CN113382793A - 实时影响顺序层析 - Google Patents

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Abstract

本文所公开的内容描述了一种用于影响顺序层析的系统和方法。

Description

实时影响顺序层析
使用顺序层析(sequential chromatography)处理蛋白质变得越来越重要，因为顺序层析允许具有顺序层析的连续输入以及顺序层析的连续输出的连续过程。
然而，到目前为止，影响顺序层析(例如，形成包含若干单元操作的蛋白质纯化系统的一部分的顺序层析)的选项是有限的。即使顺序层析的精确控制转而允许将重要的过程参数保持在预定的操作范围内，情况也是如此。
因此，本发明的一个目的是提供用于影响顺序层析的改进方法。
此目的通过用于影响顺序层析的系统来解决，所述系统至少包括：
·至少一个测量点，位于至少一个顺序层析的上游，
·至少一个致动器，
·至少一个顺序层析，
·至少两个单元操作，位于所述至少一个顺序层析的上游，其中所述至少两个单元操作中的至少一个是不同于调节元件的单元操作，
·至少一个过程控制系统，用于实时地影响所述至少一个致动器，其中
o在所述至少一个测量点处，测量与至少一个实际过程特性相对应的流体流的至少一个特性，并且
o其中所述至少一个检测到的过程特性以信号的形式被传输至所述至少一个过程控制系统，
o其中基于所述流体流的至少一个检测到的过程特性，即，所传输的信号，至少一个过程控制系统的至少一个数学或建模部件被配置为计算至少一个经修改的致动值，所述经修改的致动值被用于经由直接影响所述顺序层析的至少一个致动器和/或经由影响位于所述顺序层析上游的所述至少一个致动器来实时地影响至少一个顺序层析。
例如，用于影响顺序层析的此系统允许保持重要的过程参数，例如关键质量属性，例如待纯化蛋白质的浓度(“目标”，c目标)和预定操作范围内的杂质浓度(c杂质)。
此外，由于实时地影响顺序层析需要较小的储罐体积等，系统允许更有效的设置。
此外，本文所描述的系统允许在蛋白质纯化中真正连续地调节和控制上游和下游过程。
如本文所用，术语“质量属性”是指
Figure BDA0003192360800000021
和
Figure BDA0003192360800000022
即，各感兴趣物质的质量或量。
在下文所描述的一个实施例中，经由在顺序层析的至少一个洗涤步骤期间更改pH和盐浓度来影响质量属性。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，系统还包括至少一个单元操作。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，被配置为计算至少一个经修改的致动值的至少一个过程控制系统还包括：
a)至少一个调节器，和/或至少一个用作控制至少一个装置的控制器的调节器，其中用于所述至少一个装置的所述至少一个调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个信号，所述信号包括来自所述至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，或者其中所述至少一个用作至少一个装置的控制器的调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个预测反馈信号，所述预测反馈信号基于来自至少一个装置的至少一个预测模型的至少一个预测过程特性，
和/或
b)至少一个调节器，和/或至少一个用作控制所述至少一个顺序层析的控制器的调节器，其中所述至少一个用作控制所述至少一个顺序层析的控制器的调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自顺序层析的输出处的测量点的至少一个检测到的过程特性，或者其中用作控制所述至少一个顺序层析的控制器的调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个预测反馈信号，所述预测反馈信号基于来自所述至少一个顺序层析的至少一个预测模型的至少一个预测过程特性，
和/或
c)至少一个控制器，例如至少一个顺序层析的非线性模型预测控制器，其中用于顺序层析的控制器接收至少一个信号，所述信号包括来自所述至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，在该情况下，所述测量点位于所述至少一个顺序层析的上游，并且其中用于所述顺序层析的控制器附加地接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自所述顺序层析的输出处的至少一个第二测量点的至少一个检测到的过程特性，或者其中所述至少一个顺序层析的至少一个控制器接收至少一个信号，所述信号包括来自所述至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，在该情况下，所述测量点位于所述至少一个顺序层析的上游，并且其中用于顺序层析的控制器附加地接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自至少一个顺序层析的至少一个预测模型的至少一个预测过程特性，
和/或
d)至少一个传递函数，包括至少一个经验模型，所述经验模型将至少一个信号纳入考虑，所述信号包括来自所述至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，
其特征在于，根据a)-d)所描述的数学或建模部件中的每一个被配置为计算至少一个经修改的致动值，所述经修改的致动值被用于经由所述至少一个致动器来实时地影响至少一个顺序层析。
如本文所用，术语“顺序层析”是指至少在一个点处包括至少两个连续的柱的层析系统。在一个实施方案中，顺序层析选自Chromacon层析、BioSC层析系统、顺序多柱层析、周期性逆流(PCC)层析、CaptureSMB和BioSMB。
在一个实施方案中，所述至少一个装置选自阀、单元操作，例如驻留时间装置或浓缩单元。
在一个实施方案中，所述至少一个测量点是采样出口，所述采样出口可连接至Baychromat或其他自动采样装置或机器人在线分析系统。在该实施方案的一个实施例中，采样出口被连接至储罐。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，a)的预测模型包括所述至少一个装置的至少一个确定性模型或至少一个经验模型，并且b)-d)的预测模型包括所述至少一个顺序层析的至少一个确定性模型或至少一个经验模型。
