-194, 119-195, 119-196, 119-197, 119-198, 119- 199 e 119-200.

[00220] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 120 de HPV16 L2
120- 129, 120-130, 120-131, 120-132, 120-133, 120-134, 120-135, 120-136, 120- 137, 120-138, 120-139, 120-140, 120-141, 120-142, 120-143, 120-144, 120-145, 120-146, 120-147, 120-148, 120-149, 120-150, 120-151, 120-152, 120-153, 120-154, 120-155, 120-156, 120-157, 120-158, 120-159, 120-160, 120-161, 120-162, 120-163, 120-164, 120-165, 120-166, 120-167, 120-168, 120-169, 120-170, 120-171, 120-172, 120-173, 120-174, 120-175, 120-176, 120-177, 120-178, 120-179, 120-180, 120-181, 120-182, 120-183, 120-184, 120-185, 120-186, 120-187, 120-188, 120-189, 120-190, 120- 191, 120-192, 120-193, 120-194, 120-195, 120-196, 120-197, 120-198, 120-199 e 120-200.

[00221] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 121 de HPV16
L2 121- 130, 121-131, 121-132, 121-133, 121-134, 121-135, 121-136, 121-137, 121- 138, 121-139, 121-140, 121-141, 121-142, 121-143, 121-144, 121-145, 121-146, 121-147, 121-148, 121-149, 121-150, 121-151, 121-152, 121-153, 121-154, 121-155, 121-156, 121-157, 121-158, 121-159, 121-160, 121-161, 121-162, 121-163, 121-164, 121-165, 121-166, 121-167, 121-168, 121-169, 121-170, 121-171, 121-172, 121-173, 121-174, 121-175, 121-176, 121-177, 121-178, 121-179, 121-180, 121-181, 121-182, 121-183, 121-184, 121-185, 121-186, 121-187, 121-188, 121-189, 121-190, 121-191, 121-192, 121-193, 121-194, 121-195, 121-196, 121-197, 121-198, 121-199 e 121-200.

[00222] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 122 de HPV16 L2
122- 131, 122-132, 122-133, 122-134, 122-135, 122-136, 122-137, 122-138, 122-139, 122-140, 122-141, 122-142, 122-143, 122-144, 122-145, 122-146, 122-147, 122-148, 122-149, 122-150, 122-151, 122-152, 122-153, 122-154, 122-155, 122-156, 122-157, 122-158, 122-159, 122-160, 122-161, 122-162, 122-163, 122-164, 122-165, 122-166, 122-167, 122-168, 122-169, 122-170, 122-171, 122-172, 122-173, 122-174, 122-175, 122-176, 122-177, 122-178, 122-179, 122-180, 122-181, 122-182, 122-183, 122-184, 122-185, 122-186, 122-187, 122-188, 122-189, 122-190, 122-191, 122-192, 122- 193, 122-194, 122-195, 122-196, 122-197, 122-198, 122-199 e 122-200.

[00223] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 123 de HPV16 L2
123- 132, 123-133, 123-134, 123-135, 123-136, 123-137, 123-138, 123-139, 123- 140, 123-141, 123-142, 123-143, 123-144, 123-145, 123-146, 123-147, 123-148, 123-149, 123-150, 123-151, 123-152, 123-153, 123-154, 123-155, 123-156, 123-157, 123-158, 123-159, 123-160, 123-161, 123-162, 123-163, 123-164, 123-165, 123-166, 123-167, 123-168, 123-169, 123-170, 123-171, 123-172, 123-173, 123-174, 123-175, 123-176, 123-177, 123-178, 123-179, 123-180, 123-181, 123-182, 123-183, 123-184, 123-185, 123-186, 123-187, 123-188, 123-189, 123-190, 123-191, 123-192, 123-193, 123- 194, 123-195, 123-196, 123-197, 123-198, 123-199 e 123-200.

[00224] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 124 de HPV16 L2
124- 133, 124-134, 124-135, 124-136, 124-137, 124-138, 124-139, 124-140, 124- 141, 124-142, 124-143, 124-144, 124-145, 124-146, 124-147, 124-148, 124-149, 124-150, 124-151, 124-152, 124-153, 124-154, 124-155, 124-156, 124-157, 124-158, 124-159, 124-160, 124-161, 124-162, 124-163, 124-164, 124-165, 124-166, 124-167, 124-168, 124-169, 124-170, 124-171, 124-172, 124-173, 124-174, 124-175, 124-176, 124-177, 124-178, 124-179, 124-180, 124-181, 124-182, 124-183, 124-184, 124-185, 124-186, 124-187, 124-188, 124-189, 124-190, 124-191, 124-192, 124-193, 124-194, 124- 195, 124-196, 124-197, 124-198, 124-199 e 124-200.

[00225]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 125 de HPV16 L2
125-134, 125-135, 125-136, 125-137, 125-138, 125-139, 125-140, 125-141, 125- 142, 125-143, 125-144, 125-145, 125-146, 125-147, 125-148, 125-149, 125-150, 125-151, 125-152, 125-153, 125-154, 125-155, 125-156, 125-157, 125-158, 125-159, 125-160, 125-161, 125-162, 125-163, 125-164, 125-165, 125-166, 125-167, 125-168, 125-169, 125-170, 125-171, 125-172, 125-173, 125-174, 125-175, 125-176, 125-177, 125-178, 125-179, 125-180, 125-181, 125-182, 125-183, 125-184, 125-185, 125-186, 125-187, 125-188, 125-189, 125-190, 125-191, 125-192, 125-193, 125-194, 125-195, 125-196, 125-197, 125-198, 125-199 e 125-200.

[00226] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 126 de HPV16 L2
126- 135, 126-136, 126-137, 126-138, 126-139, 126-140, 126-141, 126-142, 126-143, 126-144, 126-145, 126-146, 126-147, 126-148, 126-149, 126-150, 126-151, 126-152, 126-153, 126-154, 126-155, 126-156, 126-157, 126-158, 126-159, 126-160, 126-161, 126-162, 126-163, 126-164, 126-165, 126-166, 126-167, 126-168, 126-169, 126-170, 126-171, 126-172, 126-173, 126-174, 126-175, 126-176, 126-177, 126-178, 126-179, 126-180, 126-181, 126-182, 126-183, 126-184, 126-185, 126-186, 126-187, 126-188, 126-189, 126-190, 126-191, 126-192, 126-193, 126-194, 126-195, 126-196, 126- 197, 126-198, 126-199 e 126-200.

[00227] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 127 de HPV16 L2
127- 136, 127-137, 127-138, 127-139, 127-140, 127-141, 127-142, 127-143, 127- 144, 127-145, 127-146, 127-147, 127-148, 127-149, 127-150, 127-151, 127-152, 127-153, 127-154, 127-155, 127-156, 127-157, 127-158, 127-159, 127-160, 127-161, 127-162, 127-163, 127-164, 127-165, 127-166, 127-167, 127-168, 127-169, 127-170, 127-171, 127-172, 127-173, 127-174, 127-175, 127-176, 127-177, 127-178, 127-179, 127-180, 127-181, 127-182, 127-183, 127-184, 127-185, 127-186, 127-187, 127-188, 127-189, 127-190, 127-191, 127-192, 127-193, 127-194, 127-195, 127-196, 127-197, 127- 198, 127-199 e 127-200.

[00228] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 128 de HPV16 L2
128- 137, 128-138, 128-139, 128-140, 128-141, 128-142, 128-143, 128-144, 128- 145, 128-146, 128-147, 128-148, 128-149, 128-150, 128-151, 128-152, 128-153, 128-154, 128-155, 128-156, 128-157, 128-158, 128-159, 128-160, 128-161, 128-162, 128-163, 128-164, 128-165, 128-166, 128-167, 128-168, 128-169, 128-170, 128-171, 128-172, 128-173, 128-174, 128-175, 128-176, 128-177, 128-178, 128-179, 128-180, 128-181, 128-182, 128-183, 128-184, 128-185, 128-186, 128-187, 128-188, 128-189, 128-190, 128-191, 128-192, 128-193, 128-194, 128-195, 128-196, 128-197, 128-198, 128- 199 e 128-200.

[00229] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 129 de HPV16 L2
129- 138, 129-139, 129-140, 129-141, 129-142, 129-143, 129-144, 129-145, 129- 146, 129-147, 129-148, 129-149, 129-150, 129-151, 129-152, 129-153, 129-154, 129-155, 129-156, 129-157, 129-158, 129-159, 129-160, 129-161, 129-162, 129-163, 129-164, 129-165, 129-166, 129-167, 129-168, 129-169, 129-170, 129-171, 129-172, 129-173, 129-174, 129-175, 129-176, 129-177, 129-178, 129-179, 129-180, 129-181, 129-182, 129-183, 129-184, 129-185, 129-186, 129-187, 129-188, 129-189, 129-190, 129-191, 129-192, 129-193, 129-194, 129-195, 129-196, 129-197, 129-198, 129-199 e 129-200.

[00230] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 130 de HPV16 L2
130- 139, 130-140, 130-141, 130-142, 130-143, 130-144, 130-145, 130-146, 130-147, 130-148, 130-149, 130-150, 130-151, 130-152, 130-153, 130-154, 130-155, 130-156, 130-157, 130-158, 130-159, 130-160, 130-161, 130-162, 130-163, 130-164, 130-165, 130-166, 130-167, 130-168, 130-169, 130-170, 130-171, 130-172, 130-173, 130-174, 130-175, 130-176, 130-177, 130-178, 130-179, 130-180, 130-181, 130-182, 130-183, 130-184, 130-185, 130-186, 130-187, 130-188, 130-189, 130-190, 130-191, 130- 192, 130-193, 130-194, 130-195, 130-196, 130-197, 130-198, 130-199 e 130-200.

[00231] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 131 de HPV16 L2
131- 140, 131-141, 131-142, 131-143, 131-144, 131-145, 131-146, 131-147, 131- 148, 131-149, 131-150, 131-151, 131-152, 131-153, 131-154, 131-155, 131-156, 131-157, 131-158, 131-159, 131-160, 131-161, 131-162, 131-163, 131-164, 131-165, 131-166, 131-167, 131-168, 131-169, 131-170, 131-171, 131-172, 131-173, 131-174, 131-175, 131-176, 131-177, 131-178, 131-179, 131-180, 131-181, 131-182, 131-183, 131-184, 131-185, 131-186, 131-187, 131-188, 131-189, 131-190, 131-191, 131-192, 131- 193, 131-194, 131-195, 131-196, 131-197, 131-198, 131-199 e 131-200.

[00232] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 132 de HPV16 L2
132- 141, 132-142, 132-143, 132-144, 132-145, 132-146, 132-147, 132-148, 132- 149, 132-150, 132-151, 132-152, 132-153, 132-154, 132-155, 132-156, 132-157, 132-158, 132-159, 132-160, 132-161, 132-162, 132-163, 132-164, 132-165, 132-166, 132-167, 132-168, 132-169, 132-170, 132-171, 132-172, 132-173, 132-174, 132-175, 132-176, 132-177, 132-178, 132-179, 132-180, 132-181, 132-182, 132-183, 132-184, 132-185, 132-186, 132-187, 132-188, 132-189, 132-190, 132-191, 132-192, 132-193, 132-194, 132-195, 132-196, 132-197, 132-198, 132-199 e 132-200.

[00233] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 133 de HPV16 L2
133- 142, 133-143, 133-144, 133-145, 133-146, 133-147, 133-148, 133-149, 133-150, 133-151, 133-152, 133-153, 133-154, 133-155, 133-156, 133-157, 133-158, 133-159, 133-160, 133-161, 133-162, 133-163, 133-164, 133-165, 133-166, 133-167, 133-168, 133-169, 133-170, 133-171, 133-172, 133-173, 133-174, 133-175, 133-176, 133-177, 133-178, 133-179, 133-180, 133-181, 133-182, 133-183, 133-184, 133-185, 133-186, 133-187, 133-188, 133-189, 133-190, 133-191, 133-192, 133-193, 133-194, 133- 195, 133-196, 133-197, 133-198, 133-199 e 133-200.

[00234] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 134 de HPV16 L2
134- 143, 134-144, 134-145, 134-146, 134-147, 134-148, 134-149, 134-150, 134- 151, 134-152, 134-153, 134-154, 134-155, 134-156, 134-157, 134-158, 134-159, 134-160, 134-161, 134-162, 134-163, 134-164, 134-165, 134-166, 134-167, 134-168, 134-169, 134-170, 134-171, 134-172, 134-173, 134-174, 134-175, 134-176, 134-177, 134-178, 134-179, 134-180, 134-181, 134-182, 134-183, 134-184, 134-185, 134-186, 134-187, 134-188, 134-189, 134-190, 134-191, 134-192, 134-193, 134-194, 134-195, 134- 196, 134-197, 134-198, 134-199 e 134-200.

[00235] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 135 de HPV16 L2
135- 144, 135-145, 135-146, 135-147, 135-148, 135-149, 135-150, 135-151, 135- 152, 135-153, 135-154, 135-155, 135-156, 135-157, 135-158, 135-159, 135-160, 135-161, 135-162, 135-163, 135-164, 135-165, 135-166, 135-167, 135-168, 135-169, 135-170, 135-171, 135-172, 135-173, 135-174, 135-175, 135-176, 135-177, 135-178, 135-179, 135-180, 135-181, 135-182, 135-183, 135-184, 135-185, 135-186, 135-187, 135-188, 135-189, 135-190, 135-191, 135-192, 135-193, 135-194, 135-195, 135-196, 135-197, 135-198, 135-199 e 135-200.

[00236] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 136 de HPV16 L2
136- 145, 136-146, 136-147, 136-148, 136-149, 136-150, 136-151, 136-152, 136-153, 136-154, 136-155, 136-156, 136-157, 136-158, 136-159, 136-160, 136-161, 136-162, 136-163, 136-164, 136-165, 136-166, 136-167, 136-168, 136-169, 136-170, 136-171, 136-172, 136-173, 136-174, 136-175, 136-176, 136-177, 136-178, 136-179, 136-180, 136-181, 136-182, 136-183, 136-184, 136-185, 136-186, 136-187, 136-188, 136-189, 136-190, 136-191, 136-192, 136-193, 136-194, 136-195, 136-196, 136-197, 136- 198, 136-199 e 136-200.

[00237] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 137 de HPV16 L2
137- 146, 137-147, 137-148, 137-149, 137-150, 137-151, 137-152, 137-153, 137- 154, 137-155, 137-156, 137-157, 137-158, 137-159, 137-160, 137-161, 137-162, 137-163, 137-164, 137-165, 137-166, 137-167, 137-168, 137-169, 137-170, 137-171, 137-172, 137-173, 137-174, 137-175, 137-176, 137-177, 137-178, 137-179, 137-180, 137-181, 137-182, 137-183, 137-184, 137-185, 137-186, 137-187, 137-188, 137-189, 137-190, 137-191, 137-192, 137-193, 137-194, 137-195, 137-196, 137-197, 137-198, 137- 199 e 137-200.

[00238] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 138 de HPV16 L2
138- 147, 138-148, 138-149, 138-150, 138-151, 138-152, 138-153, 138-154, 138- 155, 138-156, 138-157, 138-158, 138-159, 138-160, 138-161, 138-162, 138-163, 138-164, 138-165, 138-166, 138-167, 138-168, 138-169, 138-170, 138-171, 138-172, 138-173, 138-174, 138-175, 138-176, 138-177, 138-178, 138-179, 138-180, 138-181, 138-182, 138-183, 138-184, 138-185, 138-186, 138-187, 138-188, 138-189, 138-190, 138-191, 138-192, 138-193, 138-194, 138-195, 138-196, 138-197, 138-198, 138-199 e 138-200.

[00239] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 139 de HPV16 L2
139- 148, 139-149, 139-150, 139-151, 139-152, 139-153, 139-154, 139-155, 139-156, 139-157, 139-158, 139-159, 139-160, 139-161, 139-162, 139-163, 139-164, 139-165, 139-166, 139-167, 139-168, 139-169, 139-170, 139-171, 139-172, 139-173, 139-174, 139-175, 139-176, 139-177, 139-178, 139-179, 139-180, 139-181, 139-182, 139-183, 139-184, 139-185, 139-186, 139-187, 139-188, 139-189, 139-190, 139-191, 139- 192, 139-193, 139-194, 139-195, 139-196, 139-197, 139-198, 139-199 e 139-200.

[00240] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 140 de HPV16 L2
140- 149, 140-150, 140-151, 140-152, 140-153, 140-154, 140-155, 140-156, 140- 157, 140-158, 140-159, 140-160, 140-161, 140-162, 140-163, 140-164, 140-165, 140-166, 140-167, 140-168, 140-169, 140-170, 140-171, 140-172, 140-173, 140-174, 140-175, 140-176, 140-177, 140-178, 140-179, 140-180, 140-181, 140-182, 140-183, 140-184, 140-185, 140-186, 140-187, 140-188, 140-189, 140-190, 140-191, 140-192, 140- 193, 140-194, 140-195, 140-196, 140-197, 140-198, 140-199 e 140-200.

[00241] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 141 de HPV16 L2
141- 150, 141-151, 141-152, 141-153, 141-154, 141-155, 141-156, 141-157, 141- 158, 141-159, 141-160, 141-161, 141-162, 141-163, 141-164, 141-165, 141-166, 141-167, 141-168, 141-169, 141-170, 141-171, 141-172, 141-173, 141-174, 141-175, 141-176, 141-177, 141-178, 141-179, 141-180, 141-181, 141-182, 141-183, 141-184, 141-185, 141-186, 141-187, 141-188, 141-189, 141-190, 141-191, 141-192, 141-193, 141-194, 141-195, 141-196, 141-197, 141-198, 141-199 e 141-200.

[00242] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 142 de HPV16 L2
142- 151, 142-152, 142-153, 142-154, 142-155, 142-156, 142-157, 142-158, 142-159, 142-160, 142-161, 142-162, 142-163, 142-164, 142-165, 142-166, 142-167, 142-168, 142-169, 142-170, 142-171, 142-172, 142-173, 142-174, 142-175, 142-176, 142-177, 142-178, 142-179, 142-180, 142-181, 142-182, 142-183, 142-184, 142-185, 142-186, 142-187, 142-188, 142-189, 142-190, 142-191, 142-192, 142-193, 142-194, 142- 195, 142-196, 142-197, 142-198, 142-199 e 142-200.

