BRPI0512528B1 - Uso de ácidos graxos poliinsaturados, composição nutricional, e, uso de uma composição - Google Patents

Uso de ácidos graxos poliinsaturados, composição nutricional, e, uso de uma composição Download PDF

Info

Publication number
BRPI0512528B1
BRPI0512528B1 BRPI0512528-6A BRPI0512528A BRPI0512528B1 BR PI0512528 B1 BRPI0512528 B1 BR PI0512528B1 BR PI0512528 A BRPI0512528 A BR PI0512528A BR PI0512528 B1 BRPI0512528 B1 BR PI0512528B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
composition
weight
acid
ara
oligosaccharides
Prior art date
Application number
BRPI0512528-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Franciscus Van Tol Eric
Eustachia Maria Willemsen Linette
Antoinette Koetsier Marleen
Beermann Christopher
Stahl Bernd
Original Assignee
N. V. Nutricia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34979673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0512528(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/NL2004/000444 external-priority patent/WO2005122790A1/en
Priority claimed from EP05103257A external-priority patent/EP1723951A1/en
Priority claimed from EP05103260A external-priority patent/EP1721611A1/en
Application filed by N. V. Nutricia filed Critical N. V. Nutricia
Publication of BRPI0512528A publication Critical patent/BRPI0512528A/pt
Publication of BRPI0512528B1 publication Critical patent/BRPI0512528B1/pt
Publication of BRPI0512528B8 publication Critical patent/BRPI0512528B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

uso de ácidos graxos poliinsaturados, composição nutricional, e, uso de uma composição a invenção refere-se a um método para estimular a integridade da barreira intestinal em um paciente infectado com hiv, administrando-se a dito paciente composição compreendendo: ácido eicosapentaenóico (epa), ácido docosaexanóico (dha) e ácido araquidônico (ara) e pelo menos dois distintos oligossacarídeos.

