CN113423402A - 癌症治疗 - Google Patents

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CN113423402A CN202080013784.5A CN202080013784A CN113423402A CN 113423402 A CN113423402 A CN 113423402A CN 202080013784 A CN202080013784 A CN 202080013784A CN 113423402 A CN113423402 A CN 113423402A
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P·M·Z·德波雷
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Abstract

本发明提供用厄达替尼治疗高风险患者的癌症的方法。

Description

癌症治疗
本发明提供用厄达替尼(erdafitinib)治疗癌症，具有高响应潜力同时限制潜在的毒性(例如指甲毒性)。
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，这使得厄达替尼暴露最大化同时限制了潜在的毒性。
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，具有高客观缓解率，具体地具有至少40％的客观缓解率，具体地在未经化疗
Figure BDA0003206587470000011
癌症患者中具有至少40％的客观缓解率，在先前一线化疗(one prior line of chemotherapy)后具有疾病进展的癌症患者中具有至少40％的客观缓解率，在先前二线或更多线化疗(two or more prior lines ofchemotherapy)后具有疾病进展的癌症患者中具有至少40％的客观缓解率。
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，具有短时应答，具体地具有小于2个月的应答中位时间。
本发明提供用厄达替尼治疗高风险患者，具体是晚期尿路上皮癌的高风险患者的癌症的方法。
附图说明
图1表示2期多中心开放标签研究来评估厄达替尼在患有具有选择的FGFR(成纤维细胞生长因子受体)遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌患者中的功效和安全性的研究方案。
图2表示用8mg连续厄达替尼方案(2期研究的方案3(图1))治疗的患者的靶病变直径总和自基线的最大减少百分比的瀑布图。M，FGFR突变；T，FGFR易位。
具体实施方式
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，其已经在治疗的第一周期(例如，设定在治疗的第一个28天或治疗的第一个21天，具体地用每日连续剂量)内以及在另外的治疗周期(例如，设定在28天/周期或21天/周期，具体地用每日连续剂量)内使厄达替尼暴露最大化，同时限制了潜在的毒性。
本发明提供用厄达替尼治疗癌症，这最大化厄达替尼暴露，并使需要厄达替尼的受试者快速处在目标血清磷酸盐范围，具体地，范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，以使磷酸盐基毒性处于在控制下。
厄达替尼或N-(3,5-二甲氧基苯基)-N'-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺是泛-成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1、2、3、4)酪氨酸激酶抑制剂。
厄达替尼的化学结构是
Figure BDA0003206587470000021
血清磷酸盐水平可以代表指向由厄达替尼参与的FGFR靶标的靶标药效动力学标志物。血清磷酸盐的水平可能随着靶标参与而增加。但是需要监测血清磷酸盐水平以最小化或避免或控制急性和长期性高磷酸盐血症。
已经发现，当血清磷酸盐水平≥5.5mg/dL时，较高比例的患者对厄达替尼治疗响应。
在一个实施例中，取决于癌症类型，显示客观缓解率的患者的比例是至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％。
在一个实施例中，取决于癌症类型，暴露于厄达替尼使得其提供至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％的客观缓解率。
在一个实施例中，取决于癌症类型，癌症患者的血清磷酸盐水平是≥5.5mg/dL，具体地，范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，在暴露于厄达替尼时提供至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％的客观缓解率。
在一个实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症提供至少15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、50％、55％、60％、65％或超过65％的客观缓解率。
在一个实施例中，如治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)提供至少40％的客观缓解率，具体地是约40％、是约41％、是约42％、是约43％、是约44％、是约45％、是约46％、是约47％、是约48％、是约49％、是约50％的客观缓解率。具体地，该客观缓解率范围从40％至50％、或范围从40％至45％、或范围从42％至45％。
在一个实施例中，对于患有尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌(具体是患有选择的FGFR遗传改变尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的客观缓解率是至少40％，具体是约40％、是约41％、是约42％、是约43％、是约44％、是约45％、是约46％、是约47％、是约48％、是约49％、是约50％。具体地，该客观缓解率范围从40％至50％、或范围从40％至45％、或范围从42％至45％。
在一个实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月的中位响应持续时间。
在一个实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月的中位响应持续时间。具体地，该中位响应持续时间范围内在4个月与7个月之间。
在一个实施例中，对于患有尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌(具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的中位响应持续时间是至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月。具体地，该中位响应持续时间范围内在4个月与7个月之间。
在一个实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月的中位无进展生存期。
在一个实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)提供至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月的中位无进展生存期。具体地，该中位无进展生存期范围在4个月与7个月之间。
在一个实施例中，对于患有尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌(具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的中位无进展生存期是至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或是约4个月、或约5个月、或约6个月、或约7个月。具体地，该中位无进展生存期范围在4个月与7个月之间。
治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症的响应中位时间是非常短的。在一个实施例中，响应中位时间是小于2个月，具体是小于1.5个月、具体是大约1.4个月。
在一个实施例中，治疗如本文所述的癌症的方法、或用于制造用于治疗如本文所述的癌症的药物的用途、或者将厄达替尼用于治疗如本文所述的癌症(其中该癌症是尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)提供小于2个月，具体是小于1.5个月、具体是大约1.4个月的响应中位时间。
在一个实施例中，患有尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌(具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)的患者，根据如本文披露的给药方案，暴露于厄达替尼后的响应中位时间是小于2个月，具体是小于1.5个月、具体是大约1.4个月。
出乎意料地，已经发现治疗如本文所述的癌症(具体是治疗尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是具有选择的FGFR遗传改变的尿路上皮癌、转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)的响应与患者(例如，未经化疗的患者，具体是不适用顺铂的初次化疗患者、在先前一线化疗后具有疾病进展的患者或者在先前二线或更多线化疗后具有疾病进展的患者)接受的先前线治疗(prior lines treatment)的数量无关。在一个实施例中，对于接受了不同数量的先前线治疗的患者，治疗的响应是相似的，例如，未经化疗的患者，具体是不适用顺铂的初次化疗患者、在先前一线化疗后具有疾病进展的患者或者在先前二线或更多线化疗后具有疾病进展的患者。在一个实施例中，由具有先前线化疗的患者(例如，在先前一线化疗后具有疾病进展的患者、或者在先前二线或更多线化疗后具有疾病进展的患者)的癌症治疗的响应不比未经化疗患者的差。
已经发现≥7mg/dL(具体地>9mg/dL)的血清磷酸盐水平可以证明暂时的厄达替尼治疗中断或厄达替尼剂量调整(剂量减少)。
在一个实施例中，暂时的厄达替尼中断代表施用厄达替尼的中断，直至血清磷酸盐水平再次<5.5mg/dL。
在一个实施例中，暂时的厄达替尼中断代表施用厄达替尼的中断，直至血清磷酸盐水平再次<7mg/dL。
已经发现，用厄达替尼的有效和安全治疗是以治疗有效剂量施用厄达替尼，使得血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，或范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
血清磷酸盐水平可以用可商购的试剂盒(如例如ab65622磷酸盐测定试剂盒(比色的)(艾博抗公司(Abcam)))测量。