如本文所用，术语“经验模型”是指基于经验观察而非基于建模系统的基本物理现象的数学模型。
如本文所用，术语“确定性模型”与术语“机械”和“机械模型”同义使用，并且是指结果通过状态和部分步骤之间的已知物理关系被精确确定的数学模型。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，至少一个测量点是连接至储罐的采样出口，并且所述至少一个过程控制系统还包括：
至少一个用于控制至少一个装置的控制器，其中用于所述至少一个装置的至少一个控制器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个信号，所述信号包括来自所述至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，
和/或，
至少一个用于控制所述至少一个顺序层析的控制器，其中用于控制所述至少一个顺序层析的至少一个控制器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自所述顺序层析的输出处的测量点的至少一个检测到的过程特性，其特征在于，所述控制器被配置为计算至少一个经修改的致动值，所述经修改的致动值被用于经由至少一个致动器来实时地影响至少一个顺序层析。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，所述至少一个调节器、所述至少一个用作控制器的调节器和/或所述至少一个用于控制所述至少一个装置的控制器是用于单元操作的调节器或控制器。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，系统还包括至少一个驻留时间装置或至少一个中间袋。
对本领域技术人员而言清楚的是，所述至少一个驻留时间装置或至少一个中间袋可被包括在所述至少一个单元操作中。
如本文所用，术语“驻留时间装置”是指诸如盘绕流动反转器(Klutz等人,2016)、螺旋流动反转器(WO2019063357)或搅拌罐反应器的装置，其中流体流的限定部分花费预定的时间段。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，系统还包括至少一个调节元件，产物流通过调节元件，然后进入至少一个顺序层析。
在如本文所描述的用于影响顺序层析的系统的一个实施方案中，所述至少一个测量点选自至少一个检测器，或系统出口(例如三通阀)。
在一个实施方案中，其中所述至少一个测量点是至少一个检测器，所述检测器选自能够检测至少一个多元UV信号、可见光信号、荧光信号、红外散射光信号和/或拉曼信号的检测器。
在另一方面，本文所描述的内容涉及一种用于影响顺序层析的方法，所述方法包括至少：
·测量流体流的至少一个特性，所述特性与至少一个测量点的至少一个实际过程特性相对应，
·将所述至少一个检测到的过程特性以信号的形式传输至至少一个过程控制系统，
·使用被配置用于计算的所述至少一个过程控制系统的至少一个数学或建模部件，基于流体流的至少一个检测到的过程特性来计算至少一个经修改的致动值，
·使用至少一个经修改的致动值，经由直接影响所述顺序层析的至少一个致动器和/或经由影响位于顺序层析的上游的至少一个致动器来实时地影响所述至少一个顺序层析。
对于本领域技术人员而言清楚的是，依赖于所选择的数学或建模部件的要求，所述至少一个测量点可位于上述系统内的不同位置处。此外，可存在多于一个测量点，例如系统可包括两个或三个或更多个测量点。
例如，测量点可位于单元操作之前，也称为上游，和/或可位于单元操作之后，也称为下游，和/或位于驻留时间装置之前和/或之后，和/或位于缓冲袋和/或调节元件内，和/或位于至少一个顺序层析之前和/或之后。
在一个实施方案中，所述单元操作选自层析、过滤、用于浓缩的超滤、用于缓冲液交换的渗滤和用于控制pH、电导率、赋形剂、排放模块(如果预测材料在顺序层析之后不合规格)的调节元件。因此，在一个实施方案中，位于所述至少一个顺序层析的上游的至少两个单元操作选自：
a)至少一次过滤和至少一次超滤，或
b)至少一次过滤和至少一次渗滤，
c)至少两次过滤。
在本文中，“调节元件”用于控制流体流的pH、电导率、赋形剂，或如果预测材料在顺序层析之后不合规格，用作排放模块。在本文所描述的方法和系统的一个实施方案中，调节元件选自至少一个储罐，也称为中间罐/袋，和/或至少一个均化回路，也称为作为循环回路，和/或限定长度的管道。
如本文所用，术语“数学或建模部件”涉及更改致动值以得到经修改的致动值的算法，或计算经修改的致动值，所述经修改的致动值转而用于影响所述至少一个致动器，从而实时地影响顺序层析。
如本文所用，术语“单元操作”是指生产过程中的方法步骤和/或生产过程中执行所述方法步骤的装置。
如本文所用，术语“实时”是指这一事实：在流体流的给定部分(即，采样部分)到达顺序层析之前，计算至少一个经修改的致动值，从而可以影响顺序层析。
对技术人员而言清楚的是，流体流的不同体积元素所需的从至少一个采样点流动至至少一个顺序层析的时间取决于若干因素，例如流速、驻留时间装置或缓冲袋的尺寸以及至少一个装置的特性。此外，显然地，在正常操作条件下，不更改所述至少一个装置的出口流体流的流速，代替的是，可适配驻留时间或缓冲袋水平，例如扩大，以延长流体流的给定采样部分到达顺序层析所需的时间。然而，驻留时间装置或缓冲袋的尺寸受到限制，例如出于产品质量的考虑。
如本文所用，术语“实际过程特性”是指在给定情况下，实际存在的流体流的过程特性的特定值。可测量的流体流的实际过程特性的实施例是电导率、pH值、流速、过程组分进料浓度和/或温度。
相反地，可受到本文所描述的系统影响的顺序层析的过程特征的实施例是进料和/或缓冲液流的电导率、进料和/或缓冲液流的pH值、进料和/或缓冲液流的流速、进料浓度、进料和/或缓冲液流的关键质量属性、切割标准、缓冲液成分、柱体积、进料和/或缓冲液流的装载密度，和/或进料和/或缓冲液流的装载时间。
如本文所用，术语“设定值”与术语“设定点值”和“目标值”可互换使用，并且是指在给定情况下和/或在特定时间点下应具有的流体流的过程特性或顺序层析的过程特性的特定值。