Description

(54) Título: USO DE ÁCIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS, COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO (51) Int.CI.: A23L 1/30; A23L 1/308; A61P 31/18; A61K 31/201; A61K 31/202 (30) Prioridade Unionista: 21/04/2005 EP 05103260.5, 21/04/2005 EP 05103257.1, 22/06/2004 NL
PCT/NL2004/000444 (73) Titular(es): N. V. NUTRICIA (72) Inventor(es): ERIC ALEXANDER FRANCISCUS VAN TOL; LINETTE EUSTACHIA MARIA WILLEMSEN; MARLEEN ANTOINETTE KOETSIER; CHRISTOPHER BEERMANN; BERND STAHL “USO DE ÁCIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS, COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um método para melhorar a integridade da barreira intestinal dos pacientes HIV e uma composição adequada para uso em tal método.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O epitélio gastrintestinal normalmente funciona como uma barreira seletiva, permitindo a absorção de nutrientes, eletrólitos e água e evitando a exposição a antigenos dietéticos e microbianos, incluindo alérgenos de alimento. O epitélio gastrintestinal limita a passagem de antigenos para a circulação sistêmica, que podem estar causando reações inflamatórias, p. ex., reações alérgicas. Como a incidência de alergia, particularmente alergia a alimentos, está aumentando, muitos grupos de pesquisa buscam curas (preventivas) para estas enfermidades.
A EP1272058 descreve uma composição contendo oligossacarídeos indigeríveis para melhorar a junção estreita, para reduzir a permeabilidade intestinal e reduzir a reação alérgica. A composição pode compreender LC-PUFA’s (ácidos graxos poliinsaturados, de cadeia longa).
A EP 745001 descreve uma combinação de oligossacarídeos indigeríveis e ácidos graxos n-3 e n-6 para tratamento da colite ulcerativa.
Usami et al. (Clinicai Nutrition 2001, 20(4): 351-359) descreve o efeito do ácido eicosapentenóico (EPA) sobre a permeabilidade da junção estreita das células de monocamada intestinal. Em suas mãos, EPA foi constatado aumentar a permeabilidade, indicando que EPA é inadequado para melhorar a integridade da barreira intestinal.
As formulações da técnica anterior, não são otimamente adequadas para melhorar a integridade da barreira.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê combinação de selecionados ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (LC-PUFA’s) e selecionados oligossacarídeos. A presente combinação de LC-PUFA’s e oligossacarídeos melhora eficazmente a integridade da barreira, sinergicamente melhorando a permeabilidade intestinal, produção de muco e redução de produção de mucosa dos mediadores inflamatórios, que poderíam comprometer a integridade da barreira intestinal. Uma combinação destes compostos em uma fonnulação nutricional ou farmacêutica é particularmente adequada para melhorar a integridade intestinal dos pacientes com HIV e AIDS.
Constatou-se surpreendentemente que os LC-PUFA’s rediz eficazmente a permeabilidade paracelular epitelial. Ao contrário do que Usami et al. (Clinicai Nutrition 2001, (20(4): 351-359 informaram, Verificouse que os ácidos graxos poliinsaturados Cl8 e C20, particularmente o ácido eicosapentanóico (EPA), ácido docosaexanóico (DHA) e ácido araquidônico (ARA), são capazes de eficazmente reduzir a permeabilidade da junção estreita.
Além dos LC-PUFAs, a presente composição contém oligossacarídeos. Os oligossacarídeos selecionados melhoram a integridade da barreira estimulando a produção do muco, o que resulta em uma aumentada espessura da camada de muco. Acredita-se que este efeito é causado pelos efeitos dos distintos oligossacarídeos sobre a produção do ácido graxo de cadeia curta (SCFA). Em conseqüência, quando administrado entericamente a um mamífero, a presente combinação de EC-PUFA e oligossacarídeos indigeríveis melhora a integridade da barreira e/ou sinergicamente reduz a permeabilidade intestinal pela simultânea redução da permeabilidade da junção estreita e estímulo da produção de muco.
Em um outro aspecto, a presente composição melhorar a qualidade da camada do muco intestinal. A camada de muco compreende mucinas. As mucinas são glicoproteínas de elevada massa molecular,que são sintetizadas e secretadas pelas células caliciformes. Elas formam uma camada semelhante a gel na superfície mucosa, desse modo melhorando a integridade da barreira. A camada mucosa compreende diferentes tipos de mucinas, p. ex., mucinas ácidas, neutras e sulfonadas. Uma heterogeneidade aumentada da camada de muco acredita-se melhorar a funcionalidade da barreira.
A presente composição preferivelmente compreende pelo menos dois diferentes oligossacarídeos, que influenciam a arquitetura mucosa e vantajosamente influenciam a heterogeneidade da mucina da camada de muco, diretamente ou mudando a flora intestinal. Cada diferente oligossacarídeo selecionado acredita-se ter um diferente efeito sobre a quantidade e qualidade do muco. Além disso, os dois distintos oligossacarídeos são também capazes de estimular a qualidade do muco, como refletido pelo grau de sulfatação, através de seu estímulo sinérgico de produção de SCFA. Verificou-se surpreendentemente que uma mistura de dois diferentes oligossacarídeos de acordo com a presente invenção sinergicamente estimula a produção de acetato. Verificou-se que a produção de muco é dependente da produção de acetato.
Verificou-se ainda que o precursor do ARA, ácido linolênico gama (GLA), pode ser vantajosamente combinado na presente composição para o tratamento de pacientes HIV. Os pacientes HIV com freqüência sofrem de distúrbios inflamatórios intestinais, que tomam uma elevada ingestão de ARA indesejável, porque o ARA aumenta a resposta inflamatória. Verificouse que parte do ARA pode ser substituído por GLA, sem ter-se um efeito negativo sobre a eficácia da mistura graxa. Daí, em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição compreendendo os oligossacarídeos EPA, DHA, ARA e GLA e seu uso no tratamento e/ou prevenção do HIV ou AIDS.
A presente composição é preferivelmente ainda melhorada
Figure BRPI0512528B1_D0001
pelo fornecimento de oligossacarídeos de cadeia tanto longa como curta. O suprimento de diferentes comprimentos de cadeia resulta em estímulo de produção de muco em diferentes partes do íleo e cólon. Os oligossacarídeos de cadeia curta (tipicamente com um grau de polimerização (DP) de 2, 3, 4 ou
5), estimulam a produção de mucina no cólon proximal e/ou íleo distai, enquanto os oligossacarídeos com maiores comprimentos de cadeia (preferivelmente com um grau de polimerização (DP) de mais do que 5 até 60) acredita-se estimularem a produção de mucina nas partes mais distais do cólon.
Mesmo mais melhorias podem ser conseguidas provendo-se os pelo menos dois diferentes oligossacarídeos tanto como oligossacarídeos de cadeia curta como de cadeia longa. Estas formas de realização preferidas contribuem todas para integridade da barreira mais melhorada por todo o íleo e/ou cólon.
Além disso, verificou-se surpreendentemente que EPA, DHA e
ARA foram capazes de reduzir os efeitos nocivos da interleucina 4 (IL-4) sobre a permeabilidade intestinal. O IL-4 é uma citosina que é secretada em quantidades aumentadas pelas células-T mucosas em certos pacientes e induz a permeabilidade intestinal. Daí, a presente invenção também fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de doenças em que a concentração de IL-4 intestinal é aumentada, tais como alergia, particularmente dermatite tópica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição nutricional compreendendo:
a) EPA, DHA e ARA, em que o teor de ácido graxo poliinsaturado de cadeia longa, com 20 e 22 átomos de carbono, não excede 85% em peso do teor de gordura total; e
b) pelo menos dois distintos oligossacarídeos, em que os dois distintos oligossacarídeos têm uma homologia de unidades de monose abaixo de 90%.
Esta composição pode ser vantajosamente usada em um método para estimular a integridade da barreira intestinal, dito método compreendendo administrar a um mamífero dita composição.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de ácidos graxos poliinsaturados, para a manufatura de uma composição para uso em um método para o tratamento de um paciente infectado com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), dito método compreendendo administrar a dito paciente infectado com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) uma composição compreendendo:
a. ácido eicosapentenóico (EPA), ácido docosexanóico (DHA) e ácido araquidônico (ARA), em que o teor do ácido graxo poliinsaturado de cadeia longa, com 20 e 22 átomos de carbono, não excede 85% em peso do teor de gordura total; e
b. pelo menos dois oligossacarídeos distintos (OL1 e OL2), em que os dois distintos oligossacarídeos têm uma homologia de unidades de monose abaixo de 90%.
Uma forma de realização particular do tratamento de um paciente infectado com HIV é o tratamento nutricional. Outras formas de realização da presente invenção são o uso da composição definida acima em um método para prover nutrição ao paciente infectado com HIV, dito método compreendendo administrar, a dito paciente infectado com HIV, dita composição e também o uso da composição definida acima, em um método para estimular a integridade da barreira intestinal em um paciente infectado com HIV, dito método compreendendo administrar a dito paciente infectado com HIV dita composição.
Ácidos graxos poliinsaturados
Os presentes inventores surpreendentemente constataram que o ácido eicosapentenóico (EPA, n-3), ácido docosaexanóico (DELA, n-3) e ácido araquidônico (ARA, n-6) reduzem eficazmente a permeabilidade da junção estreita intestinal. GLA (n-6) também reduz eficazmente a permeabilidade da barreira. Daí, a presente invenção, que é particularmente adequada para melhorar a integridade da barreira intestinal, compreende EPA, DELA e ARA opcionalmente combinados com GLA.
Os presentes inventores constataram que os LC-PUFA’s selecionados eram eficaz na redução da permeabilidade da junção estreita (vide Exemplos vs. Usami et al.). O teor do LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono da presente composição preferivelmente não excede 85% em peso de teor de gordura total, preferivelmente não excede 35% em peso, mesmo mais preferivelmente não excede 15% em peso do teor de gordura total. Preferivelmente, a presente composição compreende pelo menos 0,1% em peso, preferivelmente pelo menos 0,25% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,5% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,75% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 5% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 15% em peso e, muitíssimo preferivelmente, pelo menos 25% em peso de LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono do teor de gordura total. Pela mesma razão, o teor de EPA preferivelmente não excede
55% em peso da gordura total, preferivelmente não excede 35% em peso, mais preferivelmente não excede 25% em peso, porém é preferivelmente de pelo menos 0,05% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,1% em peso e, muitíssimo preferivelmente, pelo menos 1% da gordura total. O teor de DHA preferivelmente não excede 15% em peso, mais preferivelmente não excede 10% em peso, porém é de pelo menos 0,1% em peso da gordura total. Como se constatou que ARA é particularmente eficaz na redução da permeabilidade da junção estreita, a presente composição compreende quantidades relativamente elevadas, preferivelmente pelo menos 0,1% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 0,25% em peso, muitíssimo /7 preferivelmente pelo menos 0,5% em peso da gordura total. O teor de ARA preferivelmente não excede 15% em peso, preferivelmente não excede 5% em peso, mais preferivelmente não excede 1% em peso da gordura total. Na presente composição entérica contendo ARA, o EPA e DHA são vantajosamente adicionados para equilibrar a ação de ARA, p. ex., reduzir a ação pró-inflamatória potencial dos metabólitos de ARA. Metabólitos em excesso de ARA podem causar inflamação. A presente composição nutricional preferivelmente também contém ácido gama-linolênico (GLA, Cl8). O GLA atua como um precursor de ARA, para substituir pelo menos em parte o teor de ARA da composição, a fim de diminuir mais o efeito próinflamatório de ARA.
