BR112021015686A2 - Tratamento de câncer - Google Patents
Tratamento de câncer Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021015686A2 BR112021015686A2 BR112021015686-0A BR112021015686A BR112021015686A2 BR 112021015686 A2 BR112021015686 A2 BR 112021015686A2 BR 112021015686 A BR112021015686 A BR 112021015686A BR 112021015686 A2 BR112021015686 A2 BR 112021015686A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- erdafitinib
- cancer
- treatment
- daily
- serum phosphate
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 386
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 305
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 285
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 591
- 229950004444 erdafitinib Drugs 0.000 claims abstract description 590
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 87
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 365
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 365
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 364
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 356
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 102
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 66
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 43
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 38
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 35
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 claims description 29
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 claims description 29
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 27
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims description 26
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 21
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims 12
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 12
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 293
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 64
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 64
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 59
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 59
- 230000004044 response Effects 0.000 description 55
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 32
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 31
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 23
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 17
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 description 9
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 8
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 6
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 6
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000836150 Homo sapiens Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059206 Nail toxicity Diseases 0.000 description 3
- 102100027048 Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 Human genes 0.000 description 3
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 231100000465 nail toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000007684 eye toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 102200143272 rs121913479 Human genes 0.000 description 2
- 102200143269 rs121913482 Human genes 0.000 description 2
- 102200143266 rs121913483 Human genes 0.000 description 2
- 102200143271 rs121913485 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 2
- 102100024387 AF4/FMR2 family member 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000004251 Ammonium lactate Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028265 Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100031048 Coiled-coil domain-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000833166 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000935886 Homo sapiens Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000741014 Homo sapiens Caspase-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000777370 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000873646 Homo sapiens Protein bicaudal C homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028698 Nail dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006187 Onycholysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035896 Protein bicaudal C homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940059265 ammonium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019286 ammonium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N azanium;(2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound [NH4+].C[C@@H](O)C([O-])=O RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- -1 cyclodextrins Chemical class 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012437 perfumed product Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
tratamento de câncer. a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de câncer com erdafitinib em pacientes de alto risco.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE CÂNCER".
[0001] A presente invenção refere-se ao tratamento de câncer com erdafitinib com um alto potencial para resposta enquanto limita as toxicidades potenciais, como, por exemplo, toxicidades de unha.
[0002] A presente invenção refere-se ao tratamento de câncer com erdafitinib que maximiza a exposição de erdafitinib enquanto limita as toxicidades potenciais.
[0003] A presente invenção se refere ao tratamento de câncer com erdafitinib com uma alta taxa de resposta objetiva, em particular de uma taxa de resposta objetiva de pelo menos 40%, em particular de uma taxa de resposta objetiva de pelo menos 40% em pacientes com câncer quimicamente não expostos, de uma taxa de resposta objetiva de pelo menos 40% em pacientes com câncer que tiveram progresso de doença após uma linha anterior de quimioterapia, de uma taxa de resposta objetiva de pelo menos 40% em pacientes com câncer que tiveram progresso de doença após duas ou mais linhas precedentes de quimioterapia.
[0004] A presente invenção se refere ao tratamento de câncer com erdafitinib com um curto tempo para resposta, em particular, de um tempo mediano para responder menor do que 2 meses.
[0005] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer com erdafitinib em pacientes de elevado risco, em particular pacientes de elevado risco com carcinoma urotelial avançado. Descrição das Figuras
[0006] A Figura 1 representa o esquema de estudo para o estudo clínico aberto multicêntrico de Fase 2 para avaliar a eficácia e segurança de erdafitinib em indivíduos com câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR (receptor de fator de crescimento de fibroblasto) selecionado (translocações ou mutações de FGFR).
[0007] A Figura 2 representa um gráfico de Waterfall de redução de porcentagem máxima a partir da linha de base em soma de diâmetros de lesão alvo entre pacientes tratados com o regime de 8 mg de erdafitinib contínuo (Regime 3 do estudo de fase 2 (Figura 1)). M, mutação de FGFR; T, translocação de FGFR. Descrição Detalhada da Invenção
[0008] A presente invenção se refere ao tratamento de câncer com erdafitinib que maximiza a exposição a erdafitinib já no primeiro ciclo de tratamento (definido, por exemplo, nos primeiros 28 dias de tratamento ou nos primeiros 21 dias de tratamento, em particular com dosagem diariamente contínua) assim como durante ciclos de tratamento adicionais (definidos em, por exemplo, 28 dias/ciclo ou 21 dias/ciclo, em particular com dosagem diariamente contínua) enquanto limita toxicidades potenciais.
[0009] A presente invenção se refere ao tratamento de câncer com erdafitinib que maximiza a exposição de erdafitinib e leva o indivíduo que necessita de erdafitinib rapidamente para a faixa de fosfato de soro alvo, em particular na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, para manter as toxicidades à base de fosfato sob controle.
[0010] Erdafitinib ou N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina é um inibidor de tirosina quinase do receptor de fator de crescimento de pan-fibroblasto (FGFR 1,2,3,4).
[0011] A estrutura química de erdafitinib é
[0012] Os níveis de fosfato de soro podem representar um marcador farmacodinâmico em alvo que aponta para o engate alvo de FGFR por erdafitinib. Os níveis de fosfato de soro são propensos de aumentar com o engate-alvo. Mas os níveis de fosfato de soro precisam ser monitorados para minimizar ou evitar ou controlar hiperfosfatemia aguda e prolongada.
[0013] Foi constatado que uma proporção mais alta de pacientes responde ao tratamento com erdafitinib quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 5,5 mg/dL.
[0014] Em uma modalidade, a proporção de pacientes que mostra taxa de resposta objetiva é, dependendo do tipo de câncer, pelo menos 15%, ou 20%, ou 25%, ou 30%, ou 35%, ou 40%, ou 45%, 50%, 55%, 60%, 65% ou acima de 65%.
[0015] Em uma modalidade, a exposição a erdafitinib é tal que fornece uma taxa de resposta objetiva, dependendo do tipo de câncer, de pelo menos 15%, ou 20%, ou 25%, ou 30%, ou 35%, ou 40%, ou 45%, 50%, 55%, 60%, 65% ou acima de 65%.
[0016] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro do paciente com câncer são ≥ 5,5 mg/dL, em particular na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, mediante exposição a erdafitinib que fornece uma taxa de resposta objetiva, dependendo do tipo de câncer, de pelo menos 15%, ou 20%, ou 25%, ou 30%, ou 35%, ou 40%, ou 45%, 50%, 55%, 60%, 65% ou acima de 65%.
[0017] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento fornecem uma taxa de resposta objetiva de pelo menos 15%, ou 20%, ou 25%, ou 30%, ou 35%, ou 40%, ou 45%, 50%, 55%, 60%, 65% ou acima de 65%.
[0018] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o câncer é câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, fornecem uma taxa de resposta objetiva de pelo menos 40%, em particular, cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de 46%, cerca de 47%, cerca de 48%, cerca de 49%, cerca de 50%. Em particular, a taxa de resposta objetiva está na faixa de 40% a 50%, ou na faixa de 40% a 45%, ou na faixa de 42% a 45%,
[0019] Em uma modalidade, para pacientes com câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, a taxa de resposta objetiva mediante exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado no presente documento, é pelo menos 40%, em particular, é cerca de 40%, cerca de 41%, é cerca de 42%, é cerca de 43%, é cerca de 44%, é cerca de 45%, é cerca de 46%, é cerca de 47%, é cerca de 48%, é cerca de 49%, é cerca de 50%. Em particular, a taxa de resposta objetiva está na faixa de 40% a 50%, ou na faixa de 40% a 45%, ou na faixa de 42% a 45%.
[0020] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento fornecem uma duração mediana de resposta de pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses, ou pelo menos 7 meses.
[0021] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o câncer é câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, fornecem uma duração mediana de resposta de pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses, ou pelo menos 7 meses, ou é cerca de 4 meses, ou cerca de 5 meses ou cerca de 6 meses ou cerca de 7 meses. Em particular, a duração mediana de resposta está na faixa entre 4 meses e 7 meses.
[0022] Em uma modalidade, para pacientes com câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, a duração mediana de resposta mediante exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem, conforme divulgado no presente documento, é pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses, ou pelo menos 7 meses, ou é cerca de 4 meses, ou cerca de 5 meses ou cerca de 6 meses ou cerca de 7 meses. Em particular, a duração mediana de resposta está na faixa entre 4 meses e 7 meses.
[0023] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento fornecem uma sobrevivência média livre de progresso de pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses, ou pelo menos 7 meses.
[0024] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o câncer é câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, fornecem uma sobrevivência livre de progresso mediana de resposta de pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses, ou pelo menos 7 meses, ou é cerca de 4 meses, ou cerca de 5 meses ou cerca de 6 meses ou cerca de 7 meses Em particular, a sobrevivência livre de progresso mediana está na faixa entre 4 meses e 7 meses.
[0025] Em uma modalidade, para pacientes com câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, a sobrevivência livre de progresso mediana mediante exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem,
conforme divulgado no presente documento, é pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses, ou pelo menos 7 meses, ou é cerca de 4 meses, ou cerca de 5 meses ou cerca de 6 meses ou cerca de 7 meses. Em particular, a sobrevivência livre de progresso mediana está na faixa entre 4 meses e 7 meses.
[0026] O tempo mediano de resposta para os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento é muito curto. Em uma modalidade, o tempo mediano de resposta é menor do que 2 meses, em particular, menor do que 1,5 meses, em particular, é cerca de 1,4 meses.
[0027] Em uma modalidade, os métodos de tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou os usos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer conforme descrito no presente documento ou erdafitinib para uso no tratamento de câncer conforme descrito no presente documento, em que o câncer é câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, fornecem um tempo mediano de resposta de menos do que 2 meses, em particular menos do que 1,5 meses, em particular, é cerca de 1,4 meses.
[0028] Em uma modalidade, para pacientes com câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, o tempo mediano de resposta mediante exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado no presente documento, é menos do que 2 meses, em particular menos do que 1,5 meses, em particular é cerca de 1,4 meses.
[0029] De modo inesperado, foi constatado que a resposta para os tratamentos de câncer conforme descrito no presente documento, em particular o tratamento de câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial, câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável com alterações genéticas de FGFR selecionadas, é independente do número de tratamento de linhas precedentes recebido pelo paciente, por exemplo, um paciente quimicamente não exposto, em particular, um paciente quimicamente não exposto inelegível para cisplatina, um paciente que teve progressão de doença após uma linha anterior de quimioterapia ou um paciente que teve progressão de doença após duas ou mais linhas precedentes de quimioterapia. Em uma modalidade, a resposta ao tratamento é similar para pacientes com números diferentes de linhas precedentes de tratamento recebidas, por exemplo, um paciente quimicamente não exposto, em particular, um paciente quimicamente não exposto inelegível para cisplatina, um paciente que teve progressão de doença após uma linha anterior de quimioterapia ou um paciente que teve progressão de doença após duas ou mais linhas precedentes de quimioterapia. Em uma modalidade, a resposta para os tratamentos de câncer por pacientes com quimioterapia de linha anterior, por exemplo, um paciente que teve progressão de doença após uma linha anterior de quimioterapia ou um paciente que teve progressão de doença após duas ou mais linhas precedentes de quimioterapia, não é pior do que pacientes quimicamente não expostos.