如本文所用，术语“经修改的致动值”也称为“操纵值”，是指通过至少一个过程控制系统使用数学或建模部件所计算的值，并且用于影响至少一个致动器。
如本文所用，术语“致动器”是指能够经由影响顺序层析的实际过程特性和/或过程特征和/或经由调节流体流来影响顺序层析的装置。致动器的实例为泵、阀和/或从动控制器。从动控制器可以是用于在线调节进料流或层析缓冲液的PID控制器。
在一个替代实施方案中，与传递函数相对应的经验模型包括复杂的数据驱动算法，例如神经网络。这样的系统通过考虑代表性输入-输出数据的训练集进行训练，以执行任务。例如，输入是指进入顺序层析的流体流的实际过程特性，而通过优化顺序层析的可用的高保真确定性模型来获得输出，目的是顺序层析的产物流的检测到的过程特性在所需的操作范围内。
在本申请中，控制(德语“Regeln”)是指对于待影响的值(控制变量)的测量以及所述值与期望值(目标值)的连续比较。根据控制变量和目标值之间的偏差，控制器计算使偏差最小化所需的值，使得控制变量接近目标值。因此，实施例是反馈控制回路或闭合控制回路。
相反地，调节(Steuern)是指在给定的时间段内，将给定的过程特性和/或过程特征(例如泵速)设定为特定值，而外部因素或过程内部因素对于所述特定值不产生影响。一个实施例为正向控制或开环控制。
在系统的一个实施方案中，数学或建模部件用于生成过程反馈信号。换言之，数学或建模部件允许使用调节器(“Steuerer”)作为控制器(“Regler”)，因此称为“用作控制器的调节器”。
在一个实施例中，数学或建模部件用作状态估计器(德语
Figure BDA0003192360800000081
)，允许使用调节器(“Steuerer”)作为控制器(“Regler”)，因此称为“用作控制器的调节器”。
反馈信号是指输出信号的一部分，作为输入被路由回到所述至少一个过程控制系统。
因此，表述“基于来自至少一个顺序层析和/或至少一个装置的至少一个预测模型的至少一个预测过程特性的预测反馈信号”是指至少一个顺序层析和/或至少一个装置的至少一个预测模型被用于生成预测过程特征和/或过程特性的情形。
所述至少一个过程控制系统使用所述预测过程特征和/或过程特性，而非使用测量的实际反馈信号。
相比之下，表述“基于来自顺序层析的输出处的测量点的至少一个检测到的过程特性的反馈信号”是指反馈信号不是通过数学或建模部件预测而是进行测量的情形。
在一个实施方案中，反馈信号可被用于适配预测模型，例如改变操作条件，以例如得到老化层析树脂的不同参数。
如本文所用，术语“流体流(fluid stream)”或“流体流(fluid flow)”是指液体流和/或气体流。在本说明书的意义上，通常是指至少一个采样点和至少一个顺序层析之间的液体流。流体流可包含溶解或部分溶解的物质，如感兴趣蛋白质或其沉淀物、病毒颗粒、盐、糖和细胞组分和/或盐、絮凝物、沉淀物和/或晶体。
如本文所用，术语“产物流(product stream)”与术语“产物流(product flow)”可互换使用，并且“过程流(process stream)”是指来自包含感兴趣蛋白质的异质细胞培养流体混合物的无细胞流体。为了清楚起见，在本说明书意义上，产物流也是“流体流(fluidstream)”或“流体流(fluid flow)”。因此，输入产物流进入单元操作，而输出产物流退出单元操作。
在本文所描述的方法的一个实施方案中，通过所述至少一个过程控制系统，使用至少一个经配置的数学或建模部件来计算所述至少一个经修改的致动值，其特征在于，数学或建模部件包括至少一个代理模型。
如本文所用，术语“代理模型”与“降阶模型”可互换使用，并且是指与机械模型相比，细节程度降低的数学或建模部件。它尽可能地模仿机械模型的行为，同时以计算成本更低地进行评估，例如因为它需要更小的计算能力。
令人惊讶地发现，在许多情形下，代理模型可替代机械模型，同时仍能确保足够准确的输出预测值。换言之，与采用机械模型的情形相比，当采用至少一个代理模型时，不计算关于一些系统状态的动力学的大量信息。然而，代理模型对于目标输出的足够准确的预测能力仍然能够计算经修改的致动值，所述经修改的致动值被用于实时地影响所述至少一个顺序层析。
理论上，所有液体中所有组分的浓度以及层析树脂的固定相可在BioSMB过程循环中的任何时间使用机械BioSMB过程模型计算。然而，机械模型需要在得出最终方案之前，计算在某些时间间隔中各相中所有组分的浓度(通过积分步长给出)。这在计算上是成本昂贵的，从而对于应用在数学或建模部件中以计算经修改的致动值而言可能太慢，所述经修改的致动值被用于实时地影响所述至少一个顺序层析。
整个BioSMB的单个代理模型(例如人工神经网络(ANN))仅能够链接输入信号和输出信号的集合。因此，它不能用于预测BioSMB的过程(部分)步骤之间具有显著物理相关性的状态。例如，如果使用单个代理模型将BioSMB的入口浓度与目标产量和杂质负荷进行链接，就不能够评估例如第二次通过1.2之后的柱装载事件之间的事件的柱状况(参见下文的详细实施例)。此外，代理模型仅可以以足够的准确性和鲁棒性应用于所用范围内的数据以校准。因此，确定所需的训练数据是开发近似复杂行为的代理模型的非常重要的方面。因此，如果仅一个参数的值偏离训练范围，则代理模型的输出可明显偏离。
对于代理模型，术语“训练”是指使用适当的算法来调整模型参数以在每个输出与其相应的输入之间建立数学关系。
在一个实施方案中，代理模型选自回归、偏最小二乘法(PLS)回归、神经网络、响应面模型、支持向量机、克里格法、径向基函数、空间映射。
生成训练代理模型所需数据的方法是，例如通过使用机械模型来仿真特定问题或类似问题以生成输入数据的初步范围，或通过使用过程知识，或两种方法的组合。其他方法是本领域技术人员已知的。无论选择何种方法，在理想情况下，特定步骤的输入信号的所有相关轨迹均用于训练代理模型，因为这允许准确预测在实践中视为相关的所有输入的输出。
如本文所用，术语“输入信号”是指进入给定过程步骤的流体流的组分的浓度，即，指给定过程步骤的输入的浓度。
如本文所用，术语“输入数据”是指在某些时间范围内输入信号的范围，并且还可指给定过程步骤之前的柱状况。
柱状况的实施例为例如本体相、孔相和固定相的浓度分布(profile)。
此外，如果有特定的输入分布，训练代理模型所需的相应输出可使用机械模型确定。
输出数据的类型通常由用户选择，例如柱状况或出口浓度，从而确保训练至少一个代理模型，以将最相关类型的输出数据与输入数据链接。
