BR112021012982A2 - Controle automatizado de processo simultâneo - Google Patents

Abstract

controle automatizado de processo simultâneo. a presente invenção refere-se a método e sistema de controle automático simultâneo de pelo menos duas características de processo de produção contínua com pelo menos um fluxo de fluido, pelo menos duas operações unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo e pelo menos um volume de condicionamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CONTRO- LE AUTOMATIZADO DE PROCESSO SIMULTÂNEO".

[0001] Em um processo contínuo de purificação de proteínas, vá- rias características do processo devem ser mantidas dentro de interva- los específicos ao longo de toda a duração do processo. Por outras palavras, em um processo contínuo ocorrem ao mesmo tempo diferen- tes etapas de processo que podem exigir diferentes valores de carac- terísticas de processo, tais como pH e condutividade. Por conseguinte, é necessário assegurar que estas características de processo se en- contram dentro de uma faixa aceitável em qualquer momento e em qualquer operação unitária ao longo de todo o processo.

[0002] Tipicamente, o ajustamento das características do processo ocorre em um tanque/saco intermediário. Contudo, diferentes caracte- rísticas de processo podem influenciar umas às outras, por exemplo, o agente de ajuste de pH influencia a condutividade, e tanto os agentes de ajuste de pH como os agentes de pH e de condutividade, bem co- mo o próprio fluxo de entrada (processo) influencia o nível de enchi- mento de um determinado saco de compensação. Assim, por exemplo, surge o desafio de como ajustar o nível de pH e a condutividade de um dado fluxo de processo de entrada contínua vindo de uma dada ope- ração unitária para um tanque/saco intermediário de tal forma que o fluxo de saída desse saco tenha o nível de pH necessário e a conduti- vidade necessária para a operação unitária seguinte, mantendo o peso - isto é, o nível de enchimento - do tanque/saco intermediário dentro de um intervalo aceitável. Ao mesmo tempo, um controle automático do processo tem de ter em conta outros eventos, por exemplo, que o fluxo de entrada ocasionalmente faz uma pausa e o recomeço.

[0003] Além disso, o sistema de controle automático do processo tem de manter limites de operação apertados, mesmo em uma situa- ção em que uma operação unitária compreende um fluxo contínuo de entrada e um fluxo contínuo de saída.

[0004] Ao mesmo tempo, um controle automatizado do processo tem de ter em conta outros eventos, por exemplo, que o fluxo de en- trada de dados ocasionalmente faz pausas e as retomadas.

[0005] Assim, existe a necessidade de uma estratégia de controle de processos melhorada que trate automaticamente os diferentes de- safios que surgem durante os processos de produção contínua.

[0006] Surpreendentemente, verificou-se que estes desafios po- dem ser enfrentados utilizando um método de controle automático si- multâneo de pelo menos duas características de processo de produ- ção contínua com pelo menos um fluxo de fluido, pelo menos duas operações unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo, e pelo menos um volume de condicionamento, compreendendo pelo menos um dos seguintes: a) pelo menos um subsistema para controlar automatica- mente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento; e/ou b) pelo menos um subsistema para influenciar automatica- mente pelo menos um atuador baseado em uma combinação de regu- lação de alimentação para frente e controle de realimentação.

[0007] Surpreendentemente, verificou-se que através da utilização do referido método os diferentes desafios que surgem durante os pro- cessos de produção contínua podem ser tratados automaticamente, resultando em uma estratégia melhorada de controle do processo.

[0008] Em detalhe em relação a pelo menos um subsistema a) pa- ra controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâ- neo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, embora os pelo menos dois atuadores influenciem o mesmo volume de condicio- namento e, portanto, também influenciam um ao outro as pelo menos duas características do processo ainda podem ser mantidas dentro de intervalos de funcionamento aceitáveis sem causar sobrecarga do pelo menos um volume de condicionamento.

[0009] Além disso, em relação ao caso b) do pelo menos um sub- sistema para influenciar automaticamente pelo menos um atuador com base em uma combinação de regulação de avanço e controle de rea- limentação, o subsistema que realiza o método de controle automático mantém limites de operação apertados através da influência de pelo menos um atuador com base em uma combinação de regulação de avanço e controle de realimentação. Isto é surpreendente, uma vez que um controle automatizado também é possível utilizando apenas controle de realimentação ou regulação de alimentação para frente, no entanto, a combinação permite um controle especialmente apertado.

[0010] Em uma concretização do método de controle automático simultâneo de pelo menos duas características de um processo de produção contínua, o método é ainda caracterizado por: a) se o método compreende pelo menos um subsistema pa- ra controlar automaticamente pelo menos dois atuadores que influen- ciam o mesmo volume de condicionamento, o pelo menos um subsis- tema para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento con- trola pelo menos as duas características do processo através de: - detectar simultaneamente pelo menos duas característi- cas do fluxo do fluido através de pelo menos dois sensores indepen- dentes; - calcular pelo menos dois valores atuantes, um para cada uma das pelo menos duas características medidas, no pelo menos um sistema de controle de processo; - influenciar através dos referidos pelo menos dois valores atuantes, pelo menos dois atuadores,

e/ou b) se o método compreende pelo menos um subsistema pa- ra influenciar automaticamente pelo menos um atuador baseado em uma combinação de regulação de avanço e controle de realimentação, o pelo menos um subsistema para influenciar automaticamente pelo menos um atuador baseado em uma combinação de regulação de avanço e controle de realimentação influencia pelo menos as duas ca- racterísticas do processo através de: - detectar pelo menos uma característica de pelo menos um volume de condicionamento a montante de uma das pelo menos duas operações unitárias com pelo menos um sensor; - detectar pelo menos uma característica relacionada com o carregamento da referida uma das pelo menos duas operações unitá- rias; - calcular pelo menos um valor atuante no pelo menos sis- tema de controle de processo pelo menos com base na detectada pelo menos uma característica de pelo menos um volume de condiciona- mento a montante da referida uma das pelo menos duas operação uni- tárias, bem como da pelo menos uma característica relacionada com o carregamento da referida uma das pelo menos duas operações unitá- rias; - influenciar pelo menos um atuador através do referido pe- lo menos um valor de atuante; em que a referida influência do atuador se baseia assim em uma combinação de regulação de alimentação para frente derivada de pelo menos uma característica detectada relacionada ao carregamento da uma referida das pelo menos duas operações unitárias e controle de realimentação derivada de pelo menos uma característica detecta- da de pelo menos um volume de condicionamento.

[0011] Para um técnico no assunto arte é óbvio que o subsistema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em si- multâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento em simultâneo também pode incluir apenas um sensor, se esse sensor puder detectar pelo menos duas características do fluxo de fluido em simultâneo.

[0012] Além disso, é óbvio para um técnico no assunto que a in- fluência do pelo menos um sistema de controle de processo nos pelo menos dois atuadores através dos pelo menos dois valores de atuação também pode incluir que a definição dos atuadores, por exemplo, uma taxa de bomba não é alterada. Isto pode acontecer, por exemplo, se o valor de acionamento não tiver sido alterado desde que o valor de aci- onamento anterior foi calculado pelo menos um sistema de controle de processo, por exemplo, porque a característica real do processo não foi alterada.

[0013] Para um técnico no assunto é ainda mais óbvio que a etapa do método de detecção de pelo menos uma característica relacionada com o carregamento da uma referida das pelo menos duas operações unitárias pode incluir a detecção de pelo menos uma característica re- lacionada com o carregamento da referida operação unitária direta- mente antes, depois ou em paralelo com a referida operação unitária ou a detecção dentro do volume de condicionamento pelo menos um a montante da referida operação unitária.

[0014] Tal como aqui utilizado, a expressão "pelo menos um" sig- nifica um ou mais.

[0015] Também deve ser entendido que, como aqui utilizado, os termos "o," "um", ou "uma", significam "pelo menos um", são entendi- dos como abrangendo tanto o plural como o singular, e não devem ser limitados a "apenas um", salvo indicação explícita em contrário.

[0016] Tal como aqui utilizado, o termo "automatizado" ou "auto- maticamente" refere-se ao fato de que não é necessária qualquer in-

tervenção humana.

[0017] Como aqui utilizado, o termo "contínuo" refere-se a um mé- todo para realizar pelo menos duas etapas de método e/ou operações unitárias em série em que o fluxo de fluido de saída (fluxo de fluido) de uma etapa a montante é transportado para uma etapa a jusante. À etapa a jusante começa a processar o fluxo de fluido antes da etapa a montante estar concluída. Assim, o transporte ou transferência contí- nua de um fluxo de fluido de uma unidade a montante para uma uni- dade a jusante significa que a unidade a jusante já está em funciona- mento antes de o fluxo a montante ser encerrado, ou seja, que duas unidades ligadas em série processam simultaneamente o fluxo de flui- do que as atravessa.

