TW202046029A - 自動化同步製程控制 - Google Patents

Abstract

本文所敘述者係用於自動化同步控制連續生產製程之至少二製程特性的方法和系統，具有至少一流體流、至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積。

Description

自動化同步製程控制

本發明係有關於一種自動化同步製程控制。

在用於蛋白質純化的連續製程中，遍及整個製程持續時間需要將數個製程特性保持在特定範圍內。換句話說，於連續製程中，潛在地需要不同製程特性值、例如pH和電導率、之不同製程步驟同時發生。因此，其需要在遍及整個製程的任何時間點和任何單元操作(unit operation)下確保這些製程特性都於可接受之範圍內。

通常，製程特性的調整發生在中間儲槽/緩衝袋中。然而，不同製程特性可相互影響，例如，pH設定劑(set agent)會影響電導率，且pH和電導率設定劑以及輸入(製程)流(stream)本身都會影響給定緩衝袋之填充位準。因此，例如，挑戰在於如何以使得緩衝袋的輸出流具有下一單元操作所需之pH值和所需的電導率、同時將中間緩衝儲槽/袋之重量(亦即填充位準)維持在可接受的範圍內之方式，調整來自給定單元操作的給定連續輸入製程流進入中間緩衝儲槽/袋之pH值和電導率。於此同時，自動化製程控制還必須考慮其他事件，例如輸入流偶爾暫停並重新開始。

另外，即使在單元操作包含連續輸入流和連續輸出流的情況下，自動化製程控制系統必須保持嚴格之操作限制。

於此同時，自動化製程控制還必須考慮其他事件，例如輸入流偶爾暫停並重新開始。

因此，需要有改進的製程控制策略來自動地處理於連續生產製程 期間出現之不同挑戰。

令人驚訝地是，其發現所述挑戰可使用一種用於自動化同步控制連續生產製程之至少二製程特性的方法來應對，其具有至少一流體流、至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積，並包含以下之至少一者：

a)至少一子系統，用於同步自動控制影響相同調節體積之至少二致動器；

及/或

b)至少一子系統，用於基於前饋調節(feed forward regulation)和反饋控制(feedback control)之組合來自動影響至少一致動器。

令人驚訝地是，其發現經由採用所述方法，可自動處理在連續生產製程期間出現的不同挑戰，從而導致改進之製程控制策略。

詳細地關於至少一子系統a)用於同步自動控制影響相同調節體積之至少二致動器，儘管至少二致動器影響相同調節體積並因此亦相互影響，至少二製程特性仍然能保持在可接受的操作範圍內，而不會造成至少一調節體積之過載(overload)。

再者，關於用於基於前饋調節和反饋控制的組合來自動影響至少一致動器之至少一子系統的案例b)，進行自動化控制之方法的子系統基於前饋調節和反饋控制之組合經由影響至少一致動器來維持嚴格的操作限制。這是令人驚訝的，因為自動化控制在僅使用反饋控制或前饋調節亦是可能的，然而，所述組合允許進行特別嚴格之控制。

在用於自動同步控制連續生產製程的至少二製程特性之方法的一實施例中，所述方法之特徵更在於：

a)如果所述方法包含用於自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統，則用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至 少一子系統經由以下者控制至少二製程特性：

‧經由至少二獨立感測器同步偵測流體流之至少二特性；

‧於至少在製程控制系統中，計算至少二致動值，用於至少二測量特性的每一者；

‧經由所述至少二致動值影響至少二致動器；

及/或

b)如果所述方法包含用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動影響至少一致動器的至少一子系統，則用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動影響至少一致動器的至少一子系統經由以下者影響至少二製程特性：

‧用至少一感測器偵測在至少二單元操作之其中之一的上游之至少一調節體積的至少一特徵；

‧偵測與所述其中之一之至少二單元操作的加載有關之至少一特徵；

‧基於在所述其中之一之至少二單元操作的上游的至少一調節體積之偵測到的至少一特徵、以及與所述其中之一之至少二單元操作的加載有關之至少一特徵，計算至少在製程控制系統中的至少一致動值；

‧經由所述至少一致動值影響至少一致動器；

其中所述致動器之影響因此係基於從與所述其中之一之至少二單元操作的加載有關的至少一偵測到的特徵得出的前饋調節、及從至少一調節體積之至少一偵測到的特徵得出之反饋控制的組合。

對於本技術領域熟習該項技術者而言顯而易見的是，如果所述感測器可同步偵測流體流之至少二特性，用於同步自動控制至少二致動器(其同步影響相同調節體積)的子系統a)亦可僅包含一個感測器。

再者，對於本技術領域熟習該項技術者而言顯而易見的是，在至少一製程控制系統經由至少二致動值對至少二致動器之影響亦可包含致動器的 設定，例如，泵浦速率不變。這例如可以是如果由於藉由至少一製程控制系統計算先前的致動值未改變所述致動值之案例，例如，因為實際的製程特性沒有改變。

對於本技術領域熟習該項技術者而言顯而易見的是，偵測與所述其中之一之至少二單元操作的加載有關之至少一特徵的方法步驟可包含：緊在所述單元操作上游之至少一調節體積內的單元操作或偵測之前、之後或與之並聯，偵測與單元操作的加載有關之至少一特徵。

如本文所使用，“至少一”的表述意指一或更多個。

亦應理解，如本文所使用，“該(the)”、“一(a)”或“一(an)”等詞意指“至少一”，應理解為涵蓋複數以及單數，且不應受限於“僅一個”，除非明確相反地指出。

如本文所使用，“自動化”或“自動地”一詞是指不需要人為干預之事實。

如本文所使用，“連續的”一詞是指用於串聯地連續進行至少二方法步驟及/或單元操作之方法，於其中，上游步驟的出口流體流(流體流動)係輸送至一下游步驟。在上游步驟完成之前，下游步驟開始處理流體流。據此，從一上游單元至一下游單元的一流體流動之連續運送或轉移意指下游單元於上游關閉之前業已在運行中，亦即，串聯地連接的二單元同步處理流過它們之流體流動。

因此，連續製程是一連續運行的製程，且連續生產製程是一連續運行之生產製程。

如本文所使用，“單元操作”一詞是指生產製程中的方法步驟及/或指在生產製程中進行所述方法步驟之裝置。蛋白質純化中的單元操作之範例係層析法、過濾、透濾(diafiltration)、超濾(ultrafiltration)等。