在训练步骤之后，代理模型因此被配置为将所考虑的(训练)范围内的输入与相应的输出链接。因此，可以以足够的准确性在计算上快速地直接计算所需的输出轨迹。换言之，本文所描述的用于生成代理模型的方法能够高效计算经修改的致动值，所述经修改的致动值转而用于实时地影响所述至少一个顺序层析，例如经由在使用更少的计算能力的同时实现更快的计算。
在数学或建模部件包括至少一个代理模型的方法的一个实施方案中，对至少一个代理模型的输入和/或输出数据进行参数化。
经由对数据进行参数化，数据集可以直接被使用，在所述数据集中，原始数据太大而导致代理模型(例如ANN)无法使用。参数化的可能方法是曲线拟合、部分曲线拟合、主成分分析(PCA)、数据采样。
“子模型”(sub-model)或“子模型(submodel)”对整个过程循环的特定部分进行建模。子模型的性质可以是多种多样的，例如机械模型或代理模型。
在数学或建模部件包括至少一个代理模型的方法的一个实施方案中，两个或更多个代理子模型被链接在一起，或代理子模型与机械子模型组合。在该实施方案中，一个子模型的输出从而可成为另一子模型的输入。
另一方面，术语“子步骤(sub-step)”与术语“子步骤(sub step)”可互换使用，是指用户预先确定的顺序层析过程中的一段时间。
因此，在一个实施例中，在给定的子步骤期间将预定体积的流体流施加到给定的柱，或在所述子步骤期间不将流体流施加到所述柱。在随后的子步骤中，流速、所施加的流体流的含量/成分或施加方式(例如梯度或步骤)可改变。所限定的子步骤可进一步细分，从而优化至少一个过程控制系统中实际子步骤的再现，因此除其持续时间之外，子步骤装载1.1和装载1.2可完全相同。使用子步骤允许更精确地训练ANN。
换言之，通过使用至少两个代理子模型，其中一个代理子模型生成第二代理子模型的输入，因此可以针对不同的过程步骤使用不同的代理子模型，以使所需准确性与可用/预期的计算能力之间的比率最大化。例如，过程的装载步骤可通过人工神经网络建模，而相同的通用过程的洗涤步骤通过线性回归来建模，同时相同的通用过程的洗脱通过机械模型来建模。使用该方法可确保各过程步骤都使用理想的模型。整体模型的这种模块化组装能够在各种场景中实现高度灵活的应用，并且最终实现对用于实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值的更快且成本更低的计算。
如本文所用，术语“整体模型”是指包括至少两个子模型的模型。
在该方法的一个实施例中，BioSMB过程循环的每个步骤都视为同时。因此，经由采用各个过程步骤的子模型，可专门针对该过程循环的各个步骤(参见下文的详细实例)定制机械模型。因此，与完整BioSMB的机械模型相比，这种子步骤的定制机械模型可精确离散化，同时计算速度仍更快。因此，与整个BioSMB的机械模型相比，使用给定的定制模型可在给定的时间范围内仿真更多特定过程步骤的过程场景(柱状况？？)，同时提供更高的准确性。此外，与整个BioSMB过程的机械模型相比，由经连接的代理子模型所组成的整体代理模型还可更准确，这些代理子模型使用定制的机械子模型所生成的数据进行训练。因此，该方法可提高准确性，同时降低计算成本。在所描述的实施例中，在BioSMB过程循环的大部分步骤中，盐浓度和pH是恒定的。因此，在单独的BioSMB过程步骤的单个详细子模型中，两个部件均省略，从而简化了模型的复杂性。针对单个过程步骤定制单个机械模型的其他实施例例如通过过程循环步骤的不同空间和时间离散化水平给出，或甚至通过柱/孔模型或等温线的改变给出。此外，输入数据和输出数据的参数化技术以及代理模型的类型可根据在给定情形下待建模的特定过程进行选择。
此外，在数学或建模部件包括至少一个子模型并且两个或更多个子模型链接(即，连接)在一起的方法的一个实施方案中，在给定子模型的输出用作另一子模型的输入之前，执行一项或多项附加计算。
因此，这些附加计算允许修改给定子模型(例如，代理模型)的输出，然后将所述输出用作另一子模型的输入。例如，给定代理模型的输出是目标组分的柱浓度。将所述柱离散化为50个点，因此所述代理模型的输出由50个数据点(自x＝0cm至x＝柱长度)组成，其中各个数据点与一个目标浓度值相对应。在该实施例中，然而，下一(即，第二)代理模型针对100个数据点的离散化进行训练。因此，50个目标浓度值(即，第一代理模型的输出)必须经由附加计算进行修改，以生成100个目标浓度值作为第二代理模型的输入。
附加计算的实施例为基于所选过程参数化的线性插值或变换。这些附加的一个或多个计算提高了方法的灵活性，以使其适应不同的场景，例如允许改变如上所描述的柱离散化。
总体而言，采用附加计算允许在各种场景中的高度灵活应用，并且最终实现对用于实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值的更快且成本更低的计算。
在数学或建模部件包括至少一个代理模型的该方法的一个优选的实施方案中，至少一个代理模型包括至少一个人工神经网络。
在另一方面，上述方法用于在至少一个过程控制系统的至少一个数学或建模部件中，优化顺序层析过程的再现。
在用于影响顺序层析的方法的一个实施方案中，至少一个过程控制系统包括至少一个数学或建模部件，并且被配置为计算至少一个经修改的致动值，其中该方法包括以下步骤：
·限定控制场景，
·限定已限定的控制场景的子步骤，
·限定各个子步骤的相关输入数据，
·使用至少一个机械模型来确定相关输入数据的各个输入信号的准确输出，
·使用上面所生成的输入数据和输出数据来训练至少一个代理模型，
·使用经训练的至少一个代理模型，计算用于经由直接影响所述顺序层析的至少一个致动器和/或经由影响位于所述顺序层析的上游的至少一个致动器来实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值。
技术人员理解，相关输入数据可以是多方面的，并且可包括宽范围的可能的分布，因为其不仅需要限于特定子步骤所期望的输入数据，而且还可包括提高模型泛化的通用输入数据。例如，输入数据还可包括常数值、线性形态或指数函数的输入。这些形态通常不用于子步骤，但其包含在输入数据中可生成经训练的ANN，这些经训练的ANN能够在宽输入数据范围内稳健地执行。
对于本领域技术人员而言清楚的是，可使用用于训练ANN的不同算法，这些算法可选自例如反向传播或迭代可解性条件以进行准确学习的方法，例如
Figure BDA0003192360800000131