已经发现，在连续的基础上(除非上下文表明不同，每天、没有治疗中断、没有间歇施用)，每日8mg的厄达替尼的剂量，优选地每日一次，对于需要厄达替尼施用的受试者(具体是癌症患者)的潜力达到或跨过5.5mg/dL血清磷酸盐水平增加，同时最小化用于潜在的药物相关的不良事件的治疗中断或剂量减少的需要。
已经发现，在连续的基础上，每日8mg的厄达替尼的剂量，优选地每日一次，可以在厄达替尼治疗的第一周期(设置为，例如第一个28天或第一个21天)达到5.5mg/dL血清磷酸盐水平。已经发现，在连续的基础上，每日8mg的厄达替尼的剂量，具体地每日一次，对于需要施用厄达替尼的受试者(具体是癌症患者)的潜力，在厄达替尼治疗增加的第一周期(例如治疗的第14天±2天)内足够提前达到或跨过5.5mg/dL血清磷酸盐水平，增加，以最大化有效的治疗同时最小化潜在的药物相关的不良事件的治疗中断或剂量减少的需要。
在一个实施例中，监测需要厄达替尼治疗的受试者(具体是癌症患者)的血清磷酸盐水平。
在一个实施例中，监测需要厄达替尼治疗的受试者(具体是癌症患者)的血清磷酸盐水平，并且监测由需要厄达替尼治疗的受试者(具体是癌症患者)显示的、通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性。
在一个实施例中，通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性包含3级或较高级口腔干燥或口腔炎/黏膜炎、皮肤干燥、眼睛干燥、指甲毒性(或2级，如果持续超过1周)或2级或较高级眼睛毒性(角膜炎、中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离)。早期发作毒性可以证明治疗中断或剂量减少。这取决于医师的判断，并且其取决于患者的疾病状态。
在一个实施例中，早期发作毒性或者如本文所述的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性意指临床上显著地毒性，该临床上显著地毒性被认为通常与FGFR抑制剂相关或者特别地与厄达替尼相关，通常被认为是3级或较高级，该临床上显著地毒性由以下一种或多种组成：口腔炎/黏膜炎、皮肤干燥、眼睛干燥、指甲毒性或特别地眼睛毒性(角膜炎、或也描述为中心性浆液性视网膜病变的视网膜病变、视网膜脱落、视网膜水肿、视网膜色素上皮脱落、脉络膜视网膜病)，或者关于被认为通常与FGFR抑制剂相关或特别地与厄达替尼相关的其他显著的毒性。早期发作毒性可以证明治疗中断或剂量减少。这取决于医师的判断，并且其取决于患者的疾病状态。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者(具体是癌症患者)施用一定量的厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者(具体是癌症患者)施用一定量的厄达替尼使得，在施用厄达替尼的第一周期内(治疗周期持续时间设定为例如，施用的第一个28天或施用的第一个21天，并且在施用的第28天或在大约第28天、或者在施用的第21天或者大约第21天、或者在施用的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水平)血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内的范围。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者(具体是癌症患者)施用一定量的厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者(具体是癌症患者)施用一定量的厄达替尼，使得在厄达替尼施用的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，施用的第一个28天或施用的第一个21天，并且在施用的第28天或在大约第28天、或者在施用的第21天或者大约第21天、或者在施用的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水平)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内的范围。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得在厄达替尼施用的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，施用的第一个28天或施用的第一个21天，并且在施用的第28天或在大约第28天、或者在施用的第21天或者大约第21天、或者在施用的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水平)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内的范围。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。本发明涉及以一定量将厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物中，使得在厄达替尼施用的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，施用的第一个28天或施用的第一个21天，并且在施用的第28天或在大约第28天、或者在施用的第21天或者大约第21天、或者在施用的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水平)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内的范围。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量施用厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量施用厄达替尼，使得在厄达替尼施用的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，施用的第一个28天或施用的第一个21天，并且在施用的第28天或在大约第28天、或者在施用的第21天或者大约第21天、或者在施用的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内的范围。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量施用厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中以一定量施用厄达替尼，使得在厄达替尼施用的第一周期(治疗周期持续时间设定为例如，施用的第一个28天或施用的第一个21天，并且在施用的第28天或在大约第28天、或者在施用的第21天或者大约第21天、或者在施用的第14天或者大约第14天评估血清磷酸盐水)内，血清磷酸盐的水平达到从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内的范围。在一个实施例中，在连续的基础上，施用的厄达替尼的量是8mg，具体是每日8mg。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次。可以基于血清磷酸盐水平完成剂量调整，并观察或不存在毒性。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，每日施用该药物，具体是每日一次。可以基于血清磷酸盐水平完成剂量调整，并观察或不存在毒性。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症，其中在连续的基础上，将厄达替尼以8mg的量每日施用，具体是每日一次。可以基于血清磷酸盐水平完成剂量调整，并观察或不存在毒性。
在连续的基础上，在每日8mg的剂量的厄达替尼的治疗期间，优选地每日一次，可以监测血清磷酸盐水平。如果血清磷酸盐的水平是<5.5mg/dL，则可以增加厄达替尼的剂量，在连续的基础上，可以上调至每日9mg，优选地每日一次。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
在连续的基础上，在每日8mg的剂量的厄达替尼的治疗期间，优选地每日一次，可以监测血清磷酸盐水平。如果血清磷酸盐的水平是<7mg/dL、或者范围从7mg/dL至≤9mg/dL并包括7mg/dL，或者是≤9mg/dL，则可以增加厄达替尼的剂量，在连续的基础上，可以上调至每日9mg，优选地每日一次。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用(具体是每日一次)8mg的厄达替尼，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，并且其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上，以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，并且其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量用于确定是否上调的血清磷酸盐的水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上，将施用的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，该受试者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至<8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL(具体是范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内)时，具体地在第14天±2天(更具体地在第14天)，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，然后在连续的基础上用每日8mg(具体是每日一次)重新开始厄达替尼治疗。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并当血清磷酸盐水平是<7mg/dL时，在连续的基础上，将施用的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上，将施用的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆(sevelamer))的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至>9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在血清磷酸盐水平>10mg/dL持续>2周的情况下，将治疗永久地中断，具体是将厄达替尼治疗永久地中断。