Em conseqüência, a presente composição preferivelmente compreende ARA, GLA, EPA e DHA, em que a relação em peso (ARA+GLA)/DHA preferivelmente é acima de 0,10, preferivelmente acima de 0,25 e, mais preferivelmente, acima de 0,5. A relação é preferivelmente abaixo de 25 e, muitíssimo preferivelmente, abaixo de 3.
A presente composição preferivelmente compreende entre 5 e 75% em peso de ácidos graxos poliinsaturados, baseados na gordura total, preferivelmente entre 10 e 50% em peso.
O LC-PUFA com 20 e 22 átomos de carbono pode ser fornecido como ácidos graxos livres, em forma de triglicerídeo, em forma de fosfolipídeo, ou como uma mistura de um ou mais dos acima. A presente composição preferivelmente compreende pelo menos um de ARA e DHA em forma de fosfolipídeo.
A presente composição nutricional preferivelmente também provê ácido graxo ômega-9 (n-9) (preferivelmente ácido oléico, 18:1), para provê suficiente nutrição. Preferivelmente, a presente composição provê pelo menos 1% em peso de ácido graxo n-9, baseado no peso dos ácidos graxos totais, mais preferivelmente pelo menos 5% em peso. O teor de ácidos graxos
Figure BRPI0512528B1_D0002
n-9 é preferivelmente abaixo de 80% em peso.
Quantidade diária adequada pode ser de pelo menos 0,1 g de
EPA e 0,05 g de ARA ou ARA + GLA ou entre 0,1 e 5 g de EPA e entre 0,05 e 2,5 g de ARA ou ARA + GLA ou entre 0,5 e 2,5 g de EPA e entre 0,25 e
1,25 g de ARA ou ARA + GLA ou uma quantidade entre 0,75 e 1,5 g de AP A e entre 0,37 e 0,75 g de ARA ou ARA + GLA. Quantidades diárias adequadas para DHA seguem, da relação (ARA + GLA)/DHA dada acima.
Oligossacarídeos
Oligossacarídeos adequados de acordo com a presente invenção são sacarídeos que têm um grau de polimerização (DP) de pelo menos 2 unidades de monose, que não são ou são somente parcialmente digeridos no intestino pela ação dos ácidos ou enzimas digestivas presentes no trato digestivo superior humano (intestino delgado e estômago), porém que são fermentáveis pela flora intestinal humana. A expressão unidades de monose refere-se a unidades tendo uma estrutura de anel fechado, preferivelmente hexose, p. ex., a piranose ou formas de furanose. O grau de polimerização do oligossacarídeo é tipicamente abaixo de 60 unidades de monose, preferivelmente abaixo de 40, mesmo mais preferivelmente abaixo de 20.
A presente composição compreende pelo menos dois diferentes oligossacarídeos, em que os oligossacarídeos têm uma homologia de unidades de monose abaixo de 90%, preferivelmente abaixo de 50%, mesmo mais preferivelmente abaixo de 25%, mesmo mais preferivelmente abaixo de 5%. O termo “homologia”, como usado na presente invenção, é o cumulativo da percentagem das mesmas unidades de monose dos diferentes oligossacarídeos. Por exemplo, oligossacarídeo 1 (OL1) tem a estrutura frucfrut-glu-gal e, assim, compreende 50% de fruc, 25% de gal e 25% de glu. O oligossacarídeo 2 (OL2) tem a estrutura ffuc-fruc-glu e, assim, compreende 66% de fruc, 33% de glu. Os diferentes oligossacarídeos assim têm uma
Figure BRPI0512528B1_D0003
homologia de 75% (50% de fru + 25% de glu).
Em uma forma de realização preferida, a presente composição compreende galactoligossacarídeos e pelo menos um selecionado do grupo consistindo de frutoligossacarídeos e inulina.
Cada um dos presentes oligossacarídeos preferivelmente compreende pelo menos 66%, mais preferivelmente pelo menos 90% de unidades de monose selecionadas do grupo consistindo de manose, arabinose, frutose, fucose, ramnose, galactose, β-D-galactopiranose, ribose, glicose, xilose, ácido urônico e suas derivações, calculadas sobre o número total de unidades de monose contidas neles.
De acordo com uma outra fonna de realização, pelo menos um dos oligossacarídeos da presente composição é selecionado do grupo consistindo de frutanos, frutooligossacarídeos, dextrinas indigeríveis, galactooligossacarídeos (incluindo transgalactooligossacarídeos), xilooligossacarídeos, arabinooligossacarídeos, glicooligossacarídeos, manooligossacarídeos, fuctooligossacarídeos, oligossacarídeos ácidos (vide abaixo, p.ex., oligossacarídeos de ácido urônico, tais como hidrolisado de pectina) e suas misturas. Preferivelmente, a presente composição compreende pelo menos um, preferivelmente pelo menos dois dos oligossacarídeos selecionados do grupo consistindo de frutooligossacarídeos ou inulina, galactooligossacarídeos e hidrolisado de pectina.
Para boa quantidade e qualidade de muco, a presente composição preferivelmente compreende pelo menos um oligossacarídeo, que compreende pelo menos 66% de galactose ou frutose como uma unidade de monose. Em uma forma de realização preferida, a composição compreende pelo menos oligossacarídeo que compreende pelo menos 66% de galactose como uma unidade de monose e pelo menos um oligossacarídeo que compreende pelo menos 66% de frutose como uma unidade de monose. Em uma forma de realização particularmente preferida, a presente composição compreende £0 galactooligossacarídeo e um oligossacarídeo selecionado do grupo consistindo de fuctooligossacarídeos e inulina. Os frutooligossacarídeos estimulam a produção de sulfomucina no cólon distai de ratos associados com flora humana (Kleessen et al. (2003) Brit J Nutr 89:597-606) e os galactooligossacarídeos estimulam a produção de mucina ácida (Meslin et al., Brit. J. Nutr (1993), 69: 903-912)).
Para mais melhoria da espessura da camada de muco em toda a área do cólon, pelo menos 10% em peso dos oligossacarídeos da presente composição têm um DP de 2 a 5 (isto é, 2, 3, 4 e/ou 5) e pelo menos 5% em peso têm um DP de 10 a 60. Preferivelmente, pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 75% em peso dos oligossacarídeos têm um DP de 2 a 9 (isto é, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e/ou 9), porque acredita-se que estes funcionem por todo o íleo e partes proximais e intermediárias do cólon, porque a percentagem em peso dos oligossacarídeos que necessitam ser incorporados na composição, para obter o efeito desejado, é reduzida.
Preferivelmente, as relações em peso:
a. (oligossacarídeos com DP 2 a 5); (oligossacarídeos com DP 6, 7, 8 e/ou 9) > 1; e
b. (oligossacarídeos com DP de 10 a 60): (oligossacarídeos com DP 6, 7, 8 e/ou 9) > 1 são ambos acima de 1.
Preferivelmente, ambas relações em peso são ácima de 2, mesmo mais preferivelmente acima de 5.
Para melhor mais melhoria da espessura e qualidade da camada de muco através da inteira área do cólon, preferivelmente cada um dos pelo menos dois diferentes oligossacarídeos são fornecidos em diferentes comprimentos de cadeia, preferivelmente pelo menos 10% em peso de cada oligossacarídeo baseado no peso total do respectivo oligossacarídeo têm um DP de 2 a 5 (isto é, 2, 3,4 e/ou 5) e pelo menos 5% em peso têm um DP entre 10 e 60. Preferivelmente, pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 75% em peso do oligossacarídeo baseado no peso total daqueles
Figure BRPI0512528B1_D0004
'0 oligossacarídeos têm um DP entre 2 e 10, porque acredita-se que estes funcionem por todo o íleo e partes proximais e intermediárias do cólon. Oligossacarídeos ácidos
Para melhorar mais a integridade da barreira, a presente composição preferivelmente inclui oligossacarídeos ácidos com um DP entre 2 e 60. A expressão oligossacarídeo ácido refere-se a oligossacarídeos compreendendo pelo menos um grupo ácido selecionado do grupo consistindo de ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterificado, grupo ácido sulfurico e grupo ácido fosfórico. O oligossacarídeo ácido preferivelmente compreende unidades de ácido urônico (isto é, polímero de ácido urônico), mais preferivelmente unidades de ácido galactourônico. O oligossacarídeo ácido pode ser um carboidrato homogêneo ou heterogêneo. Exemplos adequados são hidrolisados de pectina e/ou alginato. No trato intestinal, os polímeros de ácido urônico são hidrolisados em monômeros de ácido urônico, que estimulam a produção do acetato intestinal, que, por sua vez, estimula a secreção do muco intestinal (Barcelo et al., Gut 2000; 46:218-224). Preferivelmente, o oligossacarídeo ácido tem a estrutura I abaixo, em que a hexose terminal (esquerda) preferivelmente compreende uma dupla ligação. As unidades de hexose que não as unidade(s) de hexose terminais, são preferivelmente unidades de ácido urônico, mesmo mais preferivelmente unidades de ácido galactourônico. Os grupos ácido carboxílico destas unidades podem ser livres ou (parcialmente) esterificados e, preferivelmente, pelo menos 10% são metilados (vide abaixo).
Estrutura I: Oligossacarídeo de ácido polimérico
Figure BRPI0512528B1_D0005
R*
Figure BRPI0512528B1_D0006
n em que:
Figure BRPI0512528B1_D0007
R é preferivelmente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidróxi ou grupo ácido, preferivelmente hidróxi; e pelo menos um selecionado do grupo consistindo de R2, R3, R4 e R5, representa ácido acetilneuramínico, ácido N-glicoilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterificado, grupo ácido sulfúrico e grupo ácido fosfórico e o resto de R2, R3, R4 e R5 representando hidróxi e/ou hidrogênio. Preferivelmente, um selecionado do grupo consistindo de R2, R3, R4 e R5 representa ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicoloilneuramínico, ácido carboxílico livre ou esterificado, grupo ácido sulfúrico ou grupo ácido fosfórico e o restante representa hidróxi e/ou hidrogênio. Mesmo mais preferivelmente, um selecionado do grupo consistindo de R2, R3, R4 e R5 representa o ácido carboxílico livre ou esterificado e o restante de R2, R3, R4 e R5 representando hidróxi e/ou hidrogênio; e n é um inteiro e refere-se a um número de unidades de hexose (vide também Degree of Polymerisation, abaixo), que podem ser qualquer unidade de hexose. Adequadamente, n é um inteiro entre 1 - 5000. Preferivelmente, a(s) unidades(s) de hexose é/são uma unidade de ácido urônico. Muitíssimo preferivelmente, Rb R2 e R3 representam hidróxi, R4 representa hidrogênio, R5 representa ácido carboxílico, n é qualquer número '0 entre 1 e 250, preferivelmente entre 1 e 10 e a unidade de hexose é ácido galactourônico.
A detecção, medição e análise dos oligossacarídeos de ácido preferidos, como usados no presente método, são fornecidas no pedido de patente anterior dos requerentes, relativo a oligossacarídeos ácidos, isto é,
WO 0/160378.
Para melhoria do estímulo da espessura de camada de muco através da inteira área do cólon, a presente composição preferivelmente compreende pelo menos 10% em peso de oligossacarídeos ácidos, com um DP de 2 a 5 (isto é, 2, 3, 4 e/ou 5) e pelo menos 5% em peso de oligossacarídeos ácidos com um DP entre 10 e 60, dita% em peso sendo baseada no peso total dos oligossacarídeos.
Os oligossacarídeos ácidos usados na invenção são preferivelmente preparados de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurônicos, heparina, heparano, carboidratos bacterianos, sialoglicanos, fucoidano, fucooligossacarídeos ou carragenano, mais preferivelmente de pectina e/ou alginato.
Teor de oligossacarídeo
Quando em forma líquida pronta para alimentação, a presente composição preferivelmente compreende 0,1 a 100 g de oligossacarídeo indigerível por litro, mais preferivelmente entre 0,5 e 50 g por litro, mesmo mais preferivelmente entre 1 e 25 g por litro. Um teor demasiado elevado de oligossacarídeos pode causar desconforto devido a excessiva fermentação, enquanto um teor muito baixo pode resultar em uma insuficiente camada de muco.
A relação em peso dos pelo menos dois diferentes oligossacarídeos é preferivelmente entre 1 e 10, mais preferivelmente entre 1 e 5. Estas relações em peso estimulam a produção de mucina de diferentes tipos em diferentes sítios do intestino otimamente.
O oligossacarídeo é preferivelmente incluído na presente composição de acordo com a invenção em uma quantidade excedendo 0,1% em peso, preferivelmente excedendo 0,2% em peso, mais preferivelmente excedendo 0,5% em peso e, mesmo mais preferivelmente, excedendo 1% em peso, com base no peso seco total da composição. A presente composição preferivelmente tem um teor de oligossacarídeo abaixo de 20% em peso, mais preferivelmente abaixo de 10% em peso, mesmo mais preferivelmente abaixo de 5% em peso.
A adição de nucleotídeos e/ou nucleosídeos à presente composição melhora mais a função da barreira mucosa do intestino,
Figure BRPI0512528B1_D0008
