BRPI0510042B1

BRPI0510042B1 - implante semelhante à malha cirúrgica

Info

Publication number: BRPI0510042B1
Application number: BRPI0510042A
Authority: BR
Inventors: E Greenawalt Keith
Original assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2004-04-20
Filing date: 2005-04-12
Publication date: 2017-04-25
Also published as: EP1744796B1; AU2005237985A1; JP4977600B2; CN101035574A; AU2011200200A1; JP2007533405A; CA2563347C; EP1744796A1; BRPI0510042A; CN101035574B; CA2563347A1; BRPI0510042B8; WO2005105172A1; AU2005237985B2; ES2546393T3; US20050244455A1; US8460695B2; AU2011200200B2; US8323675B2; US20130045327A1

Abstract

implante semelhante à malha cirúrgica. a presente invenção refere-se a uma prótese cirúrgica que inclui uma malha tridimensional incluindo pelo menos dois tipos de fios interlaçados ou intertorcidos para definir pelo menos uma das pelo menos duas camadas é substancialmente não-biodegradável. uma barreira à adesão é interconectada com a segunda camada substancialmente biodegradável da malha tridimensional.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMPLANTE SEMELHANTE À MALHA CIRÚRGICA".

Campo Técnico A presente invenção refere-se a próteses cirúrgicas e, mais particularmente, a uma prótese cirúrgica usada para reparar uma abertura em uma cavidade corporal.

Antecedentes Uma abertura indesejada em uma cavidade corporal, tal como uma hérnia por incisão, é frequentemente reparada usando uma malha profética, tal como uma malha de polipropileno ou uma malha de polipropileno incluindo uma camada de barreira à adesão biodegradável, conforme descrito na publicação PCT número WO 01/43789 e Patente U.S. NB 6.264.702, para revestir a superfície interna da cavidade corporal na abertura da parede. Sumário Em geral, em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma prótese cirúrgica. A prótese cirúrgica inclui uma malha tridimensional incluindo peto menos dois tipos de fios interlaçados e intertorcidos para definir pelo menos duas camadas, em que uma das pelo menos duas camadas é substancialmente não-biodegradável e a outra da pelo menos duas camadas é substancialmente biodegradável. Uma barreira à adesão é interconectada com a segunda camada substancialmente biodegradável da malha tridimensional.

Modalidades podem incluir uma ou mais das seguintes características. Um dos pelo menos dois tipos de fio dentro da malha tridimensional é um fio não-biodegradável. O fio não-biodegradável é selecionado de polipropileno, tereftalato de polietileno ou uma combinação dos mesmos. O fio não-biodegradável tem um diâmetro de cerca de 0,0254 mm a 0,254 mm (0,001 a cerca de 0,010 polegada) e tem, de preferência, cerca de 0,127 mm (0,005 polegada).

Modalidades também podem incluir uma ou mais das seguintes características. Um dos pelo menos dois tipos de fio é um fio biodegradável. O fio biodegradável é selecionado de ácido (poli)glicólico, ácido poliláctico, polidioxanona, policaprolactona, alginato de cálcio ou uma combinação dos mesmos. O fio biodegradável tem um diâmetro de não mais do que cerca de 120 denier. Em determinadas modalidade, o fio biodegradável tem não mais do que cerca de 100 denier.

Em algumas modalidades, a malha tridimensional da protease cirúrgica inclui pelo menos um fio em monofilamento não-biodegradável e pelo menos um fio em multifilamento biodegradável. Em algumas modalidades, a malha tridimensional da prótese cirúrgica inclui pelo menos um fio em monofilamento não-biodegradável e pelo menos dois fios em multifilamento biodegradável.

Modalidades também podem incluir uma ou mais das seguintes características. A barreira à adesão da prótese cirúrgica inclui hidrogel poli-mérico. A barreira à adesão inclui pelo menos um polissacarídeo polianiôni-co modificado através de reação com carbodiimida. Em algumas modalidades, a barreira à adesão inclui um hidrogel polimérico reticulado sozinho ou em combinação com pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida. O hidrogel polimérico reticulado inclui dois ou mais blocos hidrofílicos, um ou mais blocos biodegradáveis e um ou mais blocos de ligação reticulada. O hidrogel polimérico reticulado é formado através de polimerização de monômeros incluindo polímeros em multiblocos de (poli)etíleno glicol - carbonato/lactato de trimetileno fotopolimerizáveis com extremidade revestida com ésteres de acrilato. O polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida inclui ácido hialurô-nico modificado com carbodiimida e carboximetilcelulose modificada com carbodiimida.

Modalidades também incluem uma ou mais das seguintes características. A barreira à adesão está na forma de um filme, uma espuma ou um gel. A barreira à adesão tem uma densidade de cerca de 5 gramas de polímero total por pé quadrado. A prótese cirúrgica tem um teor de umidade de menos de cerca de 2%. Em algumas modalidades, a prótese cirúrgica tem um teor de umidade de menos do que cerca de 1,2%.

Em outro aspecto, a invenção se caracteriza por uma prótese cirúrgica incluindo uma primeira camada formada substancialmente de um fio não-biodegradável, uma segunda camada formada substancialmente de um primeiro fio biodegradável e uma barreira à adesão incrustada dentro da segunda camada. As primeira e segunda camadas da prótese cirúrgica estão conectadas com um segundo fio biodegradável. A primeira camada define uma primeira superfície externa da prótese cirúrgica e a barreira à adesão define uma segunda superfície da prótese cirúrgica, em que a primeira superfície externa tem uma estrutura macroporosa adaptada para permitir crescimento de tecido na primeira camada d a segunda superfície externa da prótese cirúrgica é adaptada para minimizar a formação de adesão de tecido adjacente à segunda superfície externa.

Modalidades podem incluir uma ou mais das seguintes características. A segunda superfície externa da prótese cirúrgica tem uma estrutura microporosa tendo um tamanho de poro de cerca de 10 mícrons ou menos. A estrutura macroporosa da primeira superfície externa da prótese cirúrgica tem um tamanho de poro de cerca de 100 mícrons ou mais.

Modalidades também podem incluir uma ou mais das seguintes características. O fio não-biodegradável é selecionado de polipropileno, te-refíalato de polietileno ou uma combinação dos mesmos. O primeiro fio biodegradável é selecionado de ácido (poli)glicólico, ácido poliláctico, polidioxa-nona, policaprolactona, alginato de cálcio ou combinações dos mesmos. O segundo fio biodegradável é selecionado de ácido (poli)glicólico, ácido poliláctico, polidioxanona, policaprolactona, alginato de cálcio ou combinações dos mesmos.

Modalidades, também podem incluir um ou mais dos seguintes. ,A barreira à adesão inclui um hidrogel polimérico reticulado e pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimída. O hidrogel polimérico reticulado inclui um ou mais blocos hidrofílicos, um ou mais blocos biodegradáveis e um ou mais blocos de ligação reticulada. Em algumas modalidades, o hidrogel polimérico reticulado é formado através de polimerização de monômeros incluindo polímeros em multiblocos de (po-li)etileno glicol - carbonato/lactato de trimetileno fotopolimerizáveis com ex- tremidade revestida com ésteres de acrílato. O polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida inclui ácido hialurônico modificado com carbodiimida e carboximetilcelulose modificada com carbodiimida.

Em geral, em um outro aspecto, a invenção se caracteriza por um método de fabricação de uma prótese cirúrgica. O método inclui as etapas de fornecimento de um tecido incluindo uma primeira camada formada substancialmente de fio não-biodegradável e uma segunda camada formada de fio biodegradável, fornecimento de uma formulação líquida incluindo ma-çrômeros e um iniciador, colocação do tecido com a formulação líquida de modo que a segunda camada esteja em contato de fluido com a formulação líquida; e exposição da formulação líquida a uma fonte de luz.