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上，向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用(具体是每日一次)8mg的厄达替尼，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并监测由受试者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，将施用的厄达替尼每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，该受试者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至<8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上，向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用(具体是每日一次)8mg的厄达替尼，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并监测由受试者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者具体地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是<7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，将施用的厄达替尼每日量(优选是每日一次量)增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，将施用的厄达替尼的每日量(优选是每日一次量)增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至>9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用9mg的厄达替尼，具体是每日一次，该方法包括监测受试者的血清磷酸盐水平，并且其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述受试者的血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上将9mg施用至受试者，具体是每日一次。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用9mg的厄达替尼，具体是每日一次，其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述受试者的血清磷酸盐水平是<7mg/dL或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上将9mg施用至受试者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，在厄达替尼施用的14天±2天，具体是第14天测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用9mg的厄达替尼，具体是每日一次，其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述受试者的是血清磷酸盐水平<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将9mg施用至受试者，具体是每日一次。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括在连续的基础上向有需要的受试者(具体是癌症患者)每日施用9mg的厄达替尼，具体是每日一次，其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<7mg/dL或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内，并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将9mg施用至癌症患者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上将每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，该患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至<8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是<7mg/dL时，在连续的基础上将每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)施用的厄达替尼增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至>9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，该患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至<8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中监测癌症患者的血清磷酸盐水平，并且监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是<7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日(具体是每日一次)施用的厄达替尼增加至9mg，而任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至>9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以9mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上将该药物施用至癌症患者，具体是每日一次。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以9mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<7mg/dL时，或者当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上将该药物施用至癌症患者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以9mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将该药物施用至癌症患者，具体是每日一次。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以9mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上，该药物是每日施用，具体是每日一次，其中在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或者当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将该药物施用至癌症患者，具体是每日一次。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日8mg的量施用，具体是每日一次，其中监测癌症患者中血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上将每日，具体地每日一次施用的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，该患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至<8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日8mg的量施用，具体是每日一次，其中监测癌症患者中血清磷酸盐水平，并且当血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上将每日，具体地每日一次施用的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至>9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症患者的癌症，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，其中监测癌症患者中的血清磷酸盐水平，并监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将每日施用(优选地每日一次)的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，该患者保持每日8mg连续治疗。当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，暂时地中断治疗，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，或者将每日连续剂量调节至<8mg，具体地暂时地中断治疗、具体是直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于治疗癌症患者的癌症，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，其中监测癌症患者中的血清磷酸盐水平，并监测由癌症患者显示的通常与FGFR抑制剂关联的或者特别地与厄达替尼关联的早期发作毒性，并且当血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上将每日施用(优选地每日一次)的厄达替尼的量增加至9mg。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。当血清磷酸盐水平提高至>9mg/dL时，将治疗暂时地中断，具体地将厄达替尼治疗中断直至血清磷酸盐水平再次是<7mg/dL，并且在血清磷酸盐低于7mg/dL时，将每日连续剂量调节至相同或低于每日剂量。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。在一个实施例中，当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于在治疗癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的量施用，具体是每日一次(在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上，具体是每日一次)。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于在治疗癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的量施用，具体是每日一次(在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上，具体是每日一次)。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于在治疗癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的量施用，具体是每日一次(在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，具体是每日一次)。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于在治疗癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上将厄达替尼以每日9mg的量施用，具体是每日一次(在接受每日8mg厄达替尼治疗时，当所述患者的血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上，具体是每日一次)。当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，可以开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗。在一个实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是第14天)，测量血清磷酸盐的水平。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