[00243] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 143 de HPV16 L2
143- 152, 143-153, 143-154, 143-155, 143-156, 143-157, 143-158, 143-159, 143- 160, 143-161, 143-162, 143-163, 143-164, 143-165, 143-166, 143-167, 143-168, 143-169, 143-170, 143-171, 143-172, 143-173, 143-174, 143-175, 143-176, 143-177, 143-178, 143-179, 143-180, 143-181, 143-182, 143-183, 143-184, 143-185, 143-186, 143-187, 143-188, 143-189, 143-190, 143-191, 143-192, 143-193, 143-194, 143-195, 143- 196, 143-197, 143-198, 143-199 e 143-200.

[00244] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 144 de HPV16 L2
144- 153, 144-154, 144-155, 144-156, 144-157, 144-158, 144-159, 144-160, 144- 161, 144-162, 144-163, 144-164, 144-165, 144-166, 144-167, 144-168, 144-169, 144-170, 144-171, 144-172, 144-173, 144-174, 144-175, 144-176, 144-177, 144-178, 144-179, 144-180, 144-181, 144-182, 144-183, 144-184, 144-185, 144-186, 144-187, 144-188, 144-189, 144-190, 144-191, 144-192, 144-193, 144-194, 144-195, 144-196, 144- 197, 144-198, 144-199 e 144-200.

[00245] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 145 de HPV16 L2
145- 154, 145-155, 145-156, 145-157, 145-158, 145-159, 145-160, 145-161, 145- 162, 145-163, 145-164, 145-165, 145-166, 145-167, 145-168, 145-169, 145-170, 145-171, 145-172, 145-173, 145-174, 145-175, 145-176, 145-177, 145-178, 145-179, 145-180, 145-181, 145-182, 145-183, 145-184, 145-185, 145-186, 145-187, 145-188, 145-189, 145-190, 145-191, 145-192, 145-193, 145-194, 145-195, 145-196, 145-197, 145-198, 145-199 e 145-200.

[00246] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 146 de HPV16 L2
146- 155, 146-156, 146-157, 146-158, 146-159, 146-160, 146-161, 146-162, 146-163, 146-164, 146-165, 146-166, 146-167, 146-168, 146-169, 146-170, 146-171, 146-172, 146-173, 146-174, 146-175, 146-176, 146-177, 146-178, 146-179, 146-180, 146-181, 146-182, 146-183, 146-184, 146-185, 146-186, 146-187, 146-188, 146-189, 146-190, 146-191, 146-192, 146-193, 146-194, 146-195, 146-196, 146-197, 146-198, 146- 199 e 146-200.

[00247] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 147 de HPV16 L2
147- 156, 147-157, 147-158, 147-159, 147-160, 147-161, 147-162, 147-163, 147- 164, 147-165, 147-166, 147-167, 147-168, 147-169, 147-170, 147-171, 147-172, 147-173, 147-174, 147-175, 147-176, 147-177, 147-178, 147-179, 147-180, 147-181, 147-182, 147-183, 147-184, 147-185, 147-186, 147-187, 147-188, 147-189, 147-190, 147- 191, 147-192, 147-193, 147-194, 147-195, 147-196, 147-197, 147-198, 147-199 e 147-200.

[00248] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 148 de HPV16 L2
148- 157, 148-158, 148-159, 148-160, 148-161, 148-162, 148-163, 148-164, 148- 165, 148-166, 148-167, 148-168, 148-169, 148-170, 148-171, 148-172, 148-173, 148-174, 148-175, 148-176, 148-177, 148-178, 148-179, 148-180, 148-181, 148-182, 148-183, 148-184, 148-185, 148-186, 148-187, 148-188, 148-189, 148-190, 148-191, 148-192, 148-193, 148-194, 148-195, 148-196, 148-197, 148-198, 148-199 e 148-200.

[00249] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 149 de HPV16 L2
149- 158, 149-159, 149-160, 149-161, 149-162, 149-163, 149-164, 149-165, 149-166, 149-167, 149-168, 149-169, 149-170, 149-171, 149-172, 149-173, 149-174, 149-175, 149-176, 149-177, 149-178, 149-179, 149-180, 149-181, 149-182, 149-183, 149-184, 149-185, 149-186, 149-187, 149-188, 149-189, 149-190, 149-191, 149-192, 149- 193, 149-194, 149-195, 149-196, 149-197, 149-198, 149-199 e 149-200.

[00250] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 150 de HPV16 L2
150- 159, 150-160, 150-161, 150-162, 150-163, 150-164, 150-165, 150-166, 150- 167, 150-168, 150-169, 150-170, 150-171, 150-172, 150-173, 150-174, 150-175, 150-176, 150-177, 150-178, 150-179, 150-180, 150-181, 150-182, 150-183, 150-184, 150-185, 150-186, 150-187, 150-188, 150-189, 150-190, 150-191, 150-192, 150-193, 150- 194, 150-195, 150-196, 150-197, 150-198, 150-199 e 150-200.

[00251] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 151 de HPV16 L2
151- 160, 151-161, 151-162, 151-163, 151-164, 151-165, 151-166, 151-167, 151- 168, 151-169, 151-170, 151-171, 151-172, 151-173, 151-174, 151-175, 151-176, 151-177, 151-178, 151-179, 151-180, 151-181, 151-182, 151-183, 151-184, 151-185, 151-186, 151-187, 151-188, 151-189, 151-190, 151-191, 151-192, 151-193, 151-194, 151-195, 151-196, 151-197, 151-198, 151-199 e 151-200.

[00252]Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 152 de HPV16 L2
152-161, 152-162, 152-163, 152-164, 152-165, 152-166, 152-167, 152-168, 152-169, 152-170, 152-171, 152-172, 152-173, 152-174, 152-175, 152-176, 152-177, 152-178, 152-179, 152-180, 152-181, 152-182, 152-183, 152-184, 152-185, 152-186, 152-187, 152-188, 152-189, 152-190, 152-191, 152-192, 152-193, 152-194, 152-195, 152- 196, 152-197, 152-198, 152-199 e 152-200.

[00253] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 153 de HPV16 L2
153- 162, 153-163, 153-164, 153-165, 153-166, 153-167, 153-168, 153-169, 153- 170, 153-171, 153-172, 153-173, 153-174, 153-175, 153-176, 153-177, 153-178, 153-179, 153-180, 153-181, 153-182, 153-183, 153-184, 153-185, 153-186, 153-187, 153-188, 153-189, 153-190, 153-191, 153-192, 153-193, 153-194, 153-195, 153-196, 153- 197, 153-198, 153-199 e 153-200.

[00254] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 154 de HPV16 L2
154- 163, 154-164, 154-165, 154-166, 154-167, 154-168, 154-169, 154-170, 154- 171, 154-172, 154-173, 154-174, 154-175, 154-176, 154-177, 154-178, 154-179, 154-180, 154-181, 154-182, 154-183, 154-184, 154-185, 154-186, 154-187, 154-188, 154-189, 154-190, 154-191, 154-192, 154-193, 154-194, 154-195, 154-196, 154-197, 154- 198, 154-199 e 154-200.

[00255] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 155 de HPV16 L2
155- 164, 155-165, 155-166, 155-167, 155-168, 155-169, 155-170, 155-171, 155- 172, 155-173, 155-174, 155-175, 155-176, 155-177, 155-178, 155-179, 155-180, 155-181, 155-182, 155-183, 155-184, 155-185, 155-186, 155-187, 155-188, 155-189, 155-190, 155-191, 155-192, 155-193, 155-194, 155-195, 155-196, 155-197, 155-198, 155- 199 e 155-200.

[00256] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 156 de HPV16 L2
156- 165, 156-166, 156-167, 156-168, 156-169, 156-170, 156-171, 156-172, 156- 173, 156-174, 156-175, 156-176, 156-177, 156-178, 156-179, 156-180, 156-181, 156-182, 156-183, 156-184, 156-185, 156-186, 156-187, 156-188, 156-189, 156-190, 156- 191, 156-192, 156-193, 156-194, 156-195, 156-196, 156-197, 156-198, 156-199 e 156-200.

[00257] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 157 de HPV16 L2
157- 166, 157-167, 157-168, 157-169, 157-170, 157-171, 157-172, 157-173, 157- 174, 157-175, 157-176, 157-177, 157-178, 157-179, 157-180, 157-181, 157-182, 157-183, 157-184, 157-185, 157-186, 157-187, 157-188, 157-189, 157-190, 157-191, 157- 192, 157-193, 157-194, 157-195, 157-196, 157-197, 157-198, 157-199 e 157-200.

[00258] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 158 de HPV16 L2
158- 167, 158-168, 158-169, 158-170, 158-171, 158-172, 158-173, 158-174, 158- 175, 158-176, 158-177, 158-178, 158-179, 158-180, 158-181, 158-182, 158-183, 158-184, 158-185, 158-186, 158-187, 158-188, 158-189, 158-190, 158-191, 158-192, 158- 193, 158-194, 158-195, 158-196, 158-197, 158-198, 158-199 e 158-200.

[00259] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 159 de HPV16 L2
159- 168, 159-169, 159-170, 159-171, 159-172, 159-173, 159-174, 159-175, 159- 176, 159-177, 159-178, 159-179, 159-180, 159-181, 159-182, 159-183, 159-184, 159-185, 159-186, 159-187, 159-188, 159-189, 159-190, 159-191, 159-192, 159-193, 159- 194, 159-195, 159-196, 159-197, 159-198, 159-199 e 159-200.

[00260] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 160 de HPV16 L2
160- 169, 160-170, 160-171, 160-172, 160-173, 160-174, 160-175, 160-176, 160- 177, 160-178, 160-179, 160-180, 160-181, 160-182, 160-183, 160-184, 160-185, 160-186, 160-187, 160-188, 160-189, 160-190, 160-191, 160-192, 160-193, 160-194, 160- 195, 160-196, 160-197, 160-198, 160-199 e 160-200.

[00261] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 161 de HPV16 L2
161- 170, 161-171, 161-172, 161-173, 161-174, 161-175, 161-176, 161-177, 161- 178, 161-179, 161-180, 161-181, 161-182, 161-183, 161-184, 161-185, 161-186, 161-187, 161-188, 161-189, 161-190, 161-191, 161-192, 161-193, 161-194, 161-195, 161- 196, 161-197, 161-198, 161-199 e 161-200.

[00262] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 162 de HPV16 L2
162- 171, 162-172, 162-173, 162-174, 162-175, 162-176, 162-177, 162-178, 162- 179, 162-180, 162-181, 162-182, 162-183, 162-184, 162-185, 162-186, 162-187, 162-188, 162-189, 162-190, 162-191, 162-192, 162-193, 162-194, 162-195, 162-196, 162- 197, 162-198, 162-199 e 162-200.

[00263] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 163 de HPV16 L2
163- 172, 163-173, 163-174, 163-175, 163-176, 163-177, 163-178, 163-179, 163- 180, 163-181, 163-182, 163-183, 163-184, 163-185, 163-186, 163-187, 163-188, 163-189, 163-190, 163-191, 163-192, 163-193, 163-194, 163-195, 163-196, 163-197, 163- 198, 163-199 e 163-200.

[00264] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 164 de HPV16 L2
164- 173, 164-174, 164-175, 164-176, 164-177, 164-178, 164-179, 164-180, 164- 181, 164-182, 164-183, 164-184, 164-185, 164-186, 164-187, 164-188, 164-189, 164-190, 164-191, 164-192, 164-193, 164-194, 164-195, 164-196, 164-197, 164-198, 164-199 e 164-200.

[00265] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 165 de HPV16 L2
165- 174, 165-175, 165-176, 165-177, 165-178, 165-179, 165-180, 165-181, 165-182, 165-183, 165-184, 165-185, 165-186, 165-187, 165-188, 165-189, 165-190, 165- 191, 165-192, 165-193, 165-194, 165-195, 165-196, 165-197, 165-198, 165-199 e 165-200.

[00266] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 166 de HPV16 L2
166- 175, 166-176, 166-177, 166-178, 166-179, 166-180, 166-181, 166-182, 166- 183, 166-184, 166-185, 166-186, 166-187, 166-188, 166-189, 166-190, 166-191, 166- 192, 166-193, 166-194, 166-195, 166-196, 166-197, 166-198, 166-199 e 166-200.

[00267] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 167 de HPV16 L2
167- 176, 167-177, 167-178, 167-179, 167-180, 167-181, 167-182, 167-183, 167- 184, 167-185, 167-186, 167-187, 167-188, 167-189, 167-190, 167-191, 167-192, 167- 193, 167-194, 167-195, 167-196, 167-197, 167-198, 167-199 e 167-200.

[00268] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 168 de HPV16 L2
168- 177, 168-178, 168-179, 168-180, 168-181, 168-182, 168-183, 168-184, 168- 185, 168-186, 168-187, 168-188, 168-189, 168-190, 168-191, 168-192, 168-193, 168- 194, 168-195, 168-196, 168-197, 168-198, 168-199 e 168-200.

[00269] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 169 de HPV16 L2
169- 178, 169-179, 169-180, 169-181, 169-182, 169-183, 169-184, 169-185, 169- 186, 169-187, 169-188, 169-189, 169-190, 169-191, 169-192, 169-193, 169-194, 169-195, 169-196, 169-197, 169-198, 169-199 e 169-200.

[00270] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 170 de HPV16 L2
170- 179, 170-180, 170-181, 170-182, 170-183, 170-184, 170-185, 170-186, 170-187, 170-188, 170-189, 170-190, 170-191, 170-192, 170-193, 170-194, 170-195, 170- 196, 170-197, 170-198, 170-199 e 170-200.

[00271] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 171 de HPV16 L2
171- 180, 171-181, 171-182, 171-183, 171-184, 171-185, 171-186, 171-187, 171- 188, 171-189, 171-190, 171-191, 171-192, 171-193, 171-194, 171-195, 171-196, 171- 197, 171-198, 171-199 e 171-200.

[00272] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 172 de HPV16 L2
172- 181, 172-182, 172-183, 172-184, 172-185, 172-186, 172-187, 172-188, 172- 189, 172-190, 172-191, 172-192, 172-193, 172-194, 172-195, 172-196, 172-197, 172- 198, 172-199 e 172-200.

[00273] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 173 de HPV16 L2
173- 182, 173-183, 173-184, 173-185, 173-186, 173-187, 173-188, 173-189, 173- 190, 173-191, 173-192, 173-193, 173-194, 173-195, 173-196, 173-197, 173-198, 173- 199 e 173-200.

[00274] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 174 de HPV16 L2
174- 183, 174-184, 174-185, 174-186, 174-187, 174-188, 174-189, 174-190, 174- 191, 174-192, 174-193, 174-194, 174-195, 174-196, 174-197, 174-198, 174-199 e 174-200.

[00275] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 175 de HPV16 L2
175- 184, 175-185, 175-186, 175-187, 175-188, 175-189, 175-190, 175-191, 175- 192, 175-193, 175-194, 175-195, 175-196, 175-197, 175-198, 175-199 e 175-200.

[00276] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 176 de HPV16 L2
176- 185, 176-186, 176-187, 176-188, 176-189, 176-190, 176-191, 176-192, 176- 193, 176-194, 176-195, 176-196, 176-197, 176-198, 176-199 e 176-200.

[00277] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 177 de HPV16 L2
177- 186, 177-187, 177-188, 177-189, 177-190, 177-191, 177-192, 177-193, 177- 194, 177-195, 177-196, 177-197, 177-198, 177-199 e 177-200.

[00278] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 178 de HPV16 L2
178- 187, 178-188, 178-189, 178-190, 178-191, 178-192, 178-193, 178-194, 178- 195, 178-196, 178-197, 178-198, 178-199 e 178-200.

[00279] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 179 de HPV16 L2
179- 188, 179-189, 179-190, 179-191, 179-192, 179-193, 179-194, 179-195, 179- 196, 179-197, 179-198, 179-199 e 179-200.

[00280] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 180 de HPV16 L2
180- 189, 180-190, 180-191, 180-192, 180-193, 180-194, 180-195, 180-196, 180- 197, 180-198, 180-199 e 180-200.

[00281] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 181 de HPV16 L2
181- 190, 181-191, 181-192, 181-193, 181-194, 181-195, 181-196, 181-197, 181- 198, 181-199 e 181-200.

[00282] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 182 de HPV16 L2
182-191, 182-192, 182-193, 182-194, 182-195, 182-196, 182-197, 182-198, 182-199 e 182-200.

[00283] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 183 de HPV16 L2
183- 192, 183-193, 183-194, 183-195, 183-196, 183-197, 183-198, 183-199 e 183-200.

[00284] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 184 de HPV16 L2
184- 193, 184-194, 184-195, 184-196, 184-197, 184-198, 184-199 e 184-200.

[00285] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 185 de HPV16
L2 185- 194, 185-195, 185-196, 185-197, 185-198, 185-199 e 185-200.

[00286] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 186 de HPV16 L2
186- 195, 186-196, 186-197, 186-198, 186-199 e 186-200.

[00287] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 187 de HPV16 L2
187- 196, 187-197, 187-198, 187-199 e 187-200.

[00288] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 188 de HPV16 L2
188- 197, 188-198, 188-199 e 188-200.

[00289] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 189 de HPV16 L2
189- 198, 189-199 e 189-200.

[00290] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 190 de HPV16 L2
190-199 e 190-200.

[00291] Peptídeos e proteínas que começam com o aminoácido 191 de HPV16 L2
191-200.

[00292] Em outras modalidades, os peptídeos e proteínas vêm da região N- terminal da proteína L2 de outros papilomavírus humanos: HPV1, HPV2, HPV3, HPV4, HPV5, HPV6, HPV7, HPV8, HPV8, HPV9, HPV10, HPV11, HPV12, HPV13, HPV14, HPV15, HPV17, HPV18, HPV19, HPV20, HPV21, HPV22, HPV23, HPV24, HPV25, HPV26, HPV27, HPV28, HPV29, HPV30, HPV31, HPV32, HPV33, HPV34, HPV35, HPV36, HPV37, HPV38, HPV39, HPV40, HPV41, HPV42, HPV43, HPV44, HPV45, HPV46, HPV47, HPV48, HPV49, HPV50, HPV51, HPV52, HPV53, HPV54, HPV55, HPV56, HPV57, HPV58, HPV59, HPV60, HPV61, HPV62, HPV63, HPV64, HPV65, HPV66, HPV67, HPV68, HPV69, HPV70; e papilomavírus de animal: papilomavírus bovino tipo 1 (BPV1), papilomavírus bovino tipo 2 (BPV2), papilomavírus bovino tipo 4 (BPV4), papilomavírus de coelho "cauda de algodão” (CRPV), papilomavírus de veado (DPV) papilomavírus de alce europeu (EEPV) e papilomavírus oral canino (COPV), papilomavírus de macaco Rhesus (RhPV) e papilomavírus oral de coelho (ROPV).