particularmente quando ela inibe e/ou reduz a incidência de translocação bacteriana e diminui a lesão intestinal. Em conseqüência, a presente composição preferivelmente também compreende 1 e 500 mg de nucleosídeos e/ou nucleotídeos por 100 g da fórmula seca, mesmo mais preferivelmente entre 5 e 100 mg.
Aplicação
A presente composição pode ser vantajosamente usada em um método para melhorar a integridade da barreira em mamíferos, particularmente humanos. A presente composição pode também ser vantajosamente usada em um método para o tratamento ou prevenção de doenças associadas com reduzida integridade da barreira, dito método compreendendo administrar a um mamífero a presente composição. A presente composição é preferivelmente administrada oralmente.
Para o doente e crianças, a presente composição é preferivelmente combinada com nutrição completa, incluindo proteína, carboidrato e gordura. A presente composição é vantajosamente administrada a crianças com a idade entre 0 e 2 anos. A composição pode ser administrada a pacientes que sofrem de uma integridade da barreira deteriorada e pacientes saudáveis. A presente composição é vantajosamente usada em um método ,0 provendo as necessidades nutricionais de uma criança prematura (uma criança nascida antes de 37 semanas de gestação).
A presente composição pode também ser vantajosamente usada em um método para tratamento e/ou prevenção de avaria intestinal, pela administração da presente composição ao paciente antes de ou após um tratamento médico, que pode causar avaria intestinal. Tal tratamento médico pode, por exemplo, ser cirurgia ou tratamento de medicina entérica (p. ex., antibióticos, analgésicos, NSAID, agentes quimioterapêuticos etc.).
A presente composição pode também ser vantajosamente usada para tratar ou evitar doenças em que o rompimento da barreira intestinal
Figure BRPI0512528B1_D0009
é subjacente ao desenvolvimento do curso da doença, p.ex., em um método para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias crônicas, particularmente Doença Inflamatória do Intestino (IBD), Síndrome do Intestino Irritável (IBS), doença celíaca, pancreatite, hepatite, artrite ou diabetes. Além disso, a invenção pode ser usada em um método para prover nutrição a pacientes que sofreram ou estão sofrendo cirurgia abdominal e pacientes que experimentam disfunção pós-operativa do intestino e/ou pacientes mal-nutridos.
Em uma outra forma de realização da invenção, a presente composição é vantajosamente administrada a pacientes sofrendo de síndrome da deficiência imune adquirida (AIDS) e/ou pacientes que estão infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), p.ex., em um método para o tratamento de infecção por AIDS e/ou HIV. Dito método compreende a administração oral da presente composição, preferivelmente combinada com nutrientes selecionados do grupo consistindo de carboidrato, proteína e gordura. As composições de acordo com a presente invenção são particularmente úteis para pacientes com uma contagem de célula CD4+ T que é abaixo do nível crítico em tomo de 700 células/μΐ sangue, quando geralmente Terapia Antirretroviral Altamente Ativa (HAART) não é
-0 necessária, porém quando os pacientes realmente já correm o risco de desenvolver ou mesmo experimentar um ou mais problemas que podem ser relacionados com a integridade da barreira intestinal, em particular disfunção da integridade da barreira intestinal. Em conseqüência, em um outro aspecto a presente invenção fornece um método para parar ou tomar mais lenta a redução da contagem das células CD4+ T ou melhorar a contagem das células CD4+ T em pacientes sofrendo de HIV e/ou AIDS, dito método compreendendo administrar a presente composição. Em uma forma de realização, o método compreende administrar a presente composição a um paciente, dito paciente sendo um indivíduo humano tendo uma contagem de
Figure BRPI0512528B1_D0010
células CD4+ linfócito-T entre 200 a 700 células/μΙ de sangue. Em ainda outra forma de realização, o método compreende administrar a presente composição a um paciente, dito paciente não sendo tratado por Terapia Antirretroviral Altamente Ativa. Em uma forma de realização particular, o paciente tem uma contagem de células CD4+ linfócito-T entre 200 a 700 células/μΙ de sangue e não sendo tratado por Terapia Antirretroviral Altamente Ativa.
Além disso, a invenção pode também ser usada para tratar ou evitar complicações resultantes da integridade da barreira reduzida, particularmente em um método para o tratamento e/ou prevenção da diarréia, particularmente diarréia de crianças. Devido à incidência reduzida de diarréia de crianças, a presente composição pode também ser vantajosamente usada para reduzir erupção por fralda.
A administração da presente invenção reduz a passagem de antígenos dietéticos e microbianos, particularmente alérgenos de alimentos, do lúmen intestinal do lúmen intestinal para dentro da circulação mucosa ou sistêmica e, em conseqüência, pode ser vantajosamente usada em um método para o tratamento ou prevenção de alergia e/ou reação alérgica, particularmente em um método para o tratamento ou prevenção de alergia a alimentos, p. ex., reação alérgica resultante da ingestão de gêneros alimentícios.
Verificou-se também que EPA, DHA e/ou ARA são capazes de reduzir os efeitos da IL-4 sobre a permeabilidade intestinal. Em conseqüência, um aspecto da presente invenção provê um método para o tratamento e/ou prevenção de doenças em que a concentração da IL-4 intestinal é aumentada (p. ex., doenças alérgicas), dito método compreendendo administrar um LC-PUEA, preferivelmente selecionado do grupo consistindo de EPA, DHA e ARA, preferivelmente combinado com os presentes oligossacarídeos selecionados. Em conseqüência, a presente ”· composição pode também ser vantajosamente usada em um método para o tratamento de dermatite atópica.
A presente composição é preferivelmente provida como um pó acondicionado ou fónnula pronta para alimentação acondicionada. Para evitar deterioração do produto, o tamanho da embalagem da fórmula pronta para alimentação preferivelmente não excede uma quantidade servida, p. ex., não excede 500 ml; e o tamanho da embalagem da presente composição em forma de pó preferivelmente não excede 250 quantidades servidas. Quantidades de embalagens adequadas para o pó são 3000 gramas ou menos, preferivelmente 1000 gramas ou menos.
Os produtos acondicionados, providos com os rótulos que explícita ou implicitamente dão instruções ao consumidor para o uso de dito produto de acordo com uma ou mais das finalidades acima ou abaixo, são abrangidos pela presente invenção. Tais rótulos podem, por exemplo, fazer referência ao presente método para evitar reação alérgica a alérgenos de alimentos, incluindo fraseado como “sensibilidade reduzida a alimentos”, “melhorando a tolerabilidade intestinal”, “tolerância a alimentos melhorada” ou fraseado similar. Similarmente, referência ao presente método para tratar e/ou evitar alergia pode ser feita incorporando-se terminologia equivalente a “resistência melhorada” ou “sensibilidade reduzida”.
Fórmulas
Verificou-se que a presente composição podería ser vantajosamente aplicada em alimentos, tais como alimento de bebê e alimento clínico. Tal alimento preferivelmente compreende lipídeo, proteína e carboidrato e é preferivelmente administrado em forma líquida. O termo “alimento líquido” como usado na presente invenção inclui alimento seco (p. ex., pós), que são acompanhados com instruções quanto à mistura de dita mistura de alimento seco com um líquido adequado (p. ex., água).
Em conseqüência, a presente invenção também refere-se a uma w
composição nutricional, que preferivelmente compreende entre 5 e 50% de en de lipídeo, entre 5 e 50% de en de proteína, entre 15 e 90% de en de carboidrato e a presente combinação de oligossacarídeos e LC-PUFA’s. Preferivelmente, a presente composição nutricional preferivelmente contém entre 10 e 30% de en de lipídeo, entre 7,5 e 40% de en de proteína e entre 25 e 75% en de carboidrato (% de en é abreviatura para percentagem de energia e representa a quantidade relativa, cada constituinte contribuindo para o valor calórico total da preparação).
Preferivelmente, uma combinação de lipídeos vegetais e pelo 10 menos um óleo selecionado do grupo consistindo de óleo de peixe e óleo vegetal ômega-3, de algas ou bactérias é usado.
As proteínas usadas na preparação nutricional são preferivelmente selecionadas do grupo de proteínas animais não-humanas (tais como proteínas do leite, proteínas da carne e proteínas do ovo), proteínas vegetais (tais como proteína de soja, proteína de trigo, proteína do arroz e proteína de ervilha), aminoácidos livres e misturas deles. Fonte de nitrogênio derivado de leite de vaca, particularmente proteínas do leite de vaca, tais como caseína e proteínas do soro de leite, são particularmente preferidas.
Irregularidade nas fezes (p. ex., fezes duras, volume de fezes insuficiente, diarréia) é um problema principal em muitos bebês e indivíduos enfermos que recebem alimentos líquidos. Foi constatado que os problemas de fezes podem ser reduzidos administrando-se os presentes oligossacarídeos em alimento líquido, que tenha uma osmolalidade entre 50 e 500 mOsm/kg, mais preferivelmente entre 100 e 400 mOsm/kg.
Em vista do acima, é também importante que o alimento líquido não tenha uma densidade calórica excessiva, entretanto ainda provendo suficientes calorias para alimentar o indivíduo. Daí, o alimento líquido preferivelmente tem uma densidade calórica entre 0,1 e 2,5 kcal/ml, mesmo mais preferivelmente uma densidade calórica entre 0,5 e 1,5 kcal/ml, muitíssimo preferivelmente entre 0,5 e 0,8 kcal/ml.]
EXEMPLOS
Exemplo 1: Efeito de LC-PUFA sobre a integridade da barreira
Monocamadas (MC) de linhagens de células epiteliais intestinais T84 (American Type Culture Collection (ATTC), Manassas, USA) foram cultivadas em filtros trans-poço (Corning, Costa BV, Países Baixos), permitindo amostragem tanto mucosa como serosal e estímulo de células epiteliais intestinais humanas. Duas semanas pós confluência, as monocamadas foram incubadas no compartimento luminal com ácidos graxos poliinsaturados ARA (ácido araquidônico; ácido 5,8,11,14-eicosatetraenóico),
DELA (ácido cis-4,7,10,13,16,19 docosaexanóico), EPA (ácido eicosapentanóico) ou ácido palmítico de controle (C 16:0) (Palm) (Sigma, St.
Louis, USA). O último procedimento foi escolhido para imitar a via de administração in vivo dos compostos dietéticos. As células foram incubadas com ARA, DHA, EPA, GLA ou ácido palmítico por 0, 24, 48 e 72 h em diferentes concentrações (10 μΜ e 100 μΜ). Experimentos foram realizados para avaliar a integridade da barreira basal. A função da barreira epitelial foi determinada medindo-se a resistência transepitelial (TER, Q.cm2) por medidor de volt-ohm epitelial (EVOM; World Precision Instruments,
Alemanha) e a permeabilidade para resistência de 4kD FITC dextrano (marcador de permeabilidade paracelular, Sigma, USA). A permeabilidade epitelial para 4 kDa FITC-dextrano foi determinada como segue. Antes dos fluxos de dextrano, o meio foi refrescado com meio de cultura sem vermelho de fenol por uma hora, seguido pela adição de 5 μΐ (estoque 100 mg/ml) de 4 kDa FITC-dextrano ao compartimento lumenal. Após 30 min de incubação, amostra de 100 μΐ foi coletada do compartimento serosal e o sinal fluorescente medido em comprimento de onda de excitação de 485 nm e emissão de 520 nm (FLUOstar Galaxy ®, BMG Labtechnologies, USA.). Os fluxos de FITC-dextrano foram calculados como pmol de FIT-
Figure BRPI0512528B1_D0011
:ο dextrano/cnr/h. Análise estatística foram realizadas usando-se ANOVA (versão SPSS 10).
Os resultados do efeito dos ácidos graxos (100 μΜ) SOBRE A integridade da barreira espontânea, após 72 h de incubação, são dados na Tabela 1. A tabela 1 mostra que os LC-PUFA’s ARA, EPA, GLA e DHA reduzem o fluxo molecular e melhoram a resistência epitelial. Ao contrário, os experimentos de controle mostram que o ácido palmítico tem efeitos opostos, isto é, comprometem a integridade da barreira. Estes resultados são indicativos do uso vantajoso de EPA, DHA, GLA e ARA e, particularmente, ARA, na composição de acordo com a presente invenção e para uso em um método de acordo com a presente invenção, p. ex., em um método para melhorar a integridade da barreira. Estes resultados suportam ainda os efeitos sinérgicos da presente combinação de ácidos graxos e oligossacarídeos indigeríveis.