在本发明的实施例中，当达到厄达替尼血浆浓度和血清磷酸盐的稳态水平时，评估血清磷酸盐水平(以确定厄达替尼的量是否可以从每日8mg增加至每日9mg)。
在本发明的实施例中，在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日，具体是厄达替尼治疗的大约第14天±2天、具体是在厄达替尼治疗的第14天(厄达替尼治疗的周期1的第14天)，评估血清磷酸盐水平以确定是否可以将厄达替尼的量从每日8mg增加至每日9mg。在一个实施例中，周期是21天。在一个实施例中，周期是28天。
如本文提及的厄达替尼的每日量可以经由一种药物组合物或经由多于一种药物组合物来施用。如本文提及的药物可以包含一种药物组合物或多于一种药物组合物。在一个实施例中，8mg剂量的厄达替尼可以作为2种配置品施用，具体是2种片剂，每种包含4mg的厄达替尼。在一个实施例中，9mg剂量的厄达替尼可以作为3种配置品施用，具体是3种片剂，每种包含3mg的厄达替尼。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向有需要的受试者，具体是癌症患者，每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该受试者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在施用厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向有需要的受试者，具体是癌症患者，每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该受试者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在施用厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向有需要的受试者，具体是癌症患者，每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该受试者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在施用厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向有需要的受试者，具体是癌症患者，每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该受试者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在施用厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时、或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是>9mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上将用于每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，该患者保持每日8mg连续治疗，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上将用于每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将用于每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，并且没有显示早期发作毒性时，该患者保持每日8mg连续治疗，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时、或者当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上将用于每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是>9mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<7mg/dL时或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是>9mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表3管理血清磷酸盐水平。
本发明涉及将厄达替尼用于在癌症患者中用于治疗癌症，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<7mg/dL并且没有显示早期发作毒性时、或当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内并且没有显示早期发作毒性时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；并且当血清磷酸盐水平范围从7mg/dL至≤9mg/dL并且7mg/dL包括在内时，任选地开始与磷酸盐结合剂(如例如司维拉姆)的同时治疗；
c-2)当血清磷酸盐水平是>9mg/dL并且没有显示早期发作毒性时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<7mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次。
在一个实施例中，在进一步施用厄达替尼期间，可以根据表4管理血清磷酸盐水平。
应当理解的是，如本文所述的治疗方法和用途是基于磷酸盐水平作为药效标志物，但是可以基于毒性对其进行修饰或终止。在一个实施例中，治疗或用途如表1所述的进行修饰或终止。
表1：基于毒性的厄达替尼剂量修饰。
Figure BDA0003206587470000331
如果中断厄达替尼，具体是由于药物相关毒性而连续中断1周或更长时间，则可以在从毒性恢复后以相同剂量水平或第一降低的剂量水平再次引入。在一个实施例中，厄达替尼剂量减少水平是如在表2中所述。第二剂量减少可以在第二次出现药物相关毒性之后实施，具体地如表2中所述。
表2：厄达替尼剂量减少水平
Figure BDA0003206587470000332
Figure BDA0003206587470000341
应该理解的是，如果停止用厄达替尼治疗或施用，例如如果厄达替尼必须维持超过28天才能发生药物相关的不良事件，而该药物相关的不良事件不能达到可接受的水平(≤1级或回到非血液学毒性的基线)，当在患者从治疗中获益时由医师决定继续治疗，并且医师可以证明用厄他替尼继续治疗符合患者的最佳利益。如果厄达替尼的剂量减少，而不良事件(此剂量减少的原因)已经完全消除，那么如果患者从治疗中获益，则可以将剂量重新升高到更高的水平，并且医师可以证明厄达替尼的剂量再升高符合患者的最佳利益。
应该理解的是，向患有任何毒性程度的患者(1级至4级)应在适用的情况下提供对症治疗。
在一个实施例中，如果如本文所述中断用厄达替尼治疗，并且监测血清磷酸盐水平直至它们恢复至指定水平，则至少每周进行血清磷酸盐的评估。
在一个实施例中，如果对于高磷酸盐血症如本文所述中断用厄他替尼治疗，则中断时间为约7天，具体是7天。
应该理解的是，当血清磷酸盐水平测量为药物标志物用于确定上调厄达替尼的8mg起始剂量时，具体地在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日(具体是在施用厄达替尼的第14±2天、更具体是在第14天)测量，可以在厄达替尼治疗期间进一步监测磷酸盐水平。在一个实施例中，如表3中描述进行血清磷酸盐水平的临床管理。
表3：血清磷酸盐升高的管理指南
Figure BDA0003206587470000351
在一个实施例中，如表4中描述进行血清磷酸盐水平的临床管理。
表4：血清磷酸盐升高的管理指南
Figure BDA0003206587470000352
Figure BDA0003206587470000361
应该理解的是，对于管理提高的磷酸盐，可以要求限制每日磷酸盐的摄入。
应该理解的是，为了管理提高的磷酸盐，患者可能不得不与磷酸盐结合剂(如例如磷酸司维拉姆)同时服用。
根据实体瘤响应评估标准(RECIST)1.1版进行本文报道的肿瘤响应评估。
本发明还涉及含有厄达替尼配置品和书面信息(例如患者小册子，如本文所述的给药方案)的包装。
在一个实施例中，本文提及的癌症是由FGFR激酶介导的癌症。
在一个实施例中，该癌症是膀胱癌。
在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是鳞状NSCLC(非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer))，具体是具有选择FGFR遗传改变的鳞状NSCLC(非小细胞肺癌(non-small celllung carcinoma))，具体是在患有具有选择FGFR遗传改变的鳞状NSCLC(非小细胞肺癌)的患者(在护理疗法标准复发后)中治疗癌症。
在一个实施例中，该癌症是具有FGF19扩增或过表达的肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是胆管癌，具体是晚期或转移性胆管癌。
在一个实施例中，该癌症是尿路上皮癌。
在一个实施例中，该癌症是转移性或不可手术切除的尿路上皮癌。
在一个实施例中，该癌症是具有选择的FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌，具体是在患有具有选择的FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌的患者中治疗癌症，该患者在一次先前治疗上或之后进展。