[00293] O Compêndio de papilomavírus Humano On Line compila e publica dados moleculares relevantes a respeito do papilomavírus humano (HPv) e papilomavírus animal relacionado. O âmbito do compêndio e os dados de referência compreendem: (I) HPV e Sequências de Nucleotídeo PV animal; (II) Aminoácido e Alinhamentos da Sequência de Nucleotídeo; (III) Análises: (IV) Sequências Hospedeiras Relacionadas: e (V) Comunicações da Base de Dados. O compendio é acessado na Internet em (hpv-web.lanl. gov/stdgen/virus/hpv/compendium/htdocs/HTML_FILES/HPVcompintro4.html)

[00294] Um ou mais polipeptídeos são úteis como uma composição de vacina quando combinados com um veículo farmacêutico para profilaxia, tratamento ou prevenção de infecção por papilomavírus. A composição de vacina é administrada a um indivíduo antes da exposição ao papilomavírus para minimizar ou evitar a infecção por papilomavírus ou é administrada após um paciente ter sido infectado para reduzir a gravidade da infecção e retardar ou interromper o progresso da doença.

Definições

[00295] A menos que, de outro modo indicado, os termos técnicos e científicos aqui empregados têm o mesmo significado do entendido normalmente pelo versado na técnica para o qual esta invenção é pertinente. Ver, por exemplo, Singleton P and Sainsbury D., Dictionary of Microbiology, 3a, ed., J. Wiley & Sons, Chinhester, New York, 2001 and Fields Virology 4a. ed. Knipe D.M. and Howley P.M. eds. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2001.

[00296] Os termos "um, uma, e "o, a) como aqui empregados são entendidos como "um(a) ou mais" e incluem os termos no plural, a menos que o contexto seja inadequado.

[00297] Por "isolado" significa peptídeo ou proteína isentos de pelo menos alguns componentes com os quais estes ocorrem naturalmente.

[00298] "Peptídeos", "polipeptídeos”, e "proteínas" são usados permutavelmente e são indicados aqui, como cadeias de aminoácidos (tipicamente L-aminoácidos), em que o grupo carbonila de um aminoácido é ligado ao grupo amino de um segundo aminoácido por uma ligação amida. O aminoácido terminal em uma extremidade da cadeia (ou seja, o amino terminal) possui um grupo amino livre, enquanto o aminoácido terminal na outra extremidade da cadeia (ou seja, o terminal carbóxi) tem um grupo carboxila livre.

[00299] O termo "polinucleotídeo" refere-se a qualquer polímero de mononucleotídeos (por exemplo, ribonucleotídeos, desoxirribonucleotideos).

[00300] Tipicamente, os aminoácidos que compõe um peptídeo são enumerados em ordem, começando no terminal amino e aumentando na direção do terminal carbóxi do peptídeo. Assim, quando um aminoácido é dito "seguindo" um outro, aquele aminoácido é posicionado mais próximo ao terminal carbóxi do peptídeo do que o aminoácido "precedente".

[00301] O termo "resíduo” é aqui usado para referir-se a um aminoácido (D ou L) ou um aminoácido mimético que é incorporado a um peptídeo por uma ligação amida ou uma ligação amida mimética. Como tal, o aminoácido pode ser um aminoácido de ocorrência natural, ou, a menos que limitado diferentemente, pode abranger análogos conhecidos de aminoácidos naturais que funcionam num modo similar aos aminoácidos de ocorrência natural (ou seja, aminoácidos miméticos). Além disso, um mimético da ligação amida inclui modificações da estrutura central peptídica bem do conhecimento dos versados na técnica.

[00302] "Antígeno" refere-se a uma molécula que pode induzir uma resposta imune num animal. Ele induz a formação de um anticorpo. O termo inclui imunógenos.

[00303] "Epitopo" ou "determinante" refere-se ao sítio de ligação ao anticorpo num antígeno.

[00304] "Anticorpo" refere-se a uma molécula produzida por animais, em resposta ao antígeno, que tem a propriedade particular de combinação específica com o antígeno que induziu sua formação.

[00305] "Anticorpo de neutralização" refere-se a um anticorpo que bloqueia a infecção viral de uma célula.

[00306] "Epitopo antigênico de neutralização" ou "epitopo de neutralização" refere-se a um epitopo que, deduz um anticorpo de neutralização.

[00307] As frases "ligação específica a um peptídeo" ou "especificamente imunorreativo com”, quando referindo-s a um anticorpo, refere-se a uma reação de ligação que é determinante da presença do peptídeo, ou um anticorpo ao peptídeo, na presença de uma população heterogênea de proteínas e outro material biológico. Assim, sob condições de imunoensaio indicado, os anticorpos específicos ligam-se preferivelmente, ao peptídeo particular e não se ligam, numa proporção significativa a outras proteínas presentes na amostra. A ligação específica a um peptídeo sob tais condicoes requer um anticorpo que é selecionado por sua especificidade, para uma dada proteína. Uma série de formatos de imunoensaio podem ser empregados para selecionar os anticorpos especificamente imunorreativos com uma dada proteína. Por exemplo, imunoensaios ELISA de fase sólida são rotineiramente empregados para selecionar anticorpos monoclonais, especificamente imunorreativos com uma proteína. Ver, Harlow and Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, N. Y. para uma descrição dos formatos de imunoensaio e condicoes que podem ser empregadas para determinar a imunorreatividade específica.

[00308]'Variações Conservativas" ou "variações conservativas modificadas” de uma dada sequência refere-se aos aminoácidos codificados por ácidos nucléicos, que codificam sequências de aminoácidos idênticas ou, essencialmente idênticas, ou onde o ácido nucléico não codifica uma sequência de aminoácido, para sequências essencialmente idênticas. Devido a degeneração do código genético, um grande número de ácidos nucléicos funcionalmente idênticos codificam qualquer peptídeo dado. Tais variações de ácido nucléico são variações silenciosas, que são uma espécie de variação conservativamente modificada. O perito na técnica reconhecerá, que cada códon num ácido nucléico (exceto AUG, que é habitualmente, o único códon para metionina) pode ser modificado para produzir uma molécula funcionalmente idêntica por técnicas padrão. Portanto, cada variação silenciosa de um ácido nucléico que codifica um peptídeo está implícita em qualquer sequência de aminoácido descrita. Além do mais, o perito reconhecerá que substituições, deleções ou adições individuais, que alteram, adicionam ou deletam um único aminoácido ou uma pequena percentagem de aminoácidos numa sequência codificada são variações conservativamente modificadas, onde as alterações resultam na substituição de um aminoácido com um aminoácido quimicamente similar. Tabelas de substituições conservadoras que propiciam aminoácidos de funcionalidade semelhante são do conhecimento da técnica. Os seguintes seis grupos contém cada qual, aminoácidos que são substituições conservativas entre si:

1) Alanina (A), Serina (S), Treonina (T);
2) Ácido Aspártico (D), Ácido Glutâmico (E);
3) Asparagina (N), Glutamina (Q);
4) Arginina (R), Lisina (K);
5) Isoleucina (I), Leucina (L), Metionina (M), Valina (V): e
6) Fenilalanina (F), Tirosina (Y), Triptofano (W).

[00309]Dois polipeptídeos são tidos como "idênticos" se a sequência de resíduos de aminoácido nas duas sequências for igual, quando alinhada para correspondência máxima. O alinhamento ótimo das sequências para comparação pode ser realizado pelo algoritmo de homologia local de Smith e Waterman 1981 Adv Appl Math 2:482-489, pelo algoritmo de alinhamento de homologia de Needleman and Wunsch 1970 J Mol Biol 48:443-453, pela pesquisa para método de similaridade de Pearson e Lipman 1988 Proc Natl Acad Sci USA 85:2444-2448, pelas implementações computadorizadas desses algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, e TFASTA em Winconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr. Madison WI) ou por inspeção. Quando empregando BESTFIT ou qualquer outro programa de alinhamento de sequência para determinar se uma dada sequência é, por exemplo, 95% idêntica a uma sequência de referência de acordo com a presente invenção, os parâmetros são ajustados, naturalmente, tal que a percentagem de identidade seja calculada sobre o comprimento total da sequência de aminoácido de referência e que os intervalos na homologia de até 5% do número total de resíduos de aminoácido na sequência de referência, sejam permitidos.

[00310] O termo "identidade substancial” significa que um polipeptídeo compreende uma sequência que tem pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% ou 85% de identidade de sequência, preferivelmente 90%, mais preferivelmente 95%, ou mais comparado a uma sequência de referência. Uma outra indicação de que as sequências de polipeptídeo são substancialmente idênticas é se um peptídeo for imunologicamente reativo com os anticorpos elevados contra o peptídeo apresentado. Assim, os peptídeos da invenção incluem, peptídeos imunologicamente reativos com os anticorpos elevados contra os peptídeos imunogênicos apresentados.

[00311] O termo "neutralização” refere-se ao processo pelo qual o anticorpo sozinho ou anticorpo mais complemento neutraliza a capacidade de infectar de um vírus.

[00312] O termo "neutralização cruzada" refere-se a um processo onde um anticorpo elevado contra um tipo de vírus é capaz de neutralizar um tipo heterólogo.

[00313] O termo "tipo heterólogo" é pertinente a um tipo de vírus que não é aquele que extraiu a produção de um anticorpo.

[00314] O termo "tipo homólogo" refere-se ao tipo de vírus que extraiu a produção de um anticorpo.

[00315] O termo "mucosal" refere-se a uma afinidade para uma membrana mucosa. O termo "cutâneo" refere-se a ter uma afinidade para células epiteliais epidérmicas, que não da mucosa.

[00316] Dos 118 tipos de papilomavírus, muitos estão relacionados nas Tabelas A-1 e A-2 juntamente com sua afinidade.

Polipeptídeos Sintéticos

[00317] Os polipeptídeo aqui descritos, contém geralmente de cerca de 10 a cerca de 200 resíduos de aminoácido. Os polipeptídeos podem ser preparados usando quaisquer de uma série de técnicas de síntese peptídica químicas bem conhecidas dos versados na prática comum, incluindo, tanto métodos em solução e métodos de fase soída, com sínteses de fase sólida sendo atualmente preferidas.

[00318] Em particular, síntese de fase sólida, em que o aminoácido C-terminal da sequência de polipeptídeo é ligado a um suporte insolúvel seguido por adição em sequência dos aminoácidos restantes na sequência é um método sintético preferido para preparação dos polipeptídeos. As técnicas para síntese de fase sólida estão descritas por Merrifield, et al., 1963 j Am Chem Soc 85:2149-2154. Muitos sistemas automatizados para realização de síntese peptídica de fase sólida são comercialmente disponíveis.

[00319] A síntese de fase sólida é iniciada da extremidade carbóxi-terminal (ou seja, o C-terminal) do polipeptídeo por acoplamento de um aminoácido protegido via seu grupo carboxila, a um suporte sólido adequado. O suporte sólido usado não é um aspecto crítico contanto que este seja capaz de ligar-se ao grupo carboxila enquanto permanece substancialmente inerte aos reagentes utilizados no procedimento da síntese peptídica. Por exemplo, um material de partida pode ser preparado pro ligação de um aminoácido amino-protegido via uma ligação éster benzílico a uma resina clorometilada ou uma resina hidroximetilada ou via uma ligação amida a uma resina benzidrilamina (BHA) ou resina para-metilbenzidrilamina (MBHA). Materiais adequados para uso como suportes sólidos são do conhecimento doa técnica e incluem, sem limitação aos seguintes: resinas halometila, tais como resina clorometila ou bromometila, resinas hidroximetila; resinas fenólicas, tais como resina 4-(a-[2,4-dimetoxifenil]-Fmoc-aminometil)fenóxi; resinas terc-alquiloxicarbonil-hidrazidadas; e semelhantes. Tais resinas são comercialmente disponíveis e seus métodos de preparação são do conhecimento daqueles de prática comum na técnica.

[00320] A forma ácido dos peptídeos pode ser preparada pelo procedimento de síntese peptídica de fase sólida usando uma resina éster benzílico como suporte sólido. As correspondentes amidas podem ser produzidas pelo uso de resina benzidrilamina ou metilbenzidrilamina como o suporte sólido. Os versados na técnica reconhecerão que, quando a resina BHA ou MBHA for empregada com tratamento de ácido fluorídrico anidro para clivar o peptídeo do suporte sólido produz um peptídeo com um grupo amida terminal.

[00321] O grupo a-amino de cada aminoácido usado na síntese dever ser protegido durante a reação de acoplamento para evitar reações laterais que envolvem a função a-amino reativa. Alguns aminoácidos também contém grupos funcionais de cadeia lateral reativos (por exemplo, sulfidrila, amino, carboxila, hidroxila, etc.), os quais também devem ser protegidos com grupos desproteção apropriados evitando que ocorram reações químicas naqueles sítios durante a síntese peptídica. Os grupos de proteção são do conhecimento da técnica. Ver, por exemplo, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3: Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis (Gross and Meienhofer (eds.), Academic Press. N.Y. (1981)).

[00322] Um grupo de proteção α-amino adequadamente selecionado tornará a função a-amino inerte durante a reação de acoplamento, será prontamente removível após acoplamento sob condições que não removerão os grupos protetores da cadeia lateral, não irão alterar a estrutura do fragmento peptídico, e evitarão a racemização com ativação imediatamente antes do acoplamento. Similarmente, grupos de proteção de cadeia lateral devem ser escolhidos para tornar o grupo funcional da cadeia lateral inerte, durante a síntese, devem ser estáveis sob condições usadas para remover o grupo protetor a-amino e devem ser removíveis após o termino da síntese peptídica sob condições que não alterarão a estrutura do peptídeo.

[00323] O acoplamento dos aminoácidos pode ser realizado por uma série de técnicas conhecidas dos versados na técnica. Abordagens típicas envolvem, ou a conversão do aminoácido a um derivado que tornará o grupo carboxila mais suscetível à reação com o grupo amino N-terminal livre do fragmento peptídico ou uso de um agente de acoplamento adequado, tal como por exemplo, N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou N,N"-diisopropilcarbodiimida (DIPCDI). Frequentemente, emprega-se hidroxibenzotriazol (HOBt) como um catalisador nessas reações de acoplamento.

[00324] Geralmente, a síntese do peptídeo começa primeiramente, por acoplamento do aminoácido C-terminal, que é protegido na posição N-amino por um grupo protetor tal como fluorenil-metiloxicarbonla (Fmoc) a um suporte sólido. Antes do acoplamento de um aminoácido Fmoc, o resíduo Fmoc tem de ser removido do polímero. Aminoácido-Fmoc pode, por exemplo, ser acoplado à resina 4-(a-[2,4-dimetoxifenil)] Fmoc-amino-metil)fenóxi usando N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC) e hidroxibenzotriazol (HOBt) em cerca de 25°C por cerca de duas horas com agitação. Seguinte ao acoplamento do aminoácido Fmoc-protegido para o suporte de resina, o grupo protetor a-amino é removido usando 20% de piperidina em DMF a temperatura ambiente.

[00325] Após remoção do grupo protetor a-amino, os aminoácidos Fmoc-protegidos restantes são acoplados por etapas, na ordem desejada. Aminoácidos apropriadamente protegidos são comercialmente disponíveis de uma série de fornecedores (por exemplo, Novartis (Switzerland) ou Bachem (Califórnia)).Como uma alternativa para adição em etapas dos aminoácidos individuais, fragmentos de peptídeo apropriadamente protegidos consistindo de mais de um aminoácido podem também ser acoplados ao peptídeo "em crescimento". A seleção de um reagente de acoplamento apropriado, como explicado supra, é do conhecimento dos versados na técnica.

[00326] Cada aminoácido protegido ou sequência de aminoácido é introduzido ao reator na fase sólida em excesso e o acoplamento é feito num meio de dimetilformamida (DMF), cloreto de metileno CH2Cl2 ou misturas destes. Caso o acoplamento esteja incompleto, a reação de acoplamento pode se repetir antes da desproteção do grupo N-amino e adição do próximo aminoácido. A eficiência de acoplamento pode ser monitorada por uma série de meios do conhecimento dos versados na técnica. Um método preferido de monitorar a eficiência de acoplamento é pela reação de ninhidrina. Reações de síntese peptídica podem ser realizadas automaticamente usando uma série de sintetizadores peptídicos comercialmente disponíveis tais como o sintetizador peptídico Applied Biosystems ABI 433 A (Foster City, CA).

[00327] O peptídeo pode ser clivado e os grupos de proteção removidos por agitação do veículo insolúvel ou suporte sólido em fluoreto de hidrogênio líquido, anidro (HF) na presença de anisol e dimetilsulfeto a cerca de 0°C por cerca de 20 a 90 minutos, preferivelmente 60 minutos; borbulhando-se brometo e hidrogênio (HBr) continuamente através de uma suspensão 1 mg/10 ml da resina em ácido trifluoracético (TFA) durante 60 a 360 minutos a uma temperatura aproximadamente ambiente, dependendo dos grupos de proteção selecionados; ou por incubação do suporte sólido dentro da coluna de reação usada para a síntese de fase sólida com 90% de ácido trifluoracético, 5% água e 5% de trietilsilano por cerca de 30 a 60 minutos. Outros métodos de desproteção bem conhecidos dos versados na técnica também podem ser empregados.

[00328] Os peptídeos podem ser isolados e purificados da mistura de reação por meios de purificação de peptídeo do conhecimento da técnica. Por exemplo, os peptídeos podem ser purificados usando procedimentos cromatográficos conhecidos tais como HPLC de fase reversa, permeação de gel, troca iônica, exclusão por tamanho, afinidade, divisão, ou distribuição contra-corrente.

Polipeptídeos Recombinantes

[00329] Será entendido pelos de prática comum na técnica, que os polipeptídeos podem ser preparados também por outros meios incluindo, por exemplo, técnicas recombinantes. Exemplos de técnicas de clonagem e sequenciamento apropriadas, e instruções suficientes para instruir as pessoas da técnica através de muitos exercícios de clonagem são encontrados em Sambrook et al, 1989 Molecular Cloning - A Laboratory Manual (2a. ed. ) Vol. 1-3 Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Press, NY, (Sambrook). Informação do produto dos fabricantes de reagentes biológicos e equipamento experimental tal como SIGMA Chemical Company (Saint Louis, MO), também proporciona informação útil em métodos biológicos conhecidos.