A Figura 1 mostra os efeitos dependentes do tempo e dose (10 μΜ e 100 μΜ) dos vários ácidos graxos (ácido palmítico, DHA, GLA e AA) sobre a integridade da barreira basal (TER). A Figura 1 mostra que os LCPUFA^ AA, DHA e GLA melhoram a integridade da barreira epitelial, como refletido pela resistência aumentada (TER). Estes resultados são indicativos para o uso vantajoso de EPA, DHA, GLA e ARA, particularmente em ARA, na composição de acordo com a presente invenção e para uso em um método de acordo com a presente invenção, isto é, em um método para melhorar a integridade da barreira. Estes resultados suportam ainda os efeitos sinérgicos da presente combinação de ácidos graxos e oligossacarídeos indigeríveis.
Tabela 1
Ingrediente (LCPUFA) Fluxo Resistência (TER)
Controle 79 1090
Ácido palmítico 161 831
DHA 72 1574
ARA 28 1816
EPA 65 1493
J/
Exemplo 2: Efeito de LC-PUFA sobre o rompimento da barreira mediado por
IL-4
As monocamadas (MC) das linhagens de células epiteliais intestinais T84 (ATCC, USA) foram cultivadas em filtros trans-poço (Conning, Costar BV, Países Baixos), permitindo amostragem tanto mucosa como serosal e estímulo das células epiteliais intestinais humanas. Duas semanas pós confluência, as monocamadas foram incubadas na presença de IL-4 (2 ng/ml, compartimento serosal, Sigma, USA) com ou sem ácidos graxos poliinsaturados ARA, DHA, GLA, EPA, ou ácido palmítico de controle (10 μΜ ou 100 μΜ, compartimento mucoso, Sigma, St. Louis,
USA). As células foram pré-incubadas com GLA, ARA, DHA, EPA ou ácido palmítico por 48 h antes da incubação de IL-4. A co-incubação de PUFA’s e ácido palmítico com IL-4 foi continuada por mais 48 h; enquanto o meio de cultura e os aditivos foram trocados a cada 24 h. A função da barreira epitelial foi determinada medindo-se a resistência transepitelial (TER) e a permeabilidade, como descrito no exemplo 1. A avaliação estatística foi realizada como descrito no exemplo 1.
Os resultados do efeito de GLA, ARA, DHA, EPA e ácido palmítico (100 μΜ) sobre o rompimento da barreira mediada por IL-4 são dados na Tabela 2. A Tabela 2 mostra que LC-PUFA’s GLA, ARA, DHA e EPA inibem o fluxo aumentado causado por IL-4. Ao contrário, o ácido palmítico teve um efeito nocivo e diminuiu o rompimento da barreira, em comparação com o controle. Estes resultados são indicativos do uso vantajoso de GLA, ARA, DELA e EPA em formulações de nutrição clínicas e de bebê, para evitar ou reduzir o rompimento da barreira mediado por IL-4, p. ex., como ocorre em alergia a alimentos ou leite de vaca. Estes resultados suportam ainda os efeitos sinérgicos da presente combinação de ácidos graxos e oligossacarídeos indigeríveis.
A Figura 2 dá os efeitos protetores dependentes de tempo e dose (10 μΜ e 100 μΜ) dos vários FA’s (ácido palmítico, DHA, GLA e ARA) sobre a destruição da barreira mediada por IL-4 (Fluxo). A Fig. 2 mostra que ARA, DHA e GLA protegem contra o rompimento da barreira mediado por IL-4, como refletido pelo diminuído fluxo de 4kD dextrano. Estes resultados são indicativos para o uso vantajoso de GLA, ARA, DHA e EPA em formulações de nutrição clinicas e de bebê, para evitar ou reduzir o rompimento da barreira mediado por IL-4, p. ex., como ocorre em alergia de alimentos ou leite de vaca. Estes resultados suportam ainda os efeitos sinérgicos da presente combinação de ácidos graxos e oligossacarídeos indigeríveis.
Tabela 2
Ingrediente (PUFA) Permeabilidade (Fluxo IL-4) Resistência (TER IL-4)
Controle 573 281
GLA 360 4 331 ΐ
ARA 273 337 t
EPA 236 Φ 375 t
DHA 304 f 328 t
Φ = permeabilidade reduzida pro PUFA; t = resistência melhorada por PUFA
Exemplo 3: Efeito dos oligossacarídeos sobe a produção de acetato
Microorganismos foram obtidos de fezes frescas de bebês alimentados por madeira. O material fecal fresco de bebês variando de 1 a 4 meses de idade foi reunido e colocado em meio preservativo dentro de 2 h. Como substrato, prebióticos (TOS; mistura de TOS/inulina (HO) em uma relação de 9/1 (p/p); inulina; mistura de oligofrutose(OS)/inulina em uma relação de 1/1 (p/p) ou nenhuma (branco) foram usados. Os transgalactooligossacarídeos (TOS) foram obtidos da Vivinal GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Baixos e compreende como oligossacarídeos indigeríveis: 33% em peso de dissacarídeos, 39% em peso de trissacarídeos, 18% em peso de tetrassacarídeos, 7% em peso de pentassacarídeos e 3% em peso de hexa, heptanooctassacarídeos. Os ingredientes de alimentos ativos inulina (HP) Orafiti, Tienen, Bélgica, isto é, Raftiline HP®, com um DP médio de 23. Meios: meio BcBain & MacFarlane;
<
água com peptona tamponada 3,0 g/1, extrato de levedura 2,5 g/1, mucina (bordas de escova) 0,87 g/1, triptona 3,0 g/1, L-Cisteína-HCl 0,4 g/1, sais biliares 0,05 g/1, K2HPPO4.3H2O 2,6 g/1, NaHCO3 0,2 g/1, NaCl 4,5 g/1, MgSO4.7H2O 0,5 g/1, CaCl2 0,228 g/1, FeSO47H2O 0,005 G/L. Carga 500 ml frascos Scott com o meio esterilizado 15 minutos a 121 °C. Meio tamponado: K2HPO4.3H2), 2,6 g/1 NaHCO3 0,2 g/1,NaCl 4,5 g/1, MgSO4.7H2O, 0,5 g/1 CaCl2 0,228 g/1, FeSO4.7H2O 0,005 G/L. Ajustar a pH 6,3 mm 0,1 com K2HPO4 ou NaHCO3. Encher garrafas Scott de 500 ml com o meio e esterilizar 15 minutos a 121°C. Meio Preservativo: Peptona tamponada 20,0 g/1, L-Cisteína-HCl 0,5 g/1, tioglicolato de sódio 0,5 g/1, resazurina 1 tablete por litro, ajustar a pH 6,7 ± com 1 M NaOH ou HCI. Fervido em microondas.
As garrafas de soro foram enchidas com 25 ml de meio e esterilizadas por 15 minutos a 121°C.
Amostras fecais frescas foram misturadas com meio preservativo e armazenadas por diversas horas a 4°C. A solução preservada de fezes foi centrifugada a 13000 rpm por 15 minutos, o sobrenadante removido e as fezes misturadas com meio McBain & Mac Farlan em uma relação em peso de 1:5. Desta suspensão fecal 3 ml foram combinados com 85 mg de glicose ou prebiótico ou sem adição (branco) em um frasco e misturados completamente. Em t - 0 foi retirada amostra (0,5 ml). 2,5 ml da suspensão resultante são trazidos para dentro de um tubo de diálise em um frasco de 60 ml, enchido com 60 ml do meio tamponado. O frasco foi bem fechado e incubado a 37°C. Amostras foram retiradas do tubo de diálise (0,2 ml) ou tampão de diálise (1,0 ml) com uma seringa hipodérmica, após 3, 24 e
48 h, e imediatamente colocadas sobre gelo pra parar a fermentação. O experimento foi realizado usando-se as seguintes amostras:
1) 85 mg TOS
2) 85 mg de inulina
3) 85 mg de TOS/inulina em uma relação de 9/1 (p/p) e
4) 85 mg de OS/inulina em uma relação de 1/1 (p/p).
SCFA (acetato, propionato, butirato) foram quantificados usando-se um cromatógrafo de gás Varian 3800 (GC) (Varian Inc., Walnut Creek, U.S.A.) equipado com uma detector de ionização de chama. 0,5 μΐ da amostra foram injetados a 80°C dentro da coluna (Stabilwax, 15 x 0,53 mm, espessura da película 1,00 pm, Restek Co., U.S.A.) usando-se hélio como um gás veículo (0,22 kg/cm“). Após injeção da amostra, o forno foi aquecido a 160°C em uma velocidade de 16°C/min, seguido por aquecimento a 220°C, em uma velocidade de 20°C/min e finalmente mantido a 220°C por 1,5 minutos. A temperatura do injetor e detector foi de 200°C. Ácido 2etilbutírico foi usado como um padrão interno.
A Figura 3 representa o perfil SCFA absoluto (Figura 3A) e relativo (Fig. 3B) resultantes da fermentação dos diferentes oligossacarídeos. A Figura 3A mostra que uma mistura de dois diferentes oligossacarídeos (TOS/inulina), em que dois distintos oligossacarídeos têm uma homologia em unidades de monose abaixo de 90 e um diferente comprimento de cadeia resulta em quantidade de SCFA significativa e sinergicamente aumentada (particularmente acetato) por grama de fibra do que componentes únicos. A Figura 3B mostra que a adição de uma combinação de TOS/Inulina favoreceu uma mais elevada proporção do acetato benéfico (Β). A produção de acetato in vivo traduz-se em produção melhorada de muco por células caliciformes e uma medida para a espessura da camada de muco intestinal (vide exemplo 4). Estes resultados são indicativos do uso vantajoso da presente composição. Exemplo 4: Efeitos de SCFA sobre a produção de muco
Monocamadas de células T84 epiteliais intestinais (ATCC, USA) foram cultivadas em 24 ou em placas de cultura de tecido de 96 poços (Corning B.V.). T84 foram incubadas com o acetato de ácido graxo de cadeia curta, propionato e butirato (SCFA, Merck, USA) por 24 h em uma faixa de concentração de 0,025-4,0 mM. Os sobrenadantes e/ou células foram <
coletados e a expressão de MUC-2 (mucina) determinada. Uma técnica dotblot foi usada para determinar a expressão MUC-2 nas culturas de célula, uma vez que as mucinas são glicoproteínas extremamente grandes (acima de 500 kDa), que as tomam difíceis de manusear em técnicas Western blotting.
O método foi validado usando-se soro pré-imune (T84 tingido negativo), células de controle negativo CCD-I8C0 (ATCC, USA) e albumina de soro bovino (BSA). Amostras de célula foram coletadas em tampão de isolamento de proteína) e a determinação de proteína realizada usando-se um ensaio de microproteína (Biorad, USA), de acordo com protocolo dos fabricantes. As amostras (0,3 - 0,7-1,0 pg/2 μΐ) foram pontilhadas sobre as membranas de nitrocelulose (Schleicher & Schuell, Alemanha). As membranas foram bloqueadas em TBST/5% Protivar (Nutricia, Países Baixos), seguido por 1 h de incubação com anticorpo anti-MUC-2 (gentilmente doado por Dr.
Einerhand, Erasmus University, Rotterdam, Países Baixos). Após lavagem, as manchas foram incubadas com HRP-anti-coelho de cabra (Santa Cruz Biotechnology, USA) e para detecção de substrato ECL (Roche Diagnostics,
Países Baixos) foi usado. Densitometria foi realizada usando-se Lumi-Imager (Boehriger Mannheim B.V., Países Baixos) e o sinal foi expresso em unidades de luz (BLU). As BLU’s foram também expressas em relação a incubações de controle (%BLU). Para comparar o efeito estimulatório de SCFA em expressão basal de MUC-2, foram deduzidos os níveis de expressão MUC-2.
A Figura 4 mostra os efeitos diferenciais de SCFA (acetato, propionato, butirato) sobre a expressão de MUC-2 nas células epiteliais intestinais (MC T84) e co-culturas de células mesenquimais-epiteliais (CC
T84). A Fig. 4 também mostra que o acetato é mais potente em estimular a expressão de MUC-2 (produção de muco), em comparação com o propionato e butirato. Em conseqüência, a presente combinação de oligossacarídeos (que mostrou aumentar a produção de acetato (vide exemplo 3)) é particularmente útil para estimular a produção de muco e pode ser vantajosamente usada em um método para estimular a integridade da barreira.
Exemplo 5: Fónnula de Leite Infantil I
Ingredientes (por litro), energia 672 Kcal; Proteína 15 g; Soro: relação de caseína 60:40; Gordura 36 g; Carboidrato 72 g; Vitamina A 750
RE; Carótidos naturais misturados 400 IU; Vitamina D 10,6 mcg; Vitamina F 7,4 mg; Vitamina K 67,0 mcg; Vitamina B, sub. 1 (tiamina) 1000 mcg; Vitamina B.sub.2 (riboflavina) 1500 mcg; Vitamina B.sub.6 (piridoxina) 600 mcg; Vitamina B.sub. 12 (cianocobalmina) 2,0 mcg; Niacina 9,0 mcg; Ácido Fólico 80 mcg; Ácido pantotênico 3000 mcg; Biotina 90 mcg; Vitamina (ácido ascórbico) 90 mg; Colina 100 mg; Inositol 33 mg; Cálcio 460 Mg; Fósforo 333 Mg; Magnésio 64 Mg; Ferro 8,0 Mg; Zinco 6,0 Mg; Manganês 50 mcg; Cobre 560 mcg; Iodo 100 mcg; Sódio 160 mg; Potássio 650 mg; Cloreto 433 mg e Selênio 14 mcg; em que o teor de gordura inclui 3 gramas de óleo de peixe e 3 gramas de 40% de óleo de ácido araquidônico (DSM
Food Specialties, Delft, Países Baixos); compreendendo ainda 4 g de trangalacooligossacaríeos Elix’or™ (Borculo Dom o Ingredientes, Países Baixos) e 4 g Raftiline™ (Orafti Active Food Ingredients, Bélgica).
Exemplo 6. Composição de uma barra nutricional para a melhoria dos sintomas relacionados com HIV/AIDS
Matéria-Prima g/dia proteína Carbs Gordura g/100g
Proteína do Leite 20,00 15,00 2,10 0,80 21,04
Proteína do ovo 21,09 16,87 0,00 0,00 22,19
Óleo de borragem 4,00 0,00 0,00 4,00 4,21
Óleo EPA-DHA 6,00 0,00 0,00 6,00 6,31
Galacto- 15,38 0,00 4,78 0,00 16,18
oligossacarídeos Inulina 0,79 0,00 0,00 0,00 0,83
Pectina hidrol 8,54 0,11 0,09 0,00 8,98
Frutosestroop 15,40 0,00 11,92 0,00 16,20
Glicerina 3,85 0,00 3,83 0,00 4,05
SOMA 95,05 31,98 22,72 10,80 100,00
Energia proteína por dia kcal 128 %em 40,5 por 100 g kcal 135
Energia carbs 91 28,8 96
Energia gordura 97 30,8 102