[0018] Assim, um processo contínuo é um processo que funciona continuamente e um processo de produção contínuo é um processo de produção que funciona continuamente.

[0019] Como aqui utilizado, o termo "operação unitária" refere-se a uma etapa de método em um processo de produção e/ou ao dispositi- vo que realiza a referida etapa de método em um processo de produ- ção. Exemplos de operações unitárias na purificação de proteínas são uma cromatografia, uma filtração, uma diafiltração, uma ultrafiltração, etc.

[0020] Se o termo "alimentação e sangria" for utilizado em relação a uma operação unitária, refere-se a uma operação unitária, caracteri- zada por um fluxo de entrada e saída contínuas. Um exemplo de uma operação unitária de alimentação e sangria é um caso em que o fluxo de saída tem uma concentração alvo aumentada que pode ser ajusta- da, por exemplo, em uma operação de unidade de ultrafiltração. Um exemplo diferente de uma operação unitária de alimentação e de san- gria é o caso em que o pH e/ou a condutividade do fluxo de saída é diferente do pH e/ou da condutividade do fluxo de entrada. Mesmo nestas situações, que são difíceis de controlar, o sistema de controle automático do processo é capaz de manter limites de operação aper- tados.

[0021] Como aqui utilizado, o termo "corrente de fluido" ou "fluxo de fluido" refere-se a um fluxo de líquido e/ou gás. No sentido da des- crição atual refere-se normalmente ao fluxo de líquido entre as duas operações de pelo menos uma unidade. A corrente de fluido pode compreender espécies dissolvidas ou parcialmente dissolvidas como uma proteína de interesse, ou os seus precipitados ou cristais, sais, açúcares e componentes celulares como tipos de DNA ou RNA e/ou sais, floculações, precipitações e/ou cristais.

[0022] Para um técnico no assunto, é evidente que pode haver momentos em um processo de produção contínua em que o fluxo de fluidos é interrompido. Nesse caso, pode acontecer que o fluxo de flui- do tenha de fazer uma pausa, e, portanto, o fluido do sistema que normalmente fluirá - como descrito na definição acima - continua a ser o fluxo de fluido mesmo que não flua enquanto o processo de produ- ção contínua fizer uma pausa.

[0023] Tal como aqui utilizado, o termo "fluxo de produto" é utiliza- do indiferentemente com os termos "fluxo de produto" e "fluxo de pro- cesso" refere-se a um fluido sem células de uma mistura de fluido de cultura celular heterogênea que compreende uma proteína de interes- se, ou as suas frações isoladas, como concentrados, diluições de elua- tos, etc. Por uma questão de clareza, o fluxo de produto é também uma "corrente de fluido" ou "fluxo de fluido" no sentido desta descri- ção. Assim, o fluxo de produto de entrada entra em uma operação uni- tária, enquanto que o fluxo de produto de saída sai da operação unitá- ria.

[0024] Um exemplo de um sistema de controle de processos é o PCS7 da Siemens. Outro exemplo seria o Delta-V.

[0025] Como aqui utilizado, o termo "volume de condicionamento" refere-se a uma porção do fluxo de fluido, ou seja, um volume de flui- do, no qual ocorre a detecção simultânea de pelo menos duas caracte- rísticas do fluxo de fluido, e/ou no qual ocorre a detecção de pelo me- nos uma característica, e/ou no qual ocorre a detecção de pelo menos uma característica de pelo menos um volume de condicionamento.

[0026] Para um técnico no assunto é claro que o volume de acon- dicionamento faz normalmente parte de uma operação unitária, mas que o volume de acondicionamento também pode ser situado entre duas operações unitárias.

[0027] Em uma concretização do método e do sistema aqui des- crito, o volume de acondicionamento é selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos um saco de compensação - também refe- rido como tanque intermediário, saco intermediário ou tanque de com- pensação - e/ou em pelo menos um circuito de homogeneização - também referido como circuito de circulação - e/ou pelo menos um dispositivo de tempo de residência, e/ou um comprimento de tubagem definido.

[0028] Em uma concretização preferencial do método de controle automático simultâneo de pelo menos duas características de proces- so de produção contínua com pelo menos um fluxo de fluido, pelo me- nos duas operações unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo, e pelo menos um volume de condicionamento, compreen- dendo pelo menos um subsistema para controlar automaticamente pe- lo menos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condici- onamento, o volume de condicionamento é selecionado a partir do grupo consistindo de pelo menos um saco de compensação - também referido como tanque intermédio ou tanque de compensação - e/ou em pelo menos um circuito de homogeneização - também referido como circuito de circulação. Por outras palavras, é possível manter ou recir-

cular um volume de fluido no volume de condicionamento.

[0029] Em uma concretização do método de controle automático simultâneo de pelo menos duas características de processo de produ- ção contínua com pelo menos um fluxo de fluido, pelo menos duas operações unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo, e pelo menos um volume de condicionamento, compreendendo pelo menos um subsistema para influenciar automaticamente pelo menos um atuador com base em uma combinação de regulação de avanço e controle de realimentação, o volume de condicionamento pode ser rea- lizado como comprimento de tubagem definido. Em tal cenário, a pres- são do comprimento definido da tubagem é medida como característi- ca do volume de condicionamento.

[0030] Como aqui utilizado, o termo "dispositivo de tempo de resi- dência" refere-se a um dispositivo como um inversor de fluxo enrolado (Klutz et al. 2016), um inversor de fluxo helicoidal (WO2019063357), um tanque agitado ou cascata de tanque agitado, no qual uma porção definida do fluxo de fluido passa um período de tempo pré- determinado.

[0031] Tal como aqui utilizado, o termo "sensor" é utilizado indistin- tamente com o termo "detector".

[0032] Como aqui utilizado o termo "características do fluxo de flu- ido" refere-se a uma propriedade do fluxo de fluido. Exemplos de ca- racterísticas de um fluxo de fluido são: valor de pH, valor de condutivi- dade, densidade de carga de um produto, condutividade, absorção do efluente, conteúdo proteico alvo, concentração de contaminantes co- elutantes, concentração do produto, pureza, rendimento, taxa de pro- dução e entrada e saída da especificação.

[0033] Como aqui utilizado, o termo "característica de pelo menos um volume de condicionamento" refere-se a uma propriedade do pró- prio volume de condicionamento, por exemplo, o peso de um saco de compensação ou o nível de enchimento de um circuito de homogenei- zação, tubagem e/ou saco de compensação.

[0034] Como aqui utilizado, o termo "conversor" refere-se a um dispositivo que converte o sinal transmitido pelo sensor em um sinal que o sistema de controle do processo pode processar.

[0035] Como aqui utilizado o termo "característica real do proces- so" ou "característica do processo" refere-se a um valor específico de uma característica do fluxo de fluido, ou a uma característica de pelo menos um volume condicionante, uma vez que está realmente presen- te nas circunstâncias dadas.

[0036] Como aqui utilizado, o termo "valor fixado" é utilizado alter- nadamente com os termos "ponto fixado", "valor fixado" e "valor-alvo", e refere-se a um valor específico de uma característica do fluxo do flu- ido, tal como deve estar nas circunstâncias dadas e/ou em um ponto específico no tempo.

[0037] Como aqui utilizado, o termo "valor de acionamento" refere- se a um valor que é utilizado para influenciar um atuador.

[0038] Como aqui utilizado, o termo "atuador" refere-se a um dis- positivo capaz de influenciar o processo de produção contínua através do ajuste das características do processo, e/ou através do ajuste do fluxo do fluido. Exemplos de atuadores são uma bomba, uma válvula.

[0039] Como aqui utilizado, o termo "sensor para carregamento de uma operação unitária" refere-se a um sensor que detecta diretamente quanta proteína de interesse já está presente em uma dada operação unitária ou um sensor, onde com base no valor detectado se pode de- terminar quanta proteína de interesse já está presente em uma dada operação unitária. Um exemplo para um sensor de carregamento de uma operação unitária é um sensor UV.

[0040] Em uma concretização do método de controle automático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínuo com pelo menos duas opera- ções unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo, e pelo menos um volume de condicionamento, o pelo menos um sistema de controle de processo compreende ainda: c) pelomenos um subsistema para equiparação das ta- xas de fluxo de unidades escravas com as taxas de fluxo de outras unidades escravas ou unidades principais com a condição de que, no caso de várias unidades principais, seja aberto um fluxo auxiliar, e compreendendo: . pelo menos uma unidade principal, pelo menos uma unidade escrava, por exemplo, pelo menos as duas operações das referidas unidades, cada unidade escrava influencia pelo menos um volume tampão em que cada volume tampão é fornecido sob a forma de um tanque de compensação e/ou tubagem expansível, bem como pelo menos um sensor para cada volume tampão.

[0041] Este subsistema para equiparação das taxas de fluxo de unidades escravas às taxas de fluxo de pelo menos uma unidade prin- cipal ou outras unidades escravas permite o ajustamento automático da taxa de fluxo.