如果關於單元操作使用“進料和排出”一詞，則其是指一單元操作，其特徵在於連續的輸入流和連續之輸出流。進料和排出單元操作的範例係輸出流具有增加之目標濃度的案例，所述目標濃度可例如在超濾單元操作中調整。進料和排出單元操作之不同範例係輸出流的pH及/或電導率不同於輸入流之pH及/或電導率的案例。甚至在這些難以控制的情況中，自動化製程控制系統能夠保持嚴格之操作限制。

如本文所使用，“流體流”或“流體流動”一詞是指液體及/或氣體的流動。就液流敘述之意義來說，通常是指於至少二單元操作之間的液體之流動。流體流可包含像是感興趣的蛋白質或其沉澱物或晶體、鹽、糖之溶解或部分溶解的物質、及像DNA或RNA及/或鹽、絮凝物(flocculations)、沉澱物(precipitations)、及/或晶體之類型的細胞成分。

對於本技術領域熟習該項技術者而言顯而易見的是，在連續生產製程中有時會中斷流體流動。於此情形下，可發生流體流必須暫停之情況，且因此，通常將流動之系統的流體(如上面的定義中所述)仍然是流體流，即使只要連續生產製程暫停就不會流動。

如本文所使用，“產物流”一詞係與“產物流動”一詞可互換地使用，且“產物流”是指來自異源(heterogeneous)細胞培養液混合物之無細胞流體(cell-free fluid)，其包含感興趣的蛋白質或其分離組分，像濃縮液、析出液的稀釋液等。為了清楚起見，就本敘述之意義說，產物流也是“流體流”或“流體流動”。因此，輸入產物流進入單元操作，反之輸出產物流離開單元操作。

製程控制系統的範例係來自西門子公司之PCS7，另一範例係Delta-V。

如本文所使用，“調節體積”一詞意指流體流動的一部分、亦即流體之體積，於其中發生流體流的至少二特性之同步偵測及/或於其中發生至 少一特徵的偵測及/或於此發生至少一調節體積之至少一特徵的偵測。

對於熟習該項技術者而言顯而易見的是，調節體積通常係單元操作之一部分，但是調節體積亦可坐落於二單元操作之間。

在本文所敘述的方法和系統之一實施例中，調節體積選自由至少一(緩衝)袋(亦稱為中間儲槽、中間袋或緩衝儲槽)及/或至少一均質化迴路(亦稱為循環迴路)及/或至少一停留時間裝置及/或定義的管件長度所組成的群組。

在用於具有至少一流體流、至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積之連續生產製程的至少二製程特性之自動化同步控制的方法之較佳實施例中，包含用於自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統，所述調節體積選自由至少一緩衝袋(亦稱為中間儲槽或緩衝儲槽)及/或於至少一均質化迴路(亦稱為循環迴路)中所組成的群組。換句話說，其係可能將一定體積之流體保持在調節體積中或於調節體積中再循環。

在用於具有至少一流體流、至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積之連續生產製程的至少二製程特性之自動化同步控制的方法之較佳實施例中，包含用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動地影響至少一致動器的至少一子系統，所述調節體積可被實現為定義之管件長度。在此情況中，定義的管件長度之壓力測量為調節體積的特徵。

如本文所使用，“停留時間裝置(residence time device)”一詞是指例如盤繞流逆變器(coiled flow inverter)(Klutz等人，2016年)、螺旋流逆變器(helical flow inverter)(WO2019063357)、攪拌槽或攪拌槽級聯(cascade)之裝置，於其中，流體流的一界定部份耗費了一預定之時間段。

如本文所使用，“感測器”一詞與“偵測器”一詞係可互換地使用。

如本文所使用，“流體流的特性”一詞是指流體流之性質。流體 流的特性之範例係pH值、電導率值、產物的負載密度、電導率、流出物之吸收、目標蛋白質含量、共溶析污染物(co-eluting contaminants)的濃度、產物濃度、純度、產量、生產率、及合規格與不合規格。

如本文所使用，“至少一調節體積之特徵”一詞是指調節體積本身的性質，例如緩衝袋之重量或均質化迴路、管件及/或緩衝袋的填充位準。

如本文所使用，“轉換器”一詞是指將藉由感測器所傳輸之信號轉換成製程控制系統可處理的信號之裝置。

如本文所使用，“實際製程特性”或“製程特性”一詞是指流體流的特性之特定值或至少一調節體積的特徵，因為其在給定的情況下實際存在。

如本文所使用，“設定值”一詞與“設定點”、“設定點值”和“目標值”等詞可互換地使用，且指的是流體流動之特性的特定值，因其應在給定之情況下及/或於特定時間點。

如本文所使用，“致動值”一詞是指用於影響致動器的值。

如本文所使用，“致動器”一詞是指能夠經由調整製程特性及/或經由調整流體流動來影響連續生產製程之裝置。致動器的範例係泵、閥。

如本文所使用，“用於加載單元操作之感測器”一詞是指直接偵測在給定的單元操作中業已存在多少感興趣之蛋白質的感測器、或在此其可基於偵測值決定在給定之單元操作中業已存在多少感興趣的蛋白質之感測器。用於加載單元操作的感測器之範例係UV感測器。

在具有至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積的連續生產製程之流體流的至少二製程特性之自動化控制方法的一實施例中，至少一製程控制系統更包含：

c)至少一子系統，用於使從屬單元之流速與其他從屬單元或主要單元的流速匹配，附帶條件是在數個主要單元的案例中打開一輔助流，並包含：

‧至少一主要單元、至少一從屬單元，例如至少所述二單元操作，每一從屬單元影響至少一緩衝體積，其中每一緩衝體積係以緩衝儲槽及/或可膨脹管件之形式提供，以及用於每一緩衝體積的至少一感測器。

此用於使從屬單元之流速與至少一主要單元或其他從屬單元的流速匹配之子系統允許自動化流速調整。

如本文所使用，“主要單元”一詞是指主要地決定流速的單元操作。這樣之主要單元包含用於輸送產物流的至少一裝置，通常是泵或閥，較佳地係泵。用於生產製程之系統亦可包含數個主要單元。主要單元的範例係層析法和超濾法。