等人开发的方法(
Figure BDA0003192360800000132
和
Figure BDA0003192360800000133
On a class of efficient learningalgorithms for neural networks.Neural Networks,5(1):139-144,1992)。此外，可使用多种算法在训练期间进行ANN网络参数调整，例如梯度下降法、共轭梯度法、Newtown方法、拟牛顿法(Quasi Newton)、Levenberg-Marquardt、进化算法和遗传算法。
在一个优选的实施方案中，上述方法包括训练至少两个代理子模型或生成至少一个机械子模型和训练至少一个代理子模型，以及链接单个子模型以生成可用于预测或控制目的或两者的整体模型。如果过程控制系统用于控制目的，则它使用整体模型，计算被用于经由直接影响顺序层析的至少一个致动器和/或影响位于顺序层析的上游的一个致动器来实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值。
对于本领域技术人员而言清楚的是，子步骤以及输入数据可通过例如以下进行限定：
·仿真类似的示例性场景并推断结果，
·过程知识，
·两者的组合。
示例性场景中训练数据的生成代表可定制的步骤。通常，初步输入数据可用于通过使用常数因子进行缩放来生成相似的模型。另一种方法为对于给定的子步骤创建具有可能的输入轨迹的高方差的数据集。这些输入数据形态可为例如恒定分布、线性分布或完全任意的分布。对于各个子步骤通常不期望这些形态，但将其包含在输入数据中来生成经训练的ANN，这些经训练的ANN能够在更宽的输入数据范围内稳健地执行。
此外，技术人员意识到，增加所考虑的子步骤数目与更详细的过程模型相伴，但也需要在模型开发中付出更大的努力。
例如，通过利用进料流中的杂质浓度来控制洗涤步骤对应于已限定的控制场景。该实施例中系统的子步骤被限定为装载阶段、洗涤阶段、第二次通过等等(参见下文的详细实施例)。这些阶段中的每个(即，子步骤)均需要单个代理子模型。因此，必须针对各个阶段确定相关的过程参数及其值。在进料流穿过到达柱的“第二次通过”阶段的情况下，针对相关的第二次通过浓度来训练代理子模型。因此，所选择的输入为目标和杂质进料浓度。为了确定这些相关过程参数的值，考虑以下实施例是重要的：如果具有8g/l的目标浓度和100.000ppm杂质的进料流连续地到达BioSMB，则计算第一次柱穿过的时间点以及第二次通过的目标浓度值和杂质浓度值。所得值对应于初步输入范围。然而，已经确定杂质浓度不是恒定在100.000ppm，而是可在200和200.000ppm之间波动。使用场景外推和/或过程知识得到第二次通过的杂质输入参数的最终设置为500至150.000ppm的值。由于杂质浓度在没有第二次通过阶段的情况下也不同，因此生成机械模型输入范围。在该示例性场景中，通过机械模型计算第二次通过期间1200个不同的杂质浓度分布，以获得每种情况的输出杂质浓度。随后，将第二次通过的输入杂质浓度值参数化，然后链接至所计算的输出值，或直接链接至所计算的输出值。
实施例
下文的实施例描述了如何获得用于实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值。技术人员清楚的是，由于顺序层析的性质，计算了大量经修改的致动值，以实时地影响顺序层析。实施例为仿真实施例。
I)总体描述：
假定顺序层析连续运行至少三天。
所采用的顺序层析为具有周期性逆流层析过程循环的BioSMB，如图6中所示，包括以下7个子步骤：
1)装载，
2)洗涤1，
3)洗涤2，
4)洗脱，
5)就地清洗(CIP)和重新平衡，
6)第二次通过1，
7)第二次通过2。
在实时地影响至少一个致动器的至少一个过程控制系统所采用的至少一个数学或建模部件中，这些子步骤没有1:1示出。相反地，一些子步骤被拆分得到以下子步骤：
1)装载1.1，
2)装载1.2，
3)洗涤1.1，
4)洗涤1.2，
5)洗涤2，
6)洗脱1，
7)洗脱2，
8)CIP和重新平衡，
9)第二次通过1.1，
10)第二次通过1.2，
11)第二次通过2.1，
12)第二次通过2.2。
使用子步骤允许更精确地训练ANN。
此外，还限定了用于控制场景的控制循环，即BioSMB过程循环的一部分。控制循环包括：第二次通过1.1、第二次通过1.2、第二次通过2.1、第二次通过2.2、装载1.1、装载1.2、洗涤1.1、洗涤1.2和洗涤2。
子步骤第二次通过1.1、第二次通过2.1、装载1.1和洗涤1.1的持续时间在子步骤洗涤1部分中是相等且可视化的(参见图6)，其中流出物(effluent)表示为“第二次通过”。其余各个子步骤时间具有“.2”后缀。洗脱子步骤分为2个等长的子步骤“洗脱1”和“洗脱2”。因此，柱(column)2在洗脱2子步骤开始时启动。切换时间可视化为装载子步骤的长度。
对于本领域技术人员而言清楚的是，确切的模型配置对于相关的问题是高度特定的，需要由用户针对每种情况单独确定。在此实施例中，装载步骤由第一次通过中的一个柱和第二次通过中的两个柱组成。柱尺寸的设计主要取决于最大流速、传质系数、静态结合容量和所考虑场景的所需捕获效率。
柱在BioSMB过程循环的不同起点启动，且重复该循环若干次。对于本领域技术人员而言清楚的是，进入柱的流体流的成分和流速是不同的，以实现所需的分离效果。
在此示例性过程循环中，五个柱1-5分别在第二次通过1.1、第二次通过2.1、装载、洗涤1.1和洗脱2开始时启动。在装载期间，柱4的入口由流速Q入,BioSMB以及各个特定组分的各自浓度c入,BioSMB控制。在完成装载阶段后，柱4进入洗涤1.1。本文中，通过应用平衡缓冲液取代间隙液体体积。洗涤1.2是过程循环中的减少杂质主要步骤。本文中，高盐浓度和低pH值的组合导致组分对层析树脂的结合亲和力降低。由于所有组分均受到这种影响，过程参数的有利组合的特征在于对杂质的结合亲和力显著降低，而目标分子的结合亲和力在很大程度上保留。洗涤2期间的洗涤缓冲液达到与洗涤1.2期间使用的缓冲液相同的pH值，但盐浓度降低。随后应用的洗脱缓冲液具有相对低的pH值，使得目标组分洗脱。在CIP/重新平衡期间，将清洁溶液与中和溶液的组合施加至柱4，以确保为即将进行的结合子步骤提供清洁和预处理的柱。第二次通过1.1和2.1的入口流体流为洗涤1.1和装载1.1的混合流出物。在第二次通过1.2和2.2期间，柱入口流体流为装载1.2中的柱的流出物。因此，在第二次通过1.1中，柱4首先分别装载洗涤1.1中的柱1的混合流出物以及装载1.1和洗涤1.1中柱2的混合流出物，然后在第二次通过1.2中仅装载中柱2的流出物。以此类推，在第二次通过2子步骤期间，柱4的入口首先由柱3和柱2的流出物的混合物决定，然后仅切换为柱3的流出物。之后，重复该循环。