[0042] Como aqui utilizado, o termo "unidade principal" refere-se a uma operação unitária que determina predominantemente uma taxa de fluxo. Como tal, uma unidade principal compreende pelo menos um dispositivo para transportar o fluxo do produto, geralmente uma bomba ou uma válvula, de preferência, uma bomba. O sistema para o proces- so de produção pode também compreender várias unidades principais. Exemplos de unidades principais são uma cromatografia e uma ultrafil- tração.

[0043] Como aqui utilizado o termo "unidade escrava" refere-se a uma operação unitária em que o valor-alvo da taxa de fluxo é obtido através do controle do estado de um volume tampão variável na mes-

ma unidade ou numa unidade adjacente ao longo do fluxo do produto. Por outras palavras, uma unidade escrava deve adaptar-se a outra unidade no que diz respeito a sua taxa de fluxo. No caso de um volu- me de condicionamento, essa adaptação é necessária, uma vez que o volume de condicionamento tem de equilibrar, ou seja, compensar a taxa de fluxo de entrada para ajustar o pH e a condutividade do fluxo do fluido através do ajuste da taxa de fluxo do agente pH (set) e do agente de condutividade (set).

[0044] Como aqui utilizado, o termo "fluxo auxiliar" refere-se a um fluxo de fluido que compensa a diferença entre as taxas de fluxo de duas unidades principais, ou seja, é, de preferência, um fluxo não car- regado de produtos, ou um fluxo carregado de resíduos, que é trans- portado para dentro ou fora do fluxo de produtos, respectivamente. Os fluxos auxiliares que são transportados para o fluxo de produtos po- dem ser controlados.

[0045] Em uma concretização preferida do método de controle au- tomático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínuo, o método compreen- de pelo menos um subsistema para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condicio- namento, e compreende ainda as etapas de: - transmitir referidas pelo menos duas características do fluxo de fluido detectado pelos pelo menos dois sensores independen- tes como sinais para pelo menos dois conversores que convertem os sinais em sinais convertidos, e - transmitir os pelo menos dois sinais convertidos para o sistema de controle de processo para o pelo menos um sistema de controle de processo.

[0046] Para um técnico no assunto é óbvio que o pelo menos um subsistema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atua-

dores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicio- namento também pode incluir apenas um conversor, se esse conver- sor puder converter pelo menos dois sinais em simultâneo. Além disso, podem ser possíveis casos de pelo menos duas características do flu- xo de fluido, em que o sensor pode transmitir diretamente pelo menos duas características do fluxo de fluido sob a forma de pelo menos dois sinais para o pelo menos um sistema de controle de processo.

[0047] Em uma concretização do método de controle automático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínua, o método que compreende pe- lo menos um subsistema a) para controlar automaticamente pelo me- nos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento compreende ainda as etapas de: - transmitir referidas pelo menos duas características do fluxo de fluido detectado pelos pelo menos dois sensores independen- tes como sinais para pelo menos dois conversores que convertem os sinais em sinais convertidos, e - transmitir os pelo menos dois sinais convertidos para o pe- lo menos um sistema de controle de processo, - bem como cálculos adicionais.

[0048] Tal como aqui utilizado, o termo "cálculos adicionais" refe- re-se ao fato de ter sido surpreendentemente descoberto que é vanta- joso efetuar cálculos adicionais, tais como, por exemplo, multipli- car/adicionar/subtrair/integrar na característica real determina- da/medida do processo, a fim de determinar um ponto de ajuste corri- gido/artificial e, assim, um valor atuante corrigido, por exemplo, em- pregando um controlador de retorno em cascata e/ou controle de avanço. Por exemplo, na FIG. 2, o emprego de cálculos adicionais re- sulta em um ponto de ajuste corrigido/artificial, levando assim a um valor de acionamento corrigido, o que por sua vez leva a uma caracte-

rística de processo real mais próxima do ponto de ajuste.

[0049] Os cálculos adicionais são sempre efetuados no método a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores que influ- enciam o mesmo volume de condicionamento, mas dependendo das circunstâncias dadas, a característica real do processo não tem de di- ferir do valor do ponto de ajuste.

[0050] Em uma concretização do método de controle automático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluidos de um processo de produção contínua, o método compreende pelo menos dois subsistemas.

[0051] Em uma concretização adicional do método de controle au- tomático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínua, o método compreen- de os três subsistemas. Por outras palavras, o pelo menos um sistema de controle de processo executa os três métodos empregando os dife- rentes subsistemas em paralelo, resultando em um ótimo controle au- tomatizado do processo.

[0052] Em um outro aspecto, o que aqui se descreve re- fere-se a um sistema de controle automático de pelo menos duas ca- racterísticas de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínuo com pelo menos duas operações unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo, e pelo menos um volume de condicionamento, compreendendo pelo menos um dos seguintes: a) pelomenos um subsistema para controlar automati- camente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento compreendendo pelo menos dois sensores independentes que detectam simultaneamente pelo menos duas características do fluxo de fluido e pelo menos um sistema de controle de processo que, com base nas referidas pelo menos duas características do fluxo de fluido, calcula pelo menos dois valores de atuação, um para cada uma das pelo menos duas características me- didas, que influenciam pelo menos dois atuadores, e/ou b) pelo menos um subsistema para influenciar automatica- mente pelo menos um atuador baseado em uma combinação de regu- lação de avanço e controle de realimentação compreendendo pelo menos um volume de condicionamento a montante de pelo menos du- as operações unitárias com pelo menos um sensor para uma caracte- rística de pelo menos um volume de condicionamento, bem como pelo menos um sensor para carregamento da referida operação de pelo menos uma unidade, e pelo menos um atuador que influencie a referi- da pelo menos uma operação unitária.

[0053] Em uma concretização do aspecto acima referido relativo a um sistema de controle automático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contí- nuo com pelo menos duas operações unitárias, pelo menos um siste- ma de controle de processo e pelo menos um volume de condiciona- mento, o sistema também compreende: c) pelo menos um subsistema para a equiparação das ta- xas de fluxo de unidades escravas com as taxas de fluxo de outras unidades escravas ou unidades principais com a condição de que, no caso de várias unidades principais, seja aberto um fluxo auxiliar, e compreendendo: * pelo menos uma unidade principal, pelo menos uma uni- dade escrava, por exemplo, pelo menos as duas operações das referi- das unidades, cada unidade escrava influencia pelo menos um volume tampão em que cada volume tampão é fornecido sob a forma de um tanque de compensação e/ou tubagem expansível, bem como pelo menos um sensor para cada volume tampão. Por outras palavras, nes- te aspecto, o sistema de controle automático compreende os três sub-

sistemas a), b) ec).

[0054] Em uma concretização do sistema de controle automático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínua, o subsistema de controle au- tomático de pelo menos dois atuadores em simultâneo compreende ainda pelo menos dois conversores para os quais os pelo menos dois sensores independentes transmitem pelo menos duas características do fluxo de fluido sob a forma de pelo menos dois sinais, e que depois convertem os pelo menos dois sinais e transmitem os pelo menos dois sinais convertidos para o pelo menos um sistema de controle de pro- cesso.

[0055] Em uma concretização preferida do método e sistema aqui descrito é um processo contínuo de produção de biomoléculas.

[0056] Na mesma ou em uma concretização diferente preferida do sistema de controle automático, o fluxo de fluido é um fluxo de fluido contínuo.

[0057] Dentro do presente pedido, controle (em alemão "Regeln") refere-se à medição do valor a ser influenciado (variável de controle) e à comparação contínua do referido valor atual com o valor desejado (valor-alvo) e, dependendo do desvio entre a variável de controle e o valor-alvo, um controlador calcula o valor de acionamento fornecido ao atuador para minimizar o desvio, resultando na aproximação da variá- vel de controle ao valor-alvo. Por conseguinte, trata-se de um circuito de controle de realimentação ou fechado. O termo feed back - ou re- torno - refere-se a um mecanismo de controle que leva em conta as características do processo, e também afeta a mesma característica do processo que foi/foram levada em conta.

[0058] Em contraste, regulação (em alemão "Steuern") refere-se à definição de um determinado valor atuante, tal como uma taxa de bomba, para um valor específico durante um determinado período de tempo, sem que fatores ou características externas ou internas do pro- cesso assumam uma influência sobre o referido valor atuante específi- co.

[0059] Além disso, o termo alimentação direta - ou feedforward - refere-se a um mecanismo de regulação que tem em conta as caracte- rísticas do processo, mas sem as afetar, pelo que não há influência do regulamento de alimentação direta nas características do processo que introduzem o regulamento de alimentação direta.