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de ácidos graxos poliinsaturados, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de uma composição para o tratamento de um
    5 paciente infectado com vírus da imunodeficiência humana (HIV), dita composição compreendendo:
    a. ácido eicosapentenóico (EPA), ácido docosaexenóico (DHA) e ácido araquidônico (ARA), em que o teor do ácido graxo poliinsaturado de cadeia longa, com 20 e 22 átomos de carbono, é de pelo
    10 menos 15% em peso e não excede 85% em peso do teor total de gordura e em que o teor de ARA é de pelo menos 0,1% em peso da gordura total; e
    b. pelo menos dois distintos oligossacarídeos (OL1 e OL2), em que os dois distintos oligossacarídeos têm uma homologia de unidades de monose abaixo de 90%.
    15 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a composição compreender ainda ácido gama-linolênico (GLA).
    3. Composição nutricional, caracterizada pelo fato de compreender:
    a. EPA, DHA e ARA, em que o teor de ácido graxo 20 poliinsaturado de cadeia longa, com 20 e 22 átomos de carbono, é de pelo menos 15% em peso e não excede 85% em peso do teor de gordura total, e em que o teor de ARA é de pelo menos 0,1% da gordura total; e
    b. pelo menos dois distintos oligossacarídeos (OL1 e OL2), em que os dois distintos oligossacarídeos têm uma homologia de unidades de
    25 monose abaixo de 90%; e
    c. um oligossacarídeo ácido, com um DP entre 2 e 60, preparado a partir de pectina, pectato, alginato, condroitina, ácidos hialurônicos, heparina, heparano, sialoglicanos, fucoidano, fucooligossacarídeos ou carragenano.
    Petição 870170059328, de 16/08/2017, pág. 11/13
    4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de compreender galactooligossacarídeo e um frutano selecionado do grupo consistindo de frutooligossacarídeos, inulina e suas misturas.
    5. Composição de acordo com a reivindicação 3 ou 4, 5 caracterizada pelo fato de pelo menos 10% em peso do oligossacarídeo terem um grau de polimerização (DP) de 2 a 5 e pelo menos 5% em peso terem um DP entre 10 e 60.
    6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizada pelo fato de compreender 7,5 a 12,5% de
    10 energia de proteína; 40 a 55% de energia de carboidratos; e 35 a 50% de energia de gordura, em que dita proteína compreende um membro selecionado do grupo consistindo de proteína do leite hidrolisada, proteína vegetal e/ou aminoácidos.
    7. Composição de acordo com qualquer uma das
    15 reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de dita composição ter um teor calórico de 0,6 a 0,8 kcal/ml; uma osmolalidade de 50 a 500 mOsm/kg; e uma viscosidade abaixo de 50 mPas.
    8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizada pelo fato de a composição compreender
    20 ainda GLA.
    9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.
    10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo 25 fato de o paciente ser um indivíduo humano, tendo uma contagem de célula de linfócito-T CD4+ entre 200 a 700 células/μ l de sangue e em que dito paciente não está sendo tratado por Terapia Antirretroviral Altamente Ativa.
    11. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 3 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de
    Petição 870170059328, de 16/08/2017, pág. 12/13 um medicamento para o tratamento ou prevenção da diarreia em um mamífero.
    Petição 870170059328, de 16/08/2017, pág. 13/13
    1/4
    PD
    Fig 1q
    Efeito de PUFA (n=3) sobre a integridade da barreira basal (TER)
    0-48 br HO hr □ 24 h r 48 hr
    PlJFA(yM)
    Fig 1b
    Efeito de PUFA (n=3) sobre a integridade da barreira basal (TER)
    0-48 hr 3 0 5ir □ Z4hr 48hr
    PUFA (μΜ)
    7/
  2. 2/4
    Fig 2a
    Efeito de PUFA (n=3) sobre o rompimento da barreira mediado por IL-4 (fluxo)
    FÜFA(|iM)
    Fig 2b
    Efeito de PUFA (n=3) sobre o rompimento da barreira mediado por IL-4 (fluxo) 1000 η
    Π4 Π4 HA HA DL4 PUFA (μΜ)
  3. 3/4
    Fig 3a □ Butirato □ Propionato Acetato
    100%
    TOS TOS/Inulina Inulina □ Butirato (3 Propionato Acetato
    OS/Inulina
  4. 4/4 !
    Fig4
    24 h incubação SCFA(mM)
    o o O o o o o o o o Q o o O o co CS
    3-0ΠΙΛΙ Jopessajdxg
BRPI0512528A 2004-06-22 2005-06-22 uso de ácidos graxos poliinsaturados, composição nutricional, e, uso de uma composição BRPI0512528B8 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLPCT/NL2004/000444 2004-06-22
PCT/NL2004/000444 WO2005122790A1 (en) 2004-06-22 2004-06-22 Improvement of intestinal barrier integrity
EP05103260.5 2005-04-21
EP05103257.1 2005-04-21
EP05103257A EP1723951A1 (en) 2005-04-21 2005-04-21 Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
EP05103260A EP1721611A1 (en) 2005-04-21 2005-04-21 Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
PCT/NL2005/000451 WO2005122791A2 (en) 2004-06-22 2005-06-22 Improvement of barrier integrity in hiv patients with fatty acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0512528A BRPI0512528A (pt) 2008-03-25
BRPI0512528B1 true BRPI0512528B1 (pt) 2018-02-06
BRPI0512528B8 BRPI0512528B8 (pt) 2022-11-22