Modalidades podem incluir um ou mais dos seguintes. A fonte de luz usada é uma série de LEDs tendo uma intensidade de cerca de 1 a cerca de 100 mW/cm2. O iniciador usado dentro da formulação líquida é um fotoni-ciador ta! como, por exemplo, Eosina Y. A formulação líquida ainda inclui biopolímeros, um acelerador e um tampão. Os biopolímeros incluem pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida. O tampa inclui trietanolamina e/ou fosfato de potássio. O acelerador inclui N-vinilcaprolactame. Em algumas modalidades, a formulação líquida inclui 1 por cento em peso de ácido hialurônico modificado com carbodiimida e carboximetilcelulose modificada com carbodiimida, 2,5 por cento em peso de polímeros em multiblocos de (poli)etileno glicol - carbona-to/lactato de trimetileno com extremidade revestida com ésteres de acrilato, 40 ppm de Eosina Y, 4000 ppm de N-vinilcaprolactame, 0,54 por cento em peso de trietanolamina, 0,8 por cento em peso de fosfato de potássio.

Em outro aspecto, a invenção se caracteriza por um método de fabricação de uma prótese cirúrgica. O método inclui fornecimento de um tecido incluindo uma primeira camada formada substancialmente de fio não-biodegradável e uma segunda camada formada de fio biodegradável, fornecimento de uma formulação líquida incluindo um primeiro sistema polimérico, um segundo sistema polimérico e um fotoiniciador, colocação do tecido so- bre a formulação líquida de modo que a segunda camada está em contato de fluido com a formulação líquida e exposição da formulação líquida a uma fonte de luz para ativar o fotoiniciador de modo a causar polimerização de pelo menos um dos sistemas poliméricos na formulação líquida.

Modalidades podem incluir um ou mais dos seguintes. A polimerização de pelo menos um dos sistemas poliméricos resulta na formação de uma camada de barreira parcialmente incrustada dentro da segunda camada do tecido. O primeiro sistema polimérico inclui ácido hialurônico modificado com carbodiimida e carboximetilcelulose modificada com carbodiimida e a segundo sistema polimérico inclui polímeros em muitiblocos de (poli)etileno glicol - carbonato/lactato de trimetileno com extremidade revestida com ésteres de acrilato. O fotoiniciador inclui Eosina Y. A formulação líquida ainda inclui um acelerador e pelo menos um tampão. Em algumas modalidades, a formulação líquida inclui um acelerador tal como, por exemplo, N-vinilcapro-lactame, e dois tampões, tais como trietanolamina e fosfato de potássio.

Modalidades também podem incluir um ou mais dos seguintes. A fonte de luz usada para ativar o fotoiniciador é uma série de LEDs tendo uma intensidade de cerca de 1 a cerca de 100 mW/cm2. A prótese cirúrgica formada é seca em um forno de convecção.

Em geral, em um outro aspecto, a invenção se caracteriza por um método de reparo de uma abertura em uma parede que encerra uma cavidade do corpo de um paciente. O método inclui fornecimento de uma prótese cirúrgica tal como, por exemplo, as próteses cirúrgicas descritas acima, e fixação das próteses cirúrgicas sobre a abertura da parede do paciente de modo que a barreira à adesão faceia as vísceras ou tecido a partir do qual a adesão tem de ser impedida.

Modalidades podem ter uma ou mais das seguintes vantagens. As próteses cirúrgicas podem ser usadas para tratar uma abertura em uma cavidade corporal do paciente com formação mínima ou nenhuma de adesão. Em virtude da incorporação da barreira à adesão dentro da malha, existe uma forte conexão mecânica entre a barreira à adesão hídrofílica e uma malha de polipropiieno hidrofóbica. Como um resultado, a probabilidade de delaminação da barreira à adesão da malha é diminuída. Outra vantagem da prótese cirúrgica é a inclusão de fios em interlaçada ou intertorção que formam as camadas da maiha. O uso de fios interlaçados ou intertorcidos reduz ou mesmo elimina a confiabilidade de adesivos para formar a prótese cirúrgica.

Conforme usado aqui, "não-biodegradáver significa um material que contém componentes que não são prontamente degradados, absorvidos ou de outro modo decompostos quando presentes em uma cavidade corporal.

Conforme usado aqui, "biodegradável" significa um material que contém componentes que podem ser degradados e/ou absorvidos algum tempo depois após implante da prótese cirúrgica, tal como dentro de semanas ou meses após implante.

Conforme usado aqui, "substancialmente" significa predomínan-temente, mas não totalmente, aquilo que é especificado. Quando uma camada é mencionada como sendo substancialmente não-biodegradável, isso se refere a uma camada que é predominantemente composta de material não-biodegradável, exceto quanto a um pequeno volume da camada onde o material não-biodegradável é intertorcido com o material biodegradável. Quando uma camada é mencionada como sendo substancialmente biodegradável, isso se refere a uma camada que é predominantemente composta de material biodegradável, exceto quanto a um pequeno volume da camada onde o material biodegradável é intertorcido com o material não-biodegradável.

Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados nos desenhos em anexo e na descrição abaixo. Outras características e vantagens da invenção se tornarão evidentes a partir da descrição e desenhos e das reivindicações.

Descrição dos Desenhos A figura 1A é uma vista seccional transversal de uma modalidade de uma prótese cirúrgica. A figura 1B é uma vista de superfície de uma primeira superfície da prótese cirúrgica da figura 1 A. A figura 1C é uma vista de superfície de uma segunda superfície da prótese cirúrgica da figura 1 A. A figura 2A é uma vista seccional transversal de uma malha usada para formar uma prótese cirúrgica, A figura 2B é uma vista de superfície de uma camada não-bio-degradável da malha da figura 2A. A figura 2C é uma vista de superfície de uma camada biodegradável da malha da figura 2A. A figura 3A é uma vista de superfície de outra modalidade de uma malha usada para formar uma prótese cirúrgica. A figura 3B é uma vista seccional transversal da malha da figura 3A. A figura 4 é uma vista de superfície de uma abertura em uma parede de uma cavidade corporal antes de reparo. A figura 5 é uma vista de superfície da abertura da figura 4 com a prótese cirúrgica mostrada na figura 1A apropriadamente posicionada para reparo. A figura 6 é uma vista de superfície da abertura e prótese cirúrgica na figura 5, a abertura agora sendo fechada por suturas. Símbolos de referência semelhantes nos vários desenhos indicam os mesmos elementos.

Descrição Detalhada Fazendo referência às FIGS. 1A-C, uma prótese cirúrgica 10 para reparo de uma abertura indesejada em uma cavidade corporal, tal como uma abertura no abdômen, inclui uma barreira à adesão 20 suportada por uma malha tridimensional 30. A malha tridimensional 30, mostrada com a barreira à adesão 20 nas FIGS. 1A-C e sem a barreira à adesão 20 nas FIGS. 2A-C, é formada de um fio biodegradável 32 e um fio não-biodegradável 34 que definem pelo menos duas camadas (aqui, duas). Fazendo referência particularmente à figura 1B, uma das pelo menos duas camadas, camada 33, forma uma primeira superfície de malha 35 e é substancialmente não-biodegra- dável. Fazendo referência particularmente à figura 1C, outra das pelo menos duas camadas, camada 37, forma uma segunda superfície de malha 39 e é substancialmente biodegradável. As camadas 33 e 37 são conectadas juntas através de um fio de ligação biodegradável 40. Uma barreira à adesão 20, a qual impede substancialmente que adesões se formem sobre a prótese cirúrgica, é formada diretamente sobre (por exemplo, polimerizada sobre) a camada biodegradável 37, desse modo, interconectando a barreira à adesão 20 à malha 30.