[0060] Assim, uma combinação de regulação de alimentação para frente e controle de realimentação, como descrito no subsistema b), é vista como um mecanismo de controle, porque uma componente de retorno é composta. No exemplo apresentado na FIG. 4, o componen- te de retorno é o sinal UV e o componente de avanço é a velocidade da bomba de alimentação, que não é influenciada pelo valor de atua- ção que afeta a bomba de purga.

[0061] Além disso, através da utilização de uma entrada de ali- mentação direta para os cálculos adicionais efetuados, a definição au- tomática de um ponto de ajuste artificial pode ser contornada.

[0062] Como aqui utilizado, o termo "controlador proporcional- integral-derivado" refere-se a um controlador a três períodos. Em ge- ral, a parte proporcional (P)-parte de um controlador proporcional- integral-derivado indica a amplificação do desvio de controle, a parte integral (I)-parte caracteriza o tempo de integração do desvio de con- trole e a parte derivada (D)-parte caracteriza o tempo de diferenciação do desvio de controle.

[0063] Como aqui utilizado, o termo "controlador fuzzy" refere-se a um forte controlador proporcional com limitação de saída que resulta em um fluxo volumétrico ligado/desligado.

[0064] Em uma concretização do primeiro subsistema, a parte D é colocada a zero, deixando apenas as partes P e | para parametriza-

ção.

[0065] Em uma concretização, pelo menos um subsistema para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâneo, a detecção simultânea das pelo menos duas características do fluxo de fluido entre as duas operações de pelo menos unidade realiza-se em pelo menos um volume de condicionamento selecionado do grupo constituído por pelo menos um saco de compensação - também referi- do como tanque intermediário ou tanque de compensação - e/ou em pelo menos um circuito de homogeneização - também referido como circuito de circulação - e/ou comprimento de tubagem definido.

[0066] Como aqui utilizado, o termo "circuito de homogeneização" ou "circuito de circulação" refere-se a um pedaço de tubo, que permite que o fluxo do processo circule, por exemplo, bombeado no referido pedaço de tubo até que uma característica desejada seja atingida.

[0067] Para um técnico no assunto, é claro que o sistema de con- trole de processo do método de controle automático de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido aqui descrito pode compreender apenas um dos subsistemas a), b) ou c), ou qualquer combinação dos subsistemas a), b) e/ou c), isto é, a) e b), a) ec), b)ec)oua),b)ec).

[0068] Além disso, é claro para um técnico no assunto que os pelo menos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condi- cionamento controlado simultaneamente pelo subsistema a) podem influenciar o volume de condicionamento do subsistema b), ou seja, existe apenas um volume de condicionamento.

[0069] Além disso, é claro para um técnico no assunto que os ca- sos aqui apresentados para empregar os dois subsistemas, isto é, um circuito de homogeneização ligado a um saco de compensação para pelo menos um subsistema para controlar automaticamente pelo me- nos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento e uma unidade de ultrafiltração para pelo menos um subsistema para influenciar automaticamente pelo menos um atu- ador com base em uma combinação de regulação de alimentação para frente e retorno são apenas exemplos, e, dependendo das circunstân- cias, também um circuito de homogeneização ligado a um saco de compensação pode representar um subsistema para influenciar auto- maticamente pelo menos um atuador com base em uma combinação de regulação de alimentação para frente e controle de realimentação, enquanto que uma operação de unidade de ultrafiltração também pode incluir um volume de condicionamento.

[0070] Por outras palavras, em um exemplo do método de controle automático simultâneo de pelo menos duas características de proces- so de um fluxo de fluido de um processo de produção contínuo aqui descrito, a segunda das operações de pelo menos duas unidades é uma operação de ultrafiltração, e o volume de acondicionamento é um tanque intermediário ligado a um circuito de homogeneização. Neste exemplo, ambos os subsistemas a) e b) do método de controle auto- mático simultâneo de pelo menos duas características de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínua podem ser aplicados isoladamente, ou em combinação.

[0071] Em uma concretização preferida de pelo menos um subsis- tema a) para o controle automático de pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, a detecção simultânea de pelo menos duas características do fluxo de fluido entre as duas operações de pelo menos uma unidade realiza-se em pelo menos um circuito de homogeneização ligado a um saco de compensação.

[0072] Em uma concretização preferida do primeiro subsistema a), as duas características simultaneamente detectadas são, pelo menos, o pH e a condutividade.

[0073] Em uma concretização preferida de pelo menos um subsis- tema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, a medição das características do processo tem um tempo morto curto (atraso temporal) permitindo uma medição em tempo real das pelo menos duas características do processo. Além disso, o volume de condicionamento também oferece um curto tempo morto, ou seja, o tempo necessário por uma determinada influência - por exemplo, uma perturbação de uma característica do fluxo do fluido, tal como uma al- teração no valor de pH - até que essa alteração tenha sido comunica- da ao sistema de controle do processo.

[0074] Em uma concretização preferida de pelo menos um subsis- tema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores simultaneamente que influenciam o mesmo volume de condicionamen- to, o nível de enchimento do volume de condicionamento é detectado por um sensor de peso e/ou um sensor de pressão, e controlado pelo sistema de controle de processo através de um mecanismo de contro- le de realimentação em paralelo com os Controladores PID para pH e condutividade (cf, FIG 1).

[0075] Um exemplo para um sensor de peso é uma balança. Um exemplo para um sensor de nível de enchimento é um sensor de ca- pacidade, ou um sensor de pressão hidrostática.

[0076] Em uma concretização preferida de pelo menos um subsis- tema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, pelo menos duas características do fluxo de fluido e pelo menos uma característica de pelo menos um volume de condicionamento são de- tectados por pelo menos três sensores. Assim, o sistema desta con- cretização preferida compreende pelo menos três conversores e pelo menos três valores de atuação são calculados pelo menos por um sis-

tema de controle que influencia pelo menos três atuadores.

[0077] Em uma concretização especialmente preferida de pelo menos um subsistema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, pelo menos duas características do fluxo de fluido e pelo menos uma característica de pelo menos um volume de condicio- namento detectado por pelo menos três sensores são pH, condutivi- dade e nível de enchimento, por exemplo, o peso do volume de condi- cionamento, por exemplo, um saco de compensação ligado a um cir- cuito de homogeneização.

[0078] Em um exemplo específico de pelo menos um subsistema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em si- multâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, o flu- xo de entrada do produto entra em um circuito de homogeneização a partir de uma operação de unidade anterior - isto é, é denominado a entrada intermediária na FIG. 1. Neste exemplo específico, um saco de compensação é ligado ao circuito de homogeneização. Assim, quer no circuito de homogeneização e/ou no saco de compensação, pelo menos um detector para o nível de pH, condutividade e peso do saco de compensação está presente. Os detectores são independentes uns dos outros, e medem simultaneamente e em paralelo características representativas do fluxo do fluido circulado. Neste exemplo, o circuito de circulação e o saco de compensação juntos têm um tempo morto curto. O sistema de controle de processo influencia três atuadores, aqui uma bomba para o agente de ajuste de pH, uma bomba para o agente de ajuste de condutividade e uma bomba para bombear o flui- do do saco de compensação, ou seja, controlar o nível de enchimento do saco de compensação, através de valores de atuação calculados com base nos sinais detectados para o nível de pH, condutividade e peso através da utilização de alimentação para a frente, retorno (com controlador PID) e cálculos avançados para a determinação dos valo- res de atuação da bomba do agente de pH e da bomba do agente de condutividade, bem como o controle de realimentação para a determi- nação do valor de atuação da bomba que influencia o peso. As três bombas influenciam o mesmo elemento de condição, ou seja, o mes- mo saco de compensação ligado a um circuito de homogeneização.

[0079] No exemplo específico da FIG. 1, o Controlador PID para pH é parametrizado para agir mais lentamente do que o Controlador PID para condutividade. Especificamente, neste exemplo escolhido, a condutividade é regulada 5x mais rapidamente do que o valor do pH. Assim, a adição mais rápida de água como agente de regulação de condutividade pode neutralizar a influência do agente de regulação de pH na condutividade, assegurando assim que o fluxo do produto que deixa o elemento de condição tenha valores de pH e condutividade dentro da faixa requerida pela operação de unidade subsequente. Em detalhe, a fim de ilustrar melhor o princípio, assume-se que neste exemplo específico os elementos proporcionais dos Controladores PID para pH e condutividade são definidos para um valor específico para inibir uma sobreposição durante a adição do agente de configuração individual, por um lado, mas ainda assim. O elemento integral controla o desvio que deve ser minimizado em 80% em um período de tempo pré-determinado (por exemplo, um valor de pH de 5,5 deve ser alcan- çado a 80% em 10 min), (por exemplo, o valor do pH do elemento pro- porcional é influenciado através da adição de um agente de pH fixado, o que também influenciou a condutividade. A condutividade propria- mente dita, por outro lado, é regulada através do elemento integral, o qual, por exemplo, é fixado de modo a que uma condutividade especí- fica seja atingida a 80% dentro de 2 min através da adição de água, ou seja, diluição do agente de pH fixado). O elemento derivado é respon- sável pela taxa de variação do valor efetivamente medido, e é fixado em O neste exemplo. É preferível que a parte integrante seja maior do que o tempo morto do sistema, caso contrário a regulação do sistema pode aumentar excessivamente.