如本文所用，术语“切换时间”是指BioSMB过程循环中的一个柱到达上游起始柱的起点的持续时间。该持续时间通常是装载、第二次通过1和第二次通过2子步骤的持续时间。
在一些具体实施例中，目标蛋白质和杂质的浓度可用作来自BioSMB输出处测量点的反馈信号，即，离开BioSMB的“洗脱液流”。这两个值均用于测定QA。
目标蛋白质和杂质的浓度可通过在洗涤1步骤中操纵pH值和盐浓度进行影响。
应注意，在实施例中，以至少一个数学或建模部件所表示的层析柱包括3个相：本体相、孔相和固定相。
为了计算用于实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值，假定以下基本设置：
1.具有恒定流速Q收获＝2000l/d的连续流体流，并且目标组分浓度为：
C收获，目标＝a+b·e-d·t
其中，模型系数为a＝1.057g/l，b＝7.509g/l，且d＝8.303·10-31/min。此外，假定在仿真时间内具有恒定浓度c收获，杂质＝1.45e-8mol/l的杂质。两个浓度均组合在矢量c收获中。
2.连续浓缩套件(CCS)，其使用由以下所控制的跨膜过滤模块：
Figure BDA0003192360800000171
和
Figure BDA0003192360800000181
其中，VCCS表示CCS的体积。Q入，CCS和Q出，CCS分别为流入和流出模块的流体流的流速。流体流的浓度矢量表示为c入，CCS和c出，CCS。Q滤液表示离开CCS的无组分滤液的流速。假定没有泄漏。
3.理想的连续搅拌储罐由以下模型建模：
Figure BDA0003192360800000182
和
Figure BDA0003192360800000183
其中，c罐为浓度矢量，V罐为储罐内液体的体积。流入和流出罐的流体流的流速分别表示为Q入，罐和Q出，罐。此外，c入，罐描述了进入罐的流体流中的浓度矢量。
4.具有恒定流速Q入，BioSMB和随时间变化的浓度矢量c入，BioSMB的系统出口流体流被连接至周期性逆流层析系统(BioSMB)模型。
由于模块(1.-4.)是顺序连接的，所以流入各个模块的流体流的流速和浓度等于上游模块的输出，即c入，罐＝c出，CCS。假定过程操作之间没有时间延迟。储罐内液体的初始体积设置为30ml。所有体积和流体流均以0g/l的组分浓度起始。所有流速的下限为0ml/min。
假定包含目标的离开顺序层析的流体流(即，收获流)的杂质浓度在过程场景运行时间期间是恒定的。由于目标浓度设定为随时间降低，所以在CCS中丢弃越来越多的缓冲液以获得恒定的目标浓度c罐。因此，离开CCS的流体流的杂质浓度在过程时间内增加。
使用并行处理同时求解5个柱的模型特定偏微分方程(PDE)的机械BioSMB过程模型用于仿真过程行为。它采用假定轴向分散、线性膜转移和孔隙液体的平衡组分浓度的集总速率模型。此外，模型等温线包括盐和pH值依赖性、竞争性结合、动力学效应和无组分置换效应。
出于建模目的，该柱沿其长度离散。对于这些离散化点中的各点，评估各个阶段中各个组分的浓度。例如，如果柱长50cm，离散为6个点，则这些点间隔布置在0cm、10cm、20cm、30cm、40cm处，以及在柱出口处的50cm。由于考虑2个组分，这产生6×2×3个浓度。因此，这36个数据点描述了整个柱状态，即“柱状况”。在计算用于实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值期间，柱状况可随时间变化。因此，保存特定时间点处的柱状况允许在给定时间点重新启动模拟。
严格的机械模型用于获得整个BioSMB过程的准确表示。出于实时控制和优化的目的，使用代理模型，与机械模型相比，所述代理模型能够更快地计算BioSMB出口处的过程特性，转而允许有效计算用于实时地影响BioSMB的经修改的致动值。在该实施例中，代理模型使用ANN实现，所述ANN使用机械BioSMB过程模型训练。因此，ANN独立地模仿所有相关的BioSMB过程循环步骤，并能够计算BioSMB过程模型的输出。
详细地说，ANN用于计算从第二次通过1.1至洗涤2的各个子步骤后的柱状况。此外，装载1.1-1.2和洗涤1.1的流出物浓度也很重要，因为它们是步骤第二次通过1.1-2.2的入口流体流的组分浓度。用于训练ANN的特定输入和输出数据未显示。
在确定用于训练ANN的机械模型的输入信号范围后，使用机械BioSMB模型确定各个输入的输出。
随后，将输入和输出数据适当地参数化，然后使用参数化的分布训练ANN。
在训练之后，ANN能够将训练范围内的输入轨迹与其相应的输出分布相关联。因此，可以以高准确度直接评估所需的特性。在按此程序之后，生成BioSMB过程循环的各个步骤的代理模型。因此，一个代理模型的输出用作后续子模型的输入，例如柱状况。在此期间，进行若干个附加计算。例如，对第一ANN的参数化的输出进行去参数化，以执行线性插值，从而将数据调整为后续ANN的离散化。然后，进而对下一ANN的输入数据进行适当的参数化。该程序允许若干个ANN的灵活互连，从而能够对整个BioSMB过程进行数学描述。最后，所构建和所链接的ANN使用进料流体流的组分浓度、洗涤缓冲液的盐浓度和pH作为输入，并且返回洗脱液的相应目标和杂质浓度作为输出。
因此，如上所述，令人惊讶地发现，可省略由机械模型所计算的大量数据，从而不包括在代理模型(此处为ANN)的训练中，同时仍确保实时准确地计算经修改的致动值。
在A1和A2中，添加PID控制器作为数学或建模部件来控制储罐内的液体浓度(参见上文的“理想的连续搅拌储罐”)。PID控制器的设定点浓度通过操纵CCS的浓度因子F＝Q入，CCS/Q出，CCS获得。控制变量受到CCS的最大可能浓度因子(即，F最大＝8)和任何流体流的最大组分浓度20g/l的限制。由于CCS不允许稀释进入的流体流，因此下限设置为F最小＝1。
对于A1和A2概述的该设置使得具有流入BioSMB的恒定流量(从而使储罐最小化)，并且对于其余的具体实施例也成立。
在A1中，基于CCS输出处的至少一个测量点的至少一个反馈信号以浓度c罐给出。