Antes de aplicação da barreira à adesão 20 à malha 30 para formar a prótese cirúrgica 10, a malha 30 tem uma espessura não comprimida de entre cerca de 2,5 e 3,0 milímetros, uma densidade de área de cerca de 13 a 16 g/ft2 e inclui uma estrutura macroporosa (por exemplo, tendo um tamanho de poro de cerca de 100 microns ou mais) que está acessível a partir da primeira superfície de malha 35 e uma segunda superfície de malha 39. Após aplicação da barreira à adesão 20 à malha 30 e secagem com ar, a prótese cirúrgica 10 tem uma espessura entre cerca de 0,45 e 0,9 milímetros, uma densidade de área de cerca de 18 a 21 g/ft2 e inclui uma estrutura macroporosa que está acessível apenas a partir da primeira superfície de malha 35. Isto é, a barreira à adesão 20 é aplicada à malha 30 de modo que a barreira à adesão 20 se estende da segunda superfície de malha 39 e na estrutura macroporosa da camada biodegradável 37 da malha 30, desse modo, preenchendo pelo menos parcialmente a estrutura macroporosa da camada 37. Em algumas modalidades, a estrutura macroporosa da camada 37 é substituída por uma estrutura microporosa (por exemplo, tendo um tamanho de poro de cerca de 50 microns ou menos, de preferência tendo um tamanho de poro de 10 microns ou menos). A Malha A malha 30 é qualquer estrutura tecida ou tricotada que inclui fios biodegradáveis 32 e fios não-biodegradáveis 34. Tipicamente, a proporção de fios não-biodegradáveis para fios biodegradáveis na malha oscila de cerca de 0,1 a 9. Em determinadas modalidades, a proporção de fios não-biodegradáveis para fios biodegradáveis é de 1 a 2,33. A malha 30 tem uma estrutura que, sobre um lado, permite que a barreira à adesão 20 se torne entrelaçada e interfechada dentro da camada biodegradável 37 e, sobre o lado oposto, tem uma estrutura que proporciona uma forte rede de suporte para crescimento e reparo celular. Em algumas modalidades tal como, por exemplo, a modalidade ilustrada nas FIGS. 2A-C, a malha 30 inclui fios biodegradáveis e não-biodegradáveis que foram intertorcidos e/ou interlaçados para definir camadas 33 e 37. Em determinadas modalidades tal como, por exemplo, a modalidade mostradas nas FIGS. 3A-B, a malha 30' inclui uma malha não-biodegradável preformada 33' formada de fios não-biodegradáveis 34 e uma malha biodegradável preformada 37' formada de fios biodegradáveis 32 que são costuradas junto com o fio de ligação biodegradável 40.

Em geral, o fio não-biodegradável 34 na malha 30 pode ser selecionado conforme desejado. Tipicamente, o fio não-biodegradávei 34 é selecionado para ser biodegradável com o indivíduo pelo qual a prótese cirúrgica 10 tem de ser usada. Além disso, o fio não-biodegradável 34 usado na malha 30 tem, tipicamente, uma resistência à tensão retificada entre cerca de 0,45 e 0,90 kg (1,0 e 2,0 libras), conforme medido baseado em um método de acordo com a norma ASTM númeroD2256-95A. Em algumas modalidades, o fio não-biodegradável 34 é um fio em monofilamento tendo um diâmetro de cerca de 0,254 mm (0,001 polegada) a cerca de 0,127 mm (0,010 polegada). Em determinadas modalidade, o fio não-biodegradável 34 tem um diâmetro de cerca de 0,005 polegadas. Exemplos de fios não-biodegradáveis incluem polipropileno e tereftalato de polietileno.

Os fios biodegradáveis 32, 40 na malha 30 também podem ser selecionados conforme desejado. Em geral, o fio biodegradável é selecionado para ser compatível com a barreira à adesão 20. Em algumas modalidades, o fio biodegradável é hidrofílico. Em determinadas modalidades, os fios biodegradáveis usados na malha 30 têm uma resistência à tensão retificada entre cerca de 0,18 e 0,81 kg (0,4 e 1,8 libras), conforme medido por um método baseado na norma ASTM númeroD2256-95A. Em algumas modalidades, o fio biodegradável é um fio em multifilamento de 90 denier ou menos. O fio em multifilamento inclui 10 a 50 fibras em monofilamento, cada uma tendo uma espessura de cerca de 0,015 mm (0,0006 polegada). Exemplos de fios biodegradáveis incluem ácido (poli)glicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA), polidioxanona (PDO), policaprolactona (PCL), alginato de cálcio e copolímeros dos mesmos.

Em algumas modalidades, os fios não-biodegradáveis e biodegradáveis podem ser revestidos com um lubrificante de forma a facilitar a tecelagem dos fios. Exemplos específicos de lubrificantes para os fios biodegradáveis e não-biodegradáveis incluem ceras hidrofóbicas tais como, por exemplo, ésteres de álcoois de ácido graxo, ou lubrificantes hidrofílicos tais çomo, por exemplo, polialquil glicóis. Um óleo para extrusão específico que proporciona resultados particularmente bons para o fio não-biodegradável é Lurol PP-3772 (Goulston Technologies, Inc., Monroe, NC). Uma mistura de óleo para extrusão de Poloxamer 184, Polysorbate 20, lauril sulfato de sódio, propileno gíicol metil éter e tolueno tem proporcionado bons resultados para o fio biodegradável. A Barreira à Adesão A composição de barreira à adesão 20 pode compreender um gel, espuma, filme ou membrana feita de um material bio-reabsorvível. A barreira à adesão 20 pode ser preparada a partir de um ou mais componentes selecionados de ácidos hiaurônicos e qualquer um de seus sais, carbo-ximetil celulose e qualquer um de seus sais, celulose regenerada oxidada, colágeno, gelatina, fosfolipídios e os primeiro e segundo sistemas polimérí-cos descritos abaixo, bem como quaisquer formas derivatizadas ou reticula-das dos mesmos. Em algumas modalidades, a barreira é feita de um material capaz de formar um hidrogel quando contatado com um fluido aquoso, tal como solução salina, tampão de fosfato ou um fluido corporal.

Em uma modalidade preferida, a composição da barreira à adesão 20 compreende uma mistura de pelo menos dois sistemas poliméricos. O primeiro sistema polimérico inclui um hidrogel polímero em multiblocos biodegradável reticulado tendo uma rede polimérica tridimensional. O segundo sistema compreende pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com um composto de carbodiimida. 0 hidrogel polimérico reticulado do primeiro sistema polimérico compreende blocos hidrofílicos, blocos biodegradáveis e blocos de ligação reticulada formados durante a polimerização de macrômeros. Os macrôme-ros são grandes moléculas que compreendem pelo menos um bloco hidrofílico, pelo menos um bloco biodegradável e pelo menos um grupo polimerizável. Um ou mais desses blocos podem ser polímeros por natureza. Pelo menos um dos blocos biodegradáveis compreendem uma ligação baseada em um carbonato ou grupo éster e os macrômeros podem conter outras ligações ou grupos degradáveis além dos grupos carbonato e éster. Macrômeros adequados para formar hídrogéis poliméricos e métodos de preparo dos mesmoS foram descritos na Patente US N- 6.083.524 e Patente US N2 5.410.016, as descrições das quais são incorporada aqui por referência.

Blocos poliméricos hidrofílicos adequados incluem aqueles os quais, antes de incorporação no macrômero, são solúveis em água, tais como (polí)etileno glícol, óxido de (poli)etileno, álcool (poli)vinílico parcial ou totalmente hidrolizado, (poli)vinilpirrolidona, (poli)etiloxazolina, copolímeros em blocos de óxido de (poli)etileno-co-óxido de (poli)propileno (poloxâmeros e meroxapóis), poloxaminas, carboxímetil celulose, celuloses hidróxialquila-das, tais como hidróxietil celulose e metilhidróxipropil celulose, polipeptídeos, polinucleotídeos, polissacarídeos ou carboidratos, tais como polissacarose Ficoll®, ácido hialurônico, dextrana, sulfato de heparina, sulfato de condroiti-na, heparina ou alginato, e proteína tais como gelatina, colágeno, albumina ou ovalbumina. Os blocos poliméricos hidrofílicos preferidos são derivados de (poli)etileno glícol e óxido de (poli)etileno.

Os blocos biodegradáveis são, de preferência, hidrolisáveis sob condições in vivo. Blocos biodegradáveis podem incluir polímeros e oligôme-ros de hidróxi ácidos, carbonatos ou outros polímeros biologicamente degradáveis que proporcionam materiais que são não-tóxicos ou estão presentes como metabólitos normais no corpo. Oligômeros ou polímeros preferidos de hidróxi ácidos são ácido (poli)glicólico, também denominado poliglicolato, ácido (poli)DL-láctico e ácido (poli)L-láctico, também denominado polilactato. Outros materiais úteis incluem (poli)aminoácidos, (poli)anidridos, (poli)orto- ésteres e (poli)fosfoésteres. Polilactonas, tais como (poli)epsilon-caprolacto-na, (poli)deita-valerolactona, (poü)gama-butirolactona e (poli)beta-hidróxibu-tirato, por exemplo, também são úteis. Carbonatos preferidos são derivados de carbonatos cíclicos, os quais podem reagir com polímeros hidróxi-termi-nados sem liberação de água. Carbonatos adequados são derivados de carbonato de etileno (1,3-dioxolan-2-ona), carbonato de propileno (4-metil-1,3-dioxolan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona) e carbonato de tetrametileno (1,3-dioxepan-2-ona).