[0080] Além disso, neste exemplo o nível de enchimento do volu- me de acondicionamento é detectado por um detector de peso, e o valor de atuação do nível de enchimento do volume de acondiciona- mento é calculado pelo sistema de controle de processo através de um controlador proporcional-integral (PI). Neste exemplo específico, o va- lor definido, isto é, o nível alvo de enchimento do saco de compensa- ção é definido em 30%, e a Parte-P é definida em 1. Em detalhe, se por exemplo surgir um desvio de +5% do nível alvo de enchimento do saco de compensação, o sistema de controle de processo calcula este desvio da característica detectada pelo detector de peso, e efetua o cálculo: desvio x o valor da Parte-P (5x1), chegando assim ao valor de atuação que é utilizado pelo sistema de controle de processo para in- fluenciar a bomba que transporta o fluxo do produto para fora do saco de compensação. Assim, a bomba atuará com uma taxa de bomba de 5%. Se a parte P do controlador proporcional (P) for definida para 2, a taxa da bomba seria 5x2 = 10%. Assim, o sistema de controle do pro- cesso pode equilibrar quaisquer perturbações desde que a taxa da bomba que transporta o fluxo do processo para fora do saco de com- pensação possa compensar o fluxo do processo de entrada, bem co- mo qualquer fluido adicionado para ajustar o pH e a condutividade. Portanto, também o saco de compensação tem de ter um tamanho su- ficientemente grande para contrariar a lentidão do processo de ajuste do pH e da condutividade, assegurando assim que mesmo que a taxa da bomba que transporta o fluxo do processo para fora do saco de compensação aumente o fluxo do processo, deixando o saco de com- pensação com o valor de pH e a condutividade requeridos. Por outras palavras, o saco de compensação é suficientemente grande para diluir e amortecer a perturbação.

[0081] Além disso, neste exemplo específico, o sensor de pH de- tecta o pH característico do fluxo de fluido e transmite um sinal milivolt ao conversor, que por sua vez converte o sinal milivolt em um sinal milliampere e transmite o referido sinal milliampere ao sistema de con- trole do processo. O sistema de controle de processo, por sua vez, converte o sinal de miliamperes em um valor correspondente ao valor do pH atual, que pode então ser comparado com o valor fixado para o pH. Qualquer desvio entre a característica real do processo, isto é, o valor real do pH e o valor definido de pH, é reconhecido, e pode ser corrigido pelo sistema de controle de processo através do cálculo de um valor atuante que é utilizado para influenciar a bomba que trans- porta o agente definido de pH, influenciando assim o pH característico do fluxo do fluido.

[0082] Neste exemplo específico, a sonda de pH transmite cons- tantemente o sinal milivolt e também o conversor transmite constante- mente o sinal milliampere. Neste exemplo, o sinal é processado uma vez por segundo no sistema de controle de processo e o sistema de controle de processo utiliza uma média móvel de 5 segundos.

[0083] Em um exemplo de pelo menos um subsistema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, o volume de condicionamento compreende um saco de compensação de um volu- me nominal entre 0,5 litros - 5 litros, de preferência, 1 | com um nível de enchimento alvo de 300 gramas.

[0084] As operações paralelas que atuam sobre o mesmo volume de condicionamento descritas no exemplo específico acima são mos- tradas na FIG 1.

[0085] Em uma concretização preferida de pelo menos um subsis- tema a) para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento, os valores de atuação para a bomba do agente de pH e a bomba do agente de condutividade são calculados pelo sistema de controle de processo através do emprego de pelo menos um controlador de retor- no em cascata em combinação com pelo menos um controlador de avanço. Foi surpreendentemente descoberto que através do emprego de pelo menos um controlador de retorno em cascata, em combinação com pelo menos um controlador avançado, é possível um controle ri- goroso automático simultâneo de pH e condutividade (cf. caixa "contro- lador de retorno de pH" na FIG. 1). Em detalhe, a combinação de pelo menos um controlador de retorno em cascata com pelo menos um controlador avançado permite a utilização de um fator de corre- ção/ponto de ajuste corrigido/artificial ao calcular o valor de atuação. Devido à utilização deste fator de correção/ponto de ajuste corrigi- do/artificial, o valor do pH atuante é alcançado automaticamente de forma mais eficiente e dependente, como ilustrado abaixo na FIG 1. Nesta concretização preferida, a bomba que transporta o fluido do sa- co de compensação só intervém se o nível de enchimento do volume de condicionamento for demasiado baixo e, por conseguinte, o sistema de controle do processo impede que as bombas - ou seja, os atuado- res - influenciem o valor de pH e o valor de condutividade, respectiva- mente, para transportar qualquer fluxo adicional de fluido.

[0086] Como aqui utilizado, o termo "controle de realimentação em cascata" refere-se a um método de cálculo do sistema de controle do processo que compreende pelo menos duas etapas de cálculo para controle e/ou regulação que estão ligadas em série, ou seja, pelo me- nos um valor da primeira etapa de cálculo para controle e/ou regulação é utilizado como entrada para a segunda etapa de cálculo para contro- le e/ou regulação. Este valor pode ser O, e pode ser corrigido através da regulação de avanço. Um exemplo de tal controle de realimentação em cascata é um caso em que uma característica de processo real de um valor de nível de enchimento de um determinado saco de compen- sação é utilizada na primeira etapa de cálculo para retorno e/ou avan- ço e a saída da referida primeira etapa de cálculo para retorno e/ou avanço, por exemplo, define a taxa de bomba de uma bomba depen- dendo se a característica de processo real do referido valor de nível de enchimento é demasiado alta ou demasiado baixa em comparação com um valor definido - ou seja, um valor de referência - assim a pri- meira unidade controla. A saída da referida primeira etapa de cálculo para retorno e/ou avanço é utilizada na segunda etapa de cálculo onde é combinada com um valor de uma característica de processo real di- ferente, por exemplo, um valor de pH medido/determinado, para influ- enciar, um atuador adicional, que não é a bomba a influenciar o nível de enchimento do saco de compensação nem a bomba a influenciar o valor de pH.

[0087] Tal como aqui utilizado, o termo "cromatografia" refere-se à separação de uma mistura de dois ou mais analitos em componentes individuais com base na distribuição diferencial dos componentes entre uma fase estacionária e uma fase móvel. A fase estacionária pode ser, por exemplo, uma resina e/ou um absorvedor de membrana.

[0088] Como aqui utilizado o termo "fluxo através" refere-se a um modo de operação de uma unidade cromatográfica, em que muitas das impurezas ou se ligam especificamente ao meio de separação en- quanto o produto de interesse não o faz, permitindo assim a recupera- ção do produto desejado no "fluxo através" e/ou em que tanto o produ- to de interesse como uma ou mais impurezas se ligam ao meio de se- paração. No segundo caso, as impurezas estão presentes em maior grau no meio de separação do que o produto de interesse e, portanto, à medida que o carregamento continua, o produto de interesse não ligado pode ser recuperado no "fluxo através". Por outras palavras, o fluxo de fluido que sai da operação da unidade cromatográfica durante todo o tempo em que o produto é carregado na operação da unidade cromatográfica constitui o fluxo de produto.

[0089] Como aqui utilizado, o termo "ligar e eluir" (ou bind-and- elute) refere-se a um modo de operação de uma unidade cromatográ- fica, em que o produto se liga diferentemente ao meio cromatográfico. Assim, uma cromatografia tipo bind e elute compreende pelo menos as etapas de carregamento, lavagem, eluição e regeneração de uma co- luna cromatográfica, em que o principal constituinte do fluxo de fluido que sai da coluna cromatográfica durante a eluição é o fluxo do produ- to.

[0090] Como aqui utilizado o termo "ligar e eluir" (ou bind-and- elute) refere-se a um modo de operação de uma unidade cromatográ- fica, em que o produto se liga diferentemente ao meio cromatográfico. Assim, uma cromatografia tipo bind e elute compreende pelo menos as etapas de carregamento, lavagem, eluição e regeneração de uma co- luna cromatográfica, em que o principal constituinte do fluxo de fluido que sai da coluna cromatográfica durante a eluição é o fluxo do produ- to.

[0091] Um tipo de cromatografia de ligação e eluição é a cromato- grafia de ligação e eluição contínua, em que uma operação unitária subsequente começa a processar o fluxo de produto antes da croma- tografia de ligação e eluição contínua ter terminado o processamento do fluxo de produto, ou seja, duas unidades ligadas em série proces- sam simultaneamente o fluxo de fluido que as atravessa.