在一个实施例中，该癌症是肺癌，具体地非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症选自腺样囊性癌、粘液表皮样癌、滤泡性甲状腺癌、乳腺癌、尤文肉瘤、小圆细胞骨肿瘤、滑膜肉瘤、多形性成胶质细胞瘤、纤维状星形细胞瘤、肺癌、肾透明细胞癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是多发性骨髓瘤，具体是t(4；14)易位阳性多发性骨髓瘤。
在一个实施例中，该癌症是非肌层浸润性膀胱癌，具体是具有FGFR遗传改变(例如，易位、融合和/或突变)的非肌层浸润性膀胱癌。
在一个实施例中，该癌症是食道癌或头颈癌。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，本文提及的癌症是具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的癌症，具体是具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的对厄达替尼敏感的癌症，例如具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的膀胱癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的尿路上皮癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的胆管癌、或具有FGFR遗传改变(例如易位、融合和/或突变)的晚期或转移性胆管癌。
在一个实施例中，本文提及的癌症是具有选自以下的改变的癌症：融合FGFR3:TACC3 v1；FGFR3:TACC3 v3；FGFR3:TACC3内含子；FGFR3:BAIAP2L1；FGFR2:AFF3；FGFR2:BICC1；FGFR2:CASP7；FGFR2:CCDC6和FGFR2:OFD1。
在一个实施例中，本文提及的癌症是具有FGFR3-TACC3融合或易位的癌症，例如具有FGFR3-TACC3易位的膀胱癌、或具有FGFR3-TACC3易位的尿路上皮癌、或具有FGFR3-TACC3易位的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌。
在一个实施例中，本文提及的癌症是具有选自以下的FGFR3基因突变的改变的癌症：FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G370C、FGFR3 Y373C。
在一个实施例中，本文提及的癌症是具有至少一种以下FGFR3基因突变的膀胱癌或尿路上皮癌或转移性或不可手术切除的尿路上皮癌：FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3G370C、FGFR3 Y373C。
在一个实施例中，如本文提及的在有需要的受试者(具体是癌症患者)中治疗癌症的用途或方法是用于或治疗患有转移性或不可手术切除的尿路上皮癌的患者，该患者的肿瘤具有选择的FGFR遗传改变，该患者在先前全身化疗的至少一线期间或之后失败，或在新辅助化疗或辅助化疗的12个月内失败，或未经化疗但不适用于顺铂。
在一个实施例中，如本文提及的在有需要的受试者(具体是癌症患者)中治疗癌症的用途或方法是用于或治疗患有管腔簇I亚型尿路上皮癌的患者。
在一个实施例中，将厄达替尼作为药学上可接受的盐施用。
在优选的实施例中，施用厄达替尼(碱)。
在一个实施例中，将厄达替尼以相当于8mg碱当量或相当于9mg碱当量的量作为药学上可接受的盐施用。
该盐可以通过例如将厄达替尼与合适的酸在合适的溶剂中反应来制备。
酸加成盐可以与酸(无机酸和有机酸两者)形成。酸加成盐的实例包括与选自下组的酸形成的盐，该组由以下组成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(methanesulphonicacid，mesylate)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。酸加成盐的另一个组包括从以下酸形成的盐：乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸。
在一个实施例中，将厄达替尼以溶剂化物的形式施用。如本文使用，术语“溶剂化物”是指厄达替尼与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相和可分离的溶剂化物这两者。可以形成溶剂化物的溶剂的非限制性实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等。
溶剂化物在药物化学中是熟知的。它们对于制备物质的过程(例如关于它们的纯化)、物质的储存(例如其稳定性)和物质处理的容易性是重要的，并且通常作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分形成。本领域技术人员可以借助于标准的和长期使用的技术确定水合物或其他溶剂化物是否已经通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件而形成。此类技术的实例包括热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结晶学(例如单晶X射线结晶学或X射线粉末衍射)和固态NMR(SS-NMR，也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。此类技术与NMR、IR、HPLC和MS一样，是熟练的化学家的标准分析工具包的一部分。可替代地，技术人员可以使用结晶条件有意地形成溶剂化物，这些结晶条件包括特定溶剂化物所需的一定量的溶剂。此后，上述标准方法可以用于确定溶剂化物是否已形成。还涵盖任何复合物(例如与如环糊精的化合物的包合复合物或笼形包合物、或与金属的复合物)。
在一个实施例中，如本文使用的治疗周期是28天周期。
在一个实施例中，如本文所述的需要厄达替尼治疗的患者(具体是癌症患者)或受试者是人类。
在本发明的一个方面中，如上文所定义的癌症患者或有需要的受试者或在上文描述的实施例中的癌症患者或有需要的受试者是高风险患者，具体是患有转移性或不可手术切除的尿路上皮癌的高风险患者，具体是具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是如本文所定义的FGFR遗传改变。高风险患者是满足以下一个或多个标准的患者：年龄≥75岁；ECOG PS 2；血红蛋白<10g/dL；内脏转移，具体是肝、肺和/或骨的转移；以及2个或3个贝尔蒙特(Bellmunt)风险因素。在一个实施例中，所述血红蛋白水平是在全血中测量的。在一个实施例中，所述高风险患者是年龄≥75岁的患者。在一个实施例中，所述高风险患者是具有内脏转移，具体是肝、肺和/或骨的转移的患者。在一个实施例中，所述高风险患者是满足至少两个以下标准的患者：年龄≥75岁；ECOGPS 2；血红蛋白<10g/dL；内脏转移，具体是肝、肺和/或骨的转移；以及2个或3个贝尔蒙特风险因素。在一个实施例中，该高风险患者是年龄≥75岁且具有内脏转移，具体是肝、肺和/或骨的转移的患者。
在一个实施例中，该高风险患者是年龄≥75岁且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的客观缓解率是至少40％，具体是约40％、是约41％、是约42％、是约43％、是约44％、是约45％、是约46％、是约47％、是约48％、是约49％、是约50％的患者。具体地，该客观缓解率范围从40％至50％。
在一个实施例中，该高风险患者是年龄≥75岁且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的中位响应持续时间是至少8个月、或至少9个月、或至少10个月、或至少11个月、或至少12个月或至少13个月的患者。
在一个实施例中，该高风险患者是年龄≥75岁且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的无进展生存期是至少5个月的患者。
在一个实施例中，该高风险患者是年龄≥75岁且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的总体生存期是至少13个月或至少14个月的患者。
在一个实施例中，该高风险患者是具有内脏转移(具体是肝、肺和/或骨的转移)且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的客观缓解率是至少30％，具体是约30％、是约31％、是约32％、是约33％、是约34％、是约35％、是约36％、是约37％、是约38％的患者。具体地，该客观缓解率范围从30％至35％。
在一个实施例中，该高风险患者是具有内脏转移(具体是肝、肺和/或骨的转移)且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的中位响应持续时间是至少5个月或至少5.5个月的患者。
在一个实施例中，该高风险患者是具有内脏转移(具体是肝、肺和/或骨的转移)且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的无进展生存期是至少4个月或至少5个月的患者。
在一个实施例中，该高风险患者是具有内脏转移(具体是肝、肺和/或骨的转移)且暴露于厄达替尼(根据如本文披露的给药方案)后的总体生存期是至少10个月、或至少11个月、或至少12个月、或至少13个月的患者。
因此，本发明涉及一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者(具体是癌症患者)施用治疗有效量的厄达替尼，其中该有需要的受试者(具体是癌症患者)是高风险患者，具体是患有转移性或不可手术切除的尿路上皮癌的高风险患者，具体是具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是如本文所定义的FGFR遗传改变。在一个实施例中，该厄达替尼的治疗有效量是每日8mg，具体是每日一次，更具体是在连续的基础上。在一个实施例中，该厄达替尼的治疗有效量是每日9mg，具体是每日一次，更具体是在连续的基础上。厄达替尼的每日量可以作为一种药物组合物或作为多于一种药物组合物施用。在一个实施例中，该8mg剂量的厄达替尼可以作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，每种包含4mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含3mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。在一个实施例中，该9mg剂量的厄达替尼可以作为三种药物组合物施用，具体是三种片剂，每种包含3mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含4mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。在一个实施例中，该患者年龄≥75岁。在一个实施例中，该患者具有内脏转移。在一个实施例中，该患者年龄≥75岁且具有内脏转移。