Grupos polimerizáveis são grupos funcionais reativos que têm a papacidade de formar ligações covalentes adicionais que resuitam em interligação de macrômero. Grupos polimerizáveis incluem especificamente grupos capazes de polimerização via polimerização de radical livre e grupos capazes de polimerização via polimerização catiônica ou heteroiítica. Grupos adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos etiiênica ou acetílení-camente insaturados, isocianatos, epóxidos (oxíranos), sulfídrilas, succiními-das, maleimidas, aminas, íminas, amidas, ácidos carboxíiicos, ácidos sulfô-nicos e grüpos fosfonato. Grupos etilenicamente insaturados incluem grupos vínila, tais como vinil éteres, N-vinil amidas, grupos afila, ácidos monocarbo-xílícos insaturados ou seus ésteres ou amidas, ácidos dicarboxílicos insaturados ou seus ésteres ou amidas e ácidos tricarboxílicos insaturados ou seus ésteres ou amidas. Ácidos monocarboxílicos insaturados incluem ácido acrílico, ácido metacrílico e ácido crotônico ou seus ésteres ou amidas. Ácidos dicarboxílicos insaturados incluem ácido maléico, fumárico, itacônico, mesacônico ou citracônico ou seus ésteres ou amidas. Ácidos tricarboxílicos insaturados incluem ácido aconítico ou seus ésteres ou amidas. Grupos polimerizáveis podem também ser derivados de tais materiais, tais como acri-lamida, N-isopnopilacrilamida, hidroxietilacrilato, hidroxietilmetacrilato e análogos de vínila e compostos de alila.

Os grupos polimerizáveis estão, de preferência, localizados em uma ou mais extremidades, do macrômero. Alternativamente, os grupos polimerizáveis podem estar localizados dentro do macrômero. Pelo menos uma parte dos macrômeros pode conter mais de um grupo reativo por molécula de modo que o polímero hidrofílico resultante pode ser reticulado para formar um gel. Macrômeros tendo dois ou mais grupos polimerizáveis por molécula são denominados aqui agentes de ligação reticulada. A proporção mínima de agentes de ligação reticulada requerida pode variar, dependendo das propriedades desejadas do hidrogel a ser formado e da concentração inicial de macrômero em solução. A proporção de agentes de ligação reticulada na solução de macrômero pode ser tão alta quanto cerca de 100% de todos os macrômeros na solução. Por exemplo, os macrômeros incluem pelo menos 1,02 grupos polimerizáveis em média e, mais preferivelmente, os macrômeros incluem, cada um, dois ou mais grupos polimerizáveis em média. Poloxaminas, um exemplo de componente polimérico solúvel em água adequado para formar um bloco hidrofílico, têm quatro braços e, assim, podem ser prontamente modificadas para incluir quatro grupos polimerizáveis.

Exemplos de macrômeros preferidos são ilustrados abaixo: Onde a unidade de repetição de polietileno glicol é -(ΟΗ2-ΟΗ2-Ο)χ-ou (PEG)x, a unidade de repetição de carbonato de trimetileno é -(0(0)-0-(CH2)3-0)w ou (TMC)w; o resíduo de ácido láctico é -(0-CH(CH3)-C0)y- ou (L)y; o resíduo de acrilato é CH2=CH-CO- ou A e q, w, w', y, y' e x são números inteiros.

A-(L)y-(TMC)w-[(PEG)x-(TMC)W']q-(L)y'-A

A-(L)y-[(PEG)x-(TMC)W’]q-(L)y'-A A-[(PEG)x-(TMCMq-(L)y-A] Polimerização dos macrômeros pode ser iniciada através de meios fotoquímicos, através de início não-fotoquímico, tal como redox (química de Fenton) ou através de início térmico (peróxido, etc.). Meios fotoquímicos adequados incluem exposição da solução de macrômero à luz visível ou luz UV na presença de um fotoiniciador, tal como compostos sensíveis à luz ou UV, tais como corantes, de preferência eosina Y. A polimerização dos macrômeros pode ser conduzida na presença de pequenas quantidades de monômeros os quais atuam como acelerador da reação de polimerização. De preferência, os monômeros representam 2% ou menos do teor total do material polimerizável, mais preferível- mente 1 % ou menos e, ainda usualmente, cerca de 4.000 ppm. Um acelerador preferido é vinil caprolactame.

Na discussão abaixo e nos exemplos, macrômeros podem ser designados por um código da forma xxkZnAm, onde xxk representa o peso molecular em Daltons do polímero na parte principal, o qual é polietileno g!i-col ("PEG"), a menos que de outro modo estabelecido, com x como um numeral e k como o multiplicador para milhares; Z designa a unidade molecular a partir da qual o bloco biodegradável é derivado e pode tomar o valor de um ou mais de L, G, D, C ou T, onde L significa ácido láctico, G significa ácido glicólico, D significa dioxanona, C significa caprolactona, T significa carbonato de trimetileno; n é o número médio de grupos degradáveis aleatoriamente distribuídos sobre cada extremidade do polímero na parte principal; A significa acrilato e m o número de grupos polimerizáveís por molécula de macrô-mero. Assim, 20kTLA2, conforme usado na seção Exemplos, é um macrôme-ro com um núcleo de polietileno glicol de 20x103 Da com uma média de primeiros resíduos de carbonato de trimetileno (7 ou mais resíduos por macrô-mero, em média cerca de 12) e resíduos de ácido láctico (5 ou menos resíduos por macrômero) se estendendo seqüencialmente sobre ambas as extremidades do núcleo de glicol e aleatoriamente distribuídos entre duas extremidades quando terminado com 2 grupos acrilato. O segundo sistema poliméríco compreende pelo menos um po-lissacarídeo polianiônico modificado por uma carbodiimida. Métodos de preparo desses polímeros modificados foram descritos na Patente US N-5.017.229 e Patente US Na 5.527.983, as descrições totais das quais são incorporadas aqui por referência.

Polissacarídeos polianiônicos adequados podem ser selecionados de um ou mais dos seguintes: ácido hialurônico, carboximetil celulose, carboximetil amilose, carboximetil quitosano, sulfato de condroitina, sulfato de dermatana, heparina, sulfato de heparina, ácido algínico e qualquer um de seus sais, incluindo sódio, potássio, magnésio, cálcio, amônio ou misturas dos mesmos.

Os polissacarídeos polianiônicos são modificados através de reação com uma carbodiimida para formar derivados de N-acil uréia e tornar os mesmos insolúveis em água, contudo, eles permanecem muito hidrofíli-cos e, assim, absorvem água para formar géis também referidos como hi-drogéis. As condições de reação com carbodiimidas são bem descritas nas patentes citadas acima. Carbodiimidas preferidas são aquelas que exibem solubilidade em água, tais como 1-(3-dimetilaminopropii)-3-etil-carbodiimida (EDC) ou metiodeto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (ETC).

Após reação com a carbodiimida, as composições de polissaca-rídeo polianiônico modificado podem ser secas para um teor de umidade de menos do que cerca de 20%, de preferência cerca de 9% e armazenadas na forma em pó.