[0092] Como aqui utilizado, o termo "fechado" refere-se tanto a "funcionalmente fechado" como a "completamente fechado".

[0093] Como aqui utilizado, o termo "completamente fechado" sig- nifica que a instalação de produção é operada de modo a que o fluxo de fluido não seja exposto ao ambiente da sala. Materiais, componen-

tes, objetos, amortecedores e afins podem ser adicionados a partir do exterior, onde, no entanto, esta adição ocorre de tal forma que a expo- sição do fluxo de fluido ao ambiente da sala é evitada.

[0094] O termo "funcionalmente fechado" refere-se a um processo que pode ser aberto mas é "tornado fechado" por uma limpeza, higie- nização e/ou esterilização apropriada ou consistente com os requisitos do processo, seja estéril, asséptico ou de baixa carga biológica. Estes sistemas devem permanecer fechados durante a produção dentro do sistema. Exemplos incluem recipientes de processo que podem ser CIP'd e SIP'd entre utilizações. Sistemas não estéreis como a croma- tografia ou alguns sistemas de filtração também podem ser fechados em operações de baixa carga orgânica se forem tomadas medidas apropriadas durante a instalação do sistema em particular.

[0095] Em uma concretização do sistema de controle automático simultâneo uma dentre as pelo menos duas operações unitárias é uma cromatografia, e o sistema de controle de processo emprega um "softsensor" sensor de softsensor.

[0096] Como aqui utilizado, o termo "softsensor" refere-se a um sensor virtual. Assim, o valor a ser medido não é determinado por um sensor substancial, ou seja, um dispositivo, mas é determinado atra- vés de cálculos baseados em outros valores medidos.

[0097] A utilização deste sensor tem a vantagem de que a carga dinâmica de uma coluna cromatográfica pode ser obtida em condições de processo contínuo. Em condições de processo contínuo, a concen- tração da proteína de interesse, bem como a taxa de alimentação vo- lumétrica, varia sempre mais do que em condições de processo des- contínuo. Assim, não se pode simplesmente assumir que uma deter- minada quantidade de proteína alvo seja carregada durante um tempo ou volume específico. Em vez disso, o processo de carregamento tem de ser monitorizado com o sensor softsensor a fim de determinar quando uma dada quantidade da proteína de interesse foi carregada. Portanto, em um exemplo, o sensor softsensor é o produto acumulado (=integrado) do fluxo de volume atual, igual à integral do fluxo de cor- rente x concentração de proteína alvo de corrente.

[0098] Tal como aqui utilizado, o termo "taxa de alimentação volu- métrica" refere-se ao volume de fluido que passa por unidade de tem- po (m?/s).

[0099] Um técnico no assunto sabe que as colunas cromatográfi- cas podem ser carregadas de forma diferente, dependendo das cir- cunstâncias. Por exemplo, pode ser desejável sobrecarregar uma co- luna, pode ser desejável carregar uma coluna tanto quanto possível sem qualquer ruptura de produto, e pode ser desejável carregar ape- nas parcialmente uma coluna.

[00100] A este respeito, a capacidade de ligação dinâmica refere-se à quantidade de proteína alvo que a resina cromatográfica irá ligar em condições reais de fluxo antes que ocorra um avanço significativo de proteína não ligada, enquanto que a sobrecarga de uma resina de co- luna refere-se a uma situação em que a proteína não ligada, que pode- ria ser ligada por uma dada resina cromatográfica, se mais da referida resina estivesse presente, pode ser detectada no fluxo de saída exci- tando uma dada resina cromatográfica.

[00101] Em uma concretização preferida do método que emprega um sensor softsensor, o sensor softsensor desencadeia automatica- mente eventos selecionados do grupo que consistem na fase de des- carga, lavagem, arranque e paragem das pelo menos duas operações da unidade.

[00102] Isto tem a vantagem de o estado de carga de uma coluna ser calculado corretamente, sem erros de interpretação dos tempos em que não há ou há pouca proteína de interesse no fluxo de fluido como tempos em que ocorre a carga da coluna com proteína de inte-

resse.

[00103] Em uma concretização preferida do método que emprega o carregamento dinâmico do softsensor de uma coluna cromatográfica é conseguido através de: a) Uma bomba que assegura o fluxo do fluxo do produto (ml/min), b) Se uma ligação e eluato ou fluxo através de cromatogra- fia de tipo for monitorizado por medição UV da proteína de interesse no fluxo do produto antes de entrar em uma coluna de cromatografia, ou seja, medição no fluxo de alimentação (mg/ml), c) É gerada a integral de ambos os valores, ou seja, ambos os valores são multiplicados e adicionados ao longo do tempo, por exemplo se a) = 1 ml/Imin, b) = 5 mg/ml, então 10 mg de proteína de interesse são carregados na coluna em 2 min.

[00104] No caso de um fluxo por cromatografia, a medição UV da proteína de interesse também pode ter lugar no fluxo de eluato. Além disso, em vez de uma medição UV, a dispersão da luz de raios múlti- plos poderia ser utilizada para medir a proteína de interesse.

[00105] Em uma concretização do sistema de controle automatiza- do simultâneo, uma das duas operações de unidade é uma operação de alimentação e sangria, compreendendo uma bomba de sangria, em que neste caso o sistema compreende pelo menos um subsistema compreendendo pelo menos um volume de condicionamento a mon- tante da operação de pelo menos uma unidade de alimentação e san- gria com pelo menos um sensor para o peso de pelo menos um volu- me de condicionamento, bem como pelo menos um sensor para o car- regamento da operação da unidade de alimentação e sangria, em que o referido subsistema emprega uma combinação de regulação da ali- mentação para a frente e controle de realimentação para calcular o valor atuador que influencia a bomba de sangria.

[00106] Foi surpreendentemente descoberto que, em vez de influ- enciar diretamente a taxa de fluxo da bomba de purga, é possível um controle muito mais apertado da concentração do produto influencian- do a taxa de fluxo da bomba de purga através de uma combinação de regulação de alimentação para a frente e controle de realimentação para calcular o valor atuador que influencia a bomba de purga. Especi- ficamente, isto é conseguido utilizando a saída de um controlador, que tem em conta o valor efetivamente medido da concentração do produ- to na operação da unidade de alimentação e sangria e o ponto definido para a concentração do produto na operação da unidade de alimenta- ção e sangria. Esta saída é utilizada como fator de concentração que é multiplicado em um cálculo adicional com a taxa de fluxo de uma bom- ba que transporta o fluxo de fluido para a operação da unidade de ali- mentação e sangria a partir de pelo menos um volume de condiciona- mento, em que a referida taxa de fluxo da bomba que transporta o flu- xo de fluido para a operação da unidade de alimentação e sangria a partir de pelo menos um volume de condicionamento é influenciada pelo pelo menos um sistema de controle de processo baseado no sinal medido pelo menos um sensor para o peso de um volume de condici- onamento.

[00107] Como mencionado acima, um exemplo de uma operação de unidade de alimentação e sangria é uma unidade de ultrafiltração caracterizada por um fluxo contínuo de fluido de entrada e de saída, onde o fluxo de fluido de saída tem uma concentração aumentada de uma proteína de interesse em comparação com o fluxo de fluido de entrada, e onde essa concentração da proteína de interesse pode ser ajustada.

[00108] Em uma concretização preferida, o funcionamento da uni- dade de alimentação e sangria é um módulo de ultrafiltração.

[00109] Além disso, a fim de validar o processo de produção contí-

nua aqui descrito em um exemplo - denominado estratégia conserva- dora - foram realizadas 3 séries de qualificação do desempenho do processo (PPQ) em pontos definidos, uma vez que uma fábrica contí- nua oferece múltiplos parâmetros a serem parametrizados. Como mencionado acima, o termo "valor definido" é utilizado alternadamente com os termos "valor definido" e "valor-alvo", e refere-se a um valor específico de uma característica do fluxo de fluido, como deve ser nas circunstâncias e/ou em um ponto específico no tempo.

[00110] Neste exemplo, foram efetuadas 1 a 2 execuções de enge- nharia antes das 3 execuções de PPQ. Nas referidas corridas de en- genharia foram possíveis "excursões forçadas" ou desafios por "erros de propósito", como interrupções de fluxo. Nas 3 corridas de PPQ não foram incluídas "excursões forçadas" ou desafios por "erros de propó- sito".

[00111] Durante as 3 execuções de PPQ, foram recolhidas amos- tras em etapas de processamento definidas em combinação com dife- rentes pontos de tempo (arranque, estado estacionário, paragem) a fim de demonstrar a consistência entre lotes e intra-lotes ao longo do tempo de execução pretendido.