[0030] Foi constatado que níveis de fosfato de soro de ≥ 7 mg/dL, em particular >9 mg/dL, podem garantir tratamento temporário com interrupção de erdafitinib ou ajuste de dose de erdafitinib (diminuição de dose).
[0031] Em uma modalidade, a interrupção temporária de erdafitinib representa a interrupção de administração de erdafitinib até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 5,5 mg/dL.
[0032] Em uma modalidade, a interrupção temporária de erdafitinib representa a interrupção de administração de erdafitinib até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL.
[0033] Foi constatado que um tratamento eficaz e seguro com erdafitinib administra erdafitinib em uma dose terapeuticamente eficaz, de modo que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
[0034] Os níveis de fosfato de soro podem ser medidos com kits comercialmente disponíveis, como, por exemplo, Kit de Ensaio de Fosfato ab65622 (Colorimetric) (Abcam).
[0035] Foi constatado que, com uma dose de 8 mg de erdafitinib diariamente, preferencialmente uma vez diariamente, de uma forma contínua (todo dia, sem interrupção de tratamento, sem administração intermitente, a menos que o contexto indique diferentemente) o potencial para o indivíduo que necessita de administração de erdafitinib, em particular o paciente com câncer, para alcançar ou exceder os níveis de fosfato de soro 5,5 mg/dL aumenta, enquanto minimiza a necessidade por interrupção de tratamento ou redução de dose para potenciais eventos adversos relacionados com o fármaco.
[0036] Foi constatado que, com uma dose de 8 mg de erdafitinib diariamente, preferencialmente uma vez diariamente, de uma forma contínua, os níveis de fosfato de soro 5,5 mg/dL podem ser alcançados no primeiro ciclo (definido como, por exemplo, os primeiros 28 dias ou os primeiros 21 dias) de tratamento com erdafitinib. Foi constatado que, com uma dose de 8 mg de erdafitinib diariamente, preferencialmente uma vez diariamente, de uma forma contínua, o potencial para o indivíduo que necessita de administração de erdafitinib, em particular o paciente com câncer, para alcançar ou exceder os níveis de fosfato de soro 5,5 mg/dL quase o suficiente durante o primeiro ciclo (por exemplo no dia 14 ± 2 dias do tratamento) de tratamento com erdafitinib aumenta para maximizar o tratamento eficaz enquanto minimiza a necessidade por interrupção de tratamento ou redução de dose para potenciais eventos adversos relacionados com o fármaco.
[0037] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro do indivíduo que necessita de tratamento com erdafitinib, em particular, o paciente com câncer, são monitorados.
[0038] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro do indivíduo que necessita de tratamento com erdafitinib, em particular o paciente com câncer, são monitorados e a toxicidade de início precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente mostrado pelo indivíduo, que necessita de tratamento com erdafitinib, em particular, o paciente com câncer, são monitorados.
[0039] Em uma modalidade, a toxicidade de início precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib compreendem especificamente xerostomia de grau 3 ou superior ou estomatite/mucosite, pele seca, olho seco, toxicidade de unha (ou grau 2 se durar mais do que 1 semana) ou toxicidade de olho de grau 2 ou superior (ceratite, retinopatia serosa central/descolamentos do epitélio pigmentar da retina). A toxicidade de início precoce pode garantir a interrupção de tratamento ou redução de dose. Depende da discrição do médico e pode depender do estado de doença do paciente.
[0040] Em uma modalidade, a toxicidade de início precoce ou toxicidade de início precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente, conforme descrito no presente documento, significa toxicidade clinicamente significante considerada relacionada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente, usualmente considerada como sendo de grau 3 ou superior, consistindo em um ou mais dos seguintes: estomatite/mucosite, pele seca, olho seco, toxicidade de unha ou toxicidade de olho específica (ceratite, ou retinopatia também descrita como retinopatia serosa central, deslocamento da retina, edema retinal, descolamento do epitélio pigmentar da retina, corioretinopatia) ou que pertencem a outra toxicidade significante considerada relacionada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente. A toxicidade de início precoce pode garantir a interrupção de tratamento ou redução de dose. Depende da discrição do médico e pode depender do estado de doença do paciente.
[0041] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua. A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro alcancem, no primeiro ciclo de administração de erdafitinib (uma duração de ciclo de tratamento definida, por exemplo, nos primeiros 28 dias de administração ou nos primeiros 21 dias de administração e o nível de fosfato de soro avaliado no ou em torno do 28º dia, ou no ou em torno do 21º dia ou no ou em torno do 14º dia de administração) a faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua.
[0042] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua. A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro alcancem, no primeiro ciclo de administração de erdafitinib (uma duração de ciclo de tratamento definida, por exemplo, nos primeiros 28 dias de administração ou nos primeiros 21 dias de administração e o nível de fosfato de soro avaliado no ou em torno do 28º dia, ou no ou em torno do 21º dia ou no ou em torno do 14º dia de administração) a faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua.
[0043] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL. A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro alcancem, no primeiro ciclo de administração de erdafitinib (uma duração de ciclo de tratamento definida, por exemplo, nos primeiros 28 dias de administração ou nos primeiros 21 dias de administração e o nível de fosfato de soro avaliado no ou em torno do 28º dia, ou no ou em torno do 21º dia ou no ou em torno do 14º dia de administração) a faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua.
[0044] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL. A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro alcancem, no primeiro ciclo de administração de erdafitinib (uma duração de ciclo de tratamento definida em, por exemplo, os primeiros 28 dias de administração ou nos primeiros 21 dias de administração e o nível de fosfato de soro avaliado no ou em torno do 28º dia, ou no ou em torno do 21º dia ou no ou em torno do 14º dia de administração) a faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua.
[0045] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL. A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro alcancem, no primeiro ciclo de administração de erdafitinib (uma duração de ciclo de tratamento definida, por exemplo, nos primeiros 28 dias de administração ou nos primeiros 21 dias de administração e o nível de fosfato de soro avaliado no ou em torno do 28º dia, ou no ou em torno do 21º dia ou no ou em torno do 14º dia de administração) a faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua.
[0046] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL. A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de modo a que os níveis de fosfato de soro alcancem, no primeiro ciclo de administração de erdafitinib (uma duração de ciclo de tratamento definida, por exemplo, nos primeiros 28 dias de administração ou nos primeiros 21 dias de administração e o nível de fosfato de soro avaliado no ou em torno do 28º dia, ou no ou em torno do 21º dia ou no ou em torno do 14º dia de administração) a faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL. Em uma modalidade, a quantidade de erdafitinib é 8 mg, em particular, 8 mg diariamente administrada de uma forma contínua.
[0047] A presente invenção se refere a um método para o trata- mento de câncer, em que o método compreende administrar a um indiví- duo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. O ajuste de dose pode ser feito com base no nível de fosfato de soro e toxicidade observada ou ausente.
[0048] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. O ajuste de dose pode ser feito com base no nível de fosfato de soro e toxicidade observada ou ausente.
[0049] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. O ajuste de dose pode ser feito com base no nível de fosfato de soro e toxicidade observada ou ausente.
[0050] Durante o tratamento de erdafitinib a uma dose de 8 mg diariamente, preferencialmente uma vez diariamente, de uma forma contínua, os níveis de fosfato de soro podem ser monitorados. Se os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, então, a dose de erdafitinib pode ser aumentada, pode ser titulada de modo crescente para 9 mg diariamente, preferencialmente uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato no soro para determinar se se titula de modo crescente ou não são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais em particular no dia 14 de administração do erdafitinib.
[0051] Durante o tratamento de erdafitinib a uma dose de 8 mg diariamente, preferencialmente uma vez diariamente, de uma forma contínua, os níveis de fosfato de soro podem ser monitorados. Se os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL ou estão na faixa de e incluem 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL ou são ≤ 9 mg/dL, então, a dose de erdafitinib pode ser aumentada, pode ser titulada de modo crescente para 9 mg diariamente, preferencialmente uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato no soro para determinar se se titula de modo crescente ou não são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais em particular no dia 14 de administração do erdafitinib.
[0052] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o método compreende o monitoramento dos níveis de fosfato de soro do indivíduo. Em uma modalidade, os níveis de fosfato no soro para determinar se se titula de modo crescente ou não são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais em particular no dia 14 de administração do erdafitinib.
[0053] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg, em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua e em que níveis de fosfato de soro do paciente com câncer são monitorados. Em uma modalidade, os níveis de fosfato no soro para determinar se se titula de modo crescente ou não são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais em particular no dia 14 de administração do erdafitinib.
[0054] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua e em que os níveis de fosfato de soro do paciente com câncer são monitorados. Em uma modalidade, os níveis de fosfato no soro para determinar se se titula de modo crescente ou não são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais em particular no dia 14 de administração do erdafitinib.
[0055] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o método compreende o monitoramento de níveis de fosfato de soro do indivíduo e, quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, a quantidade diária,
preferencialmente a quantidade de uma vez diariamente, de erdafitinib administrado de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, o indivíduo permanece no tratamento contínuo diariamente de 8 mg. Quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL, ou a dose contínua diária é ajustada para < 8 mg, em particular, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, em particular, na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, em particular, no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0056] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0057] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o método compreende o monitoramento dos níveis de fosfato de soro do indivíduo e quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL, a quantidade diária,
preferencialmente a quantidade de uma vez diariamente, de erdafitinib administrado de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, a quantidade diária, preferencialmente a quantidade de uma vez diariamente, de erdafitinib administrado de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg, enquanto o tratamento concomitantemente com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Quando os níveis de fosfato de soro são elevados para > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL, e, mediante fosfato de soro abaixo de 7 mg/dL, a dose diariamente contínua é ajustada para a mesma ou uma dose diária mais baixa. No caso de níveis de fosfato de soro persistentes >10 mg/dL por >2 semanas, o tratamento é interrompido permanentemente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido permanentemente. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0058] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o método compreende o monitoramento de níveis de fosfato de soro do indivíduo e monitoramento de toxicidade de início precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente mostrado pelo indivíduo, e quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, a quantidade diária, preferencialmente a quantidade de uma vez diariamente, de erdafitinib administrado de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, o indivíduo permanece no tratamento contínuo diariamente de 8 mg. Quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL, ou a dose contínua diária é ajustada para < 8 mg, em particular, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0059] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0060] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o método compreende o monitoramento de níveis de fosfato de soro do indivíduo e monitoramento de toxicidade de início precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente mostrado pelo indivíduo, e quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, a quantidade diária, preferencialmente a quantidade de uma vez diariamente, de erdafitinib administrado de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg.
Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, a quantidade diária, preferencialmente a quantidade de uma vez diariamente, de erdafitinib administrado de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg, enquanto o tratamento concomitantemente com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado.
Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado.
Quando os níveis de fosfato de soro são elevados a > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL, e, quando o fosfato de soro estiver abaixo de 7 mg/dL, a dose contínua diária é ajustada para a dose diária igual ou menor.
Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem <7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0061] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0062] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, cujo método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 9 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o método compreende o monitoramento de níveis de fosfato de soro do indivíduo e em que os 9 mg são administrados ao indivíduo quando os níveis de fosfato de soro do dito indivíduo são < 5,5 mg/dL enquanto em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0063] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0064] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 9 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que os 9 mg são administrados ao indivíduo quando os níveis de fosfato de soro do dito indivíduo são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, enquanto estão em um tratamento com
8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos no dia 14 ± 2 dias, em particular, no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0065] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0066] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 9 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que os 9 mg são administrados ao indivíduo quando os níveis de fosfato de soro do dito indivíduo são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada enquanto estão em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0067] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0068] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, 9 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que os 9 mg são administrados ao paciente com câncer quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0069] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0070] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que níveis de fosfato de soro do paciente com câncer são monitorados e quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, o paciente permanece no tratamento contínuo diariamente de 8 mg. Quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente <7 mg/dL, ou a dose contínua diária é ajustada para < 8 mg, em particular, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular até os níveis de fosfato de soro serem <5,5 mg/dL. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0071] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0072] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diária, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que níveis de fosfato de soro do paciente com câncer são monitorados e quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, a quantidade de erdafitinib para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg, enquanto o tratamento concomitantemente com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo sevelâmero, é opcionalmente iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Quando os níveis de fosfato de soro são elevados a > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente <7 mg/dL, e, quando o fosfato de soro estiver abaixo de 7 mg/dL, a dose contínua diária é ajustada para a dose diária igual ou menor. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0073] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0074] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que níveis de fosfato de soro do paciente com câncer são monitorados e a toxicidade de início precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib mostrados especificamente pelo paciente com câncer são monitorados, e quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, o paciente permanece no tratamento contínuo diariamente de 8 mg. Quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL, ou a dose contínua diária é ajustada para < 8 mg, em particular, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0075] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0076] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que níveis de fosfato de soro do paciente com câncer são monitorados e a toxicidade de início precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib mostrados especificamente pelo paciente com câncer são monitorados, e quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada, a quantidade de erdafitinib para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg, enquanto o tratamento concomitantemente com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Quando os níveis de fosfato de soro são elevados a > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente <7 mg/dL, e, quando o fosfato de soro estiver abaixo de 7 mg/dL, a dose contínua diária é ajustada para a dose diária igual ou menor. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0077] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0078] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 9 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o medicamento é administrado ao paciente com câncer quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 5,5 mg/dL enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0079] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0080] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 9 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o medicamento é administrado ao paciente com câncer quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, enquanto estão em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0081] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0082] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 9 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o medicamento é administrado ao paciente com câncer quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade de início precoce é mostrada enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0083] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0084] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 9 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que o medicamento é administrado ao paciente com câncer quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0085] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0086] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que os níveis de fosfato de soro no paciente com câncer são monitorados e quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, a quantidade de erdafitinib administrado diariamente, de preferência, uma vez diariamente, de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, o paciente permanece no tratamento contínuo de 8 mg diariamente. Quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente <7 mg/dL, ou a dose contínua diária é ajustada para < 8 mg, em particular, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular até os níveis de fosfato de soro serem <5,5 mg/dL. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0087] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0088] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular, uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que os níveis de fosfato de soro no paciente com câncer são monitorados e quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, a quantidade de erdafitinib administrada diariamente, de preferência, uma vez diariamente, de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Quando os níveis de fosfato de soro são elevados a > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL, e, quando o fosfato de soro estiver abaixo de 7 mg/dL, a dose contínua diária é ajustada para a dose diária igual ou menor. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem <7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0089] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que os níveis de fosfato de soro no paciente com câncer são monitorados e a toxicidade inicial precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente mostrada pelo paciente com câncer é monitorada, e quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, a quantidade de erdafitinib administrada diariamente, de preferência, uma vez diariamente, de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o paciente permanece no tratamento contínuo de 8 mg diariamente. Quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular, o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente < 7 mg/dL, ou a dose contínua diária é ajustada para < 8 mg, em particular, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0090] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0091] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, em que os níveis de fosfato de soro no paciente com câncer são monitorados e a toxicidade inicial precoce ligada a inibidores de FGFR em geral ou a erdafitinib especificamente mostrada pelo paciente com câncer é monitorada, e quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, a quantidade de erdafitinib administrada diariamente, de preferência, uma vez diariamente, de uma forma contínua, é aumentada para 9 mg. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Quando os níveis de fosfato de soro são elevados a > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente, em particular o tratamento com erdafitinib é interrompido até os níveis de fosfato de soro serem novamente <7 mg/dL, e, quando o fosfato de soro estiver abaixo de 7 mg/dL, a dose contínua diária é ajustada para a dose diária igual ou menor. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib. Em uma modalidade, quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0092] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0093] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 5,5 mg/dL, enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0094] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0095] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0096] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0097] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0098] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0099] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, quando os níveis de fosfato de soro do dito paciente são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, enquanto está em um tratamento com 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua. Quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, pode ser iniciado. Em uma modalidade, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é iniciado. Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib.
[0100] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0101] Em uma modalidade da invenção, os níveis de fosfato de soro (para determinar se a quantidade de erdafitinib pode ser aumentada a partir de 8 mg diariamente para 9 mg diariamente) são avaliados quando os níveis de estado estacionário de concentração plasmática de erdafitinib e fosfato de soro são alcançados.
[0102] Em uma modalidade da invenção, os níveis de fosfato de soro para determinar se a quantidade de erdafitinib pode ser aumentada a partir de 8 mg diariamente para 9 mg diariamente são avaliados em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular aproximadamente no dia 14 ± 2 dias de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 de tratamento com erdafitinib (dia 14 do ciclo 1 de tratamento com erdafitinib). Em uma modalidade, um ciclo é de 21 dias. Em uma modalidade, um ciclo é de 28 dias.
[0103] A quantidade diária de erdafitinib, conforme mencionado no presente documento, pode ser administrada através de uma composição farmacêutica ou através de mais de uma composição farmacêutica. O medicamento, conforme mencionado no presente documento, pode compreender uma composição farmacêutica ou mais de uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, a dose de 8 mg de erdafitinib pode ser administrada como 2 formulações, em particular, 2 comprimidos, cada um compreendendo 4 mg de erdafitinib. Em uma modalidade, a dose de 9 mg de erdafitinib pode ser administrada como 3 formulações, em particular, 3 comprimidos, cada um compreendendo 3 mg de erdafitinib.
[0104] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, cujo método compreende a) administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) medir os níveis de fosfato de soro do indivíduo em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, erdafitinib é adicionalmente administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0105] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0106] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, cujo método compreende a) administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) medir os níveis de fosfato de soro do indivíduo em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; e quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado;
c-2) quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0107] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0108] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, cujo método compreende a) administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) medir os níveis de fosfato de soro do indivíduo em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, erdafitinib é adicionalmente administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0109] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0110] A presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, cujo método compreende a) administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular, um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) medir os níveis de fosfato de soro do indivíduo em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; e quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado; c-2) quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0111] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0112] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentado para 9 mg; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, o paciente permanece no tratamento contínuo de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0113] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0114] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentada para 9 mg; e quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado; c-2) quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0115] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0116] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentada para 9 mg; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o paciente permanece no tratamento contínuo de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0117] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0118] A presente invenção se refere ao uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) o medicamento compreende erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentada para 9 mg; e quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado; c-2) quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem <7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0119] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0120] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL,
erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, erdafitinib é adicionalmente administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0121] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0122] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; e quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado;
c-2) quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0123] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0124] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, erdafitinib é adicionalmente administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0125] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3.
[0126] A presente invenção se refere a erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, em que a) erdafitinib é administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente são medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 7 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada ou quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; e quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 7 mg/dL a ≤ 9 mg/dL, o tratamento simultâneo com um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, sevelâmero, é opcionalmente iniciado; c-2) quando os níveis de fosfato de soro são > 9 mg/dL e nenhuma toxicidade inicial precoce é mostrada, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 7 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
[0127] Em uma modalidade, os níveis de fosfato de soro durante a administração de erdafitinib adicional podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 4.
[0128] Deve ser entendido que os métodos de tratamento e usos conforme descritos neste documento têm por base níveis de fosfato como um marcador farmacodinâmico, mas podem ser modificados ou terminados com base em toxicidade. Em uma modalidade, o tratamento ou usos são modificados ou terminados conforme descrito na Tabela 1. Tabela 1: Modificações de dose de erdafitinib com base em toxicidade.
Grau de Ação Modificação de dose após resolução de Toxicidade evento adverso 1 Nenhum Continuar a mesma dose 2 Nenhuma ou considerar Se interrompido, reiniciar na mesma dose interrupção ou uma dose menor, se necessário 3 Interromper fármaco Reiniciar em uma ou duas doses menores ou descontinuar dependendo da recuperação.
4 Interromper fármaco Descontinuar
[0129] Se o erdafitinib for interrompido, em particular, interrompido consecutivamente por uma semana ou mais, devido à toxicidade relacionada ao fármaco, o mesmo pode ser reintroduzido no mesmo nível de dose ou no primeiro nível de dose reduzido após a recuperação da toxicidade. Em uma modalidade, os níveis de redução de dose de erdafitinib são conforme descrito na Tabela 2. Uma segunda redução de dose pode ser implantada após uma segunda ocorrência de toxicidade relacionada a fármaco, em particular, conforme descrito na Tabela 2.
Tabela 2: Níveis de redução de dose de erdafitinib Categoria Sem titulação de modo Com titulação de crescente modo crescente Dose Dose Dose inicial 8 mg 8 mg Titulação de modo crescente Nenhum 9 mg 1a redução de dose 6 mg 8 mg 2a redução de dose 5 mg 6 mg 3a redução de dose 4 mg 5 mg 4a redução de dose parada 4 mg 5a redução de dose parada
[0130] Deve ser compreendido que, no caso em que o tratamento com ou administração de erdafitinib deve ser descontinuado, por exemplo, se erdafitinib tiver de ser retido por mais de 28 dias para um evento adversos relacionado ao fármaco que deixa de ser solucionado até o nível aceitável (≤ Grau 1 ou de volta para a linha de base para toxicidade não hematológica) fica ao critério do médico decidir continuar o tratamento quando o paciente extraiu benefício do tratamento, e o médico pode demonstrar que o tratamento continuado com erdafitinib é o melhor interesse do paciente. Se erdafitinib teve a dose reduzida e o evento adverso que foi a razão para essa redução de dose foi solucionado completamente, a dose pode ser reescalonada para o próximo nível maior se o paciente tiver extraído benefício do tratamento, e o médico pode demonstrar que o reescalonamento de dose de erdafitinib é o melhor interesse do paciente.
[0131] Deve ser compreendido que os pacientes com qualquer grau de toxicidade (Grau 1 a 4) devem receber tratamento sintomático onde aplicável.