Family

ID=34979673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0512528A BRPI0512528B8 (pt) 2004-06-22 2005-06-22 uso de ácidos graxos poliinsaturados, composição nutricional, e, uso de uma composição

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20080015166A1 (pt)
EP (1) EP1758469B2 (pt)
JP (1) JP5301155B2 (pt)
CN (1) CN1972604B (pt)
AT (1) ATE446686T1 (pt)
AU (1) AU2005253898B2 (pt)
BR (1) BRPI0512528B8 (pt)
CA (1) CA2570208A1 (pt)
DE (1) DE602005017389D1 (pt)
DK (1) DK1758469T4 (pt)
ES (1) ES2336015T5 (pt)
MX (1) MXPA06015071A (pt)
NO (1) NO332430B1 (pt)
NZ (1) NZ552118A (pt)
PL (1) PL1758469T5 (pt)
PT (1) PT1758469E (pt)
RU (1) RU2429718C2 (pt)
SI (1) SI1758469T2 (pt)
WO (1) WO2005122791A2 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19836339B4 (de) * 1998-08-11 2011-12-22 N.V. Nutricia Kohlenhydratmischung
WO2004019699A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Campina B.V. Foaming ingredient and products containing the ingredient
EP1597978A1 (en) 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
US8252769B2 (en) 2004-06-22 2012-08-28 N. V. Nutricia Intestinal barrier integrity
EP1723951A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-22 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
EP1721611A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-15 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
DE602006015042D1 (de) * 2005-04-21 2010-08-05 Nutricia Nv Nahrungsergänzungsmittel für hiv-patienten
US20080050486A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Shengying Zhou Method For Suppression of Fishy Aromas In Food Products By Proteins
US8343753B2 (en) 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
WO2009058799A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods for prevention and treatment of mammalian diseases
WO2009096772A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 N.V. Nutricia Composition for stimulating natural killer cell activity
MX338174B (es) 2010-12-31 2016-04-06 Abbott Lab Metodos para reducir la incidencia de la tension oxidativa al usar los oligosacaridos de leche humana, la vitamina c y los agentes antiinflamatorios.
MY171620A (en) 2010-12-31 2019-10-21 Abbott Lab Methods for decreasing the incidence of necrotizing enterocolitis in infants, toddlers or children using human milk oligosaccharides
WO2012177118A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 N.V. Nutricia Method for reducing the occurrence of infection in young children
WO2013016111A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Abbott Laboratories Galactooligosaccharides for preventing injury and/or promoting healing of the gastrointestinal tract
MX368124B (es) 2011-08-29 2019-09-19 Abbott Lab Oligosacaridos de leche humana para prevenir lesion y/o promover cicatrizacion del tracto gastrointestinal.
JP7136807B2 (ja) 2017-04-17 2022-09-13 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ ヒトの健康及び疾患の治療用途向けの短鎖脂肪酸の腸への送達用ポリマー材料