[00330] Os polipeptídeos aqui descritos são derivados da proteína L2 de papilomavírus. A sequência de nucleotídeo do ácido nucléico que codifica L2 é conhecida. Portanto a sequência de ácido nucléico pode ser usada para produzir os polipeptídeos recombinantemente ou um ácido nucléico codificando o desejado polipeptídeo pode ser derivado da sequência de aminoácido.

[00331] Em geral, isto envolve a criação de uma sequência de ácido nucléico que codifica o polipeptídeo, colocando o ácido nucléico num cassete de expressão sob o controle de um promotor particular, expressando o polipeptídeo, num hospedeiro, isolamento do polipeptídeo expressado, e, caso necessário, renaturação do polipeptídeo. AS técnicas suficientes para orientar um perito por meio de tais procedimentos podem ser encontradas em Sambrook, supra.

[00332] Juntamente com as sequências de polipeptídeo aqui descritas o perito reconhecerá uma série de ácidos nucléicos equivalentes que codificam o polipeptídeo. Isto se deve porque o código genético requer que cada resíduo de aminoácido num peptídeo seja especificado por pelo menos um tripleto de nucleotídeos num ácido nucléico que codifica o peptídeo. Devido à degeneração do código genético, muitos aminoácidos são de modo equivalente, codificados por mais de um tripleto de nucleotídeos. Por exemplo, os tripletos CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, e AGG, todos codificam o aminoácido arginina. Assim, em cada posição, onde um arginina deve ser codificado por um tripleto de ácido nucléico, o ácido nucléico possui quaisquer tripletos que codificam arginina. O perito na técnica estará perfeitamente familiarizado com o código genético e seu emprego. Uma introdução ao assunto é visto, por exemplo, no capítulo 15 de Watson, et al. 1987 Molecular Biology, of the Gene (Fourth Edition, The Banjamin/Cummings Company, Inc., Menlo Park, Califórnia), e as referências alí citadas.

[00333] Embora qualquer tripleto de ácido nucléico ou códon que codifique um aminoácido possa ser usado para especificar a posição do aminoácido num peptídeo, alguns códons são preferidos. É conveniente selecionar-se códons para expressão elevada de um peptídeo codificado, por exemplo, quando o peptídeo é purificado para uso como um reagente imunogênico. Os códons são selecionados por referência a tabelas com inclinação para espécies de códon, que mostram quais códons são mais tipicamente usados pelo organismo no qual deve ser expressado o peptídeo. Os códons usados frequentemente por um organismo são traduzidos pelos t-rNAs mais abundantes nas células do organismo. Devido aos t-RNAs serem abundantes, a tradução do ácido nucléico a um peptídeo pelo maquinário de tradução celular é facilitada. As tabelas com inclinação para o códon estão disponíveis para a maioria dos organismos. Para uma introdução às tabelas de inclinação para códon, ver, por exemplo, Watson, et al., supra.

Substituições Conservativas

[00334] Além disso, ficará imediatamente evidente aos versados na técnica que, os polipeptídeos aqui descritos e as moléculas de ácido nucléico codificando tais polipeptídeos imunogênicos, podem ser alvo de várias alterações, tais como inserções, deleções e substituições, sejam estas conservativas ou não conservativas, onde tais alterações poderiam proporcionar algumas vantagens em seu uso, por exemplo, aumentar a atividade biológica.

[00335] O perito na técnica irá considerar que muitas variações conservativas de construtores de ácido nucléico produzem um construtor funcionalmente idêntico. Por exemplo, devido à degeneração do código genético, substituições silenciosas, (ou seja, substituições de uma sequência de ácido nucléico que não resulta numa alteração num peptídeo codificado) são uma característica aceitável de cada sequência de ácido nucléico que codifica um aminoácido. Além disso, o perito na técnica reconhecerá muitos modos de gerar aliterações num dado construtor de ácido nucléico. Tais métodos bem conhecidos incluem mutagênese direcionada ao sítio, amplificação da PCR usando oligonucleotídeos degenerados, exposição de células contendo o ácido nucléico aos agentes mutagênicos ou radiação, síntese química de um desejado oligonucleotídeo (por exemplo, em conjunto com ligação e/ou clonagem para gerar ácidos nucléicos grandes) e outras técnicas bem conhecidas. Ver sambrook, supra.

[00336] Modificações aos ácidos nucléicos são avaliadas por técnicas de análise rotineira em ensaios adequados para a desejada característica. Por exemplo, alterações no caráter imunológico de peptídeos codificados podem ser detectados por um ensaio imunológico apropriado. Modificações de outras propriedades tais como hibridização de ácido nucléico a um ácido nucléico complementar, redox ou estabilidade térmica de proteínas codificada, hidrofobicidade, susceptibilidade a proteólise, ou tendência a agregar são todas analisadas de acordo com técnicas padrão.

[00337] Similarmente, substituições de aminoácido conservativas em um ou uns poucos aminoácidos numa sequência de aminoácido de uma proteína são substituídas com diferentes aminoácidos com propriedades altamente similares (ver o parágrafo definições, supra)são também prontamente identificados como altamente similares a um construtor descrito.

Conjugados Imunogênicos

[00338] Conjugados imunogênicos contendo um ou mais polipeptídeos sintéticos ou recombinantes descritos supra, covalentemente ligados a uma proteína veículo também são proporcionados. Proteínas veículo adequadas incluem, sem limitação, as seguintes: tiroglobulina, albuminas tais como albumina sérica humana, toxoide tetânico, poliaminoácidos, tais como ácido poli(D-lisina:D-glutâmico), vírus gpD lambda, influenza, proteína nucleada do vírus da hepatite B, vacina recombinante do vírus da hepatite B e similares.

[00339] Quando o polipeptídeo e a proteína veículo são relativamente curtos em comprimento, eles podem ser sintetizados usando técnicas de síntese peptídica química padrão. Quando ambas as moléculas são relativamente, curtas, uma molécula quimérica é opcionalmente sintetizada como um polipeptídeo adjacente contíguo. Alternativamente, o peptídeo e a molécula veículo podem ser sintetizados em separado e a seguir fundidos quimicamente. Alternativamente, o polipeptídeo e veículo podem ser produzidos individualmente de modo recombinante, sendo a seguir fundidos quimicamente. Mais preferivelmente, o polipeptídeo e o veículo são produzidos de modo recombinante como um único polipeptídeo.

[00340] Geralmente, isto envolve a criação de uma sequência de ácido nucléico que codifica o conjugado imunogênico proteína veículo-polipeptídeo, colocando o ácido nucléico num cassete de expressão sob controle de um promotor particular, expressando a proteína num hospedeiro, isolamento da proteína expressada, e, caso necessário, renaturação da proteína. Técnicas suficientes para orientar os peritos pro meio de tais procedimentos são vistas em Sambrook, supra.

[00341] Embora o polipeptídeo e a molécula veículo estejam frequentemente unidas diretamente juntos, o perito na técnica irá considerar que, as moléculas podem ser separadas por uma molécula espaçadora (por exemplo, um peptídeo) consistindo de um ou mais aminoácidos. Geralmente, o espaçador não terá nenhuma atividade biológica específica diferente daquela de unir o peptídeo imunogênico à proteína veículo, ou a preservar alguma distancia mínima ou outra relação espacial entre eles. Contudo, os aminoácidos constituintes do espaçador podem ser selecionados para influenciar alguma propriedade da molécula, como a de dobrar, a de veículo ou hidrofobicidade.

[00342] Uma vez expressados, os conjugados imunogênicos recombinantes podem ser purificados de acordo com procedimentos padrão, incluindo precipitação com sulfato de amônio, colunas de afinidade, cromatografia de coluna, eletroforese de gel e similar. Composições substancialmente puras de cerca de 50 a 95% de homogeneidade são preferidas e 80 a 95% ou mais de homogeneidade são mais preferidas para emprego como agentes terapêuticos.

[00343] O perito na técnica reconhecerá, que, após a síntese química ou expressão recombinante, os conjugados imunogênicos da presente invenção podem ser dotados de uma conformação substancialmente diferentes das conformações nativas dos polipeptídeos constituintes. Neste caso, será, o mais das vezes necessário desnaturar e reduzir o polipeptídeo e então fazer com que o polipeptídeo seja redobrado na conformação preferida. Métodos de reduzir e desnaturar proteínas e induzir a redobragem são do conhecimento dos de prática comum na técnica.

Polipeptídeo de Múltiplos Epitopos

[00344] Numa modalidade alternativa, os polipeptídeos imunogênicos aqui descritos são combinados em multiepitopos, ou poliepitopos, polipeptídeos ou proteínas. Tipicamente, dois ou mais dos polipeptídeos imunogênicos são fundidos num único polipeptídeo por técnicas recombinantes ou sintéticas.

[00345] Em procedimentos recombinantes, proteínas de epitopo múltiplo são produzidas por ligação de ácidos nucléicos sintéticos ou recombinantes que codificam peptídeos imunogênicos. Esses ácidos nucléicos são ligados enzimaticamente (por exemplo, usando uma enzima DNA ligase) ou sinteticamente. Alternativamente, uma única molécula de ácido nucléico é sintetizada a qual codifica múltiplos peptídeos imunogênicos. Em quaisquer casos, o ácido nucléico resultante codifica peptídeos imunogênicos múltiplos, todos no mesmo quadro de leitura. Assim, o polipeptídeo traduzido contém dois ou mais domínios peptídicos imunogênicos.

[00346] Quando os polipeptídeos de múltiplos epitopos são produzidos por procedimentos sintéticos químicos automatizados, concatâmeros de peptídeos são acoplados diretamente. Isto é realizado quimicamente por ligação dos peptídeos usando métodos químicos padrão. Alternativamente, um polipeptídeo é produzido sinteticamente o qual codifica múltiplos peptídeos imunogênicos.

[00347] Regiões de ligação química sou recombinantes são opcionalmente incluídas entre domínios do polipeptídeo imunogênicos a fim de facilitar a apresentação dos domínios aos anticorpos que se ligam aos domínios. Em modalidades preferidas, 10 a 50 aminoácidos são inseridos entre os domínios imunogênicos. Essencialmente, qualquer aminoácido ou fração química que forma ligações amida e carboxila podem ser usados como um ligante.

Partículas de Multiepitopo

[00348] Preferivelmente, a proteína de fusão deve ser uma que auto-agregue -se em partículas tal como descrito em PCT/US01/25625, em que o epitopo da malária imunogênico é expressado na superfície das partículas.

[00349] Alternativamente, o antígeno é ligado à partículas auto-agregadas, tal como descrito em PCT/IB99/01925 ou PCT/US99/24548 (por exemplo, VLPs de papilomavírus).

Produção de Anticorpos

[00350] Anticorpos que se ligam com especificidade aos polipeptídeos descritos supra, também são dispostos. Os anticorpos incluem alélicos, individuais, linhagem ou variantes de espécie e seus fragmentos, ambos em suas formas de ocorrência natural (comprimento total) e nas formas recombinantes. Adicionalmente, os anticorpos são elevados a esses polipeptídeos, seja em sua configuração natural ou na configuração não natural. Anticorpos anti-idiotípicos também podem ser gerados. Muitos métodos de produzir anticorpos são do conhecimento da técnica. Os anticorpos são úteis como ferramentas de pesquisa para isolamento de quantidades adicionais dos polipeptídeos antigênicos e para análise da patogênese dos papilomavírus em geral. Os anticorpos também podem ser de utilidade terapêutica para imunização passiva de um paciente infectado com HPV.

[00351] Os anticorpos incluem anticorpos de neutralização. Métodos para um estudo minucioso de anticorpos de neutralização são conhecidos na técnica. Um ensaio de neutralização in vitro específico está descrito em Dvoretsky et al., 1980 Virology 103:369-375; Rode net al., 1996 J Virol 70:5875-5883; e Pastrana et al., 2004 Virology 321:205-216.

[00352] O seguinte debate é apresentado como uma síntese das técnicas disponíveis para produção dos anticorpos; entretanto, o perito na técnica reconhecerá que muitas variações baseadas nos métodos a seguir são conhecidas.

[00353] Uma série de imunógenos são empregados na produção de anticorpos especificamente reativos com polipeptídeos. Polipeptídeos recombinantes ou sintéticos de pelo menos 10 aminoácidos em comprimento, ou maiores, selecionados dos polipeptídeos aqui revelados, são os imunógenos de polipeptídeo preferidos para produção dos anticorpos monoclonais ou policlonais. Numa classe de modalidades preferidas, um conjugado de polipeptídeo imunogênico também está incluído como um imunógeno. Os polipeptídeos são usados ou na forma pura, parcialmente pura ou na forma impura.

[00354] Polipeptídeos recombinantes são expressados em células eucarióticas ou procarióticas e purificados usando técnicas padrão. O polipeptídeo, ou uma sua versão sintética, é a seguir injetado ao animal capaz de produzir anticorpos. Os anticorpos, sejam monoclonais ou policlonais podem ser gerados para uso subsequente em imunoensaios para medir-se quanto a presença e quantidade do polipeptídeo.

[00355] Métodos de produção de anticorpos policlonais são do conhecimento da técnica. Em resumo, um imunógeno, preferivelmente um peptídeo purificado, um peptídeo acoplado a um veículo apropriado (por exemplo, GST, hemocianina de molusco, etc.), ou um peptídeo incorporado a um vetor de imunização tal como um vírus da varíola recombinante é misturado com um adjuvante e os animais são imunizados com a mistura. A resposta imune dos animais à preparação de imunógeno é monitorada fazendo-se exames de sangue e determinando o título da reatividade ao peptídeo de interesse. Quando títulos apropriadamente altos do anticorpo para o imunógeno são obtidos, o sangue é coleado do animal e os anti-soros são preparados. Mais fracionamento do anti-soro para enriquecer os anticorpos reativos ao peptídeo pode ser realizado conforme desejado.

[00356] Os anticorpos, incluindo fragmentos de ligação e versões recombinantes de cadeia simples dos mesmos, contra os polipeptídeos são elevados por imunização dos animais, por exemplo, usando conjugados imunogênicos compreendendo um polipeptídeo covalentemente ligado (conjugado) a uma proteína veículo como descrito supra. Tipicamente, o imunógeno de interesse é um polipeptídeo de pelo menos cerca de 10 aminoácidos, numa outra modalidade o polipeptídeo tem 20 aminoácidos em comprimento, e numa outra modalidade, o fragmento tem cerca de 30 aminoácidos em comprimento e compreende resíduos ácidos de aminoácido 1 até 200 do N-terminal da proteína L2 de papilomavírus. Os conjugados imunogênicos são tipicamente preparados por acoplamento do polipeptídeo a uma proteína veículo (por exemplo, uma proteína de fusão), ou, alternativamente, eles são expressados, recombinantemente, num vetor de imunização.

[00357] Anticorpos monoclonais são preparado de células secretando o desejado anticorpo. Esses anticorpos são selecionados para ligação aos peptídeos normais ou modificados, ou selecionados para atividade agonística ou antagonística. Anticorpos monoclonais e policlonais específicos irão ligar-se, normalmente com um Kd de pelo menos cerca de 0,1 mM, mais comumente pelo menos cerca de 50 mM, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 1 mM ou mais alto. Frequentemente, os anticorpos monoclonais específicos ligam-se com um Kd de 0,1 mM ou melhor.

[00358] Em alguns casos, é conveniente preparar os anticorpos monoclonais, de vários hospedeiros mamíferos, tais como camundongos, roedores, primatas, humanos, etc. A descrição das técnicas para preparo desses anticorpos monoclonais encontra-se em Kohler and Milstein 1975 Nature 256:495-497. Resumidamente, este método prossegue injetando-se um animal com um imunógeno, et, um peptídeo imunogênico da presente invenção, seja sozinho ou ligado, opcionalmente, a uma proteína veículo. O animal é a seguir sacrificado e as células retiradas de seu baço, que são fundidas com células de mieloma. O resultado é uma célula híbrida ou "hibridoma" que é capaz de reprodução in vitro. A população de hibridomas é a seguir selecionada para isolar clones individuais, cada um dos quais secreta uma única espécie de anticorpos ao imunógeno. Deste modo, os anticorpos individual obtidos são os produtos de células B únicas imortalizadas e clonadas do animal imune gerado, em resposta a um sítio específico reconhecido na substância imunogênica.

[00359] Métodos alternativos de imortalização incluem transformação com Vírus de Epstein Barr, oncogenes, ou retrovírus, ou outros métodos do conhecimento da técnica. Colônias oriundas de células imortalizadas simples são selecionadas para produção dos anticorpos de especificidade desejada e afinidade para o antígeno, e a produção dos anticorpos monoclonais produzidos por essas células é intensificada por varias técnicas, inclusive injeção à cavidade peritoneal de um hospedeiro vertebrado (preferivelmente um mamífero). Os polipeptídeos e anticorpos da presente invenção são empregados com ou sem modificação, e incluem anticorpos quiméricos tais como anticorpos de murídeo humanizados. Outras técnicas adequadas envolvem a seleção de bibliotecas de anticorpos recombinantes em vetores de fago ou similar. Ver Huse et al., 1989 Science 246:1275-1281; e Ward et al., 1989 Nature 341:544-546.

[00360] Frequentemente, o anticorpo ou polipeptídeo será rotulado por ligação, seja covalente ou não covalente de uma substancia que fornece um sinal detectável. Uma ampla série de rótulos e técnicas de conjugação são conhecidos e são relatados profusamente na literatura científica e de patente. Rótulos adequados incluem radionucleotídeos, enzimas, substratos, co-fatores, inibidores, frações fluorescentes, frações quimioluminescentes, partículas magnéticas e similar.

[00361] Como acima, os anticorpos aqui dispostos podem ser usados em cromatografia de afinidade, por isolamento de quantidades adicionais dos polipeptídeos aqui identificados. As colunas são preparadas, por exemplo, com os anticorpos ligados a um suporte sólidos, por exemplo, partículas, como agarose, Sephadex ou similar, onde um lisado de célula é passado através da coluna, lavado e tratado com concentrações crescentes de um desnaturante brando, por meio do qual são liberados os polipeptídeos purificados. Além disso, os anticorpos podem ser empregados para exame criterioso de biblitoecas de expressão para produtos de expressão particulares, por exemplo, proteínas de papilomavírus. Comumente, os anticorpos em um tal procedimento são rotulados com uma fração que permite a detecção fácil da presença do antígeno pela ligação ao anticorpo. Além disso, os anticorpos elevados contra os polipeptídeos imunogênicos aqui descrito, também podem ser usados para elevar anticorpos anti-idiotípicos. Tais anticorpos são de utilidade na detecção ou diagnóstico de varias condições patológicas ou resistentes, relacionadas à presença dos respectivos antígenos.