如本文中所使用，“從屬單元”一詞是指單元操作，於其中，經由沿著產物流控制相同單元或相鄰單元中之可變緩衝體積的狀態來獲得流速之目標值。換句話說，從屬單元必須關於其流速使其本身適應另一單元。在調節體積的案例中，所述適應係必需的，因為調節體積必須達到平衡、亦即補償流入之流速，以便經由調整pH(設定)劑和電導率(設定)劑的流速來調整流體流動之pH和電導率。

如本文所使用，“輔助流”一詞是指補償二個主要單元的流速之間的差異之流體流，亦即，其較佳地係分別輸送進出產物流的非載有產物(non-product-laden)、或載有廢產物(waste product-laden)之流。可控制輸送進入產物流的輔助流。

在用於連續生產製程之流體流的至少二製程特性之自動化控制的方法之較佳實施例中，所述方法包含用於自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統，並更包含以下步驟：

‧將藉由至少二獨立感測器偵測到的流體流之至少二特性作為信號傳輸到至少二轉換器，所述至少二轉換器將信號轉換為經轉換的信號，及

‧將至少二經轉換的信號傳輸到至少一製程控制系統。

對於本技術領域熟習該項技術者而言顯而易見的是，用於自動地同步控制影響相同調節體積之至少二致動器的至少一子系統a)亦可僅包含一轉換器，如果所述轉換器可同步轉換至少二信號。另外，流體流的至少二特性之案例可為可能的，於其中，感測器能以至少二信號之形式將流體流的至少二特性直接傳輸到至少一製程控制系統。

在用於自動化控制連續生產製程之流體流的至少二製程特性之方法的一實施例中，包含用於自動地同步控制影響相同調節體積之至少二致動器的至少一子系統a)之方法更包含以下步驟：

‧將藉由至少二獨立感測器所偵測到的流體流之至少二特性作為信號傳輸到至少二轉換器，所述至少二轉換器將信號轉換為經轉換的信號；及

‧將至少二經轉換的信號傳輸到至少一製程控制系統；

‧以及附加計算(additional calculations)。

如本文中所使用，“附加計算”一詞是指以下事實：令人驚奇地發現，在所決定/測量的實際製程特性上施行例如乘/加/減/積分之附加計算是有利的，以便決定校正後/人為設定點(setpoint)，並從而決定校正後之致動值，例如採用級聯反饋控制器及/或前向控制。例如於圖2中，採用附加計算導致校正後/人為設定點，從而導致校正後的致動值，這依序導致更接近設定點之實際製程特性。

一再於用於自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之方法a)中施行附加計算，但是取決於給定之情況，實際製程特性不須與設定點值不同。

在用於自動化控制連續生產製程的流體流之至少二製程特性的方法之一實施例中，所述方法包含至少二子系統。

在用於自動化控制連續生產製程的流體流之至少二製程特性的 方法之另一實施例中，所述方法包含所有三個子系統。換句話說，至少一製程控制系統並聯地進行採用不同子系統的所有三種方法，從而導致一最佳化之自動化製程控制。

在另一態樣中，本文所敘述者有關用於自動化控制連續生產製程的流體流之至少二製程特性的系統，具有至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積，包含以下之至少一者：

a)至少一子系統，用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器，包含同步偵測流體流之至少二特性的至少二獨立感測器、及基於流體流之至少二特性計算會影響至少二致動器的至少二致動值之至少一製程控制系統，所述致動值用於至少二測量特性的每一者；

及/或

b)至少一子系統，用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動地影響至少一致動器，包含在至少二單元操作的上游之至少一調節體積，並具有用於至少一調節體積的特徵之至少一感測器、以及用於至少一單元操作的加載之至少一感測器、和影響至少一單元操作的至少一致動器。

上述有關用於自動化控制連續生產製程的流體流之至少二製程特性的系統、具有至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積之態樣的實施例中，所述系統亦包含：

c)至少一子系統，用於使從屬單元之流速與其他從屬單元或主要單元的流速匹配，附帶條件是在數個主要單元的案例中打開一輔助流，並包含：

‧至少一主要單元、至少一從屬單元，例如至少所述的二單元操作，每一從屬單元影響至少一緩衝體積，其中每一緩衝體積係以緩衝儲槽及/或可膨脹管件的形式提供，以及用於每一緩衝體積之至少一感測器。換句話說，在此態樣中，用於自動化控制之系統包含所有三個子系統a)、b)和c)。

在用於自動化控制連續生產製程的流體流之至少二製程特性的系統之一實施例中，用於同步自動控制至少二致動器的至少一子系統更包含至少二轉換器，至少二獨立感測器將呈現至少二信號之形式的流體流之至少二特性傳輸至至少二轉換器，且至少二轉換器接著轉換至少二信號，並將至少二經轉換的信號傳輸到至少一製程控制系統。

在本文所敘述之方法和系統的較佳實施例中係為一用於生物分子之連續生產製程。

在用於自動化控制流體流的系統之相同或不同較佳實施例中係為一連續的流體流。

在本申請案內，控制(在德語中為“Regeln”)是指對要影響之值(控制變數)的測量及當前值與期望值(目標值)之連續比較，且取決於控制變數和目標值之間的偏差，一控制器計算用於最小化偏差而施加至致動器之致動值，導致控制變數接近目標值。因此，這是一反饋或閉環控制(closed control loop)。“反饋(feed back)”(或“反饋(feedback)”)一詞是指既考慮製程特性又影響已經考慮過的相同製程特性之一控制機制。

相反地，調節(在德語中為“Steuern”)是指在給定的時間段內將給定之致動值、例如泵浦速率、設定為一特定值，而沒有影響特定致動值的外部或製程內部因素或特性。

再者，“前饋(feed forward)(或前饋(feedforward)”)一詞是指考慮製程特性但不影響它們之一調節機制，因此前饋調節對輸入前饋調節的製程特性沒有影響。

因此，如子系統b)中所述，前饋調節和反饋控制之組合被視為一控制機制，因為包含一反饋分量。於圖4中所描述的範例中，反饋分量係UV信號，且前饋分量係進料泵之速率，其不受影響排放泵的致動值所影響。

再者，經由使用前饋輸入進行附加計算，可規避人為設定點的自動設定。

如本文所使用，“比例-積分-微分控制器”一詞是指三項控制器(three-term controller)。通常，比例-積分-微分控制器之比例(P)部分指示控制偏差的放大，積分(I)部分以用於控制偏差之積分時間為特徵，且微分(D)部分以用於控制偏差之微分時間為特徵。