[0132] Em uma modalidade, se o tratamento com erdafitinib for interrompido conforme descrito neste documento, e os níveis de fosfato de soro forem monitorados até retornarem para os níveis indicados, a avaliação de fosfato de soro é feita pelo menos semanalmente.
[0133] Em uma modalidade, se o tratamento com erdafitinib for interrompido por hiperfosfatemia, conforme descrito neste documento, a interrupção é de cerca de 7 dias, em particular é de 7 dias.
[0134] Deve ser compreendido que, quando os níveis de fosfato de soro são medidos como um marcador farmacodinâmico para determinar se se realiza ou não a titulação de modo crescente da dose inicial de 8 mg de erdafitinib, em particular, medida em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib, os níveis de fosfato podem ser adicionalmente monitorados durante o tratamento com erdafitinib. Em uma modalidade, o gerenciamento clínico de níveis de fosfato de soro é feito conforme representado na Tabela 3.
Tabela 3: Diretivas para gerenciamento de elevação de fosfato de soro Nível de fosfato de Gerenciamento de Erdafitinib soro < 5,5 mg/dL Continuar a administração de erdafitinib 5,5 a 6,9 mg/dL Continuar a administração de erdafitinib 7,0 a 9,0 mg/dL Suspender a administração de erdafitinib até nível de fosfato de soro retornar para < 5,5 mg/dL. Reiniciar o tratamento no mesmo nível de dose. Uma redução de dose pode ser implantada se clinicamente indicado >9,0 mg/dL Suspender o tratamento com erdafitinib até nível de fosfato de soro retornar para < 5,5 mg/dL. Reiniciar tratamento em dose menor (por exemplo, primeiro nível de dose reduzido ou segundo nível de dose reduzido) conforme clinicamente indicado >10,0 mg/dL e/ou Erdafitinib deve ser permanentemente alteração significativa descontinuado, mas pode, no caso do indivíduo em função renal de linha que tem benefício clínico e da reiniciação de de base e/ou fármaco ser o melhor interesse do indivíduo, ser hipocalcemia de Grau 3 reintroduzido em dose menor.
[0135] Em uma modalidade, o gerenciamento clínico de níveis de fosfato de soro é feito conforme representado na Tabela 4.
Tabela 4: Diretivas para gerenciamento de elevação de fosfato de soro Nível de fosfato de soro Gerenciamento de Erdafitinib < 5,5 mg/dL Continuar a administração de erdafitinib 5,5 a 6,9 mg/dL Continuar a administração de erdafitinib 7,0 a 9,0 mg/dL Continuar tratamento com erdafitinib.
Uma redução de dose pode ser implantada se clinicamente indicado.
>9,0 mg/dL a 10 mg/dL Suspender o tratamento com erdafitinib até nível de fosfato de soro retornar para < 7,0 mg/dL (teste semanal recomendado).
Reiniciar o tratamento no mesmo nível de dose.
Uma redução de dose pode ser implantada se clinicamente indicado.
>10,0 mg/dL Suspender o tratamento com erdafitinib até nível de fosfato de soro retornar para <7,0 mg/dL (teste semanal recomendado).
Reiniciar tratamento em dose menor (por exemplo, primeiro nível de dose reduzido ou segundo nível de dose reduzido) conforme clinicamente indicado.
Se hiperfosfatemia (≥ 10 mg/dL) por >duas semanas, erdafitinib deve ser descontinuado permanentemente.
Alteração Erdafitinib deve ser permanentemente descontinuado, mas pode, no caso do indivíduo que tem benefício clínico significativa em função e da reiniciação de fármaco ser o melhor interesse do renal de linha de base ou indivíduo, ser reintroduzido em dose menor. hipocalcemia de Grau 3
[0136] Deve ser compreendido que para gerenciar fosfato elevado, podem ser solicitadas restrições para ingestão de fosfato diariamente.
[0137] Deve ser compreendido que para gerenciar fosfato elevado, os pacientes podem ter de tomar simultaneamente um aglutinante de fosfato, como, por exemplo, fosfato de sevelâmero.
[0138] As avaliações de respostas de tumor conforme relatado no presente documento foram realizadas de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
[0139] A presente invenção também se refere a uma embalagem contendo uma formulação de erdafitinib e informações escritas, por exemplo, um folheto para paciente, sobre os regimes de dosagem, conforme descrito neste documento.
[0140] Em uma modalidade, os cânceres mencionados no presente documento são cânceres mediados por uma FGFR quinase.
[0141] Em uma modalidade, o câncer é câncer de bexiga.
[0142] Em uma modalidade, o câncer é câncer hepatocelular.
[0143] Em uma modalidade, o câncer é carcinoma de célula escamosa.
[0144] Em uma modalidade, o câncer é NSCLC escamoso (câncer de pulmão de células não pequenas), em particular, NSCLC escamoso (carcinoma pulmonar de células não pequenas) que porta alterações genéticas de FGFR selecionadas, em particular o tratamento de câncer em um paciente com NSCLC escamoso (carcinoma pulmonar de células não pequenas) que porta alterações genéticas de FGFR selecionadas após recidiva de padrão de terapia de cuidado.
[0145] Em uma modalidade, o câncer é câncer hepatocelular que tem sobrexpressão ou amplificação de FGF19.
[0146] Em uma modalidade, o câncer é colangiocarcinoma, em particular, colangiocarcinoma avançado ou metastático.
[0147] Em uma modalidade, o câncer é câncer urotelial.
[0148] Em uma modalidade, o câncer é câncer urotelial cirurgicamente irressecável ou metastático.
[0149] Em uma modalidade, o câncer é câncer urotelial avançado com alterações genéticas de FGFR selecionadas, em particular, o tratamento de câncer em um paciente com câncer urotelial avançado com alterações genéticas de FGFR selecionadas que tem progredido ou após um tratamento anterior.
[0150] Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de células não pequenas.
[0151] Em uma modalidade, o câncer é selecionado a partir de carcinoma cístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma tiroide folicular, carcinoma de mama, sarcoma de Ewing, tumores ósseos de célula redonda pequena, sarcoma sinovial, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, câncer de pulmão, carcinoma de célula renal e célula clara, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer colorretal.
[0152] Em uma modalidade, o câncer é mieloma múltiplo, em particular mieloma múltiplo positivo para translocação t(4;14).
[0153] Em uma modalidade, o câncer é câncer de bexiga não invasivo no músculo, em particular câncer de bexiga não invasivo no músculo com alterações genômicas de FGFR (por exemplo, translocações, fusões e/ou mutações).
[0154] Em uma modalidade, o câncer é câncer esofágico ou câncer de cabeça e pescoço.
[0155] Em uma modalidade, o câncer é câncer gástrico.
[0156] Em uma modalidade, os cânceres mencionados no presente documento são cânceres que portam alterações genômicas de FGFR (por exemplo, translocações, fusões e/ou mutações), em particular, cânceres que portam alterações genômicas de FGFR (por exemplo, translocações, fusões e/ou mutações) sensíveis a erdafitinib, por exemplo, câncer de bexiga com alterações genômicas de FGFR (por exemplo, translocações, fusões e/ou mutações) ou câncer urotelial com alterações genômicas de FGFR (por exemplo, translocações, fusões e/ou mutações) ou câncer urotelial cirurgicamente irressecável ou metastático com alterações genômicas de FGFR (por exemplo,
translocações, fusões e/ou mutações) ou colangiocarcinoma com alterações genômicas de FGFR (por exemplo, translocações, fusões e/ou mutações) ou colangiocarcinoma avançado ou metastático com alterações genômicas de FGFR (por exemplo, translocações, fusões e/ou mutações).
[0157] Em uma modalidade, os cânceres mencionados no presente documento são cânceres que portam alterações selecionadas dentre as seguintes fusões FGFR3:TACC3 v1; FGFR3:TACC3 v3; FGFR3:TACC3 Intron; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6 e FGFR2:OFD1.
[0158] Em uma modalidade, os cânceres mencionados no presente documento são cânceres com uma translocação ou fusão de FGFR3- TACC3, por exemplo, câncer de bexiga com translocação de FGFR3- TACC3, ou câncer urotelial com translocação de FGFR3-TACC3, ou câncer urotelial cirurgicamente irressecável ou metastático com translocação de FGFR3-TACC3.
[0159] Em uma modalidade, os cânceres mencionados no presente documento são cânceres que portam alterações selecionadas dentre as seguintes mutações genéticas de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
[0160] Em uma modalidade, os cânceres mencionados no presente documento são câncer de bexiga ou câncer urotelial ou câncer urotelial cirurgicamente irressecável ou metastático que portam pelo menos uma dentre as seguintes mutações genéticas de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
[0161] Em uma modalidade, os usos para ou os métodos de tratamento de câncer em um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, conforme mencionado no presente documento, é o uso para ou o tratamento de um paciente com carcinoma urotelial cirurgicamente irressecável ou metastático cujos tumores portam alterações genômicas de FGFR selecionadas, que falhou durante ou após pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica anterior, ou dentro de 12 meses de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, ou quimicamente não exposto, mas inelegível para cisplatina.
[0162] Em uma modalidade, os usos para ou os métodos de tratamento de câncer em um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, conforme mencionado no presente documento, é o uso para ou o tratamento de um paciente com câncer urotelial subtipo cluster I luminal.
[0163] Em uma modalidade, erdafitinib é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável.
[0164] Em uma modalidade preferencial, erdafitinib (base) é administrado.
[0165] Em uma modalidade, erdafitinib é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade que corresponde a 8 mg de equivalente de base ou que corresponde a 9 mg de equivalente de base.
[0166] Os sais podem ser preparados, por exemplo, mediante a reação de erdafitinib com um ácido adequado em um solvente adequado.
[0167] Os sais de adição ácidos podem ser formados com ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Os exemplos de sais de adição ácidos incluem sais formados com um ácido selecionado dentre o grupo que consiste em ácidos acético, clorídrico, iodrídico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malônico, glucurônico e lactobiônico. Um outro grupo de sais de adição de ácidos inclui os sais formados a partir dos ácidos acético,
adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glucônico, glucurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.
[0168] Em uma modalidade, erdafitinib é administrado sob a forma de um solvato. Como usado neste documento, o termo "solvato" significa uma associação física de erdafitinib a uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de ser isolado, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. O termo "solvato" se destina a abranger solvatos tanto em fase de solução como isoláveis. Os exemplos não limitadores de solventes que podem formar solvatos incluem água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e similares.
[0169] Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Esses podem ser importantes para os processos para a preparação de uma substância (por exemplo, em relação à sua purificação, ao armazenamento da substância (por exemplo, sua estabilidade) e à facilidade de manipulação da substância e são frequentemente formados como parte das etapas de isolamento ou purificação de uma síntese química. Um perito na técnica pode determinar por meio de técnicas-padrão e há muito usadas se um hidrato ou outro solvato se formou pelas condições de isolamento ou condições de purificação usadas para preparar um determinado composto. Exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raios X (p. ex. cristalografia de raios X de cristal único ou difração de raios X de pós) e RMN em Estado Sólido (SS-RMN, também conhecida como RMN com Rotação em torno do Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas fazem parte do kit de ferramentas analíticas padrão do químico perito como RMN, IV, HPLC e MS. Alternativamente, o perito na técnica pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente necessária para o solvato particular. Consequentemente, os métodos-padrão descritos acima podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram. São também abrangidos quaisquer complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos como ciclodextrinas, ou complexos com metais).