在一个实施例中，本发明涉及厄达替尼用于制造用于治疗高风险患者(具体是患有转移性或不可手术切除的尿路上皮癌(具体是具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)(具体是如本文所定义的FGFR遗传改变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌)的高风险患者)的癌症的药物的用途。在一个实施例中，厄达替尼以每日8mg的量施用或将要施用，具体是每日一次，更具体是在连续的基础上。在一个实施例中，厄达替尼以每日9mg的量施用或将要施用，具体是每日一次，更具体是在连续的基础上。厄达替尼的每日量可以作为一种药物组合物或作为多于一种药物组合物施用。如本文提及的药物可以包含一种药物组合物或多于一种药物组合物。在一个实施例中，该8mg剂量的厄达替尼可以作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，每种包含4mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含3mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。在一个实施例中，该9mg剂量的厄达替尼可以作为三种药物组合物施用，具体是三种片剂，每种包含3mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含4mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。在一个实施例中，该患者年龄≥75岁。在一个实施例中，该患者具有内脏转移。在一个实施例中，该患者年龄≥75岁且具有内脏转移。
在一个实施例中，本发明涉及将厄达替尼用于治疗高风险患者的癌症，具体是患有转移性或不可手术切除的尿路上皮癌的高风险患者，具体是具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌，具体是如本文所定义的FGFR遗传改变。在一个实施例中，厄达替尼以每日8mg的量施用或将要施用，具体是每日一次，更具体是在连续的基础上。在一个实施例中，厄达替尼以每日9mg的量施用或将要施用，具体是每日一次，更具体是在连续的基础上。厄达替尼的每日量可以作为一种药物组合物或作为多于一种药物组合物施用。在一个实施例中，该8mg剂量的厄达替尼可以作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，每种包含4mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含3mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。在一个实施例中，该9mg剂量的厄达替尼可以作为三种药物组合物施用，具体是三种片剂，每种包含3mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含4mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。在一个实施例中，该患者年龄≥75岁。在一个实施例中，该患者具有内脏转移。在一个实施例中，该患者年龄≥75岁且具有内脏转移。
如在此使用的与数值相连的术语“约”意指具有在数值的上下文中它的通常含义。必要时，词语“约”可以被±10％、或±5％、或±2％、或±1％的数值替代。
所有在此引用的文件都通过引用以其全文结合。
实例
正在进行的2期、多中心、开放标签研究(NCT 02365597)
正在进行2期、多中心、开放标签研究，以评估厄达替尼在患有具有选择性FGFR基因改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌受试者中的功效和安全性。
该研究包括筛选阶段(在首次剂量前的任何时间的分子筛选和首次剂量的30天内的研究筛选)、治疗阶段和治疗后随访阶段。治疗阶段包括从首次剂量到治疗结束随访的期间。随访阶段将延长至受试者死亡、撤回同意、失去随访、或研究结束，以先到者为准。
研究治疗是在28天的周期内施用的。在中期分析1之前，有2个治疗方案。将患者按1:1随机分配至以下2种方案的28天的周期中，直至选择用于进一步研究的方案：方案1(10mg，每日一次，间歇性(7天进行/7天停止)；方案2(6mg，每日一次，连续地)。在进行中期分析1并基于将厄达替尼剂量方案和血清磷酸盐水平联系起来的药代动力学和药效学模型的结果后，对于在此时间点没有达到目标血清磷酸盐水平的患者(患者的血清磷酸盐水平<5.5mg/dL)且在其中未观察到治疗相关不良事件的患者，对方案进行修改以将起始剂量增加至8mg/天连续给药(方案3)，伴随在第14天上调至9mg/天。方案中预见了基于观察到的毒性(治疗相关不良事件(TRAE))的剂量减少。
2期研究计划见图1。
患者
纳入的患者是患有根据实体瘤响应评估标准1.1版可测量的尿路上皮癌的成人。
使用定制测定法，患者需要至少1个FGFR2/FGFR3突变或融合，每个中心实验室检测来自福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤样品的RNA。
患者在至少1线全身化疗前或新辅助化疗或辅助化疗不到12个月的过程中或之后有进展。
允许基于方案标准不适用顺铂治疗的未经化疗患者。顺铂的不适用基于肾功能受损，定义为：1)通过24小时尿测量，肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2；2)由Cockcroft-Gault计算；或3)2级或更高的周围神经病变(不良事件的常见术语标准[CTCAE]4.0版(NationalCancer Institute[美国国家癌症研究所].CTCAE v4.0.NCI,NIH,DHHS.2009年5月29日.NIH出版号09-7473:2009.)。
需要东部肿瘤协作组(ECOG)的行为状态0-2。
先前线治疗的数量没有限制。
允许先前的免疫疗法(例如用PD-L1/PD-1抑制剂治疗)。
患者需要有足够的骨髓、肝脏和肾脏(肌酐清除率≥40mL/min)功能。
尽管有医疗管理，但仍排除磷酸盐水平持续高于正常上限、未控制的心血管疾病、脑转移、已知的乙型肝炎或丙型肝炎、或已知的HIV的患者。
终点
这项正在进行的研究的主要终点是选择的方案的客观缓解率(方案3)。
次要终点包括无进展生存期(PFS)、响应持续时间(DoR)、总体生存期、安全性、预测性生物标志物评估和药代动力学。
评价
使用在筛查30天内、在第一个3个月中每6周一次、在下一个9个月中每12周一次、然后每4至6个月一次进行的放射照相成像直至疾病进展来评估患者的功效。
根据RECIST 1.1版(Eisenhauer EA等人，Eur J Cancer[欧洲癌症杂志]，2009,45(2),228-247)由研究人员评估肿瘤响应。
由研究者连续评估安全性，并基于AE报告的医学综述以及生命体征测量、体格检查、临床实验室检查、ECOG行为状态和其他安全性评估的结果。
结果
对于2015年5月7日至2017年6月10日期间入组的170名患者，提供了基线特征和功效数据，并根据RECIST 1.1(表5)考虑了可评估的响应。
为安全人群提供安全性数据(N＝207，2015年5月7日至2017年12月5日期间入组)，定义为至少接受1个剂量研究治疗的患者。截至2017年12月5日，中位治疗时间为4.2个月，并且患者接受了中位数5个周期的厄达替尼。
在筛查阶段，21％的患者具有符合纳入标准的FGFR突变或融合。
在整个剂量方案中，89％的患者在至少1线先前的全身化疗治疗后有进展。
表5基线特征a
Figure BDA0003206587470000461
Figure BDA0003206587470000471
在所有剂量方案中，确认的客观缓解率为35％(95％CI，28％-43％)，在方案3中用8mg/d连续厄达替尼进行治疗的患者中存在最高率(表6)。所有患者的确诊疾病控制率为76％。大多数用8mg/d连续厄达替尼治疗的患者肿瘤负荷降低(44/59[75％]具有靶损伤直径总和的减少；图2)。
中位无进展生存期为5.1个月，并且在用方案3中8mg/d连续厄达替尼治疗的患者中最长(表6)。
8mg/d连续厄达替尼组(方案3)的中位响应持续时间为5.4个月，并且许多响应持续进行(表6)。
表6.厄达替尼的3种剂量方案的抗肿瘤活性
Figure BDA0003206587470000481
响应时间
方案3中59名患者亚组的响应中位时间为1.41个月，范围为1.1至5.5个月。
在所有剂量方案中，94％(n＝195)的患者报告TRAE；这些中的大多数是1级或2级(表7)。
33％(n＝69)的患者报告3级TRAE，0.5％(n＝1)的患者报告4级TRAE，并且没有与治疗相关的死亡。
AE是可以管理的。
与厄达替尼治疗有关的主要AE的预防建议：
·为了降低高磷酸盐血症的风险，所有患者均建议使用低磷酸盐饮食(每天饮食磷酸盐的摄入量为600mg-800mg)。
·为了减少皮肤影响的风险，建议使用不含酒精的润肤保湿霜并且避免不必要的阳光照射、肥皂、芳香产品和热水浴。
·为了减少指甲影响的风险，建议患者保持其手指和脚趾清洁并修剪指甲。
管理
·在医疗保证，高磷酸盐血症(>5.5mg/dL)时用磷酸盐结合剂管理。
·用另外的局部软膏(如乳酸铵、水杨酸或氧化锌霜剂)管理干性皮肤。
·指甲影响使用局部指甲增强剂进行管理；在严重的情况下应用抗生素或硝酸银。
与FGFR抑制剂类别相关的TRAE通常是1级或2级；在所有剂量方案中，2名患者报告了视网膜病(2级[n＝1]和3级[n＝1])。
在所有剂量方案中，22名(11％)患者由于TRAE而停药。导致治疗中止的最常见的TRAE是虚弱、口干、和掌侧足底红血球感觉异常综合征。
表7.方案3a中≥10％的患者报告的TRAE
Figure BDA0003206587470000491
Figure BDA0003206587470000501
对接受连续的8mg/天的剂量方案的(药物动力学指导下，依照如本文所述的血清磷酸盐，上调至9mg/d，方案3)99例NCT 02365597患者进行分析，以探讨在高风险患者中的功效。患者入组NCT 02365597研究的截止日期是2017年12月21日且用于数据分析的数据截止日期是2018年3月15日。高风险患者被定义为满足以下一个或多个标准的患者：-年龄≥75岁；
-ECOG PS 2(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status[东部肿瘤协作组体能状态]2；Oken M,Creech R,Tormey D,等人.Toxicity and responsecriteria of the Eastern Cooperative Oncology Group[东部肿瘤协作组的毒性和响应标准].Am J Clin Oncol[美国临床肿瘤杂志].1982；5:649-655)
-血红蛋白<10g/dL；
-肝、肺和/或骨的内脏转移；