如本文所使用，“乏晰控制器(fuzzy controller)”一詞是指具有輸出限制的一強比例控制器(strong proportional-controller)，其導致開/關體積流動。

在第一子系統之一實施例中，D部分設定為零，僅保留P部分和I部分用於參數化。

在用於同步自動控制至少二致動器的至少一子系統之一實施例中，在至少二單元操作之間的流體流之至少二特性的同步偵測發生於至少一調節體積中，所述至少一調節體積係選自由以下所組成的群組：至少一緩衝袋(亦稱為中間儲槽或緩衝儲槽)及/或於至少一均質化迴路(亦稱為循環迴路)中及/或定義之管件長度。

如本文所使用，“均質化迴路(homogenization loop)”或“循環迴路(circulation loop)”一詞是指一管件，其允許製程流動循環，例如泵送於所述管件中，直至達到所期望的特性。

對於本技術領域熟習該項技術者而言顯而易見的是，用於自動化控制本文所述之流體流的至少二製程特性之方法的製程控制系統可僅包含子系統a)、b)或c)之其中一者、或子系統a)、b)及/或c)的任何組合，亦即a)和b)、a)和c)、b)和c)、或a)、b)和c)。

再者，對熟習該項技術者而言顯而易見的是，藉由子系統a)所同 步控制之影響相同調節體積的至少二致動器可影響子系統b)之調節體積，亦即僅存在有一調節體積。

另外，對熟習該項技術者而言顯而易見的是，在此給出之採用二子系統的案例僅是範例，亦即連接至用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統的緩衝袋之均質化迴路；及用於基於前饋調節和反饋的組合自動地影響至少一致動器之至少一子系統之超濾單元用於，並取決於情況，連接至緩衝袋之均質化迴路亦可代表用於基於前饋調節和反饋控制的組合自動地影響至少一致動器之子系統，同時超濾單元操作亦可包含一調節體積。

換句話說，在本文所敘述的用於自動化同步控制連續生產製程之流體流的至少二製程特性的方法之一範例中，至少二單元操作的第二個係一超濾單元操作，且調節體積係為一連接至均質化迴路之中間儲槽。在此範例中，用於自動化同步控制連續生產製程之流體流的至少二製程特性的方法之子系統a)和b)兩者皆可單獨或組合地施加。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的較佳實施例中，在至少二單元操作之間流體流的至少二特性之同步偵測發生於連接至緩衝袋的至少一均質化迴路中。

在第一子系統a)之較佳實施例中，同步偵測到的至少二特性係為pH和電導率。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的較佳實施例中，這些製程特性之測量具有一短的空檔時間(dead time)(時間延遲(time delay))，使得能夠即時(real time)測量至少二製程特性。此外，調節體積亦提供一短的空檔時間，這意指藉由給定影響所需之時間(例如流體流動的特性之擾動、例如pH值中的改變)直至將所述改變傳遞給製程控制系統為止。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的較佳實施例中，調節體積之填充位準藉由一重量感測器及/或一壓力感測器所偵測，並藉由製程控制系統經由與用於pH和電導率的PID控制器(PID-Controllers)並聯之反饋控制機制所控制(參考圖1)。

用於重量感測器的一範例係為一磅秤。用於填充位準感測器之一範例係為一容量感測器或一靜液壓感測器。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的較佳實施例中，藉由至少三個感測器來偵測流體流之至少二特性和至少一調節體積的至少一特徵。因此，這個較佳實施例之系統包含至少三個轉換器，並藉由影響至少三個致動器的至少一控制系統來計算至少三個致動值。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的特別較佳實施例中，藉由至少三個感測器所偵測之流體流的至少二特性和至少一調節體積之至少一特徵係為pH、電導率和填充位準，例如調節體積的重量、例如連接至均質化迴路之緩衝袋。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的一特定範例中，輸入產物流從一先前的單元操作進入一均質化迴路，亦即，這在圖1中稱為中間輸入。於此特定範例中，將一緩衝袋連接至均質化迴路。因此，在均質化迴路及/或緩衝袋的任一者中，存在至少一偵測器，每一者用於緩衝袋之pH值、電導率和重量。這些偵測器彼此獨立，並同步且並聯地測量循環流體流動的代表特性。在此範例中，循環迴路和緩衝袋一起具有一短的空檔時間。製程控制系統影響三個致動器，於此一泵用於pH設定劑、一泵用於電導率設定劑、和一泵用於從緩衝袋泵吸流體，亦即經由基於對pH位準、電導率和重量所偵測之信號來計算的致動值而控制緩衝袋之填充位準，經由使用前饋、反饋(具有PID控制器之特徵)、和高級計算來決定用於pH劑泵和電導劑 泵的致動值，以及反饋控制來決定用於重量影響泵之致動值。所有三個泵影響相同的條件元素、亦即連接至均質化迴路之相同緩衝袋。

在圖1的具體範例中，將用於pH之PID控制器參數化，以比用於電導率的PID控制器更慢地作用。具體而言，在此所選範例中，比pH值快5倍(5x)地調節電導率。因此，更快地添加水作為電導率設定劑可抵消pH設定劑對電導率之影響，藉此確保離開調節元件的產物流具有於後續單元操作所需之範圍內的pH和電導率值。詳細而言，為了進一步說明其原理，假設在此特定範例中，將用於pH和電導率之PID控制器的比例元件設定為特定值，以在一方面而言，在添加單個設定劑期間抑制過衝(overshooting)，但仍然有過衝。積分元件控制偏差，所述偏差將於預定的時間量內最小化達80%(例如，在10分鐘內達到5.5之pH值的80%)(例如，經由添加pH設定劑來影響比例元件之pH值，其亦影響電導率。於另一方面，經由積分元件來調節電導率本身，其例如經設定以致特定電導率經由添加水、亦即稀釋pH設定劑而在2分鐘內達到80%)。微分元件說明實際測量值的變化率，且於此範例中設定為0。較佳的是積分部分大於系統之空檔時間，否則系統的調節可過度地增加。