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2981629A (en) * 1960-04-05 1961-04-25 Lewis F Ginnette Process of dehydrating foams
US4237118A (en) * 1972-03-06 1980-12-02 Howard Alan N Dietary supplement and dietary methods employing said supplement for the treatment of obesity
JPS5645951B2 (pt) * 1973-05-21 1981-10-29
FR2490496A1 (fr) * 1980-09-19 1982-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles glycoproteines immunostimulantes extraites de klebsiella pneumoniae, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4438147A (en) * 1982-06-25 1984-03-20 Societe D'assistance Technique Pour Produits Nestle S.A. Foaming creamer and method of making same
JPH01149730A (ja) * 1987-12-07 1989-06-12 Osaka Prefecture レトロウイルス増殖抑制剤
JP2782443B2 (ja) * 1988-12-26 1998-07-30 將純 吉原 抗エイズウィルス剤
DE3901048A1 (de) * 1989-01-14 1990-07-19 Chimicasa Gmbh Antikachectikum
ES2033193B1 (es) * 1990-10-30 1994-01-16 Ganadera Union Ind Agro Mezcla grasa para nutricion infantil y de adultos.
NZ241359A (en) * 1991-01-24 1994-08-26 Martek Corp Supplementation of infant formula by the addition of at least two different polyunsaturated fatty acids obtained from at least two different microbial sources; compositions comprising such oils
FR2673812B1 (fr) * 1991-03-13 1994-04-01 Roussel Uclaf Nouvelles compositions destinees a etre utilisees en dietetique et en therapeutique et renfermant une combinaison particuliere de glucides et leurs applications.
GB9116054D0 (en) * 1991-07-24 1991-09-11 Efamol Holdings Preparation of fatty acid medicaments
US5629023A (en) * 1991-12-31 1997-05-13 Bland; Jeffrey S. Medical food composition for metabolic detoxification
US5502041A (en) * 1992-12-11 1996-03-26 The Center For Innovative Technology Potent inhibitor of HIV reverse transcriptase
GB9304746D0 (en) * 1993-03-09 1993-04-28 Scotia Holdings Plc Treatment of viral infections
US5472952A (en) * 1993-03-18 1995-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Partially hydrolyzed pectin in nutritional compositions
NZ248603A (en) * 1993-05-28 1994-12-22 Abbott Lab Nutritional product for enteral nutritional support of hiv victims comprising proteins and fat
GB9318611D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3310738B2 (ja) * 1993-11-10 2002-08-05 株式会社ロッテ 低カロリーチョコレート
DE4404877C1 (de) * 1994-02-17 1995-03-02 Ksk Industrielackierungen Gmbh Lackierverfahren und zur Durchführung des Verfahrens geeignete Lackgießvorrichtung
US5444054A (en) * 1994-04-01 1995-08-22 Abbott Labatories Method of treating ulcerative colitis
US5952314A (en) * 1994-04-01 1999-09-14 Demichele; Stephen Joseph Nutritional product for a person having ulcerative colitis
JP3419897B2 (ja) * 1994-07-22 2003-06-23 明治乳業株式会社 低アレルギー性調製乳
US5531989A (en) * 1994-10-28 1996-07-02 Metagenics, Inc. Immunoglobulin and fiber-containing composition for human gastrointestinal health
US5531988A (en) * 1994-10-28 1996-07-02 Metagenics, Inc. Bacteria and immunoglobulin-containing composition for human gastrointestinal health
US5733579A (en) * 1995-04-05 1998-03-31 Abbott Laboratories Oral rehydration solution containing indigestible oligosaccharides
US20020016289A1 (en) * 1995-06-01 2002-02-07 Orla M. Conneely Methods for treatment and prevention of helicobacter pylori infection using lactoferrin
US5827526A (en) * 1995-07-11 1998-10-27 Abbott Laboratories Use of indigestible oligosaccharides to prevent gastrointestinal infections and reduce duration of diarrhea in humans
EP0756828B2 (en) † 1995-08-04 2010-09-22 N.V. Nutricia Nutritional composition containing fibres
MY115050A (en) * 1995-10-16 2003-03-31 Mead Johnson Nutrition Co Diabetic nutritional product having controlled absorption of carbohydrate
JP3792309B2 (ja) * 1996-08-30 2006-07-05 サントリー株式会社 不飽和脂肪酸含有油脂の製造方法
JPH10108647A (ja) * 1996-10-08 1998-04-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 胃切除術後患者用ミネラル補給材
JP4008974B2 (ja) * 1996-12-12 2007-11-14 森永乳業株式会社 ビフィズス菌増殖促進組成物及びその用途
DE19701382A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Nutricia Nv Kohlenhydratmischung
PL343902A1 (en) * 1997-02-21 2001-09-10 Abbott Lab Methods of and compositions for reducing enteritis and colitis morbidity rate
US5840361A (en) * 1997-04-09 1998-11-24 Beech-Nut Nutrition Corporation Fructan-containing baby food compositions and methods therefor
NL1005809C2 (nl) * 1997-04-14 1998-10-19 Dsm Nv Poederverfbindmiddelsamenstelling.
US5846569A (en) * 1997-06-20 1998-12-08 Creative Labs, Inc. Colostrum supplement
US6051260A (en) * 1998-04-07 2000-04-18 Healthcomm International, Inc. Medical food composition of reduced allergenicity, especially adapted for improving gut mucosal integrity
GB9808579D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-24 Novartis Nutrition Ag Improvements in or relating to organic compounds
DE19836339B4 (de) * 1998-08-11 2011-12-22 N.V. Nutricia Kohlenhydratmischung
US6231889B1 (en) * 1998-09-21 2001-05-15 Chronorx, Llc Unit dosage forms for the treatment of herpes simplex
US6794495B1 (en) * 1998-10-19 2004-09-21 New Nordic Danmark Aps Composition comprising extensin and, optionally, pectic polysaccharides
DE69920970T2 (de) * 1999-01-28 2006-03-09 Société des Produits Nestlé S.A. Aromatisiertes lösliches aufhellerpulver
EP1074181A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-07 Societe Des Produits Nestle S.A. Foaming creamer ingredient and powders containing it
US6737089B2 (en) * 1999-08-27 2004-05-18 Morinda, Inc. Morinda citrifolia (Noni) enhanced animal food product
DE10006989A1 (de) * 2000-02-16 2001-08-23 Nutricia Nv Antiadhäsive Kohlenhydratmischung
US6846501B2 (en) * 2000-04-12 2005-01-25 Mid-America Commercialization Corporation Traditional snacks having balanced nutritional profiles
US6426110B1 (en) * 2000-08-11 2002-07-30 Global Health Sciences, Inc. Low-carbohydrate high-protein creamer powder
US20020044988A1 (en) * 2000-08-22 2002-04-18 Fuchs Eileen C. Nutritional composition and method for improving protein deposition
DE10057976B4 (de) * 2000-11-22 2005-02-03 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Verfahren zur Herstellung von Pektinhydrolyseprodukten
US6511696B2 (en) * 2000-12-13 2003-01-28 Novartis Nutrition Ag Infant formula with free amino acids and nucleotides
EP1355542B2 (en) * 2000-12-27 2012-04-04 N.V. Nutricia Nutritional composition with health promoting action containing oligosaccharides
DE60219600T2 (de) * 2001-02-15 2007-12-20 Adeka Corp. PRODUKTE ENTHALTEND G(b)-Glucan
DE10136260B4 (de) * 2001-07-25 2004-07-08 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Inulin in Geliermittelzusammensetzungen
WO2004019699A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Campina B.V. Foaming ingredient and products containing the ingredient
WO2004026259A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Griscom Bettle, Iii Transdermal compositions
US20040087490A1 (en) * 2002-09-20 2004-05-06 Troup John P. Nutritional compositions
US6974841B1 (en) * 2002-09-27 2005-12-13 Rapisarda Family Irrevocable Trust Pet anti-aging wellness supplement
CN1498620A (zh) * 2002-11-06 2004-05-26 刘亚平 一种含低聚糖组合物
US20040219188A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Comer Gail M. Composition and methods for nutritional management of patients with hepatic disease
US8394370B2 (en) * 2003-06-23 2013-03-12 Nestec S.A. Nutritional formula for optimal gut barrier function
AU2003904192A0 (en) * 2003-08-11 2003-08-21 Adelaide Research and Innovaiton Pty Ltd Method for inhibiting bacterial colonisation
FR2866203B1 (fr) * 2004-02-13 2006-12-08 Roquette Freres Procede de fabrication d'un produit de cuisson a base de gluten
EP1597978A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
US8252769B2 (en) * 2004-06-22 2012-08-28 N. V. Nutricia Intestinal barrier integrity
EP1721611A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-15 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
EP1723951A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-22 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
DE602006015042D1 (de) * 2005-04-21 2010-08-05 Nutricia Nv Nahrungsergänzungsmittel für hiv-patienten
EP1916908A1 (en) * 2005-07-27 2008-05-07 Cantabria Group LCC Phosphorylated glucomannane polysaccharides containing 1-6 and 1-2 linkages increase weight gain in poultry
WO2009096772A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 N.V. Nutricia Composition for stimulating natural killer cell activity
JP5502817B2 (ja) * 2011-08-19 2014-05-28 エヌ．ブイ．・ヌートリシア 障壁の完全性の改善

Also Published As

Publication number Publication date
EP1758469A2 (en) 2007-03-07
ES2336015T5 (es) 2014-01-09
DK1758469T4 (da) 2013-11-04
BRPI0512528A (pt) 2008-03-25
CN1972604B (zh) 2010-06-02
JP2008503570A (ja) 2008-02-07
ES2336015T3 (es) 2010-04-07
AU2005253898B2 (en) 2010-02-18
NO20065915L (no) 2007-03-22
PL1758469T5 (pl) 2014-01-31
PT1758469E (pt) 2010-02-03
BRPI0512528B8 (pt) 2022-11-22
US20100167982A1 (en) 2010-07-01
PL1758469T3 (pl) 2010-05-31
WO2005122791A3 (en) 2006-04-13
DK1758469T3 (da) 2009-12-21
WO2005122791A2 (en) 2005-12-29
MXPA06015071A (es) 2007-08-06
NZ552118A (en) 2010-03-26
CA2570208A1 (en) 2005-12-29
US20080015166A1 (en) 2008-01-17
SI1758469T2 (sl) 2013-12-31
EP1758469B2 (en) 2013-09-25
JP5301155B2 (ja) 2013-09-25
CN1972604A (zh) 2007-05-30
EP1758469B1 (en) 2009-10-28
AU2005253898A1 (en) 2005-12-29
RU2007102053A (ru) 2008-07-27
RU2429718C2 (ru) 2011-09-27
SI1758469T1 (sl) 2010-02-26
DE602005017389D1 (de) 2009-12-10
ATE446686T1 (de) 2009-11-15
NO332430B1 (no) 2012-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11076623B2 (en) Intestinal barrier integrity
BRPI0512528B1 (pt) Uso de ácidos graxos poliinsaturados, composição nutricional, e, uso de uma composição
JP5502817B2 (ja) 障壁の完全性の改善

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B07C Technical examination (opinion): republication [chapter 7.3 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A61K 31/201 (2006.01), A23L 33/12 (2016.01), A61K

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/06/2005 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B22E Other requirements [chapter 22.5 patent gazette]

Free format text: FORMULADA EXIGENCIA PARA ADEQUACAO OU CUMPRIMENTO DE DISPOSICOES LEGAIS NO PRAZO DE 60 (SESSENTA) DIAS DESTA DATA.

B16B Notification of grant cancelled [chapter 16.2 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 16.3 NA RPI NO 2629 DE 25/05/2021 POR TER SIDO INDEVIDA.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: RETIFICACAO REF. RPI 2457, DE 06/02/2018. PRAZO DE VALIDADE: 10 ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/02/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME A ADI 5.529/DF, COM APOSTILAMENTO DO PRAZO DE VALIDADE DA PROTECAO DA MATERIA RELATIVA A PRODUTOS E PROCESSOS FARMACEUTICOS E EQUIPAMENTOS E/OU MATERIAIS DE USO EM SAUDE, PARA APLICACAO EM HUMANOS.