[00112] Além disso, neste exemplo, foram definidos os parâmetros ou situações mais desfavoráveis, respectivamente, como volumes mortos, mistura traseira, aumento da queda de pressão, interrupções de fluxo, entupimento do sensor (derivação), ou fuga do sistema. Estes foram validados através da instalação de sensores de pressão, peso, temperatura e carga de proteínas. Além disso, elementos de equipa- mento críticos tais como filtros, sensores, etc. foram instalados redun- dantemente e utilizados em modo de alternância ou stand-by. Assim, foi possível mudar e/ou trocar estes elementos do equipamento com base no tempo máximo de funcionamento ou outros sinais sem inter- romper as operações.

[00113] Além disso, a análise de dados em tempo real da data em linha ou em linha foi implementada no processo de produção exemplar para, por exemplo, demonstrar a integridade da embalagem da coluna cromatográfica (assimetria, incrustação).

Figuras

[00114] AFIG.1 mostra um diagrama esquemático de pelo menos um subsistema para o controle automático de pelo menos dois atuado- res que influenciam o mesmo volume de condicionamento. Aqui são controladas simultaneamente duas características do processo e uma característica de pelo menos um volume de condicionamento. No exemplo, a entrada intermediária, ou seja, o fluxo de processo prove- niente da primeira das duas primeiras operações de pelo menos duas unidades tem um fluxo volumétrico de 100% e um pH de 3. Este pH de 3 tem de estar na faixa de 5 quando o fluxo de produto deixa o volume de condicionamento (denominado saco intermediário de condiciona- mento na Fig. 1). O sensor de pH mede o pH no fluxo de fluido circula- do e/ou no saco de compensação e o sistema de controle de processo (PCS) reconhece o desvio entre pH 3 e pH 5 e, assim, define a veloci- dade do atuador - aqui a bomba que fornece o agente de regulação de pH - de acordo com o valor de atuação calculado, para alterar a carac- terística real do processo, ou seja, o pH para um valor de aproxima- damente 5. Simultaneamente, o sensor de condutividade (CD) está a detectar a condutividade no fluxo de fluido circulado no circuito de ho- mogeneização e/ou no saco de compensação. Assim, o sensor de CD irá detectar a alteração da condutividade devido à adição do agente de configuração de pH. Consequentemente, o sistema de controle de processo (PCS) reconhece o desvio entre o valor ajustado para a con- dutividade e a característica real do processo detectado para a condu- tividade e, assim, define a velocidade da bomba que fornece o agente ajustado de condutividade de acordo com o valor de atuação calculado para uma taxa que permite neutralizar a influência (perturbação) do agente ajustado de pH na condutividade. Por exemplo, a bomba que fornece o agente de ajuste de condutividade, por exemplo, a água é automaticamente ajustada para 240% (2,4 x) do fluxo volumétrico de entrada. Em geral, devido à adição do agente de pH e do agente de ajuste de condutividade, a saída intermediária, ou seja, o fluxo de pro- cesso que deixa o volume de condicionamento tem um volume de 350% do volume da entrada intermediária. Para um técnico no assunto é assim claro que, neste aspecto, se refere simultaneamente ao fato de os três circuitos de controle estarem ativos ao mesmo tempo, per- mitindo assim não só um controle simultâneo, mas também um contro- le em tempo real.

[00115] AFIG2 mostra um diagrama esquemático de uma parte de pelo menos um subsistema para controlar automaticamente pelo me- nos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condiciona- mento. Neste exemplo, o valor de atuação do pH e o valor de atuação da condutividade são calculados pelo sistema de controle do processo através do emprego de pelo menos um controlador de retorno em cas- cata, em combinação com pelo menos uma regulação de alimentação para frente.

[00116] Além disso, em um exemplo específico desta concretiza- ção, o valor de pH definido no volume de condicionamento deve ser 5,5. Assim, o "real ponto de ajuste" é 5,5, e este valor de ponto de ajuste é especificado pelo sistema de controle de processo para o con- trolador 1. O controlador 1 é um controlador que compreende elemen- tos P (proporcional) e | (integral), ou seja, um controlador PI. A entrada do controlador 1 no sistema de controle de processo é baseada em uma leitura do sensor de pH no volume de condicionamento. A saída do controlador 1 é utilizada para cálculos adicionais. Os cálculos adici- onais também têm em conta uma perturbação, por exemplo, a veloci-

dade de uma bomba de alimentação - como um avanço, que é acres- centado ao real ponto de ajuste e resulta no ponto de ajuste corrigido/ artificial para o segundo controlador. O sistema é "perturbado" pela bomba de alimentação sempre que um fluxo de processo adicional com um valor de pH diferente chega ao volume de condicionamento, ou se são adicionados outros componentes tais como agente de pH ou água que alteram a condutividade. Para compensar esta potencial per- turbação, são efetuados cálculos adicionais, ou seja, neste caso, a ve- locidade da bomba de alimentação a transportar o fluxo de processo para o volume de condicionamento é utilizada como fator de correção (também denominada de ponto de ajuste corrigido/artificial), e é multi- plicada com a saída do controlador 1. Ambos os valores em conjunto atuam como entrada para o controlador 2. Assim, caso a bomba de alimentação tenha uma velocidade de 2, e a saída do controlador 1 seja 0,1, um valor de 0,2 é adicionado ao ponto de ajuste de pH real e o controlador 2 baseia o seu cálculo do valor de atuação não no ponto de ajuste real de pH 5,5, mas no ponto de ajuste corrigido/artificial de 5,7. Deve-se notar que em um caso em que a velocidade da bomba de alimentação = O, a entrada do controlador 1 no controlador 2 é também =O à medida que o valor é multiplicado ("x"). Neste caso, nenhuma perturbação da bomba de alimentação tem de ser contrariada e o con- trolador 2 atua apenas sobre qualquer desvio entre o ponto de ajuste e o valor do pH medido.

FIG. 3

[00117] Especificamente, a FIG 3 mostra que sem o controlador 1 (da Fig. 2, isto é, aqui controlador PI), o controlador 2 (da Fig. 2, isto é, aqui controlador P) teria de se ajustar constantemente sempre que a bomba de alimentação que transporta o fluxo de fluido para o volume de condicionamento estivesse ativa de modo a atingir o ponto de ajus- te de pH, uma vez que tem de ter em conta não os níveis de pH alte-

rados, mas também a velocidade da bomba de alimentação. Através do emprego também do controlador 1 e especialmente dos cálculos adicionais que conduzem ao fator de correção (também denominado ponto de ajuste corrigido/artificial), definindo assim automaticamente o ponto de ajuste artificial, a diferença entre o ponto de ajuste de pH e o valor de pH atuante calculado pelo controlador 2 é automática e fia- velmente fechada.

[00118] AFIGA4é uma ilustração esquemática de uma combinação de regulação de alimentação e controle de realimentação que influen- cia a bomba de purga. O componente de alimentação neste exemplo é a velocidade da bomba de alimentação que transporta o fluxo de fluido para o funcionamento da unidade de alimentação e sangria, e o com- ponente de retorno é o valor UV detectado. O valor UV detectado cor- responde ao mínimo um elemento relacionado com o carregamento da operação da unidade de alimentação e de sangria, e é comparado pe- lo menos um sistema de controle de processo com um valor de ponto definido. Cálculos adicionais são efetuados pelo sistema de controle de processo tendo em conta o desvio entre o referido valor de ponto de ajuste e o valor UV efetivamente detectado, bem como a velocida- de da bomba de alimentação, resultando no valor de acionamento da bomba de sangria.

[00119] AFIG.5é uma ilustração esquemática do método (1) aqui descrito compreendendo uma combinação de regulação de alimenta- ção e controle de realimentação que influencia a bomba de sangria em uma operação de alimentação e unidade de sangria. Neste exemplo específico, a operação da unidade de alimentação e de sangria é um módulo de ultrafiltração (8). Antes de entrar no módulo de ultrafiltração (8), o fluxo do produto (2), que neste exemplo chega de uma operação de unidade anterior entra em um volume de acondicionamento (3) - aqui um saco intermediário (acondicionamento). O saco intermediário

(acondicionamento) (3) compreende um sensor de peso (4), aqui uma balança, que mede o peso do saco intermediário (acondicionamento). Com base nesta medição, um controlador de retorno de peso (5) do sistema de controle do processo (PCS) pode determinar o nível de en- chimento do saco intermediário (3). Se o referido nível de enchimento estiver acima do valor definido, o PCS influenciará o atuador corres- pondente, ou seja, a velocidade da bomba que transporta o fluxo do processo desde o saco intermediário (acondicionamento) até ao módu- lo de ultrafiltração (bomba de alimentação (11) irá aumentar e vice- versa.