再者，於此範例中，經由一重量偵測器偵測調節體積之填充位準，且藉由製程控制系統經由一比例積分(proportional-integral)(PI)控制器來計算調節體積的填充位準之致動值。在此特定範例中，將設定值、亦即緩衝袋的目標填充位準、設定為30%，並將P部份設定為1。詳細而言，例如，如果發生緩衝袋之目標填充位準的+5%之偏差，製程控制系統計算此與藉由重量偵測器所偵測的特性之偏差，並施行以下計算：偏差x P部份值(5x1)，藉此得出藉由製程控制系統所使用的致動值，以影響泵將產物流從緩衝袋運出。因此，泵將以5%之泵浦速率作用。如果比例(P)控制器的P部份設定為2，則泵浦速率將為5x2=10%。因此，製程控制系統可平衡任何干擾，只要離開緩衝袋之泵輸送製程流動的泵 浦速率可補償進入之製程流動以及為調整pH和電導率而添加的任何流體。因此，緩衝袋之尺寸亦必須足夠大，以抵消調整pH和電導率的製程之緩慢性，藉此確保即使離開緩衝袋的泵輸送製程流動之泵浦速率增加，離開緩衝袋的製程流動仍具有所需之pH值和所需的電導率。換句話說，緩衝袋足夠大，以稀釋和減輕干擾。

再者，於此特定範例中，pH感測器偵測流體流之特性pH，並將一毫伏信號(millivolt signal)傳輸至轉換器，所述轉換器隨後將毫伏信號轉換為毫安信號(milliampere signal)，並將所述毫安信號傳輸至製程控制系統。製程控制系統隨後又將毫安信號轉換為與當前pH值相對應的值，其可接著與pH設定值進行比較。識別實際製程特性、亦即實際pH值、和pH設定值之間的任何偏差，並可藉由製程控制系統經由計算致動值進行校正，所述致動值使用於影響輸送pH設定劑之泵，藉此影響流體流的特性pH值。

在此特定範例中，pH探針不斷地輸送毫伏信號，且轉換器亦不斷地輸送毫安信號。於此範例中，信號在製程控制系統中每秒處理一次，且製程控制系統使用5秒之移動平均值。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的一範例中，調節體積包含額定體積在0.5公升至5公升之間、最好為1公升、且帶有目標填充位準為300克的緩衝袋。

上面特定範例中所敘述之作用於相同調節體積上的並聯操作如圖1中所示。

在用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統a)的較佳實施例中，與至少一前向控制器結合，藉由製程控制系統經由採用至少一級聯反饋控制器來計算用於pH劑泵及電導率劑泵之致動值。令人驚訝地發現，經由與至少一前向控制器結合而採用至少一級聯反饋控制器，pH和 電導率的自動同步嚴格控制係可能的(參考圖1中之方框“pH反饋控制器”)。詳細而言，至少一級聯反饋控制器與至少一前向控制器的組合允許在計算致動值時使用一校正因數/校正後/人為設定點。由於使用此校正因數/校正後/人為設定點，因此可以更高效、更可靠之方式自動抵達致動pH值，如下面圖1中所說明。在此較佳實施例中，僅只介入來自緩衝袋的泵運送流體，如果調節體積之填充位準太低，且因此製程控制系統防止泵(亦即致動器)分別影響pH值和電導率值來運送任何額外的流體流動。

如本文所使用，“級聯反饋控制”一詞是指製程控制系統的計算方法，包含用於串聯連接地控制及/或調節的至少二計算步驟，亦即用於控制及/或調節之第一計算步驟的至少一值係使用做為用於控制及/或調節之第二計算步驟的輸入。所述值可為0並可藉由前饋調節來校正。此級聯反饋控制之範例係在給定的緩衝袋之填充位準值的實際製程特性使用於反饋及/或前饋之第一計算步驟中、以及用於反饋及/或前饋的所述第一計算步驟之輸出例如設定泵的泵浦速率之案例，取決於所述填充位準值的實際製程特性與第一單元控制之設定值(亦即參考值)相比是否太高或太低。所述用於反饋及/或前饋的第一計算步驟之輸出使用在第二計算步驟中，於此其係與不同的實際製程特性之值、例如一測量/決定的pH值、相結合，以影響另一致動器，其既不是影響緩衝袋之填充位準的泵也不是影響pH值之泵。

如本文所使用，“層析法”一詞是指基於組分在一固定相(stationary phase)和一流動相(mobile phase)之間的差異分佈，將二或更多分析物之混合物分開成單獨的組分。固定相可為例如樹脂及/或膜吸附劑。

如本文所使用，“流通(flow through)”一詞是指一層析單元之操作模式，於其中，許多雜質明確地黏合至分開介質，而所感興趣的產物則不黏合，從而允許回收“流通”中所期望的產物，及/或於其中，所感興趣之產物 及一或更多雜質皆黏合至分開的介質。於第二案例中，雜質存在於分開介質中的含量要比所感興趣之產物更高，且因此隨著加載的持續，所感興趣之未黏合產物可在“流通”中回收。換言之，在將產物加載至層析單元操作的整個時間期間，離開層析單元操作之流體流構成產物流。

如本文所使用，“黏合及洗脫(bind and elute)”(或黏合-及-洗脫(bind-and-elute))一詞是指一層析單元的操作模式，於其中，產物有區別地黏合至層析介質。因此，黏合和洗脫型層析法至少包含層析柱(chromatography column)之加載、洗滌、洗脫、和再生的步驟，其中於洗脫期間離開層析柱之流體流的主要成分係產物流。

黏合及洗脫層析法之一類型係連續的黏合及洗脫層析法，在此於連續黏合及洗脫層析法已完成產物流處理之前，隨後的單元操作開始處理產物流，亦即，二個串聯連接之單元同步處理正流經它們的流體流動。

如本文所使用，“封閉”一詞是指“在功能上封閉”以及“完全封閉”兩者。

如本文所使用，“完全封閉”一詞意指以流體流不暴露至室內環境之方式運作生產工廠。可從外側添加材料、部件、物體、緩衝器等，然而其中，此添加以避免流體流暴露至室內環境的方式進行。

“在功能上封閉”一詞是指可打開但藉由適當或符合製程要求(無論是否滅菌、無菌、或低生物負荷)之清潔、消毒及/或滅菌而“呈現封閉”的製程。這些系統在系統內之生產期間應保持封閉。範例包括可於使用之間進行CIP和SIP處理(CIP’d and SIP’d)的製程容器。如果在特定之系統設定期間採取適當的措施，則於非滅菌系統、例如層析法或某些過濾系統、亦可在低生物負荷操作中呈現封閉。