[0170] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento, como usado neste documento, é um ciclo de 28 dias.
[0171] Em uma modalidade, o paciente, em particular o paciente com câncer, ou o indivíduo que precisa de tratamento com erdafitinib, como usado neste documento, é um ser humano.
[0172] Em um aspeto da invenção, o paciente com câncer ou indivíduo em necessidade, conforme definido acima, ou o paciente com câncer ou o indivíduo em necessidade nas modalidades descritas acima, é um paciente de alto risco, em particular um paciente de alto risco com câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR), em particular alterações genéticas de FGFR conforme definido neste documento. Um paciente de alto risco é um paciente que atende a um ou mais dos seguintes critérios: idade ≥ 75 anos; ECOG PS 2; hemoglobina < 10 g/dL; metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso; e 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt. Em uma modalidade, o nível de hemoglobina é medido no sangue total. Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com idade ≥ 75 anos. Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente que tem metástases viscerais,
em particular do fígado, pulmão e/ou osso. Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente que atende a pelo menos dois dos seguintes critérios: idade ≥ 75 anos; ECOG PS 2; hemoglobina <10 g/dL; metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso; e 2 ou 3 fatores de risco Bellmunt. Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com idade ≥ 75 anos e que tem metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso.
[0173] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com idade ≥ 75 anos e a taxa de resposta objetiva mediante exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado no presente documento, é pelo menos 40%, em particular, é cerca de 40%, cerca de 41%, é cerca de 42%, é cerca de 43%, é cerca de 44%, é cerca de 45%, é cerca de 46%, é cerca de 47%, é cerca de 48%, é cerca de 49%, é cerca de 50%. Em particular, a taxa de resposta objetiva varia de 40% a 50%.
[0174] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com idade ≥ 75 anos e a duração mediana da resposta após a exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado neste documento, é de pelo menos 8 meses, ou pelo menos 9 meses, ou pelo menos 10 meses, ou pelo menos 11 meses, ou pelo menos 12 meses ou pelo menos 13 meses.
[0175] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com idade ≥ 75 anos e a sobrevivência isenta de progressão após a exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado neste documento, é de pelo menos 5 meses.
[0176] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com idade ≥ 75 anos e a sobrevivência total após a exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado neste documento, é de pelo menos 13 meses, ou pelo menos 14 meses.
[0177] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso e a taxa de resposta objetiva mediante exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado no presente documento, é pelo menos 30%, em particular, é cerca de 30%, é cerca de 31%, é cerca de 32%, é cerca de 33%, é cerca de 34%, é cerca de 35%, é cerca de 36%, é cerca de 37%, é cerca de 38%. Em particular, a taxa de resposta objetiva varia de 30% a 35%.
[0178] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso, e a duração mediana da resposta após a exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado neste documento, é de pelo menos 5 meses, ou pelo menos 5,5 meses.
[0179] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso e a sobrevivência isenta de progressão após a exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado neste documento, é de pelo menos 4 meses, ou pelo menos 5 meses.
[0180] Em uma modalidade, o paciente de alto risco é um paciente com metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso e a sobrevivência total após a exposição a erdafitinib de acordo com os regimes de dosagem conforme divulgado neste documento, é de pelo menos 10 meses, ou pelo menos 11 meses, ou pelo menos 12 meses, ou pelo menos 13 meses.
[0181] Portanto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de câncer, em que o método compreende a administração a um indivíduo em necessidade, em particular a um paciente com câncer, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de erdafitinib, em que o indivíduo em necessidade, em particular o paciente com câncer, é um paciente de alto risco, em particular um paciente de alto risco com câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR), em particular alterações genéticas de FGFR conforme definido neste documento. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva de erdafitinib é 8 mg diariamente, em particular, uma vez diariamente, mais em particular, uma forma contínua. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva de erdafitinib é 9 mg diariamente, em particular, uma vez diariamente, mais em particular, uma forma contínua. A quantidade diária de erdafitinib, pode ser administrada como uma composição farmacêutica ou como de mais de uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, a dose de 8 mg de erdafitinib pode ser administrada como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, cada um compreendendo 4 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 3 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib. Em uma modalidade, a dose de 9 mg de erdafitinib pode ser administrada como três composições farmacêuticas, em particular três comprimidos, cada um compreendendo 3 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 4 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib. Em uma modalidade, o paciente tem idade ≥ 75 anos. Em uma modalidade, o paciente tem metástases viscerais. Em uma modalidade, o paciente tem idade ≥ 75 anos e tem metástases viscerais.
[0182] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com o uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente de alto risco, em particular um paciente de alto risco com câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável,
em particular câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR), em particular alterações genéticas de FGFR conforme definido neste documento. Em uma modalidade, erdafitinib é administrado ou é para ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, mais em particular de uma forma contínua. Em uma modalidade, erdafitinib é administrado ou é para ser administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, mais em particular de uma forma contínua. A quantidade diária de erdafitinib, pode ser administrada como uma composição farmacêutica ou como de mais de uma composição farmacêutica. O medicamento, conforme mencionado no presente documento, pode compreender uma composição farmacêutica ou mais de uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, a dose de 8 mg de erdafitinib pode ser administrada como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, cada um compreendendo 4 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 3 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib. Em uma modalidade, a dose de 9 mg de erdafitinib pode ser administrada como três composições farmacêuticas, em particular três comprimidos, cada um compreendendo 3 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 4 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib. Em uma modalidade, o paciente tem idade ≥ 75 anos. Em uma modalidade, o paciente tem metástases viscerais. Em uma modalidade, o paciente tem idade ≥ 75 anos e tem metástases viscerais.
[0183] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com erdafitinib para o uso no tratamento de câncer em um paciente de alto risco, em particular um paciente de alto risco com câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável, em particular câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR), em particular alterações genéticas de FGFR conforme definido neste documento. Em uma modalidade, erdafitinib é administrado ou é para ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, mais em particular de uma forma contínua. Em uma modalidade, erdafitinib é administrado ou é para ser administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, mais em particular de uma forma contínua. A quantidade diária de erdafitinib, pode ser administrada como uma composição farmacêutica ou como de mais de uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, a dose de 8 mg de erdafitinib pode ser administrada como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, cada um compreendendo 4 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 3 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib. Em uma modalidade, a dose de 9 mg de erdafitinib pode ser administrada como três composições farmacêuticas, em particular três comprimidos, cada um compreendendo 3 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 4 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib. Em uma modalidade, o paciente tem idade ≥ 75 anos. Em uma modalidade, o paciente tem metástases viscerais. Em uma modalidade, o paciente tem idade ≥ 75 anos e tem metástases viscerais.
[0184] O termo "cerca de" como usado neste documento em conexão com um valor numérico se destina a ter o seu significado usual no contexto do valor numérico. Onde necessário, a palavra "cerca de"
pode estar substituída pelo valor numérico ±10%, ou ±5%, ou ±2%, ou ±1%.
[0185] Todos os documentos citados no presente documento são incorporados a título de referência em sua totalidade. Exemplos Estudo clínico aberto multicêntrico de Fase 2 em progresso (NCT02365597)
[0186] Um estudo clínico aberto multicêntrico de Fase 2 está sendo conduzido para avaliar a eficácia e segurança de erdafitinib em indivíduos com câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR).
[0187] O estudo compreende uma Fase de triagem (triagem molecular em qualquer momento antes da primeira dose e triagem de estudo dentro de 30 dias da primeira dose), uma fase de tratamento e uma fase de acompanhamento após tratamento. A fase de tratamento compreende o período a partir da primeira dose até a visita de fim-de- tratamento. A fase de acompanhamento irá se estender até o indivíduo morrer, retirar o consentimento, se perder do acompanhamento ou o final do estudo, o que ocorrer primeiro.
[0188] O tratamento de estudo é administrado em ciclos de 28 dias. Antes da análise provisória 1, existiram 2 regimes de tratamento. Os pacientes foram selecionados aleatoriamente 1:1 para ciclos de 28 dias para os 2 regimes a seguir até um regime ser selecionado para estudo adicional: Regime 1 (10 mg uma vez diariamente intermitente (7 dias sim/7 dias); Regime 2 (6 mg uma vez diariamente contínuo). Após a análise provisória 1 e com base nos resultados de modelo farmacoci- nético e farmacodinâmico que liga o regime de dose de erdafitinib e níveis de fosfato de soro, o protocolo foi alterado para aumentar a dose para dosagem contínua de 8 mg/dia (Regime 3) com uma titulação de modo crescente para 9 mg/dia no dia 14 em pacientes que não alcançaram os níveis de fosfato de soro alvo nesse ponto no tempo (pacientes com níveis de fosfato de soro < 5,5 mg/dL) e naqueles que não foram observados eventos adversos relacionados ao tratamento). As reduções de dose com base em toxicidade observada (eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs)) foram previstas no protocolo.
[0189] Consultar a Figura 1 para o esquema de estudo de Fase 2. Pacientes
[0190] Os pacientes incluídos foram adultos com câncer urotelial mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1.
[0191] Foi exigido que os pacientes tivessem pelo menos 1 fusão ou mutação de FGFR2/FGFR3 por teste de laboratório central de RNA a partir de amostras de tumor embutidas em parafina e fixas com formalina, com o uso de um ensaio personalizado.
[0192] Os pacientes progrediram durante ou após pelo menos 1 linha de quimioterapia sistêmica anterior ou menos que 12 meses de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante.
[0193] Os pacientes não expostos à quimioterapia que foram inelegíveis para cisplatina com base em critérios de protocolo foram permitidos. A inelegibilidade para cisplatina foi baseada em função renal prejudicada, definida como 1) taxa de filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2 através da medição de urina em 24 horas; 2) calculada por Cockcroft-Gault; ou 3) neuropatia periférica de grau 2 ou superior (Critérios comuns de terminologia para eventos adversos [CTCAE] versão 4.0 (National Cancer Institute. CTCAE v4.0. NCI, NIH, DHHS. 29 de maio de 2009. Publicação NIH Nº 09-7473: 2009.).
[0194] Foi exigido o status de desempenho 0 a 2 do Grupo de Oncologia Cooperativo Oriental (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group).
[0195] Não houve limite sobre o número de linhas precedentes de tratamento.
[0196] A imunoterapia anterior (por exemplo, tratamento com um inibidor de PD-L1/PD-1) foi permitida.
[0197] Foi exigido que os pacientes tivessem função adequada da medula óssea, fígado e rim (depuração de creatinina ≥ 40 mL/min).
[0198] Os pacientes com níveis de fosfato persistentemente acima do limite superior de normal apesar do gerenciamento médico, doença cardiovascular não controlada, metástases cerebrais, hepatite B ou C conhecida ou HIV conhecido foram excluídos. Pontos Finais
[0199] O ponto final primário desse estudo em progresso é a Taxa de Resposta Objetiva ao regime selecionado (Regime 3). Os pontos finais secundários incluem sobrevivência isenta de progressão (PFS), duração de resposta (DoR), sobrevivência global, segurança, avaliação de biomarcador preditivo e farmacocinética. Avaliações
[0200] Os pacientes foram avaliados acerca da eficácia com o uso de imageamento radiográfico realizado dentro de 30 dias da triagem, uma vez a cada 6 semanas durante os primeiros 3 meses, uma vez a cada 12 semanas durante os próximos 9 meses, então, uma vez a cada 4 a 6 meses até a progressão da doença.