Para preparar as composições de barreira, a composição de po-líssacarídeo polianiônico modificado pode ser reidratada em tampão apenas para formar um gel fluido antes de mistura com a solução de macrômero do segundo sistema polimérico. A composição de barreira também pode ser preparada através de reidratação da composição de polissacarídeo polianiônico modificado na solução tampão da solução de macrômero do segundo sistema polimérico, desse modo, formando um gel fluido que compreende ambos os sistemas poliméricos. O gel fluido é, então, fundido em um disco tendo o formato desejado e exposto à condições de polimerização, tal como luz UV ou visível, para formar uma composição de barreira da invenção. Uma vez que os macrômeros no gel fluido tenham polimerizado, a composição de barreira forma um material de borracha macio hidratado que tem propriedades de manipulação aperfeiçoadas e é resistente ao dilaceramento. A composição de barreira pode ser polimerizada em artigos com o formato desejado, tais como folhas, discos, tubos ou hastes através de seleção de fundições apropriadas ou através de extrusão. A composição de barreira pode ser ainda seca para acondicio-namento e, então, reidratada antes de implante no corpo de um paciente (tal como um ser humano ou animal, tal como mamíferos não-humanos). A composição de barreira ou artigo formatado é, de preferência, seco para um teor de umidade de menos do que cerca de 5% e, de preferência, menos do que cerca de 2% em um forno de convecção para formar um filme ou membrana ou liofilizado sob vácuo para formar uma espuma. A composição de barreira pode ser usada sozinha para tratar ou impedir complicações de cirurgias (por exemplo, para impedir a formação de adesões). A composição de barreira pode ser depositada sobre a superfície de dispositivos médicos, tais como tecidos (por exemplo, panos tecidos ou não-tecidos, tais como malhas, artigos de malha de jersey, velos e mates} , como um fluido e, então, seca através de qualquer método conhecido. Em modalidades nas quais a composição de barreira está na forma de um filme ou uma espuma, a composição de barreira pode ser laminada e/ou costurada no tecido através de qualquer método conhecido. Em modalidades nas quais a composição de barreira é formada a partir de uma solução incluindo macrômeros (por exemplo, um gel fluido), a composição de barreira pode ser depositada sobre o tecido colocando o tecido no gel fluido e iniciando a po-limerização. Tecidos hidrofóbicos flutuarão sobre a superfície do gel fluido. Tecidos menos hidrofóbicos, tais como tecidos tendo grupos polares (por exemplo, ésteres, amidas, cetonas e carbonatos), podem penetrar através da superfície no gel fluido até determinado ponto, de modo que a polimeriza-ção de grupos funcionais sobre os macrômeros na presença do tecido proporciona maior aderência da composição de barreira ao tecido. Em tecidos com camadas múltiplas compostos da invenção onde uma camada é menos hidrofóbica do que a outra, quando de colocação do lado menos hídrofóbico do tecido sobre o gel fluido, os fios sobre esse lado do tecido penetraram no gel fluido, enquanto que os fios hidrofóbicos sobre o outro lado do tecido flutuarão sobre o gel fluido. Uma vez que a composição é polimerizada, uma parte da rede polimérica encerra os fios menos hidrofóbicas do tecido, proporcionando resistência à adesão adicional da barreira sobre o tecido.

Uma vez aplicada ao dispositivo ou tecido, a composição de barreira pode ser seca para armazenamento e acondicionamento a longo prazo, então, reidratada antes de implante no corpo de um paciente.

Em geral, a barreira à adesão pode estar na forma de um filme, espuma ou gel. Em algumas modalidades, a barreira à adesão tem uma densidade de menos do que cerca de 20 gramas de polímero total por pé quadrado. Em algumas modalidades, a barreira à adesão tem uma densidade de cerca de 4 a cerca de 6 gramas de polímero total por pé quadrado. Em determinadas modalidades, a barreira à adesão tem uma densidade de cerca de 5 gramas de polímero total por pé quadrado.

Fazendo referência às FIGS. 4-6, a prótese cirúrgica 10 pode ser usada para reparar uma abertura 100 em uma parede 110 de uma cavidade corporal do paciente 120 que expõe uma superfície visceral 122 (isto é, intestinos, omento). Para reparar a abertura 100, um profissional médico insere a prótese cirúrgica 10 através da abertura 100 e na cavidade Corporal 120. A prótese cirúrgica 10 é posicionada de modo que a camada 37 faceia a superfície visceral 122 e a camada 33 faceia a parede 110 e cobre a abertura 100. Uma vez que a prótese cirúrgica 10 é posicionada, o profissional médico fecha a abertura 100 com suturas 130.

Com o tempo, a barreira à adesão 20 (por exemplo, cerca de 3 a 28 dias) e a camada 37 (por exemplo, cerca de 60 a 90 dias) da malha 30 são absorvidas pelo corpo, deixando a camada 33 em contato com a superfície visceral 122. Contudo, pelo tempo que a barreira à adesão 20 levou para ser absorvida, a abertura 100 cicatrizou até o ponto (por exemplo, uma nova superfície peritoneal se formou sobre a abertura 100) em que a probabilidade de formação de adesões entre as vísceras e a prótese cirúrgica 10 é mínima. Além disso, a camada 37, a qual é formada de fios biodegradáveis 32, proporciona uma segunda defesa contra formação de adesão. Conforme descrito acima, a camada 37 é absorvida pelo corpo durante um período de cerca de 60 a 90 dias. Como um resultado, quaisquer adesões que possam ter se formado em virtude de falha da barreira à adesão 20 ou após a barreira à adesão 20 ser absorvida serão liberadas à medida que a camada 37 é absorvida.

Enquanto que a barreira à adesão 20 e a camada 37 são absorvidas pelo corpo de um paciente, a camada 33 da prótese cirúrgica 10 se torna incorporada na parede 110. A camada 33, feita substancialmente de fios não-biodegradáveís 34, proporciona uma estrutura macroporosa forte que permite crescimento de tecido (por exemplo, a camada 33 tem um tamanho de poro de 100 mícrons ou maior) para reparar a abertura 100.

Em geral, a prótese cirúrgica 10 pode ser preparada usando qualquer método desejado. Em determinadas modalidades, a prótese cirúrgica é preparada como segue. Primeiro, a malha tridimensional 30 é criada usando o fio biodegradável 32 e o fio não-biodegradável 34. Os fios 32, 34 são torcidos em um tear industrial, tal como um tear em barra com agulhas duplas. Os fios 32 e 34 são tricotados juntos usando qualquer padrão de tricô que cria uma estrutura macroporosa tridimensional tendo uma camada biodegradável (por exemplo, camada 37) e uma camada não-biodegradável (por exemplo, camada 33). Em determinadas modalidades, a malha 30 é formada tricotando juntas um fio não-biodegradável, um primeiro fio biodegradável e um segundo fio biodegradável, em que o fio não-biodegradável e o primeiro fio biodegradável formam as camadas 33 e 37, respectivamente, e o segunda fio biodegradável liga as camadas 33 e 37 juntas. Para aplicar a barreira à adesão 20 à malha 30, uma formulação líquida incluindo um fotoi-niciador e componentes precursores de barreira à adesão é adicionada a uma bandeja de vidro. Então, a malha 30 é colocada dentro da bandeja com o lado bioabsorvível (camada 37) faceando o fundo da bandeja (por exemplo, a camada bioabsorvível em contato de fluido com a formulação líquida). A formulação líquida é fotopolimerizada através de exposição da bandeja a uma fonte de luz que ativa o fotoiniciador (por exemplo, uma fonte de luz tendo um comprimento de onda de cerca de 450 nm a cerca de 550 nm e uma intensidade de cerca de 1 mW/cm2 a cerca de 100 mW/cm2). Como um resultado de fotoiniciação, um hidrogel é formado dentro da bandeja em torno de pelo menos uma parte da camada 37. O hidrogel é, então, seco de modo que a malha/hidrogel resultante tem um teor de umidade de pelo menos cerca de 2% (por exemplo, menos do que cerca de 1,2%, tal como cerca de 0,8%). A malha/hidrogel seco é, então, esterilizada para formar a prótese cirúrgica 10.

Acredita-se que o hidrogel não se forme dentro da estrutura porosa da camada 33 durante fotopolimerização por pelo menos três razões.

Primeiro, a quantidade de formulação líquida adicionada à bandeja de vidro é controlada para produzir um hidrogel tendo uma espessura que é igual a ou menor do que a espessura da camada 37. Por exemplo, aproximadamente um mililitro de solução incluindo fotoiniciador e componentes precursores de barreira à adesão é adicionado por polegada quadrada de bandeja. Então, uma malha tendo uma densidadè de área de 14,5 g/ft2 com uma camada biodegradável tendo uma espessura não comprimida de cerca de 2,0,127 mm (5 mil) é adicionada à bandeja. Segundo, em virtude do fato de que existe uma incompatibilidade entre o fio não-biodegradável 34 (por exemplo, hi-drofóbica) e os componentes precursores hidrofílicos, a formulação líquida tende a não sofrer efeito de capilaridade na estrutura de poro da camada 33. Como um resultado, quando a formulação líquida é polimerizada, ela forma o hidrogel apenas em torno da camada 37. Terceiro, quando o hidrogel poli-merizado, o qual é principalmente água, é seco ao ar, sua espessura diminui grandemente. Como um resultado, a barreira à adesão está apenas em torno da camada 37.

Os exemplos a seguir são ilustrativos e não se destinam a serem limitativos.