Imunoensaios

[00362] Ambos, os polipeptídeos aqui descritos e os anticorpos que ligam-se com especificidade para os polipeptídeos são úteis como reagentes, como agentes de captura ou agentes de rotulação, em ensaios para detectar um peptídeo ou anticorpo alvo. Em geral, a molécula alvo pode ser quantificada por uma série de métodos de imunoensaio. Além disso, os imunoensaios podem ser realizados em quaisquer de várias configurações.

[00363] Os imunoensaios frequentemente utilizam um agente de rotulação para ligação específica e rotular o complexo de ligação formado pelo agente de captação e o analito . O agente de rotulação pode, ele próprio, ser uma das frações compostas pelo complexo anticorpo/analito. Assim, o agente de rotulação pode ser um peptídeo rotulado ou um anticorpo anti-peptídeo rotulado. Alternativamente, o agente de rotulação poder ser uma terceira fração, tal como um ou outro anticorpos, que se liga, especificamente ao complexo anticorpos/peptídeo, ou a um grupo de captura modificado (por exemplo, biotina), que é covalentemente ligado ao peptídeo ou anticorpo anti-peptídeo.

[00364] Alternativamente, o agente de rotulação pode ser uma molécula de estreptavidina dotada de um corante fluorescente sobre o qual, são capturados os peptídeos complexados com moléculas MHC (HLA). Esses reagentes podem ser empregados para contagem de células T simples específicas par os peptídeos que utilizam normalmente, equipamento usado tal como citometria de fluxo, garantindo assim quantificação precisa e informação de fenótipo da resposta imune, conforme descrito por Altman, J.d. et al., 1996 Science 274:94-96.

[00365] Numa modalidade preferida, o agente de rotulação é um anticorpo que se liga, especificamente, ao agente de captura. Tais agentes são do conhecimento dos versados na técnica e mais tipicamente, compreendem anticorpos rotulados que ligam especificamente anticorpos de espécies animais particulares, das quais o agente de captura se deriva, tal com um anticorpo anti-idiotípico, ou anticorpos contra um peptídeo, quando o peptídeo é o agente de captura. Assim, por exemplo, onde o agente de captura for um anticorpos anti-peptídeo derivado de camundongos, o agente de rotulação pode ser um IgG anti-camundongo de cabra, por exemplo, um anticorpo específico para a região constante do anticorpo de camundongo.

[00366] Outras proteínas capazes de ligação específica a regiões constantes de imunoglobulina, tal como proteína A estreptocócica ou proteína G também são utilizadas como o agente de rotulação. Essas proteínas são constituintes normais das paredes celulares das bactérias estreptocócicas. Elas apresentam uma forte reatividade não imunogênica com regiões constantes de imunoglobulina de uma série de espécies.

[00367] Por todos os ensaios, etapas de incubação/ e ou lavagem podem ser exigidas após cada combinação de reagentes. As etapas de incubação podem variar desde cerca de 5 segundos até várias horas, de preferência, de cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas. Contudo, o tempo de incubação dependerá do formato do ensaio, analito, volume da solução, concentrações e similares. Normalmente, os ensaios podem ser realizados a temperatura ambiente, embora eles possa ser realizados numa faixa de temperatura de 5°C a 45°C.

[00368] Formatos de ensaio não competitivos tais como ensaios "sanduíche", onde o analito capturado (por exemplo, anticorpos anti-peptídeo) é diretamente medido podem ser empregados. Nos ensaios competitivos, a proporção do analito (por exemplo, peptídeo imunogênico ou anticorpos para um peptídeo imunogênico) presente na amostra, é medido indiretamente medindo-se a proporção do analito deslocado adicionado (exógeno) ou (de competição separada) de um agente de captura (por exemplo, um anticorpo ou peptídeo pelo analito presente na amostra. Outros formatos de ensaio tais como análise Western blot também podem ser utilizados. Dependendo do ensaio, vários componentes incluindo o polipeptídeo imunogênico ou anticorpos anti-peptídeo podem ser ligados a uma superfície sólida ( ensaio de "fase sólida).

Respostas de ampla Neutralização Cruzada contra Tipos Cutâneos e Genitais, ou Em Uma Outra Modalidade, contra Tipos Heterólogos

[00369] Descobriu-se que, os epitopos no N-terminal de L2 compartilhados pelos tipos cutâneos e mucosais e pelos tipos que infectam espécies divergentes, são de ampla neutralização cruzada. BPV1 L2 foi excepcionalmente eficaz na indução de anticorpos de neutralização cruzada para esses epitopos compartilhados. Para mapear quais polipeptídeos de BPV1 eram responsáveis pela neutralização cruzada, soros elevados contra diferentes regiões de BPV1 L2 foram testados por sua atividade anti-BPV1 e HPV16. Há 67,4% de identidade entre HPV16 e HPV18 dentro dos primeiros 88 aminoácidos dessas proteínas. A alta homologia nesta região e sua importância na infectividade surgiu a possibilidade de que um imunógeno com base num peptídeo desta região poderia induzir anticorpos de neutralização cruzada contra tipos HPV divergentes. A presente invenção é baseada na descoberta de que os aminoácidos 1-88 de BPV1 L2, ou seus equivalentes, constituem um imunógeno capaz de gerar amplas respostas de neutralização cruzada contra tipos, tanto cutâneos como genitais de papilomavírus humano, ou em outras modalidades, contra tipos heterólogos.

Composições Farmacêuticas

[00370] São proporcionados vacinas e outras composições farmacêuticas contendo um ou mais polipeptídeos ou anticorpos aqui descritos, num veículo farmaceuticamente aceitável. AS composições são úteis em métodos terapêutico e profiláticos para o tratamento, prevenção ou redução de infecção por papilomavírus em mamíferos, preferivelmente em humanos. Tais composições são adequadas para emprego numa série de sistemas de distribuição de fármaco. Formulações adequadas podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton PA, 18a ed. (1990). Um resumo sucinto dos métodos para distribuição de fármaco é dado por Langer 1990 Science 249:1527-1533.

[00371] As composições são adequadas para administrações simples ou uma série de administrações. Quando fornecidas como uma série, inoculações subsequentes à administração inicial são dadas para reforçar a resposta imune e são referidas, tipicamente, como inoculações de reforço.

[00372] Ás composições farmacêuticas destinam-se para administração parenteral, tópica, oral ou local. Preferivelmente, as composições farmacêuticas são administradas parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, subcutaneamente, intradermicamente, ou intramuscularmente. Assim, a invenção proporciona composições para administração parenteral compreendendo uma solução dos agentes supracitados, dissolvidos u suspensos num veículo aceitável, preferivelmente um veículo aquoso. Uma série de veículos aquosos podem ser empregados, por exemplo, água, solução tamponada, solução salina a 0,4%, 0,3% de glicina, ácido hialurônico e outros. Essas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização conhecidas, convencionais, ou podem ser filtradas estericamente. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para uso como tal, ou liofilizadas, sendo a preparação liofilizada combinada com uma solução estéril antes da administração. As composições podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme o caso, para aproximação das condições fisiológicas tais como ajuste do pH e agentes tampão, agentes de ajuste da tonicidade, agentes de umectação e similar, por exemplo, acetato de sódio, lactato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, etc.

[00373] Para composições soídas, veículos sólidos não tóxicos convencionais podem ser usados os quais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio e similar. Para administração oral, uma composição não tóxica farmaceuticamente aceitável é formada pro incorporação de qualquer excipiente normalmente empregado, tal como os veículos anteriormente relacionados, e em geral 10% a 95% do ingrediente ativo, e, mais preferivelmente, a uma concentração de 25% a 75% do ingrediente ativo.

[00374] Para administração em aerossol, os polipeptídeos são preferivelmente fornecidos na forma finamente dividida juntamente com um tensoativo e propelente. O tensoativo deve, naturalmente, ser não tóxico, e preferivelmente solúvel no propelente. são representantes desses agentes, os ésteres ou ésteres parciais de ácidos graxos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, tais como ácidos capróico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, linolênico, estérico e oléico com um álcool poliídrico alifático ou seu anidrido cíclico. Ésteres mistos, tais como glicerídeos mistos ou naturais podem ser empregados. Um veículo também pode ser incluído, conforme desejado, tal como a inclusão de lecitina para distribuição intranasal.

[00375] A quantidade administrada ao paciente irá depender do que está sendo administrado, do estado do paciente e do modo de administração. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente já infectado com o papilomavírus, numa quantidade suficiente para inibir a disseminação do vírus, ou pelo menos interromper, parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para realizar isto é indicada como "dose terapeuticamente eficaz” Quantidades eficazes para este uso, dependerá da gravidade da doença, da composição particular, e do peso e estado geral do paciente. Geralmente, a dose estará na faixa de cerca de 100 μg a cerca de 2000 μg/dia, preferivelmente, cerca de 1500 μg/dia, para um paciente de 70 kg.

[00376] Mais preferivelmente, o polipeptídeo é empregado profilaticamente como uma vacina. Todos os polipeptídeo imunogênicos aqui apresentados, podem ser usados como vacinas, seja sozinhos ou combinados, como numa vacina de multiepitopo ou poliepitopo. A resposta imune pode incluir a geração de anticorpos, ativação de linfócitos T citotóxicos (CTL) contra as células apresentando os polipeptídeos imunogênicos, ou um outro mecanismo do conhecimento da técnica. Preferivelmente, a resposta imune inclui a geração de anticorpos de neutralização. A dose preferida estará na faixa de 100 μg a cerca de 3000 μg/dia, preferivelmente cerca de 1500 μg/dia, administrada de uma a seis doses.

Adjuvantes

[00377] As vacinas também podem conter um adjuvante. Adjuvantes tais como adjuvante incompleto de Freund, fosfato de alumínio e hidróxido de alumínio são materiais do conhecimento da técnica. Outros adjuvantes úteis com a presente invenção incluem QS-21, Detox-PC, MPL-SE, MoGM-CSF, TiterMax-G, CRL-I005, GERBU, TERamida, PSC97B, Adjumer, PG-026, GSK-1, GcMAF, B-aletine, MPC-026, Adjuvax. CpG ODN, Betafectina, Alume, AS04 e MF59 (ver Kim et al., Vaccine 1999 18:597-603 e as referencias aí citadas).

Vacinas de Polinucleotídeo

[00378] Além disso, DNA ou RNA codificando os polipeptídeos imunogênicos da presente invenção podem ser introduzidos aos pacientes para se obter uma resposta imune para os polipeptídeos imunogênicos que o ácido nucléico codifica. Ver Wolff, et al., 1990 Science 247:1465-1468 que descreve o uso de ácidos nucléicos para produzir expressão dos polipeptídeos imunogênicos que os ácidos nucléicos codificam. Vacinas compostas de DNA ou RNA que codificam polipeptídeos imunogênicos são normalmente referidas na técnica como vacinas de polinucleotídeo.

[00379] Composições de vacina contendo os polipeptídeos imunogênicos e ácidos nucléicos da invenção são administradas a um paciente para obter uma resposta imune protetora contra o polipeptídeo. Uma "resposta imune protetora” é a que previne ou impede a disseminação do papilomavírus e, assim, pelo menos parcialmente, previne os sintomas da doença e suas complicações. Uma quantidade suficiente para essa realização, é indicada como uma "dose imunogenicamente eficaz". Quantidades eficazes para este uso, dependerá da composição, do modo de administração, do peso e estado de saúde geral do paciente, e do julgamento do médio atendente. Para composições peptídicas, a faixa geral para imunização inicial (ou seja, para administração terapêutica ou profilática) é de cerca de 100 μg a cerca de 3000 μg/dia, preferivelmente cerca de 1500 μg/dia, seguido por dosagens de reforço do peptídeo em conformidade com um regime de reforço durante semanas a meses, dependendo da resposta do paciente e das condições, por exemplo, medindo-se os níveis de papilomavírus no sangue do paciente. Para ácidos nucléicos, é preferida a mesma faixa de dosagem.

Verrugas Cutâneas e Mucosais

[00380] Tumores epiteliais comuns, contagiosos, são ocasionados em mais de 100 tipos de papilomavírus humano. As verrugas podem aparecer em qualquer idade, porém são mais frequentes em crianças mais velhas, não sendo comum nos idosos. Verrugas podem ser simples ou múltiplas e podem desenvolver-se por autoinoculação. A aparência e tamanho depende do local e do grau de irritação e trauma. O curso pode ser variável. A regressão completa após muitos meses é normal, mas as verrugas podem persistir por anos e podem reaparecer no mesmo local ou locais diferentes. Algumas verrugas podem tornar-se malignas (Ver a Tabela B).

[00381]Verrugas comuns (verrucae vulgaris) são quase universais na população. Elas são nitidamente demarcadas, com uma superfície áspera, redondas ou irregular, firme com nódulos cinza claro, amarelo, castanho, ou preto cinzento de 2 a 10 mm de diâmetro. Elas parecem mais frequentemente em locais sujeitos a trauma (por exemplo, dedos, cotovelos, joelhos, face), mas podem espalhar-se alhures. Verrugas peri-ungueais (em torno da unha) são comuns, como o são as verrugas plantares (na sola dos pés), que são achatadas por pressão e circundadas por epitélio cornificado. Elas podem ser extremamente dolorosas e podem distinguir-se de calos e calosidades por sua tendência em definir onde se dá o sangramento quando a superfície é desbastada. Verrugas em mosaico são placas formadas pela coalescência de miríades de verrugas plantares localizadas proximamente, bem pequenas. Verrugas filiformes são longas, estreitas, assemelhando-se a folhas, normalmente nas pálpebras, face, pescoço ou lábios. Esta variante morfologicamente distinta das verrugas comuns é benigna e fácil de tratar. Verrugas planas (lisas com o topo plano, pápulas castanho-amareladas) são mais comuns em crianças e adultos jovens, mais frequentemente na face e ao longo de cicatrizes, e desenvolvem-se por auto-inoculação. Variantes da verruga comum de formato incomum (por exemplo, pedunculado, ou assemelhando-s a uma couve-flor) são mais frequentes na cabeça e pescoço, especialmente no escalpo e região da barba.

[00382] Verrugas ano-genitais ocasionadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33 e 35 são transmitidas sexualmente e têm um período de incubação de 1 a 6 meses. Infecções por verruga cervical ocasionadas pelos tipos 16 ou 18, foram implicadas como uma causa de neoplasia intraepitelial cervical e câncer cervical. Os tipos 16 e 18 de HPV geralmente não causam verrugas genitais externas, que são normalmente ocasionadas pelos tipos 6 e 11. Os tipos 15 tidos por ocasionar câncer cervical são HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58, HPV59, HPV66, HPV68 e HPV73 (ver Munoz N et al., 2004 Int J Câncer 111:278-285).

[00383] Verrugas genitais normalmente aparecem como pólipos diminutos rosa ou cinza, moles, úmidos, que crescem, podendo tornar-se pedunculados, e são normalmente encontrados em cachos. As superfícies assemelham-se a uma superfície de couve-flor. Nos homens, elas ocorrem mais comumente em superfícies quente, úmidas na área sub-prepucial, ou no sulco coronal, dentro do meato uretral, e no eixo peniano. Nas mulheres, a vulva, a parede vaginal a cérvice uterina e o períneo podem ficar envolvidos. As verrugas são particularmente, comuns na região perianal e reto no homem homossexual, podendo ser mais graves e difíceis de tratar em pacientes imunodepressivos. A velocidade de desenvolvimento varia, porém gravidez, imunossupressão ou maceração da pele pode acelerar, tanto o desenvolvimento de lesões individuais como sua disseminação.

[00384] Verrugas genitais normalmente podem ser identificada por sua aparência mas devem ser diferenciadas de condilomas de topo chato da sífilis secundária. Biopsias de verrugas atípicas ou persistentes podem ser necessárias para exclusão de carcinoma. Verrugas cervicais podem ser detectadas apenas na colposcopia e não devem ser tratadas até os resultados do esfregaço de Papanicolau estarem disponíveis.

Análises Citológicas e Histológicas

[00385] Numa modalidade, amostras cervicais para o teste de Papanicolau são depositados em partes de composto podendo ser endurecidas para divisão fina. Lâminas de camada fina são preparadas de acordo com as instruções do fabricante, analisadas criteriosamente por citotecnologistas, e examinada de novo por patologistas em laboratórios de citologia indicados. Os resultados são classificados como insatisfatórios, caso mais de 60% da área alvo da lamina não tenha células epiteliais. Alterações celulares são classificadas de acordo com Bethesda System (Kurman, R. J et al. 19891 Obset Gynecol 77:779-782. Espécimes de biópsia cervicais são fixados em formalina a 10% e embebidos em parafina. As lâminas são manchadas com hematoxilina e eosina e analisadas novamente, primeiro por um patologista do laboratório para fins de cuidado clínico, e segundo por um patologista independente que não possui nenhum conhecimento dos outros dados clínicos ou laboratoriais das mulheres. Os diagnósticos são cedidos de acordo com Bethesda e sistemas de neoplasia intraepitelial cervical (Kurman, R., J et al, 1991 Obset Gynecol 77:779-782).

Detecção de DNA de HPV pro Ensaios de Hibridização

[00386] Uma série de ensaios de hibridização foram empregados para detecção de HPVs. Sondas de DNA movimentadas no corte ou iniciadas aleatoriamente e sondas de RNA transcritas in vitro são preparadas dos clones de DNA de referência. As sondas podem ser rotuladas com compostos radioativos ou não radioativos. Hibridização Southern de DNAs extraídos de tecidos frescos ou tecidos frescos-congelados prestam-se bem. Técnicas de hibridização de manchamento por ponto manchamento por fenda são um outro exemplo. A hibridização de manchamento reverso também se presta para detecção de HPV. Nos testes de hibridização in situ tissular, as células ou cortes de tecido nas lâminas são hibridizados usando sondas genéticas radioativas ou não radioativas. Este é um outro exemplo para detecção de HPV.