在A2中，至少一个预测反馈信号c罐使用过程模型和入口流体流的测量信号c收获确定。
在B1和C1中，使用基于BioSMB输出处的至少一个测量点(即，离开BioSMB的“洗脱液流”)的至少一个反馈信号进行控制。假定从至少一个BioSMB出口处的至少一个测量点检测到的过程特性为目标蛋白质浓度和杂质浓度。这通过仿真作为设备模型的机械模型在计算机上实现。
在B2和C2中，假定控制至少一个BioSMB所需的过程特性无法在BioSMB出口处测量，而是需要使用过程模型在线预测。模型预测需要比过程本身更快，即，可应用在一个过程步骤所需的时间内可模拟的最准确的模型。
在B1和B2中，数学或建模部件至少使用一个PID控制器。相比之下，在C1和C2中，数学或建模部件至少使用一个非线性模型预测控制器。控制目标为：
Figure BDA0003192360800000201
服从于
Figure BDA0003192360800000202
Figure BDA0003192360800000203
Figure BDA0003192360800000211
其中，c表示整个过程循环期间相关组分随时间变化的浓度矢量，而θ表示使用机械模型所训练的代理模型.f(.)的一组参数。pH洗涤和c洗涤，盐表示用于影响目标的操纵变量。此外，t洗脱，开始和t洗脱，结束分别为洗脱开始和结束时间。ε表示每百万份2000份(2000ppm)的杂质量的预定上限。因此，所导出的优化输入变量为洗涤步骤的pH和盐浓度，所述洗涤步骤将杂质水平降低至给定阈值，同时所需产物的损失最小。由于非线性模型预测控制器的结果可视为单独针对各个控制循环，并且对后续结果的预测与系统的当前状态无关，因此非线性模型预测控制器的预测和控制范围可设置为1。对于熟练用户而言清楚的是，可将目标扩展到包括多于一个过程循环，这使得预测和控制范围大于1。
II)具体实施例
应注意，这些实施例根据附图进行描述。
A1)UOP控制
PID控制器(10)的设定点(9)等于8g/l。假定反馈值c罐(8)在罐的出口处测量，而经修改的致动值(11)为所得的浓度因子F。
A2)UOP控制
PID控制器(15)的设定点(9)等于8g/l。此外，使用与上述针对A1的相同设置，不同之处在于反馈值c罐(14)使用上文给定的过程模型(13)预测，该过程模型(13)接收经修改的致动值(11)和入口流体流的测量值c收获(12)。因此，当不添加模型误差时，c罐的模型预测是理想的。
B1)使用BioSMB反馈信号的离散PID控制
如上文所述，在该实施例中，过程特性从至少一个BioSMB出口的至少一个测量点处(图1中的5c)检测。如上文所述，目标蛋白质和杂质的浓度可通过操纵洗涤1缓冲液的pH和盐浓度来改变，从而能够控制所需的监测QA(16)。由于盐浓度和pH值两者对目标蛋白质和杂质均有影响，对于技术人员而言清楚的是，这导致耦合的(coupled)2×2个控制问题。使用两个PID控制器作为过程控制系统的数学或建模部件(17)，一个用于控制QA1，第二个用于控制QA2。洗涤1中缓冲液的pH和盐浓度的限定步骤用于确定控制器设计的设备模型和干扰模型以及控制问题解耦合(decoupling)。最后，应用两个离散PID控制器，以将QA驱动至所需的设定点值(22)。由于设备操作以离散步骤出现，因此在柱阶段切换之后，执行一组新的经修改的pH和盐浓度致动值。这通过对控制器出口(18)应用零阶保持条件来实现。
B2)使用机械BioSMB模型进行反馈仿真的离散PID控制
使用与上述针对B1的相同设置，不同之处在于所需的监测QA(20)通过机械模型(21)以前馈方式基于过程特性的预测计算，所述机械模型(21)接收经修改的致动值(18)以及在BioSMB的上游检测到的过程特性(19)。与B1中同样地，使用阶跃测试设计针对QA1和QA2的2×2个控制问题的两个PID控制器(23)，其分别控制设定点值(22)附近的目标蛋白质和杂质浓度，并在PID控制器出口处使用零阶保持条件执行。
C1)使用BioSMB反馈信号的基于模型的控制
模型预测控制器(24)利用代理模型作为优化控制器来确定由洗涤1子步骤的盐浓度和pH值给出的最佳经修改的致动值(18)。此外，偏差校正可通过使用在BioSMB出口(26)处检测到的过程特性进行，而(19)是在BioSMB的上游检测到的过程特性，例如用于模型初始化。模型预测控制器首先采用启发式优化算法为全局解找到有希望的候选者，然后再使用局部求解器找到各个有希望的候选者的局部最小值。对于本领域技术人员而言清楚的是，还可使用许多其他优化算法。
C2)使用机械BioSMB模型进行反馈模拟的基于模型的控制
使用与上述针对C1所述的相同设置，不同之处在于过程特性(25)通过机械模型(21)以前馈方式计算，该机械模型(21)接收经修改的致动值(18)以及在BioSMB的上游检测到的过程特性(19)。在模型预测控制器(27)中使用确定的过程特性进行偏差校正，而在BioSMB上游检测到的过程特性用于模型初始化。
D)使用传递函数的基于模型的控制
与前文的实施例相比，该控制器(28)中所使用的ANN模型将各个装载体积的目标和杂质浓度与最佳经修改的致动值(18)(即，洗涤1子步骤的盐浓度和pH值)直接相关联。可使用在BioSMB(19)的上游检测到的过程特性作为输入以及针对C1中应用的基于模型的控制器所描述的相应优化问题的解决方案作为目标来训练ANN。因此，所需的训练数据可通过仿真应用于实施例C1的若干场景生成，或通过使用由将C1应用于BioSMB设备所获得的实验数据生成。因此，该实施例D中应用的控制器为前馈控制器，其使用在BioSMB上游检测到的过程特性作为输入，以直接计算该过程条件的最佳控制器输出。
附图
附图示出了代表性实施例。
附图标记列表
1)过程控制系统
2)灌注过程
3)单元操作
4)顺序层析
5)若干可能的测量点(5a、5b和5c)
6)多个数学或建模部件
7)一个数学或建模部件
8)基于至少一个检测到的过程特性的反馈信号
9)设定点值
10)PID部件(10)
11)经修改的致动值(11)
12)从至少一个测量点(5a)或(5b)检测到的过程特性(12)
13)预测模型(13)
14)反馈值
15)一个PID部件
16)基于来自图(1)中的至少一个测量点(5c)的至少一个检测到的过程特性的反馈信号
17)接收至少一个反馈信号的PID部件(16)
18)经修改的致动值
19)从图(1)中的至少一个测量点(5a)或(5b)检测到的过程特性