Exemplo 1 Para fabricar a malha tridimensional, duas fibras em monofila-mento de polipropileno de 0,127 mm (5 mil-1 mil) = 0,001 polegada) (Shakespeare Monofilament and Specíalty Polymers, Columbia, SC), uma fibra em multifilamento de ácido poliglicólico de 45 denier (Teleflex Medicai, Co-ventry, Cl) e uma fibra em multifilamento de ácido poliglicólico de 90 denier (Teleflex Medicai, Coventry, Cl) foram torcidas em um tear em barra com agulhas duplas (Karl Mayer Textimaschinenfabrik GmbH, Oberlshausen, Alemanha), Fazendo referência às FIGS. 2A-C, as fibras foram co-tricotadas pela Secant Medicai, Perkasie, PA usando o padrão de barra fornecido acima para criar uma malha que tinha uma camada formada substancialmente de ácido (poli)glícólico na frente (figura 2C), uma camada formada substancialmente de polipropileno por trás (figura 2B) e uma fibra ligante de ácido poliglicólico conectando as duas camadas juntas (figura 2A). idbela 1: Padrão de Barra da Malha Após fabricação, a malha tridimensional foi limpa em um sistema de desincrustação e anelada a 150°C em um período de tempo ajustado para estabilizar a estrutura da malha tridimensional. A malha tridimensional resultante tinha, em média, (7,1 col/ cm (18 colunas por polegada), 11 carreiras/cm (28 carreiras por polegada), uma espessura de 0,81 mm (0,0319 polegada), uma densidade de área de 0,16 kg/m2 (4,60 onças por jarda quadrada), uma resistência ao rebentamento de 762 ± 77 Newtons, conforme medido por meio de um método baseado na norma ASTM númeroD3787-89, uma resistência à propagação de dilaceramento em uma direção paralela à direção da máquina de 127 + 21 Newtons e perpendicular à direção da máquina de 203 ± 15 Newtons, conforme medido por meio de um método baseado na norma ASTM númeroD5587-96, uma resistência à retenção de sutura na direção paralela à direção da máquina de 60 ± 12 Newtons e perpendicular à direção da máquina de 80 ± 9, conforme medido pela força de arraste de uma agulha de 20 gauge colocada cinco milímetros da borda da malha.

Exemplo 2 Uma formulação liquida incluindo os precursores para a barreira à adesão 20 foi feita como segue. Primeiro, 1 grama de pó de ácido hialurô-nico/carboximetil celulose irradiado e modificado (HA/CMC) preparado conforme descrito nas Patentes US Nes 5.017.229 e 5.527.893, foi misturado com 86 gramas de água desionizada sob cisalhamento elevado para formar uma suspensão. Em seguida, 2,5 gramas de um pó de composto fotopolime- rízável baseado em polímeros em multiblocos de (polí)etileno glicol - carbo-nato/lactaío de trimetiieno com extremidade revestida com ésteres de acrilato (20kTLA2) e descrito na Patente US N- 6.177.095, foram misturados na suspensão. Então, 40 ppm de Eosina Y, um fotoiniciador, 4000 ppm de N-vinil-caprolactame, um acelerador, 0,54 gramas de trietanolamina, um tampão e componente de transferência de elétrons e 0,8 gramas de fosfato de potássio, um segundo tampão, foram misturados na suspensão. Para completar a formulação líquida, água desionizada adicional foi adicionada para levar o volume final para 100 gramas.

Exemplo 3 . ' A malha descrita no Exemplo 1 foi combinada com a barreira à adesão conforme descrito no Exemplo 2 para formar uma prótese cirúrgica para reparo de tecidos moles com uma superfície para crescimento de tecido e uma superfície com propriedades antiadesão.

Para unir a barreira à adesão à malha, a formulação líquida descrita no Exemplo 2 foi fundida sobre uma placa de vidro em uma densidade de fundição de 5 gramas de polímero total por pé quadrado. A malha foi colocada na formulação líquida com a camada de ácido poliglicólico faceando a placa de vidro. A área foi iluminada com uma luz visível de uma série de LEDs (450-550 nm) em uma intensidade de cerca de 4 mW/cm2 durante 120 segundos. O composto fotopolimerizado foi seco em um forno de convecção a 50°C durante 4 horas. O composto seco foi descarnado da placa de vidro, cortado em vários tamanhos, embalado e esterilizado com óxido de etileno. Exemplo 4 A prótese cirúrgica conforme preparado no Exemplo 3 foi avaliada em um modelo de reparo de hérnia em coelhos com o intestino desgastado.

Vinte coelhos New Zealand White fêmea sexualmente maduros, cada um pesando entre 3 kg e 5 kg no momento de cirurgia, foram anestesiados e submetidos a um procedimento de excisão do músculo abdominal de 5 cm por 7 cm de espessura total e abrasão cecal cirúrgica. Cada coelho recebeu um pedaço de 5 cm por 7 cm de uma malha de polipropileno ou a prótese cirúrgica conforme preparado no Exemplo 3. Todos os coelhos foram deixados se recuperar do procedimento cirúrgico.

Vinte e oito dias após a cirurgia, os coelhos sofreram eutanásia e o desempenho global dos materiais, incluindo formação de adesão e crescimento de tecido, foi avaliado. A formação de adesão foi avaliada e visualmente classificada com relação à cobertura de extensão pela adesão. A escala a seguir foi usada durante o exame visual: 0 = sem adesões, 1 = 25% . ou menos de defeitos cobertos por adesões, 2 = 26% a 50% dos defeitos cobertos por adesão, 3 = 51% a 75% dos defeitos cobertos por adesões, 4 = mais de 75% dos defeitos cobertos por adesões.

Além de exames visuais, análise de imagem foi usada para calcular a área de superfície total dos defeitos e a área de superfície coberta por adesões. Testagem mecânica e amostras SEM também foram coletadas e analisadas. Os resultados são descritos nas Tabela 2 e 3 abaixo.

Tabela 2: Reparo de Hérnia de Coelho Com Intestino Desgastado - Resultados da Eficácia de Redução de Adesão *p < 0,05 Análise HSD de Tukey Kramer **p< 0,05 análise de Qui-quadrado Tabela 3: Reparo de Hérnia de Coelho Com Intestino Desgastado - Resultados de Incorporação de Tecido Λρ< 0,05 análise HSD de Tukey-Kramer Os resultados na Tabela 2 indicam que a prótese cirúrgica conforme descrito no Exemplo 3 teve um desempenho significativamente bom na prevenção de adesões densas do intestino in vivo. Além disso, a prótese cirúrgica descrita no Exemplo 3 tem excelente resistência à incorporação de tecido, conforme mostrado na Tabela 3.

Exemplo 5 Uma prótese cirúrgica foi preparada colocando o lado com ácido poliglicólico bioabsorvível da malha conforme descrito no Exemplo 1 em 10 a 12 ml de uma formulação liquida em um disco de poliestireno tendo uma área de 56,7 centímetros quadrados. Para a formulação líquida, 2 gramas de pó de HA/CMC modificado com carbodiimida em 90 gramas de água foram misturados com 5% de macrômero 20kTLA2 em 100 gramas de água desio-nizada. Solução adicional consistindo em 40 ppm de Eosina Y, 4000 ppm de N-vinilcaprolactama, 1,08 gramas de trietanolamina e 1,6 gramas de fosfato de potássio em água desionizada foram adicionados para levar o volume final para 200 gramas. A formulação líquida foi, então, fotopolimerizada em um hidrogel usando uma série de LEDs (450-550 nm) em uma intensidade de cerca de 4 mW/cm2 durante 45 segundos. A malha com hidrogel foi secada por resfriamento a aproximadamente -30°C e 200 mTorr, antes de ser descarnada do disco de poliestireno. A prótese cirúrgica resultante foi comprimida a 22,25 KN (5.000 libras força durante 10 segundos entre placas revestidas com Teflon e dupíamente embalada em bolsas permeáveis ao vapor. As prótese cirúrgica foi esterilizada através de exposição ao óxido de etileno antes de uso.