Detecção de DNA de HPV por PCR

[00387] Um outro método para detectar DNA de HPV utiliza a reação em cadeia da polimerase (PCR). Espécimes cutâneos ou genitais são preparados para PCR de acordo com os métodos padrão. O DNA é amplificado com uso de iniciadores específicos para tipo de HPV baseado em L1 de HPV, ou alternativamente genes E6 e E7. Os produtos da PCR são identificados por hibridização com o uso de oligonucleotídeos do tipo do HPV e gene-específicos. Um resultado positivo é indicado como qualquer sinal que exceda o nível de referência associado com uma amostra negativa de HPV de DNA humano Controles negativos e positivos apropriado estão incluídos em cada ensaio. Qualquer amostra que teste positivo para pelo menos dois gene é considerada positiva. Qualquer amostra que teste positiva para apenas um gene é considerada positiva, caso, ao se fazer um novo teste, ela é positiva para dois ou três genes ou o mesmo único gene.

Ensaio Sorológico de HPV

[00388] Foram feitos ensaios sorológicos para quantificar anticorpos de HPV séricos usando imunoensaios tais como os descritos anteriormente. Polipeptídeos de HPV são usados como agentes de captura para detectar um anticorpo alvo. Um ensaio sorológico com base nas partículas similares a vírus (LPs) é o método mais extensivamente empregado e válido para soro-diagnose específico ao tipo de infecção por HPV (Kirnbauer et al., 1994 J Natl Câncer Inst 86:494-499). Anticorpos séricos direcionados contra um HPV de interesse podem ser quantificados por uma série de métodos de imunoensaio e os imunoensaios podem ser realizados em quaisquer de varias configurações.

Neutralização cruzada de tipos de papilomavírus cutâneos e mucosais com anti-soro ao amino-terminal de L2 Neutralização cruzada de pseudovírus BPV1, HPV16 e HPV18 com anti-soro L2 de comprimento total

[00389] Realizou-se a neutralização de diferentes pseudovírus de papiloma com soros de coelhos imunizados com L2 (comprimento total ou peptídeos). Como controles positivos e específicos ao tipo e para normalização do ensaio intermediário de diferentes ensaios de neutralização de papilomavírus anti-soro VLP L1 ou anticorpos monoclonais foram usados; H16.V5 monoclonal para HPV16 (Christensen, N.D. et al., 1996 Virology 223:174-184), 5B6 monoclonal para BPV1 (Roden, R.B.S. et al., 1994 J Virol 68:7570-7574) ou soro de coelhos imunizados com VLPs do tipo homologo para os pseudovírus restantes. Como descrito antes (Roden, R.B. et al., 2000 Virology 270:254-257), nenhum dos soros elevou-se contra imunógenos de L1 ou VLP de L1/L2 derivados de HPV6, HPV16, HPV18, BPV1 ou CRPV induziram anticorpos de neutralização cruzada nos ensaios de infectividade de pseudovírus testados. Iso é coerente com a presença de epitopos de neutralização imunodominantes em L1 e a sub-dominancia de L2 no contexto do capsídeo (Roden, R.B. et al., 2000 Virology 270:254-257).

[00390] A análise de anti-soros L2 de comprimento total foi inicialemente realizada com pseudovírus BPV1, HPV16 e HPV18. Os soros demonstraram neutralização dos tipos homólogos com títulos recíprocos que foram 600 para BPV1; 2100 para HPV16; e 1350 para HPV18 (Tabela 1A). Diferente do anti-soro L1 de VLP, anti-soros L2 de HPV18 e HPV16 de comprimento total demonstraram neutralização cruzada recíproca. Esses dois tipos demonstraram dividir epitopos L2 de neutralização (Roden, R.B. et al., 2000 Virology 270:254-257). e suas proteínas L2 dividem 53,4% de identidade de aminoácido (Figura 3). Anti-soros elevados contra HPV16 de comprimento total recombinante e proteína L2 de HPV18 também foram capazes de neutralizar pseudovírus de BPV1 neste ensaio, embora com títulos menores (Tabela 1A) . Num ensaio prévio, a atividade de neutralização contra pseudovírus de BPV1 não foi detectada nos soros de ovelhas imunizadas com essas proteínas (Roden, R. B et al., 2000 Virology 270:254-257); contudo, a falta de neutralização poderia ser atribuível ao método de neutralização menos sensível usado neste teste. Inesperadamente um soro elevado contra L2 BPV1 de comprimento total neutralizou pseudovirions de HPV16 e HPV18, tão eficazmente como a neutralização feita com pesudovirions de BPV1. As proteínas L2 de HPV16 e HPV18 apenas dividem 38,4% ou 35,7% de identidade de aminoácido, respectivamente, com L2 de BPV1 (Figura 30. Um outro resultado inesperado foi a falta relativa de neutralização cruzada de tipos de HPV que estão mais estreitamente relacionados. Por exemplo, soro contra HPV31 L2, que divide 69% de identidade com HPV16 e 54,3% com HPV18 (figura 3) apenas neutralizou HPV16 a um título de 110 e não neutralizou HPV18 na maior concentração testada (1:50). O anti-soro HPV6 L2 neutralizou cruzado HPV16 e HPV18, porém não BPV1. L2 de CRPV divide 34-39% de identidade com L2 de BPV1, HPV16 e HPV18, e embora ele também tenha, inesperadamente, neutralizado cruzado HPV16 com títulos relativamente altos (1350) (Tabela 1A) falhou em neutralizar BPV1 e HPV18.
Tabela 1A.

* Os títulos em negrito e sublinhados nessa tabela representam o título de neutralização médio geométrico contra o vírus homologo. O número em parênteses indica o número de vezes que o ensaio foi realizado.

a Os títulos são dados como medias geométricas. O número em parêntese indica o numero de vezes em que o ensaio foi realizado.

[00391]Esses dados juntos indicaram que, L2 de BPV1 tem epitopo(s) que são, ou mais imunogênicos, ou mais eficientemente desenvolvidos/dobrados e permite a geração de anti-soros L2 de ampla neutralização cruzada, reativos. A aparente ampla atividade de neutralização cruzada obtida com o soro BPV1 L2 de comprimento total, embora promissora, também gerou alguns problemas devido a ser obtido de um único animal. A imunização de um outro animal com a mesma preparação recombinante demonstrou resultados de neutralização homólogos e heterólogos (HPV16) (Tabela 2). Além disso, resultados similares foram obtidos com anti-soro de HPV16 L2 identificado com GST e 6-His (Tabela 1A), indicando que o identificador não desempenha papel nenhum na geração de anticorpos de neutralização.

Os títulos são dados como média geométrica. O número em parênteses indica o número de vezes que o ensaio foi realizado.

Neutralização cruzada de pseudovírus de BPV1, HPV16 e HPV18 com anti-soro L2, aminoácidos 1-88

[00392] Para mapear quais polipeptídeos de BPV1 L2 eram responsáveis pela neutralização cruzada, os soros elevados contra diferentes regiões de BPV1 L2 foram testados quanto a sua anti-atividade de BPV1 e HPV16.

[00393] O único epitopo de neutralização cruzada preciso até aqui é para os resíduos 108-120 de L2 HPV16 (Kawana, K et al., 1999 J Virol 73:6188-6190). Este peptídeo é uma região conservada em L2 com 46% de identidade entre HPV16 e HPV18. Contudo, há pouca homologia com BPV1 L2 nesta região (15% de identidade). Em contraste, os terminais amino de proteínas L2 de diferentes tipos de PV apresentam identidades percentuais consideravelmente maiores, mesmo para papilomavírus remotamente relacionados. Há 67,4% de identidade entre HPV16 e HPV18 dentro dos primeiros 88 aminoácidos dessas proteínas, e, tanto HPV16 como HPV18 dividem grosseiramente 55% de identidade com BPV1 L2 (Figura 3), indicando uma estrutura conservada e, talvez, também funcione. Observar que os aminoácidos 1-88 de BPV1 L2 abrangem uma região que podem ligar-se à superfície de uma série de linhagens celulares, interferir com infecção por BPV1, e podem estar envolvidos no transporte de partículas através do citoplasma (Yang, R. et al., 2003 J Virol 77:3531-3541). Além disso, uma parte da região aparenta estar apresentada nas superfícies do virion de BPV1 (aminoácidos 61-123) (Liu, W. J. et al., 1997 Virology 227:474-483). Além disso, Kawana et al. (Kaana, K et al. 1999 J. Virol 73:6188-6190) demonstrou que, o epitopo de um anticorpo monoclonal de HPV16 que neutraliza HPV16 porém não HPV6, também mapeia aos resíduos 6981. As únicas duas cisteínas de L2 e uma região muito rica em glicinas (Figura 3) ambas com função desconhecida, estão nesta região 1-88. Lisinas e argininas altamente conservadas envolvidas na ligação de DNA (Zhou, J et al., 1994 J Virol 68:619-625) e infecção (Roden R.B et al. 2001 J Virol 75:10493-10497) estão também nesta região. A alta homologia nesta região e sua importância na infecctividade elevou a possibilidade de um imunógeno, com base em um peptídeo desta região devesse induzir anticorpos de neutralização cruzada contra tipos HPV divergentes.

[00394]Anti-soros 1-88 de BPV1 L2 de dois coelhos foram capazes de neutralizar pseudo vírions de HPV16 e BPV1 com aproximadamente os mesmos títulos (Tabela 2), atestando a reprodutibilidade e a capacidade de soros elevados contra a parte N-terminal de BPV1 L2 para ter boa atividade de neutralização contra HPV16. Anti-soros 1-88 de BPV1 L2 tiveram títulos de neutralização variando entre 1780 e 4740 (Tabela 2), confirmando o que foi visto com a imunização de BPv1 L2 de comprimento total. Além disso, o soro de um terceiro coelho, imunizado com uma diferente preparação da proteína recombinante 1-88 de BPV1 L2, teve atividade similar.

Neutralização cruzada de vírions HPV11 nativos por anti-soro de aminoácidos 1-88 de L2

[00395] Embora anti-soros 1-88 de BPV1 L2 neutralizem vírions de BPv1 no ensaio de transformação focal (Roden, R.B.S. et al., 1994 J Virol 68:757-7574) era possível que a neutralização cruzada observada se constituísse num artefato do sistema de pseudovírion. Para direcionar este problema e estender a evidencia de neutralização cruzada a um outro tipo de HPV, analisou-se a capacidade de anti-soros 1-88 de BPV1L2 em neutralizar HPV11 nativo in vitro (Figura 4). Tanto o anticorpo monoclonal de neutralização H11.H3 e anti-soro de coelho para HPV11 L2 (1:50) neutralizaram completamente infecção por HPV11. Além disso, uma diluição (1:50) de anti-soro 1-88 de BPV1 L2, porém não o soro pré-imunizado, também neutralizou vírions HPV11 nativos. Além do mais, para mostrar que BPV1 L2 1-88 também pode neutralizar HPV11, Ester resultado apóia a conclusão de que os dados de neutralização obtidos com ensaio de pseudovírus são biologicamente relevantes.

[00396] Pensou-se definir ainda mais a natureza de epitopos de neutralização cruzada. Um anti-soro 45-172 de BPV1 L2 que tinha sido previamente demonstrado neutralizar BPV1 (Roden, R.B.,S. et al., 1994 J Virol 68: 7570-7574) falhou em neutralizar HPV16, embora ele de fato neutralizou BPV1 no ensaio da requerente a baixos títulos. Os soros elevados contra peptídeos 130-257, 216-340, 300-425 e 384-469 falharam em neutralizar pseudovírus BPV1 ou HPV16 visivelmente (Tabela 2).

[00397] A análise para todos os experimentos nas Tabelas 1A e 1B e 2 mostram que, os coelhos vacinados com o peptídio L2 1-88 (n = 7) não geram títulos significativamente maiores contra vírus de tipo homólogo do que coelhos (n = 8) vacinados com a proteína L2 de comprimento total (P-0,28). Os dados da requerente são coerentes com a localização dos epitopos de neutralização cruzada principais no N-terminal de L2. A resposta de neutralização cruzada de alto título obtida quando da imunização com o terminal amino de BPV1 L2 indica que, as estratégias de vacinação devem focar-se nessa região altamente conservada.

[00398] Para se definir ainda mais a natureza dos epitopos de neutralização cruzada em HPV1 L2 reconhecido por anti-soro 1-88 de BPV1 L2, analisou-se sua reatividade com um arranjo de peptídeo compreendendo peptídeos de 20 mer dos primeiros cem aminoácidos de HPV16 L2 que sobrepuseram-se em 12 resíduos. Embora nenhum único epitopo fosse dominante, a reatividade mapeou predominantemente para a região central deste peptídeo (Figura 5).

[00399] Também examinou-se soros dos aminoácidos 1-88 de HPV16 L2 para atividade de neutralização cruzada. Os soros de todos os quatro coelhos imunizados tinham títulos de neutralização homóloga relativamente altos (Tabela 1B) que variou de 780 a 3080 e diferiu em menos que 4 vezes. Todos os anti-soros 1-88 de HPV16 L2 foram capazes de neutralizar cruzado HPV18, porém com títulos mais baixos dos observados com o anti-soro 1-88 de BPV1 L2. Apenas dois dos quatro anti-soros 1-88 de HPV16 L2 testados capazes de neutralizar pesudovírus de BPV1 a 1:50. Embora o título médio do anti-soro 1-88 de BPV1 L2 aparentasse ser maior contra os pseudovírions heterólogos HPV16 e HPV18 do que contra o tipo homólogo, em cada caso, os títulos de neutralização médios são 4050, sejam estes contra pseudovírus de BPV1, HPV16 ou HPV18, e eles não diferem em mais que 3 vezes a média, para cada tipo. Contudo, efeitos sutis de partícula distintas, para coeficientes de infectividade entre preparações de pseudovírions também são possíveis. O título de neutralização contra pseudovírus do tipo homólogo gerado por vacinação com os resíduos 1-88 de BPV1 (3 coelhos) e HPV16 (4 coelhos) não foram significantemente diferentes (P=0,67). Em contraste, o título de neutralização do anti-soro para peptídeo 1-88 de BPV1 neutralizou pseudovírus de HPV16 com um título maior do que o anti-soro para peptídeo 1-88 de HPV16 contra pseudovírus de BPV1 (P=0,02). Esses resultados novamente, apontaram para 1-88 de BPV1 L2 como um imunógeno melhor do que HPV16 L2 para obtenção de HPV's de neutralização cruzada.

[00400]É possível que, os títulos de neutralização contra vírus do tipo homologo versus vírus do tipo heterólogo possam variar após repetidas imunizações. Consequentemente, mediu-se os títulos de neutralização de pseudovírion BPV1 e HPV16 de anti-soro de 1-88 BPV1 L2 e HPV16 de soros obtidos 74 dias (P1), 88 dias (P2) e 102 dias (final) após a imunização inicial de animais recebendo 3 ou 4 reforços (Tabela 3). Ambos os soros demonstraram um título de neutralização coerente contra vírus do tipo homólogo e heterólogo. Assim, não se descobriu nenhuma evidência de estreitamento da especificidade anti-sérica de a.a 1-88 de BPV1 L2 durante este lapso de tempo com repetidos reforços.

Neutralização cruzada de pseudovírus HPV31, HPV6 e CRPV com anti-soro L2 de comprimento total

[00401]Os soros elevados contra L2s de comprimento total também foram analisados contra pseudovírus adicionais. Os soros L2 de comprimento total de BPV1, que tinham neutralizado cruzado os pseudovírus HPV16 e 18, foram inesperadamente negativos contra HPV31, CRPV e HPV6 (Tabela 1A). HPV16 L2 divide cerca de 69,1% de identidade com HPV31, mas apenas 53,6% e 39,4% com HPV6 e CRPV, respectivamente. Contudo, anti-soros HPV16 L2 neutralizaram cruzado HPV31, HPV6 e CRPV, e os títulos diferenciaram-se em não mais que 3 vezes (Tabela 1A). L2 de HPV31 divide 38,7% de identidade com CRPV uma identidade similar àquela entre HPV16 e CRPV, porém anti HPV31 L2 foi incapaz de neutralizar pseudovírus CRPV. É tentador atribuir-se a falta de reatividade cruzada ao título homólogo relativamente baixo daquele soro (450); contudo, o título de BPV1 L2 homólogo era comparável (600), e como se observou acima este soro era capaz de neutralizar cruzado HPV16 e HPV18 com títulos similares (Tabela 1A). Anti-soro L2 de HPV31 de comprimento total falhou em neutralizar pseudovírions de CRPV e HPV6. Além de suas capacidades de neutralização cruzada de HPV16, o anti-soro L2 CRPV também era positivo para neutralização cruzada com HPV31 e HPV6, mas não para HPV18 ou BPV1, apesar de um grau similar de homologia com essas proteínas.

Neutralização cruzada de pseudovírus HPV31, HPV6 e CRPV com anti-soro de aminoácidos 1-88 de L2

[00402] Foi analisado anti-soro de a.a 1-88 de L2 de BPV1. Apesar da falha do anti-soro L2 de BPV1 de comprimento total em neutralizar HPV31, descobriu-se que, o anti-soro de peptídeos 1-88 de L2 BPV1 foi capaz de neutralizar cruzado HPV31, com títulos similares aos obtidos com peptídeos 1-88 L2 anti-HPV16 (Tabela 1B). As identidades nesta região de L2 entre HPV16 e HPV31 são de 77% (Figura 3) e 58% entre BPV1 e HPV31. O anti-soro L2 BPV1 também foi capaz de neutralizar HPV6 com um título de 340 e CRPV com um título de 780. Observa-se o fato de que a região de aminoácidos 1-88 de BPV1 L2 tem aproximadamente a mesma proporção de homologia (56-58%) com HPV16, HPV18, HPV31 e HPV6, e apenas ligeiramente menor (47,6%) com CRPV (figura 3).

IgG sérico é responsável pela atividade de neutralização cruzada

[00403] Para se determinar se a IgG imune era responsável pela neutralização cruzada, foram realizados os seguintes dois experimentos. No primeiro experimento, os soros destituídos de IgG usando Sepharose G foi testado em ensaios de neutralização com HPV16 e BPV1. Nenhum dos soros destituídos de IgG pré- tampouco pós-imune foram capazes de neutralizar pseudovírus, ou HPV16 ou BPV1 (Tabela 4). No segundo experimento IgG de amostras pré- e pós-imune foram purificadas usando colunas de proteína G (Pierce). IgG purificado de soros pré-imunes foi incapaz de neutralizar, seja pseudovírus (Tabela 4) na maior concentração testada, 1:30 (28 ng/μL), enquanto igG purificada de anti-soro 1-88 L2 de BPV1 neutralizou, tanto BPV1 e HPV16 a uma diluição de 6400 (0,2 ng/μl). igG purificada de coelhos imunizados com 1-88 L2 de HPV16 neutralizaram, tanto HPV16 como BPV1, porém os títulos foram maiores contra HPV16, comprado com BPV1, como se observou com o soro total (Tabela 4).
Tabela 4 - Neutralização cruzada de pseudovírus BPV1 e HPV16 é dependente de IgG

Os títulos são dados como médias geométricas.