-2个或3个贝尔蒙特风险因素(Bellmunt J,Choueiri TK,Fougeray R,等人:Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma ofthe urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containingregimens[含铂方案治疗失败的晚期尿路上皮移行细胞癌患者的预后因素].J Clin Oncol[临床肿瘤杂志]28:1850-1855,2010)。
客观缓解率(ORR)、响应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)的结果是通过选择基线变量分析得出的，具有如上述定义的高风险：年龄≥75岁、ECOG PS 2、血红蛋白<10g/dL、内脏转移和2个或3个贝尔蒙特风险因素。
结果：功效结果(表8)显示研究者评估的ORR在对所有患者的初步分析中为40％且在ECOG PS 2除外的所有亚组中为>36％。在高风险亚组中的ORR的范围为从14.3％至53.3％。在2个高风险亚组中ORR达到50％或更高：≥75岁和血红蛋白<10g/dL的患者。
大多数亚组的DOR在5.5至6个月的范围内，例外的分别是≥75岁的患者DOR为13.4个月且ECOG PS 2且无内脏疾病的亚组DOR为2.8个月和4.6个月。
所有亚组的中位PFS为>5个月，ECOG PS 2和贝尔蒙特风险因素2个至3个的亚组除外。在对所有患者的初步分析中，中位PFS是5.52个月。
OS数据尚不成熟，但在大多数亚组中，总体上遵循中位数超过1年的PFS的趋势。在基于年龄、血红蛋白水平和内脏转移的高风险亚组中，对于所有患者的初步分析，中位OS达到或超过13.8个月中位OS。
表8：
Figure BDA0003206587470000521
安全性结果显示于表9中。按亚组划分的3/4级严重不良事件比例无差异，范围为26.7％至36.4％，ECOG PS 2除外。
各个亚组间的剂量修改也大体相似。对于高风险组，年龄≥75岁的患者和具有ECOG PS 2的那些患者具有最高的剂量减少和中断。
亚组中因不良事件的治疗中止率约20％，ECOG PS 2和2个至3个贝尔蒙特风险因素的(分别为57.1％和36.4％)除外。
有7例死亡归因于治疗紧急不良事件。其中六例死亡的发生在疾病进展的背景下，有内脏转移的记录。一例死亡是心脏受损患者的心肌梗塞，不被认为与治疗有关。
这些发现支持，厄达替尼通常提供在高风险患者中，尤其是FGFR改变的晚期尿路上皮癌高风险患者中的功效与总体群体相当。
尽管受样本量小和OS数据不成熟的限制，尿路上皮癌化疗患者中与不良结果相关的通用高风险标准(年龄大、血红蛋白低、内脏疾病、多个贝尔蒙特风险因素)对厄达非替尼治疗的患者ORR无影响。
ECOG PS 2是用厄达替尼治疗的患者中唯一的具有不良PFS和OS影响的统计显著风险因素，具有内脏转移和2个至3个贝尔蒙特风险因素的趋势。这可能与这个组的患者中厄达替尼的高停药率相关。
总体而言，厄达替尼的安全曲线不受高风险特征存在的影响。
表9：
Figure BDA0003206587470000531
Hb，血红蛋白；TEAE，治疗紧急不良事件。
表10报告在2个年龄组(<75岁和≥75岁)中接受连续的8mg/天的剂量方案(药物动力学指导下，依照如本文所述的血清磷酸盐，上调至9mg/d，方案3)(NCT 02365597)的99例患者的风险因素分布。
表10
处理 分类 年龄<75岁 年龄≥75岁
8mg ECOG 0-1 77 15
ECOG 2 6 1
Hb<10 14 1
Hb>＝10 69 15
内脏Y 68 10
内脏N 15 6
贝尔蒙特0-1个 62 15
贝尔蒙特2-3个 21 1
最后一位受试者入组后12个月，按照方案对NCT 02365597进行最终分析。101例用厄达替尼治疗(在28天周期内的每日连续施用8mg厄达替尼，并且如果未达到方案定义的目标血清磷酸盐水平且如果未发生显著与治疗相关的不良事件(TRAE)，则上调至每日9mg)的患者的中位随访时间为约24个月。确认的ORR为40％。中位DOR为5.98个月，31％的响应者DOR≥1年。中位PFS为5.52个月，中位OS为11.3个月。12个月和24个月的生存率分别为49％和31％。中位治疗持续时间为5.4个月。厄达替尼安全性曲线与初步分析一致。随着随访时间的延长，没有发现新的TRAE。患者中中心性浆液性视网膜病变(CSR)事件发生率为27％(27/101)；85％(23/27)为1级或2级；13例患者剂量减少，中断8例，停药3例。在数据截止日期，63％(17/27)已经消退；60％(6/10)持续CSR事件为1级。无治疗相关的死亡。

Claims (45)

1.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，施用一定量的厄达替尼，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，并且其中该有需要的受试者的年龄，具体是该癌症患者的年龄是≥75岁。
2.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，施用一定量的厄达替尼，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，并且其中该有需要的受试者的ECOG PS，具体是该癌症患者的ECOG PS是2。
3.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，施用一定量的厄达替尼，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，并且其中该有需要的受试者的血红蛋白水平，具体是该癌症患者的血红蛋白水平是<10g/dL。
4.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，施用一定量的厄达替尼，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，并且其中该有需要的受试者，具体是该癌症患者具有内脏转移。
5.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，施用一定量的厄达替尼，使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内，并且其中该有需要的受试者，具体是该癌症患者具有2个或3个贝尔蒙特风险因素。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
7.厄达替尼用于制造用于治疗年龄≥75岁的癌症患者的癌症的药物的用途，按一定量使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
8.厄达替尼用于制造用于治疗ECOG PS为2的癌症患者的癌症的药物的用途，按一定量使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
9.厄达替尼用于制造用于治疗血红蛋白水平<10g/dL的癌症患者的癌症的药物的用途，按一定量使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
10.厄达替尼用于制造用于治疗具有内脏转移的癌症患者的癌症的药物的用途，按一定量使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
11.厄达替尼用于制造用于治疗具有2个或3个贝尔蒙特风险因素的癌症患者的癌症的药物的用途，按一定量使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的用途，其中血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
13.厄达替尼，用于在治疗年龄≥75岁的癌症患者的癌症中使用，其中以一定量施用厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
14.厄达替尼，用于在治疗ECOG PS为2的癌症患者的癌症中使用，其中以一定量施用厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
15.厄达替尼，用于在治疗血红蛋白水平<10g/dL的癌症患者的癌症中使用，其中以一定量施用厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
16.厄达替尼，用于在治疗具有内脏转移的癌症患者的癌症中使用，其中以一定量施用厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
17.厄达替尼，用于在治疗具有2个或3个贝尔蒙特风险因素的癌症患者的癌症中使用，其中以一定量施用厄达替尼使得血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内、或者范围从5.5mg/dL至≤9mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
18.根据权利要求13至17中任一项所述使用的厄达替尼，其中血清磷酸盐的水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内。
19.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，在连续的基础上每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次，并且其中该有需要的受试者的年龄，具体是该癌症患者的年龄是≥75岁。
20.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，在连续的基础上每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次，并且其中该有需要的受试者的ECOGPS，具体是该癌症患者的ECOG PS是2。
21.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，在连续的基础上每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次，并且其中该有需要的受试者的血红蛋白水平，具体是该癌症患者的血红蛋白水平是<10g/dL。
22.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，在连续的基础上每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次，并且其中该有需要的受试者，具体是该癌症患者具有内脏转移。
23.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者，具体是癌症患者，在连续的基础上每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次，并且其中该有需要的受试者，具体是该癌症患者具有2个或3个贝尔蒙特风险因素。
24.厄达替尼用于制造用于治疗年龄≥75岁的癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次。