Usando o processo descrito no Exemplo 4, um pedaço de 5 cm por 7 cm de uma malha de polipropileno ou a prótese cirúrgica descrita nesse exemplo foi implantada em um modelo de reparo de hérnia em coelho com intestino desgastado em 10 coelhos durante 14 dias e em 10 coelhos diferentes durante 28 dias. Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4: Reparo de Hérnia de Coelho Com Intestino Desgastado - Resultados da Eficácia de Redução de Adesão *p < 0,05 Análise HSD de Tukey Kramer Os resultados de eficácia de redução de adesão mostraram que a prótese cirúrgica descrita nesse exemplo teve um bom desempenho na prevenção de adesões in vivo.

Exemplo 6 Uma formulação líquida de 2,5% de 20kTLA2, 40 ppm de Eosina Y, 4000 ppm de N-vínilcaprolactame, 0,54% de trietanolamina, 0,8% de fosfato de potássio e 1% de HA/CMC modificado com carbodíimída foi preparada e 32 ml da formulação líquida foram fundidos sobre uma placa de vidro de 0,021 m2 (32 polegadas quadradas). A malha do Exemplo 1 foi colocada na formulação líquida com o lado com ácido poliglicólico biodegradável para baixo. A formulação líquida foi fotopolimerizada através de exposição da formulação líquida a uma série de diodos emitindo luz visível tendo uma intensidade de cerca de 4 mW/cm2 durante quatro minutos. A malha resultante reforçada com hidrogel foi deixada secar ao ar a 50°C durante quatro horas antes que a placa de vidro fosse removida. A malha reforçada foi, então, desidratada a 100°C durante sete horas para formara prótese cirúrgica. Exemplo 7 A prótese cirúrgica do Exemplo 6 foi testada com relação às propriedades de manipulação cirúrgica. A cavidade abdomino-pélvica de um porco doméstico adulto foi usada para similar uma aplicação clínica laparos-cópica da prótese cirúrgica. O cirurgião que inseriu a prótese cirúrgica na cavidade abdomino-pélvica do porco doméstico adulto era capaz de diferenciar o lado correto de uma prótese cirúrgica úmida e seca. Antes de inserção, o cirurgião prendeu suturas permanentes em cada lado da prótese cirúrgica. O cirurgião, então, hidratou a prótese cirúrgica em solução salina durante uns poucos segundos antes de distribuição da prótese através de um trocar de 12 milímetros. Uma parte das suturas permanentes foi passada através da parede abdominal e presa. A prótese cirúrgica foi aderida à parede lateral usando grampos de titânio helicoidais. Manipulação moderada da prótese cirúrgica durante colocação não causa qualquer delaminação. Em geral, o cirurgião se sentiu satisfeito com a manipulação, colocação e durabilidade da prótese cirúrgica.

Exemplo 8 Uma malha de prótese cirúrgica foi formada através de costura de um pano de feltro não-tecido (PGA) de ácido poliglicólico com uma mas-sa/área de cerca de 7 mg/cm2 e uma espessura de cerca de 1 milímetro a uma malha de polipropileno Single Atlas com uma área em massa de 9,4 mg/cm2 e feita de fibra de polipropileno de (6 mil). O pano de feltro não-tecido de PGA foi obtido da Scaffix International (Dover, MA) e a malha de po- lipropileno Single Atlas foi obtida da Genzyme Biosurgery {Fali River, MA). O pano de feltro não-tecido foi costurado à malha de polipropile-no usando sutura de ácido poliglicólico Bondek® com um tamanho de 6-0 (fornecida pela Genzyme Biosurgery, Coventry, CT, agora Teleflex Medicai, Coventry, CT) em uma máquina de costura padrão. A massa/área da malha quando costurada junto era de 16 a 17 mg/cm2.

Para formar uma prótese cirúrgica, a malha foi colocada com o lado de feltro não-tecido de PGA para baixo em 10 ml de uma formulação líquida a 2,5% de 20kTLA2, 40 ppm de Eosina Y, 4000 ppm de N-vinilcapro-(actame, 0,54% de trietanoíamina e 0,8% de fosfato de potássio em um disco de poliestireno tendo uma área de 56,7 cm2. A formulação líquida foi fotopo-limerizada em um hidrogel com cinco ciclos de 40 segundos a partir de uma fonte de luz de xenônio. A malha com o hidrogel foi liofilizada a -30°C e 200 mTorr. Uma amostra seca flexível bem incorporada resultou. A prótese cirúrgica foi esterilizada através de exposição ao óxido de etíleno. Após hidratação inicial, a prótese cirúrgica tinha boa durabilidade de manipulação a úmido. Exemplo 9 Uma malha para uma prótese cirúrgica foi formada usando o processo descrito no Exemplo 8. O lado do pano de feltro não-tecido foi colocado para baixo em um disco de poliestireno de 56,7 cm2 tendo 12 gramas de uma suspensão incluindo 2,3% de HA/CMC modificado com carbodiimida conforme obtido da Genzyme Corporation (Framingham, MA) e 0,073 ml de glicerol, um plastificante. O disco incluindo a suspensão e a malha foi deixado secar ao ar durante a noite.

Uma amostra composta de alta qualidade resultou com todos os componentes firmemente presos e uma proporção de massa/área de 21,7 mg/cm2. Usando microscopia eletrônica de exploração (SEM), a membrana de HA/CMC plastificada foi observada como estando incrustada nas fibras do lado de pano de feltro não-tecido da malha. Alguns vazios, possivelmente em virtude de bolhas de ar, eram perceptíveis dentro da barreira à adesão. A amostra foi aquecida durante 7 horas a 100°C em um forno de convecção para remover a umidade residual. Quando de hidratação, a ca- mada hidrofílica, lúbrica de HA/CMC era visualmente perceptível sobre uma superfície da prótese cirúrgica. A prótese cirúrgica tinha boas propriedades de manipulação a úmido após hidratação inicial e após 24 horas de embe-bimento em água em temperatura ambiente. A amostra hidratada pôde ser esfregada vigorosamente entre o polegar e o indicador sem delaminação e não pôde ser descarnada manualmente.

Exemplo 10 Uma malha para uma prótese cirúrgica foi formada usando o processo descrito no Exemplo 8. O lado do pano de feltro não-tecido foi colocado para baixo em um disco de poliestireno de 56,7 cm2 tendo 5' ml de uma solução a 5% de 20kTLA2, 40 ppm de Eosina Y, 4000 ppm de N-vinilca-proiactame, 0,54% de trietanolamina, 0,8% de fosfato de potássio e 5% de ácido hialurônico. A solução foi, então, fotopolimerizada em um hidrogel com quatro ciclos de 40 segundos a partir de uma fonte de luz de xenônio obtida da Genzyme Biosurgery (Lexington, MA). A prótese cirúrgica tinha uma durabilidade de manipulação a úmido muito boa e pôde ser usada como estava ou liofilizada para uso em um momento posterior.

Exemplo 11 Uma malha para uma prótese cirúrgica foi formada costurando uma malha tricotada Vicryl® formada de Polyglactin 910, um copolímero de fibras de ácido poliglicólico e políláctico e obtido da Ethicon (New Brunswick, NJ) a uma malha de polipropileno Single Atlas com uma área em massa de 9,4 mg/cm2 e feita de uma fibra de polipropileno de 6 milímetros e obtida da Genzyme Biosurgery (Fali River, MA). A malha tricotada Vicryl® foi costurada à malha de polipropileno usando sutura de ácido poliglicólico Bondek com tamanho de 6-0 (fornecida pela Genzyme Biosurgery, Coventry, CT, agora Telefex Medicai, Coventry, CT) em uma máquina de costura padrão. A massa/área da malha quando costurada junto era cerca de 15 mg/cm2.

Para formar a prótese cirúrgica, a malha foi colocada com a superfície de Vicryl® para baixo em 5 mi de uma solução a 5% de 20kTLA2,40 ppm de Eosina Y, 4000 ppm de N-vinilcaprolactame, 0,54% de trietanolami-na e 0,8% de potássio em um disco de poliestireno tendo uma área de 56,7 cm2. A solução foi, então, fotopolimerizada em um hidrogel com quatro ciclos de 40 segundos a partir de uma fonte de luz de xenônio. A prótese cirúrgica foi liofilizada a -30°C e 200 mTorr. Uma prótese cirúrgica flexível seca, bem-incorporada resultou. Após hidratação inicial, a prótese cirúrgica tinha boa durabilidade de manipulação a úmido.

Todas as publicações, pedidos e patentes mencionados no presente pedido são aqui incorporadas por referência até o ponto como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada como sendo incorporada por referência em sua totalidade.