[00404]As respostas imune para L2 são abaixo da ótima, visto os títulos de neutralização anti-L2 serem significantemente mais baixos do que os títulos de neutralização anti-L1 elevados apenas contra VLPs; testes em coelhos e gado, contudo, demonstraram coerentemente, que a imunização com L2 pode ser suficiente para proporcionar proteção, provavelmente via neutralização de anticorpos, de desafio experimental com vírus homólogo (Campo, M.S. 1997 Virology 234:261 - 266; Embers, M.E. et al. 2002 J Virol 76:9798-9805). Além disso, a vacinação de, tanto humanos como camundongos com peptídeos L2 de HPV16 de comprimento total, obtém anticorpos de neutralização cruzada, sugerindo, que este fenômeno não é restrito pelas espécies (Kawana, K et al. 2001 Vaccine 19:14962502; Kawana, K. et al. 2003 Vaccine 21:4256-4260).

[00405] Considerados juntos, os dados indicam que BPV1 L2 aminoácidos 188 constitui um imunógeno capaz de gerar amplas respostas de neutralização cruzada contra, tanto tipos cutâneos e genitais, incluindo todos os pseudovírus testados até o presente. Visto o peptídeo correspondente de HPV16 tenha falhado na obtenção de resultados similares, ele indica que o imunógeno BPV1 L2 particularmente, pode ter sequências que favorecem a redobragem do peptídeo tal que, um epitopo de neutralização cruzada relevante seja eficientemente exposto. Alternativamente, BPV1 L2 1-88 pode expor, menos eficientemente, epitopos de neutralização cruzada, os quais inibem a indução de anticorpos para o(s) epitopo(s) de neutralização cruzada. Além disso, o mapeamento desta região usando anticorpos monoclonais seria informativo de quais resíduos compreendem o(s) epitopo(s) de neutralização que são prefigurados como formando a base de uma vacina de peptídeo L2 de HPV com abrangência protetora. Embora direcionado unicamente contra tipos mucosais, a vacinação de pacientes com o peptídeo L2 (108-120) de HPV16 gerou um anticorpo que neutralizou, tanto HPV16 como HPV52 (Kawana, K. et al. 2003 Vaccine 21:4256-4260).

EXEMPLO 1

[00406] Para geração de proteínas de fusão L2 identificadas N-terminalmente 6-histidina, os quadros de leitura abertos para genes L2 foram clonados em vetores pQE-12 (Qiagen) ou pPro-EXHt (Invitrogen). Genes L2 de comprimento total incluíra, aqueles para BPV1, HPV16, HPV18, HPV31, HPV6 e CRPV. Peptídeos de fusão His medindo o comprimento de BPV1 L2: peptídeo A (aminoácidos 1-88), peptídeo B (aminoácidos 45-173), peptídeo C (aminoácidos 130-257), peptídeo D (aminoácidos 216-340), peptídeo E (aminoácidos 300-245) e peptídeo F (aminoácidos 384-469). e BPV1 L2 de comprimento total (aminoácidos 1-469) foram os descritos anteriormente (Roden, R.B.S. et al., 1994 J Virol 68:7570-7574) Um peptídeo de fusão de histidina similar medindo os aminoácidos 1-88 de HPV16 também foi construído, expressado e purificado como para os peptídeos de BPV1. As proteínas foram expressadas em E. coli por indução com IPTG, purificadas após serem solubilizadas em guanidina HCl 6M numa coluna de agarose NI (NTA da Qiagen) e eluídas a baixo pH (4,5), em uréia 8M. As preparações foram dialisadas durante a noite contra PBS e armazenadas a -80°C. a proteína de fusão GST de HPV16 L2 que foi descrita por Rode net al (Roden R.B. et al. 2000 Virology 270:254257) foi purificada em gel após indução em E. coli. A imunização de coelhos brancos da Nova Zelândia com essas proteínas de fusão também foi previamente descrita (Roden, R.B.S. et al., 1994 J. Virol 68:7570-7574). Em resumo, os coelhos foram iniciados com agregados de proteína L2 (300 μg) ressuspensos em adjuvante completo de Freund no dia 1, e reforçados nos dias 28, 42, 60 e 76 com adjuvante incompleto de Freund. Um teste de sangue foi tirado no dia 56 e testes adicionais tirados nos dias 74 e 88 antes do dessangramento no dia 102 (Proteintech).

[00407]Mapas de plasmídeos usados para geração de pseudovírus de alto título são disponíveis no website (ccr.cancer.gov./Staff/links.asp/profileid=5637). A geração de pseudovírus usando os genes L1 e L2 de BPV1 códon-modificado (plasmídeo pShell) (Buck, C.B. et al., 2004 J Virol 78:751-757; Zhou, J et al., 1999 J Virol 73:4972-4982), HPV16 (plasmídeos p16L1h e p16L2h) (Leder, C. et al., 2001. J Virol 75:9201-9209). e HPV18 (plasmídeos peLlfB e peL2bhb) (Pastrana, D.V. et al. 2004 Virology 321:205-216) foi descrita anteriormente. Pseudovírus HPV6 e CRPV foram produzidos usando plasmídeos de expressão portanto os genes L1 e L2 que foram totalmente modificados no códon usando uma estratégia descrita antes (Buck, C.B. et al., 2004 J Virol 78:751-757). Para HPV31, foi possível expressar quantidades limitadas de L1 e L2 usando genes de códon minimamente modificados no contexto de um plasmídeo de expressão portando o elementos regulador pós-transcripcional do vírus da hepatite Woodchuck (WRPE) (Donello, J.E. et al., 1998 J Virol 72:5085-5092.

[00408] Os pseudovírions foram produzidos como antes descrito (Buck, C.B. et a. 2004 J Virol 78:751-757. Pastrana, D. V. et al. 2004 Virology 321:205-216), com menores modificações. Resumidamente, os plasmídeos codificando genes L1 e L2 foram co-transfectados em células 293TT juntamente com um plasmídeo repórter codificando fosfatase alcalina secretada (Pyseap) (Pastrana, D.V. et al. 2004 Virology 321:205-216). Após 48 horas, as células foram lisadas com Brj-58 0,5%, MgCl2 9,5 mM, Benzonase 0,1-0,2% (Sigma) e plasmídeo seguro a 0,1% (Epicentre) sendo incubados a 37°C por 15 minutos. Os pseudovírions resultantes foram então maturados incubando-se durante a noite dos lisados a 25°C) BPV1, HPV16 e HPV18) ou 37°C (HPV31, CRPV e HPV6) durante a noite (Buck, C.B. et al., 2005 Virol 79:2839-2846). Os pseudovírions maduros foram solubilizados por adição de 0,17 volumes de NaCl 5M, a seguir purificados por centrifugação a baixa velocidade (1500 x g). Os pseudovírus foram purificados em gradiente por etapas Optiprep a 27, 33, e 39%. Frações Optiprep contendo atividade de transdução de SEAP foram agrupadas e congeladas.

[00409] O soro de coelhos individuais foi diluído 3 vezes, com 1:50 sendo a maior concentração de soro testada. Os soros diluídos foram incubados com pseudovírus a 4°C por 1 hora e a combinação foi a seguir usada para infectar células 293TT. Os sobrenadantes foram analisados para atividade SEAP após 72 horas com o substrato GreatEscape Chemiluminescent (BD Clontech Biosciences) num luminômetro (Dynex Technologies). É dada a média geométrica do título de neutralização inversa de experimentos 2-10.

[00410] Ensaios de neutralização usando vírions HPV11 nativos foi realizada usando Q-PCR como descrito em (Culp, T.D. e Christensen, N.D. 2003 J Virol Methods 111:135-144; Culp T.D. e Christensen, N.D. 2004 Virology 319:152-161). Em resumo, os soros foram mantidos a 1:50 durante uma pré-incubação de 1 hora com vírions e durante todas as primeiras 48 horas de infecção de célula HaCaT. Em 48 horas, o meio gasto foi removido, as monocamadas foram enxaguadas com DMEM-10 adicionando-se meio fresco DMEM-10 para as células contendo H11.H3 para neutralizar quaisquer vírions possivelmente restantes na superfície da célula. RNA foi coletado a 72 h p.i. A expressão relativa de mensagem E1^4 dividida foi determinada por transcriptase reversa e Q-PCR (Culp, T.D e Christensen, N.D. 2003 J Virol Methods 111:135-144).

[00411] Para depleção de IgG, 68 μl de microesferas de Proteína G Sefarose (Pierce) foram usadas para absorver 60 μl de soro, e 180 μl de PBS foram adicionados para garantir misturação adequada da amostra. AS amostras foram agitadas a 4°C por 5 horas. Após uma breve centrifugação, o sobrenadante foi transferido pra um tubo fresco com mais 68 μl de microesferas e agitado a 4°C durante a noite. As amostras foram centrifugadas e os sobrenadante usados nos ensaios de neutralização.

[00412] Para purificação da IgG, as amostras foram purificadas com o kit de purificação Pierces's Nab Protein G spin, de acordo com as instruções do fabricante.

[00413] Alinhamentos de sequência múltipla foram realizados usando o programa de computador T-Coffee (Notredame, C. et al. 2000 J Mol Biol 302:205217).

EXEMPLO 2 Um epitopo altamente conservado e de neutralização ampla de L2 crítico para Infecção por Papilomavírus Humano

[00414] Foi gerado um anticorpo monoclonal (Mab) que ligou-se a resíduos L2 altamente conservados 17-36 e neutralizou papilomavírus humano (HPV) 16 e HPV18. Os resíduos 17-36 de L2 são necessários para infecção e anti-soro de peptídeo L2 (17-36) de HPV16 neutralizou pseudovírus de vírions nativos HPV5, HPV6, HPV16, HPV18, HPV 45, BPV1 e HPV11. A depleção de anticorpos HPV16 L2 17-36 reativos, de soros de ampla neutralização cruzada de coelho e de humano específicos para L2 aboliu a neutralização cruzada e reduziu, drasticamente, a neutralização do tipo cognato. Esta neutralização cruzada de tipos HPV comuns associado com câncer cervical, verrugas genitais e Epidemodisplasia verruciforme confirma a noção de um vacina com base em peptídeo, amplamente protetora.

Introdução

[00415] Uma possível alternativa para vacinas de VLP L1 altamente multivalentes é identificar um único antígeno de proteção cruzada. A vacinação com a proteína L2 como proteína de comprimento total, polipeptídeos parciais ou peptídeos sintéticos protege coelhos e gado contra desafios virais do tipo homólogo em, tanto sítios cutâneos quanto mucosais (Campo, M.S. 1997 Clin Dermatol 15:275-283; Chandrachud, L. M. et al., 1995 Virology 211:204-208; Christensen, N. D. et al., 1991 Virology 181:572-529; Embers, M. E. et al. 2002 J Virol 76:97989805; Lin, YU. et al. 1992 Virology 187:612-619). A imunidade dependente de L2 é similarmente mediada por anticorpos de neutralização (Embers, M. E. et al. 2004 Vaccine 22:670-680; Gaukroger, J. M. et al., 1996 J Gen Virol 77:1577-1583)l L2 de tipos de HPV genitais contém epitopos de ampla neutralização cruzada que são sub-dominantes no contexto de L1/L2 de VLPs (Roden, R.B. 2000 Virology 270:254257). Surpreendentemente, anti-soros para resíduos BPV1 1-88 produzidos em E. coli neutraliza cruzado papilomavírus dos tipos cutâneos e mucosais, conforme descrito anteriormente.

[00416] Isto sugere que, epitopos de neutralização no N-terminal de L2 podem ser conservados pelos tipos HPV e reveste-se devido a alguma função viral crítica (Longworth, M. S. e Laimins, L. A. 2004 Microbiol Mol Biol Rev 68:362-372). Além disso, confirma a noção de que uma única vacina com base em L2, gerada simplesmente em E. coli ou por síntese química direta , proporciona proteção concebível contra os tipos de HPV de câncer genital e verrugas genitais, e meso os associados a verrugas cutâneas, e Epidermodisplasia verruciforme (EDV).

Identificação de epitopos de neutralização em HPV16 L2

[00417] O projeto sensato de uma vacina preventiva com base em L2 amplamente protetora, requer conhecimento de epitopos de neutralização relevante. Afim de identificar os epitopos de neutralização em L2 tentou-se duas abordagens. Primeiro, utilizou-se 31 anti-soros de cobaias elevados para sobrepor-se a peptídeos que, juntos cobrem toda a sequência L2 de HPV16 (Heino, P.B. et al., 1995, J Gen Virol 76:1141-1153). Embora nove dos anti-soros peptídicos tenha falhado em reconhecer HPV16 L2 pelo método ELISA, o restante foi testado para reativada pelo método ELISA e para atividade de neutralização in vitro contra peseudovírions HPV16. Os epitopos reativos na superfície dos pseudovírions HPV16, eram geralmente coerentes aos previamente descritos em HPV16 L1/L2 VLPs (Heino, P. B. et al. 1995 J Gen Virol 76:1141-1153). Apenas o anti-soro para HPV16 L2 de resíduos 62-81 neutralizou HPV16 (1:800). Este soro falhou em neutralizar pseudovírions HPV18, sugerindo que este epitopo induz neutralizado específica ao tipo, como previamente descrito por Kawana et al., (Kawana, K et al., 1998 Virology 245:353-359: Kawana, K et al. 1999 J Virol 73:6188-6190).

[00418] Visto que não se identificou um epitopo de neutralização cruzada e uma série de anti-soros de cobaia falhou em reagir com L2, iniciou-se uma segunda abordagem. Vacinaram-se camundongos com proteína L2 de HPV16 identificada com 6His de comprimento total e hibridomas gerados usando procedimentos padrão para desenvolvimento de Mabs. No total, 1000 sobrenadante de cultura de hibridoma foram pesquisados para, tanto L2 ELISA e HPV16 L1/L2 VLP ELISA. Nos aproximadamente 100 clones que foram positivos para L2 ELISA, apenas 45 deles reagiram com pseudovírions HPV16 L1/L2. Todos os sobrenadante de hibridoma reativos para L2 foram testados quanto a sua capacidade em neutralizar pseudovírus HPV16. Apenas um sobrenadante de cultura de hibridoma neutralizou pseudovírus HPV16 com um título de 60 ou maior; o clone RG-1 apresentou um título de neutralização de 1:1280 e também reagiu com HPV16 L1/L2 VLPs pelo método ELISA. Hibridomas produzindo o Mab de neutralização junto dom 4 outros Mabs de não-neutralização L1/L2 VLP reativos (que tiveram os maiores títulos pelo método ELISA) foram subclonados por diluição limitada (Tabela 5). Os 5 anticorpos monoclonais eram todos isotipos IgG2a com uma cadeia κ leve e cada qual reagiu com proteína HPV16 L2 por Western blot (Tabela 5).

[00419]Sobrenadantes de hibridoma não diluído de 5 clones foram testados por ensaio ELISA de proteína L2, por L1/L2 VLP ELISA (apresentado a uma densidade óptica a 405 nm após subtração da referência), para reatividade de L2 por Western blot (mostrado como sim/não na tabela), para isotipo de anticorpo e para sua capacidade em neutralizar pseudovírus HPV16. Os epitopos reconhecidos por cada anticorpo monoclonal foram definidos por peptídeo ELISA usando 56 peptídeos de 20 mer derivados de HPV16 L2 cada qual sobrepondo-se em 12 aminoácidos. Onde os peptídeos adjacentes reagiram, é dada a sequência completa.

[00420] Cada Mab foi pesquisado para reatividade com 56 peptídeos de 20mer de HPV16 L2 que sobrepuseram-se entre si em 12 aminoácidos (Tabela 5). O Mab RG-1 de neutralização reagiu com um peptídeo compreendendo resíduos 1736 de HPV16 L2. Dois de 4 outros Mabs não-neutralizantes reativos na superfície reconheceram HPV16 L2 resíduos 89-100, um reconheceu 73-84, e um ligou-se a resíduos 33-52 (Tabela 5). Observa-se que, esses epitopos residem todos no N-terminal de L2, coerente com os testes prévios indicando que esta região é exposta na superfície do capsídeo (Heino, P et al., 19956 Virology 214:349-359; Kawana, K et al., 1998 Virology 245353-359; Kawana, K et al., 1999 J Virol 73:6188-6190).

[00421] Ascites RG-1 apresentou um título de 1:1.024.000 num ELISA de HPV16 L1/L2 VLP e neutralizou, tanto pseudovírions de HPV16 e HPV18 com títulos de 1:204.800 e 1:25.600 respectivamente. Contudo, Ascites RG-1 falhou em neutralizar pseudovírions de HPV5, HPV6, HPV45 ou BPV1 a uma diluição 1:40. RG-1 pode reconhecer KTCKQAGTCP, que é altamente conservado entre HPV16 e 18 e era diferente dentre os tipos não neutralizados. Notavelmente, enquanto todos são do isotipo IgG2a, apenas um dos 5 Mabs de ligação a epitopos acessíveis superficialmente, no N-terminal de HPV16 L2 é de atividade neutralizante. Isto sugere que, RG-1 pode bloquear alguma interação crítica entre L2 e um fator celular (Bossis, I. et al., 2005 J Virol 79:6723-6731; Yang, R et al. 2003 J Virol 77:35313541; Yang, R. et al. 2003 J Biol Chem 278:12546-12553).