[0201] As respostas de tumor foram avaliadas por investigadores de acordo com RECIST versão 1.1 (Eisenhauer EA et al., Eur J Cancer, 2009, 45(2), 228 a 247).
[0202] A segurança foi avaliada continuamente pelo investigador e com base na análise médica de relatórios EA e nos resultados de medições de sinais vitais, exames físicos, testes laboratoriais clínicos, status de desempenho de ECOG e outras avaliações de segurança.
[0203] As características de linha de base e dados sobre eficácia são apresentados para 170 pacientes inscritos entre 7 de maio de 2015 e 10 de junho de 2017, e considerou-se a resposta avaliável de acordo com RECIST 1.1 (Tabela 5).
[0204] Os dados de segurança são apresentados para a população de segurança (N = 207, inscritos entre 7 de maio de 2015 e 5 de dezembro de 2017), definida como pacientes que receberam pelo menos uma dose de tratamento de estudo. A partir de 5 de dezembro de 2017, a duração de tratamento mediana foi de 4,2 meses e pacientes receberam uma média de 5 ciclos de erdafitinib.
[0205] Durante a fase de triagem, 21% dos pacientes tinham uma fusão ou mutação de FGFR atendendo aos critérios de inclusão. Através dos regimes de dose, 89% tinham progredido após pelo menos uma linha de tratamento anterior com quimioterapia sistêmica. Tabela 5: Características de linha de basea Regime 1 Regime 2 Regime 3 Dose intermitente 6 mg 8 mg de 10 mg Dose contínua Dose contínua (n = 33) (n = 78) (n = 59) Idade, mediana (faixa) 68 (53-88) 65 (42-88) 67 (36-87) Status de desempenho de ECOG 0 11 (33) 22 (28) 35 (59) 1 15 (46) 41 (53) 20 (34) 2 7 (21) 15 (19) 4 (7) Pré-tratamento Quimio-refratáriob 29 (88) 73 (94) 50 (85) Quimicamente não expostoc 4 (12) 5 (6) 9 (15) Imunoterapia anterior 3 (9) 8 (10) 11 (19) Número de linhas de tratamento anterior 0 3 (9) 6 (8) 8 (14) 1 14 (42) 34 (44) 27 (46)
Regime 1 Regime 2 Regime 3 Dose intermitente 6 mg 8 mg de 10 mg Dose contínua Dose contínua (n = 33) (n = 78) (n = 59) 2 11 (33) 25 (32) 18 (31) 3 4 (12) 11 (14) 5 (8) >3 1 (3) 2 (3) 1 (2) Metástases viscerais Presente 24 (73) 60 (77) 45 (76) Ausente 9 (27) 18 (23) 14 (24) Taxa de depuração de creatinina 40 a 59 mL/min 12 (36) 40 (51) 32 (54) ≥ 60 mL/min 21 (64) 38 (49) 27 (46) Qualquer alteração de FGFRd 33 (100) 78 (100) 59 (100) Fusão de FGFR2/3d 6 (18) 15 (21) 20 (34) Mutação de FGFR3d 30 (91) 66 (85) 39 (66) Tanto fusão como mutação de FGFR 3 (9) 4 (5) 0 Todos os valores são n (%) exceto onde observado. a Dados a partir de todos os pacientes a partir de 10 de junho de 2017, corte de dados (n = 170). b Pacientes refratários à quimioterapia foram aqueles que progrediram durante ou após ≥ 1 linha de quimioterapia sistêmica anterior ou dentro de 12 meses de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante. c Pacientes não expostos à quimioterapia foram aqueles que foram inelegíveis para cisplatina. A inelegibilidade para cisplatina foi baseada em função renal prejudicada, definida como 1) taxa de filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2 através da medição de urina em 24 horas; 2) calculada por Cockcroft-Gault; ou 3) neuropatia periférica de grau 2 ou superior (CTCAE versão 4.0). d Pacientes poderiam ter mais de uma alteração de FGFR.
[0206] Através de todos os regimes de dose, a Taxa de Resposta Objetiva confirmada foi de 35% (95% de IC, 28% a 43%), com a taxa mais alta entre pacientes que foram tratados com 8 mg/d de erdafitinib contínuo no Regime 3 (Tabela 6). A taxa de controle de doença confirmada foi de 76% entre todos os pacientes. A maior parte dos pacientes tratados com 8 mg/d de erdafitinib contínuo teve redução em carga de tumor (44/59 [75%] tiveram redução na soma de diâmetros de lesão alvo; Figura 2).
[0207] A sobrevivência isenta de progressão mediana foi de 5,1 meses e foi mais prolongada entre pacientes que foram tratados com 8 mg/d de erdafitinib contínuo no Regime 3 (Tabela 6).
[0208] A duração mediana de resposta no grupo de 8 mg/d de erdafitinib contínuo (Regime 3) foi de
[0209] 5,4 meses, e muitas respostas estão em progresso (Tabela 6).
Tabela 6: Atividade Antitumor de 3 Regimes de Dose de Erdafitinib Regime 1 Regime 2 Regime 3 10 mg 6 mg 8 mg Dose intermitente Dose contínua Dose contínua (n = 33) (n = 78) (n = 59) ORR, confirmada, n (%) 8 (24) 27 (35) 25 (42) Resposta completa 2 (6) 2 (3) 3 (5) Resposta parcial 6 (18) 25 (32) 22 (37) Doença estável 16 (49) 30 (39) 23 (39) Valor P de ORR em comparação 0,354 0,082 - com ORR no Regime 3 Taxa de controle de doença, 24 (73) 57 (73) 48 (81) confirmada, n (%) Duração de resposta, 12,6 4,9 5,4 mediana, meses Acompanhamento acerca da 18,4 15,5 8,8 sobrevivência, mediana, meses Sobrevivência isenta de progressão, 4,0 5,1 5,6 mediana, meses a Dados a partir de todos os pacientes a partir de 10 de junho de 2017, corte de dados (n = 170).
ORR, confirmada = Taxa de Resposta Objetiva Confirmada = Resposta Completa Confirmada + Resposta Parcial Confirmada.
Taxa de Controle de Doença, confirmada = Resposta Completa Confirmada + Resposta Parcial Confirmada +Doença Estável
Tempo para Resposta
[0210] O tempo mediano para resposta no subconjunto de 59 pacien- tes no Regime 3 foi de 1,41 meses, com uma faixa de 1,1 a 5,5 meses.
[0211] Através de todos os regimes de dose, 94% (n = 195) dos pacientes relataram TRAEs; a maioria desses foi grau 1 ou 2 (Tabela 7).
[0212] 33% (n = 69) dos pacientes relataram TRAEs grau 3, 0,5% (n = 1) dos pacientes relataram TRAEs grau 4 e não existiram mortes relacionadas ao tratamento.
[0213] EAs foram gerenciáveis.
[0214] Recomendações de profilaxia para EAs principais relacionados ao tratamento com erdafitinib: • Para reduzir o risco de hiperfosfatemia, uma dieta com baixo teor de fosfato foi recomendada para todos os pacientes (600 a 800 mg de ingestão de fosfato dietário por dia). • Para reduzir o risco de efeitos na pele, a aplicação de creme hidratante emoliente isento de álcool e evitação de exposição desnecessária à luz solar, sabão, produtos perfumados e banhos quentes foi recomentada. • Para reduzir o risco de efeitos em unhas, foi recomendado que os pacientes mantivessem seus dedos das mãos e dos pés limpos e unhas aparadas. Gerenciamento • Hiperfosfatemia (> 5,5 mg/dL) foi gerenciada com um agente de ligação de fosfato quando medicamente garantido. • Pele seca foi gerenciada com pomadas tópicas adicionais como cremes de lactato de amônio, ácido salicílico ou óxido de zinco. • Efeitos nas unhas foram gerenciados com fortalecedor de unhas tópico; antibióticos ou nitrato de prata foram aplicados em casos graves.
[0215] TRAEs associados à classe de inibidores de FGFR foram tipicamente de grau 1 ou 2; através de todos os regimes de dose, 2 pacientes relataram retinopatia (grau 2 [n = 1] e grau 3 [n = 1]).
[0216] Através de todos os regimes de dose, 22 (11%) pacientes descontinuaram como resultado de TRAEs. Os TRAEs mais comuns que levam à descontinuação do tratamento foram astenia, boca seca e síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Tabela 7. TRAEs Relatados em ≥ 10% de pacientes no Regime 3a Regime 1 Regime 2 Regime 3 Dose intermitenteDose contínua Dose contínua de de 10 mg (n = 33)de 6 mg (n = 78) 8 mg (n = 96) EAs, n (%) Qualquer Grau ≥ 3 Qualquer Grau ≥ Qualquer Grau ≥ grau grau 3 grau 3 Hiperfosfatemia 15 (46) 0 48 (62) 0 66 (69) 2 (2) Estomatite 16 (49) 1 (3) 32 (41) 7 (9) 45 (47) 8 (8) Diarreia 13 (39) 1 (3) 34 (44) 0 40 (42) 3 (3) Boca seca 14 (42) 0 31 (40) 2 (3) 40 (42) 0 Disgeusia 10 (30) 0 10 (13) 0 32 (33) 1 (1) Pele seca 7 (21) 0 17 (22) 0 26 (27) 0 Diminuição do apetite 7 (21) 0 18 (23) 2 (3) 23 (24) 0 Alopécia 3 (9) 0 7 (9) 0 22 (23) 0 Fadiga 4 (12) 0 14 (18) 1 (1) 19 (20) 1 (1) Olho seco 2 (6) 0 2 (3) 1 (1) 17 (18) 0 Visão embaçada 4 (12) 0 5 (6) 1 (1) 15 (16) 0 Síndrome de eritrodisestesia 2 (6) 0 12 (15) 0 15 (16) 4 (4) palmo-plantar Paroníquia 2 (6) 0 11 (14) 0 14 (15) 3 (3) Astenia 6 (18) 2 (6) 12 (15) 4 (5) 13 (14) 3 (3) Distrofia de unha 2 (6) 0 7 (9) 0 12 (13) 3 (3) Aumento de 4 (12) 0 11 (14) 0 8 (8) 0 lacrimação Onicólise 5 (15) 0 13 (17) 5 (6) 10 (10) 1 (1) Efeitos de classe de inibidor de FGFR (termos somados) EAs de olho 14 (42) 1 (3) 27 (35) 2 (3) 55 (57) 5 (5) EAs de pele e 14 (42) 1 (3) 47 (60) 5 (6) 63 (66) 13 subcutâneos (14) a Dados a partir de todos os pacientes a partir de 5 de dezembro de 2017, corte de dados (N = 207).