Todas as características divulgadas aqui podem ser combinadas em qualquer combinação. Cada característica divulgada pode ser substituída por uma característica alternativa que serve às mesmas, similares ou equivalentes finalidades. Assim, a menos que expressamente estabelecido de outro modo, cada característica divulgada é apenas um exemplo de. uma série genérica de características equivalentes ou similares.

Outras modalidades estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Prótese cirúrgica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma malha tridimensional compreendendo pelo menos dois tipos de fibras interlaçadas ou intertecidas para definir pelo menos duas camadas, em que uma das pelo menos duas camadas é substancialmente não-biodegradável e porosa para permitir o crescimento de tecido e a outra das pelo menos duas camadas é substancialmente biodegradável; e uma barreira de adesão na forma de um filme, espuma ou gel, em que a barreira de adesão é interconectada com a segunda camada substancialmente biodegradável, em que a camada substancialmente não-biodegradável define uma primeira superfície exterior da prótese e a barreira de adesão define uma segunda superfície exterior na prótese; e em que a camada substancialmente biodegradável é posicionada entre a camada substancialmente não-biodegradável e a barreira de adesão.

2. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um dos pelo menos dois tipos de fibra é uma fibra não-biodegradável.

3. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a fibra não-biodegradável é selecionada de polipropileno, tereftalato de polietileno ou uma combinação dos mesmos.

4. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a fibra não-biodegradável tem um diâmetro de cerca de 0,005 polegadas.

5. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um dos pelo menos dois tipos de fibra é uma fibra biodegradável.

6. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a fibra biodegradável é selecionada de ácido (poli)glicólico, ácido poliláctico, polidioxanona, policaprolactona, alginato de cálcio ou uma combinação dos mesmos.

7. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a fibra biodegradável tem um diâmetro não maior do que cerca de 90 denier.

8. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a malha tridimensional inclui pelo menos uma fibra em monofilamento não-biodegradável e pelo menos uma fibra em multifilamento biodegradável.

9. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a barreira de adesão compreende um hidrogel polimérico reticulado.

10. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a barreira de adesão compreende pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida.

11. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a barreira de adesão compreende um hidrogel polimérico reticulado e pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida.

12. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que hidrogel polimérico reticulado compreende um ou mais blocos hidrofílicos, um ou mais blocos biodegradáveis e um ou mais blocos de ligação reticulada.

13. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o hidrogel polimérico reticulado é formado através de fotopolimerização de monômeros compreendendo polímeros em multi-blocos de (poli)etileno glicol - carbonato/lactato de trimetileno fotopolimerizáveis com extremidade revestida com ésteres de acrilato.

14. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida compreende ácido hialurônico e carbóximetilcelulose modificada com carbodiimida.

15. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a barreira de adesão está na forma de um filme ou espuma.

16. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a barreira de adesão está na forma de um gel.

17. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a prótese cirúrgica tem um teor de umidade de menos do que cerca de 2%.

18. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a prótese cirúrgica tem um teor de umidade de menos de cerca de 1,2%.

19. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a barreira de adesão tem uma densidade de cerca de 5 gramas por polímero total por pé quadrado.

20. Prótese cirúrgica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma primeira camada formada substancialmente de uma fibra não-biodegradável, a primeira camada definindo uma primeira superfície externa da prótese cirúrgica; uma segunda camada formada substancialmente de uma primeira fibra biodegradável, a segunda camada conectada à primeira camada com uma segunda fibra biodegradável; e uma barreira de adesão incrustada dentro da segunda camada, a barreira de adesão definindo uma segunda superfície externa da prótese cirúrgica; em que a primeira superfície externa da prótese cirúrgica tem uma estrutura macroporosa adaptada para permitir crescimento de tecido na primeira camada e a segunda superfície externa da prótese cirúrgica é adaptada para minimizar a formação de adesão de tecido adjacente à segunda superfície externa.

21. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a segunda superfície externa da prótese cirúrgica é microporosa.

22. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a estrutura macroporosa tem um tamanho de poro de cerca de 100 mícrons ou mais.

23. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a fibra não-biodegradável é selecionada de polipropileno, tereftalato de polietileno ou uma combinação dos mesmos.

24. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a primeira fibra biodegradável é selecionada de ácido (poli)glicólico, ácido poliláctico, polidioxanona, policaprolactona, alginato de cálcio ou uma combinação dos mesmos.

25. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a segunda fibra biodegradável é selecionada de ácido (poli)glicólico, ácido poliláctico, polidioxanona, policaprolactona, alginato de cálcio ou uma combinação dos mesmos.

26. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a barreira de adesão compreende um hidrogel polimérico reticulado e pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida.

27. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o hidrogel polimérico reticulado compreende um ou mais blocos hidrofílicos, um ou mais blocos biodegradáveis e um ou mais blocos de ligação reticulada.

28. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o hidrogel polimérico reticulado é formado através de fotopolimerização de monômeros compreendendo polímeros em multi-blocos de (poli)etileno glicol - carbonato/lactato de trimetileno fotopolimerizáveis com extremidade revestida com ésteres de acrilato.

29. Prótese cirúrgica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida compreende ácido hialurônico e carbóximetilcelulose modificada com carbodiimida.

30. Método de fabricação de uma prótese cirúrgica, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: fornecimento de um tecido compreendendo uma primeira camada formada substancialmente de uma fibra não-biodegradável e uma segunda camada formada de uma fibra biodegradável; fornecimento de uma formulação líquida compreendendo macrômeros e um iniciador; colocação do tecido dentro da formulação líquida de modo que a segunda camada está em contato de fluido com a formulação líquida; e exposição da formulação líquida a uma fonte de luz.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o iniciador é um fotoiniciador.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o fotoiniciador compreende Eosina Y.

33. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida compreende ainda biopolímeros, um acelerador e um tampão.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que os biopolímeros compreendem pelo menos um polissacarídeo polianiônico modificado através de reação com carbodiimida.

35. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o tampão compreende trietanolamina.

36. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o tampão compreende fosfato de potássio.

37. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o acelerador compreende N-vinilcaprolactame.

38. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida compreende 1 por cento em peso de ácido hialurônico modificado com carbodiimida e carbóximetilcelulose, 2,5 por cento em peso de polímeros em multi-blocos de (poli)etileno glicol -carbonato/lactato de trimetileno com extremidade revestida com ésteres de acrilato, 40 ppm de Eosina Y, 4000 ppm de N-vinilcaprolactame, 0,54 por cento em peso de trietanolamina, 0,8 por cento em peso de fosfato de potássio.

39. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a fonte de luz é um conjunto de LED tendo uma intensidade de cerca de 1 a cerca de 100 mW/cm2.

40. Método de fabricação de uma prótese cirúrgica, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: fornecimento de um tecido compreendendo uma primeira camada formada substancialmente de uma fibra não-biodegradável e uma segunda camada formada de uma fibra biodegradável; fornecimento de uma formulação líquida compreendendo um primeiro sistema polimérico, um segundo sistema polimérico e um fotoiniciador; colocação do tecido sobre a formulação líquida de modo que a segunda camada está em contato de fluido com a formulação líquida; e exposição da formulação líquida a uma fonte de luz para ativar o fotoiniciador de modo a causar polimerização de pelo menos um dos sistemas poliméricos na formulação líquida, em que a polimerização do pelo menos um dos sistemas poliméricos resulta na formação de uma camada de barreira parcialmente incrustada dentro da segunda camada do tecido.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o primeiro sistema polimérico compreende ácido hialurônico e carbóximetilcelulose modificada com carbodiimida e o segundo sistema polimérico compreende polímeros em multi-blocos de (poli)etileno glicol -carbonato/lactato de trimetileno com extremidade revestida ésteres de acrilato.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o fotoiniciador compreende Eosina Y.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida ainda compreende um acelerador e pelo menos um tampão.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida ainda compreende um primeiro tampão e um segundo tampão.

45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o acelerador compreende N-vinilcaprolactame, o primeiro tampão compreende trietanolamina e o segundo tampão compreende fosfato de potássio.

46. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a fonte de luz é uma série de LEDs tendo uma intensidade de cerca de 1 a cerca de 100 mW/cm2;

47. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de: secagem do tecido e da camada de barreira em um forno de convecção.