在用於自動化同步控制之系統的一實施例中，至少二單元操作之 其中一者係層析法，且製程控制系統採用一軟感測器(softsensor)。

如本文所使用，“軟感測器”一詞是指一虛擬感測器(virtual sensor)。因此，要測量之值不是藉由一實體感測器、亦即裝置、所決定，而是經由基於其他測量值的計算所決定。

使用此感測器之優點在於，可在連續的製程條件下達成層析柱之動態加載。於連續的製程條件之下，所感興趣的蛋白質之濃度以及體積進料速率總是比在分批製程條件之下變動更大。因此，不能簡單地假設在特定的時間或體積期間加載給定之目標蛋白質的量。取而代之的是，必須用軟感測器監控加載製程，以便決定何時已加載所感興趣的蛋白質之給定數量。因此，於一範例中，軟感測器係當前體積流之累積(=積分)乘積，等於當前流速x當前目標蛋白質濃度的積分。

如本文所使用，“體積進料速率”一詞是指每單位時間通過之流體的體積(m³/s)。

本技術領域熟習該項技術者知道層析柱可取決於情況而不同地加載。例如，可能希望使層析柱超載，可能希望在沒有任何產物突破(breakthrough)之情況下盡可能多地加載層析柱，及可能僅希望部分地加載層析柱。

於此態樣中，動態黏合力是指目標蛋白質的量，層析樹脂將在未黏合的蛋白質產生重大突破之前，於實際流動條件下黏合，同時層析樹脂超載是指未黏合的蛋白質可在激發給定層析樹脂之出口流中被偵測到的情況，如果存在更多所述樹脂，則所述蛋白質可為藉由給定給定層析樹脂所黏合。

於採用軟感測器之方法的較佳實施例中，軟感測器自動地觸發選自由至少二單元操作之沖洗、洗滌、啟動、和關閉相位所組成的事件之群組。

這具有之優點是，可正確計算柱的加載狀態，而不會將流體流動 中沒有或只有很少之感興趣的蛋白質之時間誤認為發生柱的加載具有所感興趣之蛋白質的時間。

於採用軟感測器之方法的較佳實施例中，經由以下者達成層析柱之動態加載：

a)泵，其確保產物流的流動(ml/min)；

b)如果在進入層析柱之前藉由紫外線測量產物流中所感興趣的蛋白質來監控黏合和洗脫或流通型層析法、亦即進料流中之測量(mg/ml)；

c)產生二個值的積分，亦即二個值隨時間相乘並相加，例如，如果a)=1ml/1min,b)=5mg/ml，則將10mg之感興趣的蛋白質於2分鐘內加載在柱上。

於流通型層析法的案例中，所感興趣之蛋白質的紫外線測量亦可在洗脫液流中進行。再者，代替紫外線測量，可使用多陣列光散射來測量所感興趣之蛋白質。

在用於自動化同步控制的系統之一實施例中，二個單元操作之其中一者係為一包含排放泵之進料和排放單元操作，其中於此案例中，所述系統包含至少一子系統，其包含在至少一進料和排放單元操作之上游的至少一調節體積，具有用於至少一調節體積之重量的至少一感測器、以及用於進料和排放單元操作之加載的至少一感測器，其中所述子系統採用前饋調節和反饋控制的組合，用於計算影響排放泵之致動值。

令人驚訝地發現，代替直接影響排放泵的流速，可能經由前饋調節和反饋控制之組合來影響排放泵的流速，從而更嚴格地控制產物濃度，用於計算影響排放泵之致動值。具體而言，這是藉由使用控制器的輸出來達成，其考慮進料和排放單元操作中之產物濃度的實際測量值及用於進料和排放單元操作中之產物濃度的設定點。所述輸出係用作濃度因數，其在附加計算中與由至少一調節體積之泵輸送流體流進入進料和排放單元操作的流速相乘，其中由至 少一調節體積之泵輸送流體流進入進料和排放單元操作的所述流速係基於藉由用於調節體積之重量的至少一感測器所測量之信號經由至少一製程控制系統所影響。

如上所述，進料和排放單元操作的範例係為一以連續之輸入流體流和連續的輸出流體流為特徵之超濾單元，於此與輸入流體流相比，輸出流體流具有提高的所感興趣之蛋白質濃度，且其中可調整所述感興趣的蛋白質濃度。

在一較佳實施例中，進料和排放單元操作係為一超濾模組。

再者，為了驗證於一範例中稱為保守策略(conservative strategy)之在此文中所敘述的連續生產製程，於定義之一組設定點施行三次製程性能驗證(process performance qualification,PPQ)運行，因為連續式工廠提供多數要參數化的參數。如上所述，“設定值”一詞與“設定點值”和“目標值”一詞可互換地使用，且是指在給定之情況下及/或於特定的時間點應具有之流體流動的特性之特定值。

在此範例中，於三個PPQ運行之前施行一至二個工程運行。在所述工程運行中，可能會發生“強制偏移(forced excursions)”或像流體中斷的“故意錯誤(errors on purpose)”所引起之挑戰。於三次PPQ運行中，不包括此類“強制偏移”或“故意錯誤”引起的挑戰。

在三次PPQ運行期間，與不同之時間點(啟動、穩態、關閉)結合而於定義的處理步驟中抽取樣品，以便證明遍及預期運行時間之批次間和批次內(inter- and intra- batch)的一致性。

另外，在此範例中，分別將潛在之最壞案例參數或情況定義為失效體積(dead volumes)、逆混合(back mixing)、壓降增加、流體中斷、感測器積垢(sensor fouling)(漂移(drift))或系統洩漏。這些係經由安裝用於壓力、重量、溫度、和蛋白質加載的感測器來驗證。再者，關鍵設備元件、例如過濾器、感測器等、 已過多地(redundantly)安裝，並以交替或待機模式使用。因此，其係可能基於最大操作時間或其他信號來切換及/或交換這些設備元件，而不會中斷操作。