25.厄达替尼用于制造用于治疗具有ECOG PS为2的癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次。
26.厄达替尼用于制造用于治疗具有血红蛋白水平<10g/dL的癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次。
27.厄达替尼用于制造用于治疗具有内脏转移的癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次。
28.厄达替尼用于制造用于治疗具有2个或3个贝尔蒙特风险因素的癌症患者的癌症的药物的用途，其中该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次。
29.厄达替尼，用于在治疗年龄≥75岁的癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次。
30.厄达替尼，用于在治疗具有ECOG PS为2的癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次。
31.厄达替尼，用于在治疗具有血红蛋白水平<10g/dL的癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次。
32.厄达替尼，用于在治疗具有内脏转移的癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次。
33.厄达替尼，用于在治疗具有2个或3个贝尔蒙特风险因素的癌症患者的癌症中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中该癌症是尿路上皮癌、膀胱癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌或肺癌。
35.根据权利要求34所述的方法或用途，其中该癌症是转移性或不可手术切除的尿路上皮癌。
36.根据权利要求34所述的方法或用途，其中该癌症是晚期或转移性胆管癌。
37.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括
a)在连续的基础上向有需要的受试者，具体是癌症患者，每日施用8mg的厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该受试者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在施用厄达替尼的第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次；
并且其中该有需要的受试者，具体是该癌症患者是满足以下一个或多个标准的患者：：年龄≥75岁；ECOG PS 2；血红蛋白<10g/dL；内脏转移，具体是肝、肺和/或骨的转移；以及2个或3个贝尔蒙特风险因素。
38.厄达替尼用于制造用于治疗癌症患者的癌症的药物的用途，其中
a)该药物包含以8mg的量的厄达替尼，并且其中在连续的基础上每日施用该药物，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上将用于每日，具体是每日一次施用的药物中的厄达替尼的量增加至9mg；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，该患者保持每日8mg连续治疗，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次；
并且其中该癌症患者，是满足以下一个或多个标准的患者：：年龄≥75岁；ECOG PS 2；血红蛋白<10g/dL；内脏转移，具体是肝、肺和/或骨的转移；以及2个或3个贝尔蒙特风险因素。
39.厄达替尼，用于在治疗癌症患者的癌症中使用，其中
a)在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
b)在厄达替尼治疗的第一周期期间的治疗日测量该患者的血清磷酸盐水平，具体是在施用厄达替尼的第14天±2天，更具体是在第14天；
c-1)当血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL时，在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-2)当血清磷酸盐水平范围从5.5mg/dL至<7mg/dL并且5.5mg/dL包括在内时，在连续的基础上以每日8mg的量进一步施用厄达替尼，具体是每日一次；
c-3)当血清磷酸盐水平是≥7mg/dL时，将厄达替尼治疗暂时地中断直至血清磷酸盐水平是<5.5mg/dL，并然后在连续的基础上用每日8mg重新开始厄达替尼治疗，具体是每日一次；
并且其中该癌症患者是满足以下一个或多个标准的患者：：年龄≥75岁；ECOG PS 2；血红蛋白<10g/dL；内脏转移，具体是肝、肺和/或骨的转移；以及2个或3个贝尔蒙特风险因素。
40.厄达替尼，用于在治疗年龄≥75岁的患者的具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，并且其中厄达替尼的每日量作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，每种包含4mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含3mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。
41.厄达替尼，用于在治疗年龄≥75岁的患者的具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌中使用，其中在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，并且其中厄达替尼的每日量作为三种药物组合物施用，具体是三种片剂，每种包含3mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含4mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。
42.厄达替尼，用于在治疗具有内脏转移的患者的具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，并且其中厄达替尼的每日量作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，每种包含4mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含3mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。
43.厄达替尼，用于在治疗具有内脏转移的患者的具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌中使用，其中在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，并且其中厄达替尼的每日量作为三种药物组合物施用，具体是三种片剂，每种包含3mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含4mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。
44.厄达替尼，用于在治疗年龄≥75岁且具有内脏转移的患者的具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌中使用，其中在连续的基础上以每日8mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，并且其中厄达替尼的每日量作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，每种包含4mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含3mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。
45.厄达替尼，用于在治疗年龄≥75岁且具有内脏转移的患者的具有选择的FGFR遗传改变(FGFR易位或突变)的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌中使用，其中在连续的基础上以每日9mg的量施用厄达替尼，具体是每日一次，并且其中厄达替尼的每日量作为三种药物组合物施用，具体是三种片剂，每种包含3mg的厄达替尼，或者作为两种药物组合物施用，具体是两种片剂，一种包含4mg的厄达替尼并且另一种包含5mg的厄达替尼。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230152652A (ko) * 2020-12-11 2023-11-03 에라스카, 아이엔씨. 암 치료를 위한 병용 요법
CN112957368A (zh) * 2021-04-02 2021-06-15 南昌大学 一种司维拉姆的新用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170260168A1 (en) * 2015-10-23 2017-09-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2018141921A1 (en) * 2017-02-06 2018-08-09 Janssen Pharmaceutica Nv Cancer treatment

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190280A1 (ar) * 2017-06-02 2019-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات fgfr2 لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170260168A1 (en) * 2015-10-23 2017-09-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2018141921A1 (en) * 2017-02-06 2018-08-09 Janssen Pharmaceutica Nv Cancer treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOAQUIM BELLMUNT等: "Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》, vol. 28, no. 11, 10 April 2010 (2010-04-10), XP055646394, DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4599 *

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