[0217] Uma análise foi feita em 99 pacientes NCT02365597 que receberam o regime de dose de 8 mg/dia contínua (farmacodinamicamente guiado a titulação de modo crescente para 9 mg/d por fosfato de soro, tal como descrito no presente documento, Regime 3) para explorar a eficácia em pacientes de alto risco. Os pacientes foram inscritos no estudo NCT02365597 até 21 de dezembro de 2017 e a data para a análise do corte dos dados é 15 de marco de
2018. Os pacientes de alto risco são definidos como pacientes que atendem a um ou mais dos seguintes critérios: -idade ≥ 75 anos; - ECOG PS 2 (Estado de Desempenho de Grupo de Oncologia Cooperativo Oriental 2; Oken M, Creech R, Tormey D, et al. Critérios de toxicidade e resposta do Grupo de Oncologia Cooperativo Oriental. Am J Clin Oncol. 1982;5:649-655) - hemoglobina < 10 g/dL; - metástases viscerais do fígado, pulmão e/ou osso; - 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt (Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R, et al: Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 28:1850-1855, 2010).
[0218] Os resultados para taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DOR), sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevivência geral (OS) foram analisados por variáveis de linha de base selecionadas, com alto risco definido como indicado acima: idade ≥ 75 anos, ECOG PS 2, hemoglobina < 10 g/dL, metástases viscerais e 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt.
[0219] Resultados: Os resultados de eficácia (Tabela 8) mostram que ORR avaliada pelo investigador foi de 40% na análise primária de todos os pacientes e > 36% em todos os subgrupos, exceto para ECOG PS 2. ORR nos subgrupos de alto risco variou de 14,3% a 53,3%. A
ORR atingiu 50% ou mais em 2 subgrupos de alto risco: ≥ 75 anos e aqueles com hemoglobina < 10g/dL.
[0220] DOR estava dentro da faixa de 5,5 a 6 meses para a maioria dos subgrupos, as exceções sendo pacientes com ≥ 75 anos com DOR de 13,4 meses e o ECOG PS 2 e nenhum subgrupo de doença visceral com DOR de 2,8 meses e 4,6 meses, respectivamente.
[0221] PFS mediana era > 5 meses em todos os subgrupos, exceto ECOG PS 2 e 2-3 subgrupos do fator de risco de Bellmunt. Na análise primária de todos os pacientes, a PFS mediana foi de 5,52 meses.
[0222] Os dados de OS são imaturos, mas geralmente seguem a tendência de PFS com medianas excedendo 1 ano na maioria dos subgrupos. Nos subgrupos de alto risco com base na idade, nível de hemoglobina e metástases viscerais, a OS mediana atingiu ou excedeu a OS mediana de 13,8 meses para a análise primária de todos os pacientes.
Tabela 8: ORR, %, n/N DOR, mo PFS, mo OS, mo (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) Análise primária de 40,4, 40/99 5,59 5,52 13,80 todos os pacientes (30,7, 50,7) (4,24, 7,23) (4,17, 5,95) (9,82, NE) Idade < 75 anos 38,6, 32/83 5,59 5,52 12,02 (28,1, 49,9) (4,21, 7,00) (4,04, 6,64) (8,97, NE) ≥ 75 anos 50,0, 8/16 13,37 5,65 14,03 (24,7, 75,3) (2,56, (1,38, 14,75) (3,98, NE) 13,37) ECOG 0-1 42,4, 39/92 5,98 5,55 14,03 (32,1, 53,1) (4,24, 7,39) (4,34, 6,77) (10,71, NE) 2 14,3, 1/7 2,79 3,15 5,13 (0,4, 57,9) (NE, NE) (1,02, 4,90) (2,99, 8,02) Hb < 10 g/dL 53,3, 8/15 5,98 7,26 NE (26,6, 78,7) (2,96, NE) (2,53, 11,07) (5,98, NE) ≥ 10 g/dL 38,1, 32/84 5,55 5,52 13,80 (27,7, 49,3) (4,21, 7,39) (3,88, 5,68) (9,82, NE) Metástases viscerais: S 38,5, 30/78 5,98 5,45 13,80 (27,7, 50,2) (4,21, (3,15, 5,65) (8,02, NE) 13,37) 47,6, 10/21 5,68 14,03 N 4,57 (25,7, 70,2) (4,34, 8,51) (10,71, NE) (2,96, NE) Fator de risco Bellmunt 41,6, 32/77 5,55 5,59 14,03 0 ou 1 (30,4, 53,4) (4,21, 7,39) (4,04, 7,00) (10,71, NE) 36,4, 8/22 5,98 4,62 10,32 2 (17,2, 59,3) (2,79, NE) (2,53, 7,26) (5,13, NE) ou 3
[0223] Os resultados de segurança são mostrados na Tabela 9. Não houve diferenças nas proporções de eventos adversos graves de grau
3/4 por subgrupo, com uma faixa de 26,7% a 36,4%, com exceção de ECOG PS 2.
[0224] As modificações da dose também foram geralmente similares entre os vários subgrupos. Dos grupos de alto risco, os pacientes com idade ≥ 75 anos e aqueles com ECOG PS 2 apresentaram as taxas mais elevadas de redução e interrupção da dose.
[0225] As taxas de descontinuação do tratamento para eventos adversos foram de aproximadamente 20% entre os subgrupos, exceto para ECOG PS 2 e fator de risco de Bellmunt 2-3 (57,1% e 36,4%, respectivamente).
[0226] Ocorreram 7 mortes atribuíveis a eventos adversos emergentes do tratamento. Seis dessas mortes ocorreram no contexto de progressão da doença, com metástases viscerais documentadas. Uma morte foi por infração do miocárdio em paciente com comprometimento cardíaco, não considerado relacionado ao tratamento.
[0227] Os resultados apoiam que o erdafitinib geralmente confere eficácia comparável em pacientes de alto risco, especialmente pacientes de alto risco com câncer urotelial avançado alterado por FGFR como a população geral.
[0228] Embora limitado pelo pequeno tamanho da amostra e dados imaturos de OS, os critérios comuns de alto risco (idade avançada, hemoglobina mais baixa, doença visceral, múltiplos fatores de risco de Bellmunt) associados a resultados adversos em pacientes com carcinoma urotelial com quimioterapia não tiveram impacto sobre a ORR em pacientes tratados com erdafitinib.
[0229] ECOG PS 2 foi o único fator de risco estatisticamente significativo com efeitos adversos de PFS e OS em pacientes tratados com erdafitinib, com tendências para metástases viscerais e fator de risco Bellmunt 2-3. Isso pode estar relacionado à elevada taxa de descontinuação do erdafitinib nesse grupo de pacientes.
[0230] No geral, o perfil de segurança do erdafitinib não foi influenciado pela presença de características de alto risco. Tabela 9: Nº de Pacientes (%) TEAEs levando a: TEAEs Redução Interrupção Interrupção Morte graves de de Dose de Dose do Grau 3/4 tratamento Análise primária de todos 33 (33,3) 55 (55,6) 70 (70,7) 21 (21,2) 7 (7,1) os pacientes (n=99) Idade < 75 anos (n=83) 27 (32,5) 44 (53,0) 57 (68,7) 18 (21,7) 5 (6,0) 75 anos (n=16) 6 (37,5) 11 (68,8) 13 (81,3) 3 (18,8) 2 (12,5)
ECOG 0-1 (n=92) 29 (31,5) 51 (55,4) 64 (69,6) 17 (18,5) 6 (6,5) 2 (n=7) 4 (57,1) 4 (57,1) 6 (85,7) 4 (57,1) 1 (14,3) Hemoglobina 10 g/dL 29 (34,5) 47 (56,0) 61 (72,6) 18 (21,4) 6 (7,1) <10 g/dL 4 (26,7) 8 (53,3) 9 (60,0) 3 (20,0) 1 (6,7) Metástases viscerais: N 7(33,3) 13 (61,9) 14 (66,7) 4 (19,0) 1 (4,8) S 26 (33,3) 42 (53,8) 56 (71,8) 17 (21,8) 6 (7,7) Fator de risco de Bellmunt 0-1 25 (32,5) 44 (57,1) 54 (70,1) 13 (16,9) 4 (5,2) 2-3 8 (36,4) 11 (50,0) 16 (72,7) 8 (36,4) 3 (13,6) Hb, hemoglobina; TEAEs, eventos adversos emergentes do tratamento.
[0231] A Tabela 10 relata a distribuição dos fatores de risco dos 99 pacientes que receberam o regime de dose contínua de 8 mg/dia (guiada farmacodinamicamente titulada de forma crescente para 9 mg/d por fosfato de soro conforme descrito neste documento, Regime 3) (NCT02365597) nos 2 grupos de idade (< 75 anos e ≥ 75 anos).
Tabela 10 Tratamento Categoria Idade < 75 anos Idade ≥ 75 anos 8 mg ECOG 0-1 77 15 ECOG 2 6 1 Hb < 10 14 1 Hb >= 10 69 15 Visceral S 68 10 Visceral N 15 6 Bellmunt 0-1 62 15 Bellmunt 2-3 21 1
[0232] A análise final para NCT02365597 foi conduzida, por protocolo, 12 meses após o último indivíduo ter sido inscrito. O acompanhamento médio para 101 pacientes tratados com erdafitinib (8 mg por dia de erdafitinib contínuo em ciclos de 28 dias com titulação de modo crescente para 9 mg por dia se um nível de fosfato sérico alvo definido por protocolo não foi alcançado e se nenhum evento adverso relacionado ao tratamento significativo (ocorreram (TRAEs)) foi de ~ 24 meses. A ORR confirmada foi de 40%. A DOR média foi de 5,98 meses; 31% de respondedores tinham DOR ≥ 1 ano. A PFS mediana foi 5,52 meses, OS média foi de 11,3 meses. As taxas de sobrevivência de 12 meses e 24 meses foram de 49% e 31%, respectivamente. A duração média do tratamento foi de 5,4 meses. O perfil de segurança do erdafitinib foi consistente com a análise primária. Nenhum novo TRAE foi visto com um acompanhamento mais longo. Eventos de retinopatia serosa central (CSR) ocorreram em 27% (27/101) dos pacientes; 85% (23/27) eram de Grau 1 ou 2; a dosagem foi reduzida em 13 pacientes, interrompida para 8 e descontinuada para 3. Na data do corte de dados,
63% (17/27) estavam resolvidos; 60% (6/10) dos eventos de CSR em andamento foram de Grau 1. Não houve mortes relacionadas com o tratamento.
Claims (45)
1. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e em que a idade do indivíduo com necessidade, em particular a idade do paciente com câncer, é ≥ 75 anos.
2. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e em que o ECOG PS do indivíduo em necessidade, em particular o ECOG PS do paciente com câncer, é 2.
3. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e em que o nível de hemoglobina do indivíduo em necessidade, em particular o nível de hemoglobina do paciente com câncer, é < 10 g/dL.
4. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e em que o indivíduo com necessidade, em particular o paciente com câncer, tem metástases viscerais.
5. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, uma quantidade de erdafitinib para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL e em que o indivíduo com necessidade, em particular o paciente com câncer, tem 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por os níveis de fosfato de soro estarem na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL.
7. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento caracterizado por ser para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com idade ≥ 75 anos, em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
8. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento caracterizado por ser para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com um ECOG PS de 2, em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
9. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento caracterizado por ser para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com um nível de hemoglobina < 10 g/dL, em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
10. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento caracterizado por ser para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com metástases viscerais, em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a <
7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
11. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento caracterizado por ser para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com 2 ou 3 fatores de risco Bellmunt, em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado por os níveis de fosfato de soro estarem na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL.
13. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com idade ≥ 75 anos, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
14. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com ECOG PS de 2, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
15. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com um nível de hemoglobina < 10 g/dL, caracteri- zado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
16. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com metástases viscerais, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
17. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade para que os níveis de fosfato de soro estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL ou estejam na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a ≤ 9 mg/dL.
18. Erdafitinib para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado por os níveis de fosfato de soro estarem na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL.
19. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, e em que a idade do indivíduo em necessidade, em particular a idade do paciente com câncer, é ≥ 75 anos.
20. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, e em que o ECOG PS do indivíduo em necessidade, em particular o ECOG PS do paciente com câncer, é 2.
21. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, e em que o nível de hemoglobina do indivíduo em necessidade, em particular o nível de hemoglobina do paciente com câncer, é < 10 g/dL.
22. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, e em que o indivíduo em necessidade, em particular o paciente com câncer, tem metástases viscerais.
23. Método para o tratamento de câncer caracterizado por o método compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua, e em que o indivíduo em necessidade, em particular o paciente com câncer, tem 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt.
24. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com idade ≥ 75 anos, caracterizado por o medicamento compreender erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
25. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com um ECOG PS de 2, caracterizado por o medicamento compreender erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
26. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com um nível de hemoglobina < 10 g/dL, caracterizado por o medicamento compreender erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
27. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com metástases viscerais, caracterizado por o medicamento compreender erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
28. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer com 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt, caracterizado por o medicamento compreender erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
29. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com idade ≥ 75 anos, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
30. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com um ECOG PS de 2, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
31. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com um nível de hemoglobina < 10 g/dL, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
32. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com metástases viscerais, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
33. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer com 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua.
34. Método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o câncer ser câncer urotelial, câncer de bexiga, câncer hepatocelular, carcinoma de célula escamosa ou câncer de pulmão.
35. Método ou uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por o câncer ser câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável.
36. Método ou uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por o câncer ser colangiocarcinoma avançado ou metastático.
37. Método para o tratamento de câncer, caracterizado por o método compreender a) administrar a um indivíduo que necessita do mesmo, em particular um paciente com câncer, 8 mg de erdafitinib diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) medir os níveis de fosfato de soro do indivíduo em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, erdafitinib é adicionalmente administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua;
e em que o indivíduo em necessidade, em particular o paciente com câncer é um paciente que atende a um ou mais dos seguintes critérios: idade ≥ 75 anos; ECOG PS 2; hemoglobina < 10 g/dL; metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso; e 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt.
38. Uso de erdafitinib para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente com câncer, caracterizado por a) o medicamento compreender erdafitinib em uma quantidade de 8 mg e em que o medicamento é para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente serem medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, a quantidade de erdafitinib no medicamento para administração diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua é aumentado para 9 mg; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, o paciente permanece no tratamento contínuo de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; e em que o paciente com câncer, é um paciente que atende a um ou mais dos seguintes critérios: idade ≥ 75 anos; ECOG PS 2;
hemoglobina < 10 g/dL; metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso; e 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt.
39. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer em um paciente com câncer, caracterizado por a) erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; b) os níveis de fosfato de soro do paciente serem medidos em um dia de tratamento durante o primeiro ciclo de tratamento com erdafitinib, em particular no dia 14 ± 2 dias, mais particularmente no dia 14, de administração de erdafitinib; c-1) quando os níveis de fosfato de soro são < 5,5 mg/dL, erdafitinib é administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-2) quando os níveis de fosfato de soro estão na faixa de e incluindo 5,5 mg/dL a < 7 mg/dL, erdafitinib é adicionalmente administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; c-3) quando os níveis de fosfato de soro são ≥ 7 mg/dL, o tratamento com erdafitinib é interrompido temporariamente até os níveis de fosfato de soro serem < 5,5 mg/dL e, então, o tratamento com erdafitinib é reiniciado com 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua; e em que o paciente com câncer é um paciente que atende a um ou mais dos seguintes critérios: idade ≥75 anos; ECOG PS 2; hemoglobina <10 g/dL; metástases viscerais, em particular do fígado, pulmão e/ou osso; e 2 ou 3 fatores de risco de Bellmunt.
40. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de
FGFR) em um paciente com idade ≥ 75 anos, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua e em que a quantidade diariamente de erdafitinib é administrada como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, cada um compreendendo 4 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 3 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib.
41. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR) em um paciente com idade ≥ 75 anos, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua e em que a quantidade diariamente de erdafitinib é administrada como três composições farmacêuticas, em particular três comprimidos, cada um compreendendo 3 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 4 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib.
42. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR) em um paciente com metástases viscerais, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, em uma base contínua e em que a quantidade diariamente de erdafitinib é administrada como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, cada um compreendendo 4 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 3 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib.
43. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR) em um paciente com metástases viscerais, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, em uma base contínua e em que a quantidade diariamente de erdafitinib é administrada como três composições farmacêuticas, em particular três comprimidos, cada um compreendendo 3 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 4 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib.
44. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR) em um paciente com idade ≥ 75 anos e com metástases viscerais, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 8 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua e em que a quantidade diariamente de erdafitinib é administrada como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, cada um compreendendo 4 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 3 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib.
45. Erdafitinib para uso no tratamento de câncer urotelial metastático ou cirurgicamente irressecável que porta as alterações genéticas de FGFR selecionadas (translocações ou mutações de FGFR) em um paciente com idade ≥ 75 anos e com metástases viscerais, caracterizado por o erdafitinib ser administrado em uma quantidade de 9 mg diariamente, em particular uma vez diariamente, de uma forma contínua e em que a quantidade diariamente de erdafitinib é administrada como três composições farmacêuticas, em particular três comprimidos, cada um compreendendo 3 mg de erdafitinib, ou como duas composições farmacêuticas, em particular dois comprimidos, um compreendendo 4 mg de erdafitinib e um compreendendo 5 mg de erdafitinib.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19156806 | 2019-02-12 | ||
| EP19156806.2 | 2019-02-12 | ||
| EP19176575 | 2019-05-24 | ||
| EP19176575.9 | 2019-05-24 | ||
| PCT/EP2020/053490 WO2020165181A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-02-11 | Cancer treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021015686A2 true BR112021015686A2 (pt) | 2021-10-26 |
Family
ID=69467563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021015686-0A BR112021015686A2 (pt) | 2019-02-12 | 2020-02-11 | Tratamento de câncer |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220168298A1 (pt) |
| EP (1) | EP3923942A1 (pt) |
| JP (1) | JP2022521173A (pt) |
| KR (1) | KR20210126654A (pt) |
| CN (1) | CN113423402A (pt) |
| AU (1) | AU2020223467A1 (pt) |
| BR (1) | BR112021015686A2 (pt) |
| CA (1) | CA3126959A1 (pt) |
| IL (1) | IL285466A (pt) |
| JO (1) | JOP20210216A1 (pt) |
| MA (1) | MA54932A (pt) |
| MX (1) | MX2021009670A (pt) |
| SG (1) | SG11202107850VA (pt) |
| TW (1) | TW202045173A (pt) |
| WO (1) | WO2020165181A1 (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4259638A2 (en) * | 2020-12-11 | 2023-10-18 | Erasca, Inc. | Combination therapies for the treatment of cancer |
| CN112957368A (zh) * | 2021-04-02 | 2021-06-15 | 南昌大学 | 一种司维拉姆的新用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3365335B1 (en) * | 2015-10-23 | 2024-02-14 | Array Biopharma, Inc. | 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| TWI798199B (zh) * | 2017-02-06 | 2023-04-11 | 比利時商健生藥品公司 | 癌症治療 |
| JOP20190280A1 (ar) * | 2017-06-02 | 2019-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | مثبطات fgfr2 لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية |
-
2020
- 2020-02-11 SG SG11202107850VA patent/SG11202107850VA/en unknown
- 2020-02-11 AU AU2020223467A patent/AU2020223467A1/en active Pending
- 2020-02-11 JO JOP/2021/0216A patent/JOP20210216A1/ar unknown
- 2020-02-11 BR BR112021015686-0A patent/BR112021015686A2/pt unknown
- 2020-02-11 JP JP2021547154A patent/JP2022521173A/ja active Pending
- 2020-02-11 WO PCT/EP2020/053490 patent/WO2020165181A1/en unknown
- 2020-02-11 CA CA3126959A patent/CA3126959A1/en active Pending
- 2020-02-11 EP EP20703477.8A patent/EP3923942A1/en active Pending
- 2020-02-11 CN CN202080013784.5A patent/CN113423402A/zh active Pending
- 2020-02-11 KR KR1020217028671A patent/KR20210126654A/ko active Search and Examination
- 2020-02-11 US US17/430,025 patent/US20220168298A1/en active Pending
- 2020-02-11 MX MX2021009670A patent/MX2021009670A/es unknown
- 2020-02-11 MA MA054932A patent/MA54932A/fr unknown
- 2020-02-12 TW TW109104389A patent/TW202045173A/zh unknown
-
2021
- 2021-08-09 IL IL285466A patent/IL285466A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3923942A1 (en) | 2021-12-22 |
| IL285466A (en) | 2021-09-30 |
| AU2020223467A1 (en) | 2021-08-05 |
| WO2020165181A1 (en) | 2020-08-20 |
| TW202045173A (zh) | 2020-12-16 |
| MA54932A (fr) | 2021-12-22 |
| US20220168298A1 (en) | 2022-06-02 |
| JOP20210216A1 (ar) | 2023-01-30 |
| KR20210126654A (ko) | 2021-10-20 |
| MX2021009670A (es) | 2021-09-08 |
| CN113423402A (zh) | 2021-09-21 |
| SG11202107850VA (en) | 2021-08-30 |
| JP2022521173A (ja) | 2022-04-06 |
| CA3126959A1 (en) | 2020-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI798199B (zh) | 癌症治療 | |
| US20220110935A1 (en) | Cancer Treatment | |
| US20210154198A1 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
| TW201410247A (zh) | 醫藥組合 | |
| BR112021001233A2 (pt) | método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 | |
| US20120308562A1 (en) | Methods of treating mesothelioma with a pi3k inhibitor compound | |
| BR112021015686A2 (pt) | Tratamento de câncer | |
| JP7278405B2 (ja) | 小細胞肺がんの治療におけるキアウラニブの使用 | |
| WO2019220375A1 (en) | Dosing regimens for treatment of solid tumors having one or more genetic alterations in fgfr1, fgfr2, and/or fgfr3 | |
| AU2010328023B2 (en) | Method of treating pancreatic cancer | |
| WO2020205493A1 (en) | Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of urothelial carcinoma | |
| TW202304438A (zh) | 使用貝伐拉非尼及考比替尼或使用貝伐拉非尼、考比替尼及阿替利珠單抗的組合療法 | |
| WO2003066059A1 (en) | Treatment of neuroblastoma |