再者，線內或線上日期之即時資料分析係於示範生產製程中實施，以例如證明層析柱填料的完整性(不對稱、積垢)。

1:控制器

2:控制器/產物流

3:調節體積/中間袋

4:重量感測器

5:重量反饋控制器

6:方框

7:UV反饋控制器

8:超濾模組

9:UV偵測器/紫外線感測器

10:產物流

11:進料泵

12:排放泵

圖1顯示用於自動控制影響相同調節體積之至少二致動器的至少一子系統之示意圖。

圖2顯示用於自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統的一部分之示意圖。

圖3顯示沒有圖2之控制器1(亦即這裡的控制器PI)時，圖2之控制器2(亦即這裡的控制器P)將必須不斷地調整無論進入調節體積之輸送流體流動的進料泵何時啟動。

圖4係影響排放泵之前饋調節和反饋控制的組合之示意圖。

圖5係本文所敘述之方法(1)的示意圖。

圖6係在其中有不同之主要單元的連續生產製程中之流速同步化概念的示意圖。

圖1顯示用於自動控制影響相同調節體積之至少二致動器的至少一子系統之示意圖。在此，同步控制二製程特性和至少一調節體積的一特徵。於此範例中，中間輸入、亦即來自至少二單元操作之第一個的製程流之體積流動(volumetric flow)為100%，且pH為3。當產物流離開調節體積(在圖1中稱為調節中間袋)時，此為3之pH必須在5之範圍內。pH感測器測量循環流體流動及/或緩衝袋中的pH值，且製程控制系統(PCS)識別在pH 3和pH 5之間的偏差，且從而設定致動器之速率(於此係為泵輸送pH設定劑)根據計算出的致動值，以將實際製 程特性、亦即pH值、更改為大約5之值。同步地，電導率(CD)感測器正在偵測均質迴路中及/或緩衝袋中的循環流體流動中之電導率。因此，CD感測器將偵測由於添加了pH設定劑而導致的電導率中之變化。因此，製程控制系統(PCS)識別用於電導率的設定值與用於電導率之實際偵測到的製程特性之間的偏差，且從而根據計算出之致動值將輸送電導率設定劑的泵浦速率設定至允許抵消pH設定劑對電導率之影響(干擾)的速率。例如，輸送電導率設定劑、例如水之泵係自動地設定至進來的體積流動之240%(2.4 x)。總體而言，由於添加了pH設定劑和電導率設定劑，因此中間輸出、亦即離開調節體積的製程流之體積為中間輸入的體積之350%。因此，對於熟習該項技術者而言清楚的是，於此態樣中，同步是指所有三個控制電路均同時作用之事實，因此不僅實現同步控制，而且亦實現即時控制。

圖2顯示用於自動控制影響相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統的一部分之示意圖。在此範例中，經由採用與至少一前饋調節結合的至少一級聯反饋控制器，藉由製程控制系統計算pH致動值和電導率致動值。

再者，於此實施例之一具體範例中，調節體積中的設定pH值應為5.5。因此，“實際設定點”係5.5，且此設定點值藉由製程控制系統指定給控制器1。控制器1係為包含P(比例)和I(積分)元件之控制器、亦即PI控制器。於製程控制系統中的控制器1之輸入係基於調節體積中的pH感測器讀數。控制器1之輸出使用於附加計算。附加計算亦考慮干擾、例如進料泵的速率-作為前饋，而將其加至實際設定點上，並導致用於第二控制器之校正後/人為設定點。每當具有不同pH值的附加製程流抵達調節體積時，或如果添加其他組分、例如改變電導率之pH設定劑或水時，系統被進料泵“干擾”。為了補償此潛在的干擾，需要進行附加計算，亦即於此案例中，進入調節體積之進料泵輸送製程流的速率被用作校正因數(亦稱為校正後/人為設定點)，並與控制器1之輸出相乘。這 二值一起作為至控制器2的輸入。因此，如果進料泵之速率為2且控制器1的輸出為0.1，則將0.2之值添加至實際的pH設定點，且控制器2以其致動值的計算為基礎，不是基於實際pH 5.5之設定點，而是基於5.7的校正後/人為設定點。應當注意，在進料泵之速率=0之案例中，隨著值的乘積(“x”)，進入控制器2之控制器1的輸入亦=0。於此案例中，沒有進料泵的干擾必須被抵消，且控制器2僅作用在設定點和測得的pH值之間的任何偏差。

圖3

具體地，圖3顯示沒有圖2之控制器1(亦即這裡的控制器PI)時，圖2之控制器2(亦即這裡的控制器P)將必須不斷地調整無論進入調節體積之輸送流體流動的進料泵何時啟動，以便當其不只必須考慮變更pH值也要考慮進料泵之速率時，抵達pH設定點。亦經由採用控制器1及尤其是導致校正因數(亦稱為校正後/人為設定點)的附加計算，藉此自動地設定人為設定點，pH設定點與藉由控制器2所計算的致動pH值之間的差距係自動地及可靠地閉合。

圖4係影響排放泵之前饋調節和反饋控制的組合之示意圖。於此範例中，前饋分量係為將流體流動輸送進入進料和排放單元操作中的進料泵之速率，且反饋分量係為所偵測的UV值。所偵測的UV值對應於與進料和排放單元操作之加載有關的至少一特徵，並藉由至少一製程控制系統與一設定點值進行比較。考慮所述設定點值和實際偵測到的紫外線值之間的偏差、以及導致用於排放泵之致動值的進料泵之速率，藉由製程控制系統施行附加的計算。

圖5係本文所敘述之方法(1)的示意圖，包含影響進料和排放單元操作中之排放泵的前饋調節和反饋控制之組合。在此特定範例中，進料和排放單元操作係為一超濾模組(8)。於進入超濾模組(8)之前，在本範例中由一先前單元操作抵達的產物流(2)進入一調節體積(3)、這裡是一(調節)中間袋。(調節)中間袋(3)包含一重量感測器(4)，這裡是一磅秤，其測量(調節)中間袋之重量。基於 此測量，製程控制系統(PCS)的一重量反饋控制器(5)可決定中間袋(3)之填充位準。如果所述填充位準高於設定值，則PCS將影響對應的致動器，亦即，從(調節)中間袋輸送製程流進入超濾模組(進料泵(11))之泵的速率將增加，且反之亦然。