[00120] Além disso, a operação da unidade inclui um detector UV (9) como sensor para carregamento da operação da unidade de ali- mentação e sangria. A taxa de recirculação do fluxo do fluido neste exemplo é suficientemente elevada para que o sensor UV (9) possa ser colocado antes, depois, ou em paralelo ao módulo de ultrafiltração (8). Com base no sinal transmitido pelo detector de UV, um controlador de retorno de UV (7) do sistema de controle do processo determina se existe um desvio entre o valor de UV real e o valor de UV definido. Se houver um desvio, cálculos adicionais são efetuados pelo sistema de controle de processo (simbolizado pela caixa (6)) através do emprego de uma combinação de regulação de avanço e controle de realimenta- ção para influenciar a bomba de sangria (12). Em detalhe, o referido desvio é multiplicado pela taxa da bomba de alimentação (11) que transporta o fluxo de fluido do saco intermediário (condicionamento) para chegar ao valor de atuação que influencia a bomba de purga (12), ou seja, a bomba que bombeia o fluxo de produto ultrafiltrado (10) para fora do circuito de controle UV e para fora do funcionamento da unida- de de ultrafiltração.

[00121] — Por outras palavras, o desvio entre o valor UV real e o valor UV fixado multiplicado pela taxa da bomba de alimentação - por exem-

plo, a concentração de anticorpos determinada pela detecção UV (ou seja, o fator de concentração) multiplicado pela taxa de fluxo - é a per- turbação que tem de ser contrariada pela bomba de purga, ou seja, a bomba que bombeia o fluxo do processo para fora do circuito de con- trole UV. Assim, foi surpreendentemente descoberto que, em vez de influenciar diretamente a taxa de fluxo da bomba de purga, é possível um controle muito mais apertado através da utilização de cálculos adi- cionais para ter em conta o fator de concentração ao calcular o valor de atuação para a bomba de purga. Com isto, apenas as variações de concentração na entrada intermediária precisam de ser compensadas, mas as variações na taxa de fluxo de alimentação são imediatamente compensadas tendo em conta o fator de concentração ao calcular o valor de acionamento da bomba de purga.

[00122] AFIG.6 é uma ilustração esquemática do conceito de sin- cronização de taxas de fluxo em um processo contínuo de produção em que diferentes unidades principais. A sincronização do fluxo é ne- cessária, uma vez que não é possível controlar duas unidades princi- pais com um fluxo exatamente igual. Portanto, pelo menos um fluxo auxiliar deve estar presente entre duas unidades principais, o que compensa as diferenças entre as taxas de fluxo das unidades princi- pais. O fluxo auxiliar transporta o líquido para o fluxo do produto ou para fora do fluxo do produto. As taxas de fluxo das unidades escravas são controladas pelo sistema de controle de processo (PCS) através do nível de enchimento e/ou controle de peso dos volumes tampão. Neste exemplo, o volume de tampão é fornecido sob a forma de sacos de compensação.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para controle automático simultâneo de pelo me- nos duas características de processo de um processo de produção contínuo com pelo menos um fluxo de fluido, pelo menos duas opera- ções unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo e pelo menos um volume de condicionamento, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um dos seguintes: a) pelo menos um subsistema para controlar automatica- mente pelo menos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condicionamento; e/ou a) pelomenos um subsistema para influenciar automati- camente pelo menos um atuador com base em uma combinação de regulação de alimentação para frente e controle de realimentação.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a) se o método de acordo com a reivindicação 1 compreen- der pelo menos um subsistema para controlar automaticamente pelo menos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condicio- namento, o pelo menos um subsistema para controlar automaticamen- te pelo menos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condicionamento controla pelo menos as duas características do pro- cesso através de e detectar simultaneamente de pelo menos duas carac- terísticas do fluxo do fluido através de pelo menos dois sensores inde- pendentes; e —calcularpelomenos dois valores atuantes, um para ca- da uma das pelo menos duas características medidas, pelo menos no sistema de controle do processo; e influenciar através dos referidos pelo menos dois valores atuadores, pelo menos dois atuadores;

e/ou b) se o método de acordo com a reivindicação 1 compreen- de pelo menos um subsistema para influenciar automaticamente pelo menos um atuador com base em uma combinação de regulação de alimentação para frente e controle de realimentação, pelo menos um subsistema para influenciar automaticamente pelo menos um atuador com base em uma combinação de regulação de alimentação para frente e controle de realimentação influencia pelo menos uma caracte- rística do processo através de e detectar pelo menos uma característica de pelo menos um volume de condicionamento a montante de uma das operações de pelo menos duas unidades com pelo menos um sensor;

e detectar pelo menos uma característica relacionada ao carregamento da referida uma das pelo menos duas operações unitárias;

e calcular pelo menos um valor atuante no sistema de controle de processo, com base na detecção de pelo menos uma ca- racterística de pelo menos um volume de condicionamento a montante da referida uma das pelo menos duas operações unitárias, bem como na pelo menos uma característica relacionada ao carregamento da re- ferida uma das pelo menos duas operações unitárias;

e influenciar o pelo menos um atuador através do referido pelo menos um valor de atuante;

em que a referida influência do atuador se baseia assim em uma combinação de regulação do avanço da alimentação derivada de pelo menos uma característica detectada relacionada ao carregamento da uma referida de pelo menos duas operações unitárias e controle de realimentação derivado de pelo menos uma característica detectada de pelo menos um volume de condicionamento.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o referido método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 compreende pelo menos um subsistema para controlar automaticamente pelo me- nos dois atuadores que influenciam o mesmo volume de condiciona- mento, caracterizado pelo fato de que o método a) ainda compreende as etapas de: e transmitir referidas pelo menos duas características do fluxo de fluido detectado pelos pelo menos dois sensores inde- pendentes como sinais para pelo menos dois conversores que con- vertem os sinais em sinais convertidos; e e transmitir os pelo menos dois sinais convertidos para o pelo menos um sistema de controle de processo.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o método a) compreende o pelo menos um subsiste- ma para o controle automático de pelo menos dois atuadores que in- fluenciam o mesmo volume de condicionamento compreende as eta- pas de: e comparar no pelo menos um sistema de controle de processo referidos pelo menos dois sinais convertidos, que correspon- dem a pelo menos duas características de processo reais, com pelo menos dois valores definidos para as mesmas características de pro- cesso, e —calcularos pelomenos dois valores atuantes no siste- ma de controle do processo com base na referida comparação, bem como cálculos adicionais.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos dois subsis- temas.

6. Sistema de controle automático de pelo menos duas ca- racterísticas de processo de um fluxo de fluido de um processo de produção contínuo com pelo menos duas operações unitárias, pelo menos um sistema de controle de processo e pelo menos um volume de condicionamento, caracterizado pelo fato de compreender pelo me- nos um dentre os seguintes: a) pelo menos um subsistema para controlar automatica- mente pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento compreendendo pelo menos dois sensores independentes que detectam simultaneamente pelo menos duas características do fluxo de fluido e pelo menos um sistema de controle de processo que, com base nas referidas pelo menos duas características do fluxo de fluido, calcula pelo menos dois valores de atuação, um para cada uma das pelo menos duas características me- didas, que influenciam pelo menos dois atuadores, e/ou b) pelo menos um subsistema para influenciar automati- camente pelo menos um atuador baseado em uma combinação de regulação de alimentação para frente e controle de realimentação compreendendo pelo menos um volume de condicionamento a mon- tante das pelo menos duas operações unitárias com pelo menos um sensor para uma característica do pelo menos um volume de condi- cionamento, bem como pelo menos um sensor para carregamento da referida pelo menos uma operação unitária e pelo menos um atuador que influencie a referida pelo menos uma operação unitária.

7. Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ainda compreender pelo menos um subsistema para equi- paração das taxas de fluxo de uma unidade escrava à taxa de fluxo de outra unidade escrava ou unidades principais, com a condição de que, no caso de várias unidades principais, seja aberto um fluxo auxiliar, e compreendendo * pelomenos uma unidade principal e pelo menos uma unidade escrava em que cada unidade escrava influencia pelo menos um volume tampão em que cada volume tampão é fornecido sob a forma de um tanque de compensação e/ou tubagem expansível, bem como pelo menos um sensor para cada volume tampão.

8. Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos um subsistema para o controle automáti- co de pelo menos dois atuadores em simultâneo que influenciam o mesmo volume de condicionamento compreende ainda pelo menos dois conversores para os quais os pelo menos dois sensores indepen- dentes transmitem as referidas pelo menos duas características do fluxo de fluido sob a forma de pelo menos dois sinais, e que depois convertem os pelo menos dois sinais e transmitem os pelo menos dois sinais convertidos para o pelo menos um sistema de controle de pro- cesso.

9. Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o processo de produção contínua é um processo de produção contínua de biomoléculas.

10. Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a corrente de fluido é uma corrente contínua de fluido.

11. Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos duas características do fluxo de fluido e pelo menos uma característica de pelo menos um volume de condicio- namento são automática e simultaneamente controladas.

12. Sistema de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que uma das duas operações uniárias é uma cromatogra- fia e o sistema de controle do processo emprega um sensor de softsensor.