Papel da Região 17-36 de L2 na Infecção Viral

[00422]L2 desempenha um importante, porém fracamente definido papel na infecção por papilomavírus e liga-se a uma série de proteínas celulares (Bossis, I et al., 2005 J Virol 79:6723-6731; Yag, R. et al., 2003 J Virol 77:3531-3541 Yang, R et al. 2003 J Biol Chem 278:12546-13553). Para aplicação da importância da região 17-36 à biologia de vírions, foram preparados pseudovírus HPV16 usando mutantes de deleção L2 carecendo dos resíduos dentro da região 17-36 aa (L2Δ17-30 e L2Δ23-36), ou como um controle na região C-terminal (L2Δ353-362 e L2A393-403), e suas propriedades comparadas àquelas contendo L2 do tipo selvagem (Figura 6A-D). Essas preparações de pseudovírus foram purificadas em gradientes Optiprep, e todas as frações coletadas foram testadas para infectividade. Ambas as deleções dentro da região 27-36 de L2 tornaram o pseudovírus mutante pelo menos 1000 vezes menos infeccioso, em comparação com o tipo selvagem L2, enquanto s deleções no terminal C de L2 não teve efeito nenhum na infectividade pseudoviral (Figura 6D). Isto sugere que, a localização, e não o tamanho da deleção em L2 é responsável pela redução na infectividade. Uma explicação possível para a falha de (L2Δ17-30 e L2Δ23-36), em gerar vírus infeccioso é que essas deleções impedem a ligação de L2 a L2 e sua incorporação dentro do capsídeo. Contudo, a análise de Western blot dos pseudovírions HPV de gradiente purificado contendo (L2Δ17-30 e L2Δ23-36), revela produção similar a coeficientes de L1 e L2 para o tipo selvagem e (L2Δ353-362 e L2Δ393-403) (Figura 6A e B). Além disso, essas deleções não previnem a encapsidação do DNA (Figura 6C). Assim, os mutantes de deleção (L2Δ17-30 e L2Δ23-36), suportam a ligação a L1 e compõem-se em vírions completos, porém não no processo infeccioso. Em contraste, mutantes L2 com deleções de tamanho similares, no terminal C (L2Δ353-362 e L2Δ393-403) comportam-se como o tipo selvagem.

Neutralização à base de Pseudovírus e vírus HPV11 nativo com anti-soro de peptídeo HPV16 L2 de 17-36 aminoácidos

[00423]Visto nosso objetivo ser identificar um epitopo de ampla neutralização e o peptídeo HPV16 L2 17-36 ser bem conservado dentre diferentes HPVs (Figura 6E) imunizou-se um coelho com peptídeo HPV16 L2 17-36 acoplado a KLH. O anti-soro de coelho foi analisado por ELISA da proteína L2 de HPV16 6His, bem como ELISA HPV16 L1/L2 VLP. O sangramento final tinha um título ELISA de 1:128.000 contra proteína L2 e 1:16.000 para L1/L2 VLP. Resultados semelhantes foram obtidos com sangramentos anteriores e o soro de pré-sangramento tinha reatividade de referência mínima em ambos , a proteína e ELISAs de VLP. O soro do sangramento final foi usado na realização de outros experimentos de neutralização. O anti-soro do peptídeo HPV16 L2 17-36, porém não o soro de pré-imunização, neutralizou não apenas pseudovírions HPV16 (1:12.800), mas também pseudovírions de neutralização cruzada de outros tipos oncogênicos (HPV18 a 1:1600 e HPV45 a 1:400). O tipo mucosal benigno HPV6 (1:200) e o tipo EDV cutâneo HPV5 (1:1600). O anti-soro do peptídeo L2 de HPV16 da região 17-36 neutralizou BPV1 evolucionariamente divergente (1:800), porém não CRPV, indicando a especificidade (Figura 6F). Para prolongar a observação da requerente de neutralização cruzada para um tipo adicional de HPV e para eliminar a possibilidade de que a neutralização fosse um artefato do sistema de pseudovírus, o anti-soro do peptídeo foi submetido a teste a 1:50 para atividade de neutralização contra vírus HPV11 nativo derivado de um xenoenxerto humano como descrito antes. Como uma medida da infecção, transcriptos divididos antes Ε1ΛΕ4 foram observados em células expostas a HPV11 tratadas com o soro de pré-imunização, enquanto o anti-soro dos 17-36 aa do sangramento final neutralizou completamente a infecção viral. Portanto, anti-soro do peptídeo L2 (17-36) neutralizou vírus nativo HPV11 bem como muitos pseudovírus divergentes derivados de tipos HPV mucosais e cutâneos associados com EDV, condilomata acuminata e cânceres genitais.

Depleção de anticorpos específicos para 17-36aa elimina a neutralização cruzada

[00424] De modo a testar a contribuição do epitopo 17-36aa relativo a outros em neutralização, tanto do tipo homólogo e neutralização cruzada do tipos PV heterólogo, anticorpos específicos para esta região de L2 foram destituídos de soros imunes L2 usando uma coluna peptídica L2 17-36. Como descrito, demonstrou-se que, soros de coelhos elevados contra L2 resíduos 1-88 de BPV1 exibe atividade de neutralização cruzada muito ampla. A depleção de anticorpos HPV16 L2 17-36 reativos de anti-soro BPV1 L1 1-88 reduziu os títulos de neutralização de BPV1 homólogos de 1:20, 480 para 1:40 (Figura 7A). Após fatorar para a diluição que ocorre com a eluição da coluna peptídica, recuperou-se 25% da atividade de neutralização de BPV1. A depleção mais acentuada de anticorpos reativos para HPV16 L2 17-36 de anti-soro de BPV1 L2 1-88 eliminou a neutralização cruzada detectável (<1:20) de HPV16 e HPV18 (ambos a 1:5120). Novamente a atividade de neutralização cruzada foi recuperada da coluna de peptídeo L2 de HPV16 17-36 (Figuras 7B e C).

[00425] Chandrachud et al. demonstrou que a vacinação com BPV4 L2 11200 mas não um polipeptídeo C-terminal, protege o gado do desafio experimental com BPV4 (Chandrachud, L. M. et al., 1995 Virology 211:204-208), e este grupo descreve primeiramente, epitopos protetores fora dos primeiros 88 aminoácidos de L2 (Campo, M. S. et al. 1997 Virology 234:261-266). Para direcionar a contribuição relativa de L2 17-36 e esses outros epitopos de neutralização, realizou-se experimentos de depleção similares no soro de um coelho vacinado com HPV16 L2 11-200. O título de neutralização de HPV16 do anti-soro para HPV16 L2 11-200 caiu com a depleção de anticorpos HPV16 L2 17-36 reativos de 1:2.480 para 1:80. Novamente, após corrigir para a diluição que ocorre com a eluição da coluna peptídica, recuperou-se 25% da atividade de neutralização de HPV16 do tipo homólogo. A falta de eliminação completa do título de neutralização contra o vírus homólogo é coerente com a descrição prévia de outros epitopos de neutralização fora da região 17-36 de L2. Contudo, a depleção de anti-soro HPV16 L2 11-200 com uma coluna peptídica HPV16 L2 17-36 removeu a atividade de neutralização cruzada detectável contra HPV18 (1:2.560 para >1:20), sugerindo que, os epitopos de neutralização fora desta região 17-36 são similarmente específicos para o tipo. Oura vez, 25% da atividade de neutralização foi recuperada com eluição da coluna (após correção para diluição), apoiando a especificidade do epitopo de depleção.

[00426]Finalmente, desejou-se determinar, se L2 17-36 representa um epitopo de célula B de neutralização em humanos. Obteve-se soros de um grupo de 24 pacientes com neoplasia intra-epitelial ano-genital HPV16+ (AGIN) vacinados três vezes a intervalos mensais com 500 μg de proteína de fusão HPV16 L2E7E65 (TA-CIN) sem adjuvante e sangrados um mês após na semana 12 (Smyth, L. J et al., 2004 Clin Câncer Res 10:2954-2961). A vacinação induziu anticorpos específicos para L2 em 5 pacientes (Tabela 6). Apenas um paciente, número de código 201, não teve anticorpos de neutralização HPV16 detectáveis na semana 0, enquanto o soro após a vacinação apresentou um título de neutralização de HPV156 de 1600 (tabela 6). Esses anticorpos de neutralização correlacionaram-se com a reatividade a HPV16 L2 por ELISA (Tabela 6). e nem o soro de pré-imunização nem pós imunização do paciente 201 apresentou anticorpos para PV16 L1 acima da referência (Smyth, L. J et al. 2004 Clin Câncer Res 10:2954-2961). O soro da semana 13 do paciente 21 também neutralizou HPV18 com um título de 100, enquanto o soro da semana 0 não o fez (Tabela 6). A depleção deste soro com uma coluna peptídica de HPV16 L2 17-36 removeu a atividade de neutralização detectável contra HPV16 (figura 7F), e 40% desta atividade de neutralização foi recuperada com a eluição da coluna. Isto sugere que, embora o peptídeo 108-120 L2 de HPV16 possa induzir anticorpos de neutralização cruzada em camundongos e pacientes (Kawana, K et al., 2001 Vaccine 19:1496-1502; Kawana, K et al., 2003 Vaccine 21:4256-4260), esta região pode não conter epitopos de neutralização cruzada ótimos (Kawana, K. et al., 1999 J Virol 73:6188-6190). Visto o paciente ser vacinado com proteína de fusão HPV16 L2 de comprimento total, esta descoberta apóia a importância da região 17-36 de L2 como um epitopo de neutralização neste paciente. Os soros dos cinco pacientes AGIN vacinados com HPV16 L2E7/E6 que reagiram com HPV16 L2 de comprimento total também reagiram com peptídeo HPV16 L2 17-36 (Tabela 6), sugerindo que L2 17-36 é um epitopo de célula B reconhecido em múltiplos pacientes.

[00427]Os soros obtidos de pacientes HPV16+ AGIn seja, antes ou um mês após três vacinações mensais com 500 μg de proteína de fusão L2E7E6 de HPV16 (TA-CIN) sem adjuvante. Os soros foram testados para reatividade Elisa com, ou proteína HPV16 L2 de comprimento total ou peptídeo HPV16 L2 17-36 e quanto a sua capacidade em neutralizar, seja HPV16 ou HPV18 in vitro. Observar que, os títulos de neutralização in vitro na semana 0 representa anticorpo de neutralização especifico para L1 e, reflete infecção por HPV preexistente.

[00428]Serão os títulos de neutralização cruzada baixos, comparados aos obtidos com L1 VLP contra o tipo homólogo, suficientes para prover proteção? A vacinação com resíduos 94-112 ou 107-122 de CRPV induziu títulos de neutralização que variaram desde 1:5 a 1:10, mas coelhos protegidos de infecção viral experimental por CRPV, mas não ROPV (Embers, M. E. et al., 2002 J Virol 76:97987-9805). A proteção de desafio com CRPV mas não papilomas induzidos com DNA de CRPV por vacinação com o peptídeo L2 sugere imunidade mediada por anticorpos de neutralização (Embers, M. E. et al., 2002 J Virol 76:9798-9805). A imunização de bezerros com BPV4 L2 11-200 produziu títulos ELISA de 1:100 ( e neutralização a uma diluição de 1:5 (Gaukroger, J. M et al. 1996 J Gen Virol 7715771583), ainda que os bezerros estivessem completamente protegidos contra desafio de BPV4 (Chandrachud, L. M. et al. 1995 Virology 211:204-208). A vacinação com três peptídeos BPV4 L2 (101-120, 131-151 e 151-170 combinados, porém não separadamente) também protegeu os bezerros de desafio experimental, mas gerou títulos ELISA de apenas 1:30 (Campo, M. S. et al. 1997 Virology 234:261-266). Similarmente, a vacinação com polipeptídeo L2 induz, tanto proteção como títulos de baixa neutralização (Christensen, N. D. et al., 1991 Virology 181:572-529; Lin, Y. L et al., 1991 Virology 187:612-619). Assim, estudos preliminares sugerem que mesmo baixos títulos de anticorpos de neutralização específicos para L2 no soro, são prováveis de conferir proteção.

Figura 6

[00429] Pseudovírus foram gerados por transfecção de células 293TT com HPV 16 L1, juntamente com os mutantes de deleção L2 indicados e DNAs de pY-SEAP. Os lisados celulares foram tratados com benzonase para remover o DNA livre e os vírus purificados num gradiente Optiprep. A) os pseudovírus foram submetidos a SDS-PAGE a 4-15% e foram Western manchados com Mab reativo para HPV16 L1 ou B) anti-soro HPV16 L2 reativos. C) DNA encapsidado foi extraído de preparações de pseudovírion de hPV16 purificado com gradiente Optiprep e tratado com nuclease e visualizado após eletroforese com gel de agarose. D) os vírus purificados em gradiente Optiprep foram titulados e incubados com células 293TT. A infecção foi detectada por medição de SEAP liberados no sobrenadante após 72 horas. E) Comparação de homologia CLUSTAL W entre resíduos 17-36 de peptídeo HPV16 L2 e sequências L2 de diferentes tipos de papilomavírus. A sequência de aminoácido 17-36 de L2 é altamente conservada entre diferentes tipos que variam desde tipos de pele benigno como HPV1 e 2, tipos relacionados com EDV como HPV e HPV8, tipos mucosais benignos como HPV6 e HPV11, bem como tipos mucosais malignos incluindo os quatro tipos mais importantes HPV16, 18, 31 e 45. Surpreendentemente, esta sequência foi até mesmo conservada em BPV1, que fica evolucionariamente distante de HPV de alto risco. A região 17-36 aa de HPV16 L2 apresenta 78% de identidade com HPV2, HPV5 e HPV45 L2; 80% de identidade com HPV6 e HPV11 L2; e 84% de identidade com HPV18. Em contraste, L2 como um todo apresenta apenas aproximadamente 25% de conservação entre esses tipos. F) Neutralização in vitro do anti-soro de coelho de peptídeo 17-36aa para pseudovírions derivados de HPV5, HPV6, HPV16, HPV18, HPV45, BPV1, porém não CRPV.

Figura 7

[00430] Anti-soro BPV1 L2 1-88 (A-C) e anti-soro HPV16 L2 11-200 (D e E) ambos elevaram em coelhos, e o soro de um paciente HPV16+ AGIN que tinha sido vacinado com HP16 L2E7E6 L2 (F) foram destituídos de anticorpos específicos para HPV16 L2 17-36 usando uma coluna peptídica. Anticorpos ligados à coluna foram recuperados por eluição a baixo pH e levados de volta a pH neutro. Os soros, tanto antes como após depleção, bem como os anticorpos recuperados foram testados para título de neutralização para pseudovírions BPV1, HPV16 ou HPV18, conforme indicado. As diluições sorológicas para anticorpo recuperado da coluna não foram corrigidas para a diluição que ocorre durante sua eluição, e retorna a pH neutro. A) Neutralização de pseudovírions BPV1 por anti-soro BPV1 L2 1-88, B) neutralização de pseudovírions HPV16 por anti-soro BPV1 L2 1-88, C) neutralização de pseudovírions HPV18 por anti-soro BPV1 L2 1-88, D) neutralização de pseudovírions HPV16 por anti-soro HPV16 L2 11-200, E) neutralização de pseudovírions HPV18 por anti-soro HPV16 L2 11-200, F) neutralização de pseudovírions HPV16 por soro imune de um paciente vacinado com HP16 L2E7E6.

EXEMPLO 3

[00431] O sistema do modelo de coelho proporciona a oportunidade em analisar a imunidade protetora para tipos de papilomavírus tanto cutâneos como mucosotrópicos, ou seja, CRPV e ROPV, respectivamente, (Embers, et al. 2002 J Virol 76:9798-805). Para examinar o potencial protetor in vivo e de proteção cruzada dos polipeptídeos como antígenos de vacina, construiu-se e expressou-se em polipeptídeos recombinantes de E. coli identificados com hexahistidina da região L2 1-88 de CRPV, HPV16 e BPV1, bem como região L2 11-200 de CRPV. Os polipeptídeos L2 recombinantes foram purificados por afinidade sob condições de desnaturação e dialisados em PBs.

[00432] Trinta e seis coelhos Brancos da Nova Zelândia, foram divididos em seis grupos de seis coelhos por grupo, cada qual recebendo três imunizações conforme indicado. As imunizações consistiram de aproximadamente 300 μg de polipeptídeo L2 em adjuvante RIBI fornecidos subcutaneamente a intervalos de 3-4 semanas.

[00433]Cada animal do experimento foi desafiado com, ROPV e CRPV e a 12 semanas pós-última imunização. Para a infecção com CRPV, os coelhos receberam doses de estoque viral bruto (cepa Hershey de CRPV). O vírus foi aplicado sob anestesia, à pele escarificada em quatro pontos. Para infecção com ROPV o estoque bruto (isolado Hershey) foi aplicado a nove pontos funcionados com agulha no lado inferior das línguas. O crescimento de papiloma oral e cutâneo foi monitorado.

[00434]Cada animal recebeu 9 punções linguais porém nem todos os pontos tornaram-se papilomatosos. Os números de papilomas por animal e tamanho aproximado são apresentados. Dois animais morreram no grupo de controle, porém os dados ROPV foram obtidos. Papilomas em cada animal foram comparados entre grupos por ANOVA. Estas foram as únicas diferenças significativas entre os grupos: A, F p=0,0077; B, F p=0,0077; C, F p=0,0014; D, F p=0,0014; E, F p=0,0077.

4 pontos cutâneos por coelho foram infectados com vírions CRPV.

[00435]Para se determinar se a proteção foi mediada pela resposta ao anticorpo para proteína L2, os coelhos experimentais vacinados com L2 que falharam em desenvolver papilomas após desfio com CRPV mais três coelhos adicionais naturais foram desafiados com DNA de CRPV infeccioso. DNA genômico de CRPV foi aplicado à pele escarificada em dois pontos e DNA genômico de CRPV deficiente para expressão de L2 (mutante ATG) foi aplicado em dois outros pontos. O crescimento do papiloma foi monitorado (Embers et al., 2002 J Virol 76:9798-805).

[00436]Tanto tipo selvagem CRPV, como papilomas induzidos por DNA deficiente de L2 são agrupados juntos.

[00437] A falha da vacinação com L2 para proteger contra desafio DNA viral (apesar da proteção contra desafio com vírions CRPV) e a similaridade de taxas de crescimento para papilomas dentre os grupos de vacinação proporciona evidencia de que a proteção com vacinação com polipeptídeos L2 é mediada por anticorpos de neutralização cruzada.

[00438] Embora a presente invenção tenha sido descrita em alguns detalhes para fins de evidência e entendimento, o perito na técnica apreciará que várias alterações na forma e detalhe podem ser feitas sem se afastar do verdadeiro escopo da invenção. Todas as figuras, tabelas e anexos, bem como patentes, aplicações e publicações referidos supra estão ora, incorporados por referência.

Claims

Uso de um peptídeo imunogênico CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou redução de infecção por papilomavírus por induzir anticorpos de neutralização cruzada amplamente contra tipos de papilomavírus mucosal e cutâneo, em que o peptídeo tem uma sequência que consiste nas SEQ ID NO:7 e SEQ ID NO:34.