另外，單元操作包含一UV偵測器(9)，作為用於進料和排放單元操作的加載之感測器。在此範例中，流體流動的再循環速率係足夠高，以致紫外線感測器(9)可放置於超濾模組(8)之前、之後或與其平行。基於藉由UV偵測器所發送的信號，製程控制系統之一UV反饋控制器(7)決定實際的UV值與設定的UV值之間是否存在有偏差。如果存在有偏差，則藉由製程控制系統(藉由方框(6)所表示)經由採用前饋調節和反饋控制的組合來進行附加計算，用於影響排放泵(12)。詳細地，所述偏差乘以輸送來自(調節)中間袋之流體流動的進料泵(11)之速率，以達到影響排放泵(12)的致動值，亦即，泵送超濾的產物流(10)離開紫外線控制迴路和離開超濾單元操作之泵。

換句話說，實際的紫外線值與設定的紫外線值之間的偏差乘以進料泵之速率(例如藉由UV偵測所決定的抗體濃度(亦即濃度因數)乘以流速)係為必須藉由排放泵、亦即將製程流泵送離開UV控制迴路之泵、抵消的干擾。因此，令人驚訝地發現，代替直接影響排放泵之流速，可能經由使用附加計算來更嚴格地控制，以當計算用於排放泵之致動值時考慮所述濃度因數。如此，僅需要補償中間輸入中的濃度變動，但是當計算用於排放泵之致動值時，藉由考慮濃度因數來立即補償進料流速中的變動。

圖6係在其中有不同之主要單元的連續生產製程中之流速同步化概念的示意圖。需要流速同步化，因為不可能以完全相等之流速來控制二個主要單元。因此，在二個主要單元之間必須存在至少一個輔助流，其補償主要單元流速之間的差異。輔助流將液體輸送進入產物流或離開產物流。藉由製程控 制系統(PCS)經由填充位準及/或緩衝體積的重量控制來控制從屬單元之流速。於此範例中，緩衝體積以緩衝袋的形式提供。

Claims (12)

1. 一種用於自動化同步控制連續生產製程之至少二製程特性的方法，具有至少一流體流、至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積，該方法包含以下至少一者：

   a)至少一子系統，用於自動控制影響相同調節體積之至少二致動器；

   及/或

   b)至少一子系統，用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動影響至少一致動器。
2. 如請求項1所述的方法，其中

   a)如果如請求項1所述的方法包含用於自動控制影響該相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統，則用於自動控制影響該相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統經由以下者控制該至少二製程特性：

   ‧經由至少二獨立感測器同步偵測該流體流之至少二特性；

   ‧於至少在製程控制系統中，計算至少二致動值，用於該至少二測量特性的每一者；

   ‧經由該至少二致動值影響至少二致動器；

   及/或

   b)如果如請求項1所述的方法包含用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動影響至少一致動器的至少一子系統，則用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動影響至少一致動器的至少一子系統經由以下者影響該至少一製程特性：

   ‧用至少一感測器偵測在該至少二單元操作之其中之一的上游之至少一調節體積的至少一特徵；

   ‧偵測與該其中之一之該至少二單元操作的加載有關之至少一特徵；

   ‧基於在該其中之一之該至少二單元操作的上游的至少一調節體積之偵測到的至少一特徵、以及與該其中之一之該至少二單元操作的加載有關之至少一特徵，計算於至少在製程控制系統中的至少一致動值；

   ‧經由該至少一致動值影響該至少一致動器；

   其中該致動器之影響因此係基於從與該其中之一之該至少二單元操作的加載有關的至少一偵測到的特徵得出的前饋調節、及從至少一調節體積之至少一偵測到的特徵得出之反饋控制的組合。
3. 如請求項1或2所述的方法，其中如請求項1或2所述的該方法包含用於自動控制影響該相同調節體積的至少二致動器之至少一子系統，該方法a)更包含以下步驟：

   ‧將藉由該至少二獨立感測器所偵測到的該流體流之該至少二特性作為信號傳輸到至少二轉換器，該至少二轉換器將信號轉換為經轉換的信號，及

   ‧將該至少二經轉換的信號傳輸到該至少一製程控制系統。
4. 如請求項3所述的方法，其中該方法a)包含用於自動控制影響該相同調節體積之至少二致動器的至少一子系統，更包含以下步驟：

   ‧在該至少一製程控制系統中，比較對應於至少二實際製程特性之該至少二經轉換的信號與用於該相同製程特性的至少二設定值；

   ‧基於該比較以及附加計算來計算該製程控制系統中之至少二致動值。
5. 如請求項1至4的任一項所述的方法，包含至少二子系統。
6. 一種用於自動化控制連續生產製程的流體流之至少二製程特性的系統，具有至少二單元操作、至少一製程控制系統、和至少一調節體積，包含以下之至少一者：

   a)至少一子系統，用於同步自動控制影響相同調節體積的至少二致動器，包含同步偵測該流體流之至少二特性的至少二獨立感測器、及基於該流體流之該至少二特性計算會影響至少二致動器的至少二致動值之至少一製程控制系統，致動值用於該至少二測量特性的每一者；

   及/或

   b)至少一子系統，用於基於前饋調節和反饋控制之組合來自動地影響至少一致動器，包含在該至少二單元操作的上游之至少一調節體積，並具有用於該至少一調節體積的特徵之至少一感測器、以及用於該至少一單元操作的加載之至少一感測器、和影響該至少一單元操作的至少一致動器。
7. 如請求項6所述的系統，更包含至少一子系統，用於使一從屬單元之流速與另一從屬單元或主要單元的流速匹配，附帶條件是在數個主要單元的案例中打開一輔助流，並包含：

   ‧至少一主要單元和至少一從屬單元，其中每一從屬單元影響至少一緩衝體積，其中每一緩衝體積係以緩衝儲槽及/或可膨脹管件的形式提供，以及用於每一緩衝體積之至少一感測器。
8. 如請求項6所述的系統，其中用於同步自動控制影響該相同調節體積之至少二致動器的至少一子系統更包含至少二轉換器，該至少二獨立感測器將呈現至少二信號之形式的該流體流之該至少二特性傳輸至該至少二轉換器，且該至少二轉換器接著轉換該至少二信號，並將該至少二經轉換的信號傳輸到該至少一製程控制系統。
9. 如請求項6所述的系統，其中該連續生產製程係用於生物分子之連續生產製程。
10. 如請求項6所述的系統，其中該流體流係連續之流體流。
11. 如請求項6所述的系統，其中自動且同步地控制該流體流之至少二特性和至少一調節體積的至少一特徵。
12. 如請求項6所述的系統，其中該至少二單元操作之其中一者係一層析法，且該製程控制系統採用一軟感測器。

Images