20)基于至少一个预测过程特性的反馈信号
21)至少一个顺序层析的预测模型
22)设定点值
23)数学或建模部件
24)优化控制器，此处为用于控制至少一个顺序层析的非线性模型预测控制器
25)反馈信号
26)检测到的过程特性
27)用作非线性模型预测控制器的优化调节器
28)传递函数
29)平衡柱
30)第二次通过1.1装载区(30)
31)第二次通过1.2装载区(31)
32)第二次通过2.1装载区(32)
33)第二次通过2.2装载区(33)
34)装载1.1装载区(34)
35)装载1.2装载区(35)
36)洗涤区1.1(36)
37)洗涤区1.2(37)
38)洗涤区2(38)
39)洗脱前的调节区(元件)(39)
40)阶段成分的计算(40)
41)洗脱液成分(41)
42)非感兴趣的出口成分(42)
43)洗涤缓冲液1(43)
44)洗涤缓冲液2(44)
45)洗涤1.1置换(45)
46)装载区(46)
47)洗涤区(47)
48)进料成分(48)
图1描绘了如本文所描述的系统的示意图。在此实施例中，系统包括灌注过程(2)、单元操作(3)，即过滤。顺序层析(4)使用BioSMB装置进行，在顺序层析之后，如箭头所示进一步处理流体流。此外，包括实时地影响至少一个致动器的至少一个数学或建模部件的至少一个过程控制系统(1)包括两个数学或建模部件(6)和(7)。在此实施例中，至少一个数学或建模部件(7)控制过滤单元操作，且至少一个数学或建模部件(6)根据至少一个过程控制系统的配置来控制或调节BioSMB。在此实施例中，示出了若干可能的测量点(5a、5b和5c)，即第一可能的测量点(5a)位于灌注过程(2)和单元操作(3)之间。替代地或附加地，第二测量点(5b)可位于单元操作(3)和顺序层析(4)之间。替代地或附加地，第三测量点(5c)可位于顺序层析(4)的下游。在任何一个这些测量点(5a-5c)处，也即在所有测量点处或在这些测量点中的一个或两个处，测量流体流的至少一个过程特性。至少一个检测到的过程特性以信号的形式(由虚线箭头表示，取决于采用哪个测量点)传输到至少一个过程控制系统的数学或建模部件(6)和/或(7)，其中基于流体流的至少一个过程特性，至少一个数学或建模部件(6)和/或(7)计算被用于经由直接影响顺序层析的至少一个致动器(未显示)或经由影响位于顺序层析的上游的至少一个致动器(未显示)来实时地影响至少一个顺序层析的经修改的致动值。在一个实施例中，系统包括至少两个测量点，其中之一位于至少一个顺序层析的上游(例如，在5a或5b处)，其中过程控制系统接收所有可用的过程特性，并且第二测量点位于顺序层析的输出处。
图2示意性地描绘了至少一个过程控制系统包括不同的控制结构的两种情形。
在情形A1中，至少一个过程控制系统包括至少一个数学或建模部件(对应于图1中的(7))，此处为用于控制至少一个装置(对应于图1中的(3))的控制器，所述控制器包括至少一个PID部件(10)，所述PID部件接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自图1中的测量点(5b)(位于至少一个顺序层析的上游且至少一个装置的下游)的至少一个检测到的过程特性(8)。此外，设定点值(9)还影响数学或建模部件(10)，且过程控制系统输出经修改的致动值(11)。
在情形A1的一个示例性场景中，至少一个过程控制系统的至少一个建模部件接收关于进入储罐上游的连续浓度单元操作的收获浓度的信息，其中储罐本身紧接在至少一个顺序层析的上游。此外，过程控制系统接收关于进入储罐的流体流的累积体积、储罐中的流体体积以及储罐中的抗体浓度以及流向顺序层析的流体的信息。
在情形A2中，至少一个过程控制系统包括至少一个数学或建模部件(对应于图1中的(7))，此处为用作控制器且包括至少一个PID部件(15)的调节器，所述调节器用于控制至少一个装置，所述PID部件(15)接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自至少一个装置的至少一个预测模型(13)的至少一个预测过程特性，其中至少一个装置的预测模型接收来自图1中的至少一个测量点(5a)或(5b)的至少一个检测到的过程特性(12)。此外，设定点值(9)还影响数学或建模部件(15)，且过程控制系统输出经修改的致动值(11)。
图3示意性地描绘了本文中所描述的系统包括不同的数学或建模部件的两种情形。
在情形B1中，过程控制系统包括至少一个数学或建模部件(对应于图1中的(6))，此处为用于控制至少一个顺序层析(对应于图1中的(4))的控制器，所述控制器包括至少一个PID部件(17)，所述PID部件(17)接收至少一个反馈信号(16)，所述反馈信号(16)基于来自图(1)中的至少一个测量点(5c)(位于顺序层析的输出处)的至少一个检测到的过程特性。此外，设定点值(22)还影响数学或建模部件(17)，且过程控制系统输出经修改的致动值(18)。
在情形B2中，过程控制系统包括至少一个数学或建模部件(对应于图1中的(6))，此处为用作控制器的调节器，所述控制器用于控制至少一个顺序层析(对应于图1中的(4))的控制器的调节器，所述调节器包括至少一个PID部件(23)，所述PID部件(23)接收至少一个反馈信号(20)，所述反馈信号(20)基于来自至少一个顺序层析的至少一个预测模型(21)的至少一个预测过程特性，其中至少一个顺序层析的预测模型接收来自图(1)中的至少一个测量点(5a)或(5b)的至少一个检测到的过程特性(19)。此外，设定点值(22)影响数学或建模部件(23)，且过程控制系统输出经修改的致动值(18)。
图4示意性地描绘了本文中所描述的系统包括不同的数学或建模部件的两种情形。
在情形C1中，至少一个过程控制系统包括至少一个数学或建模部件(对应于图1中的(6))，此处为优化控制器，例如非线性模型预测控制器(24)，其用于控制至少一个顺序层析(对应于图1中的(4))，所述优化控制器接收至少一个检测到的过程特性(26)作为反馈信号，检测到的过程特性(26)来自顺序层析的输出处的图(1)中的至少一个测量点(5c)。此外，它可接收至少一个检测到的过程特性(19)，检测到的过程特性(19)来自图(1)中的至少一个测量点(5a或5b)(位于顺序层析的上游)，例如用于模型初始化。过程控制系统输出经修改的致动值(18)。
在情形C2中，至少一个过程控制系统包括至少一个数学或建模部件(对应于图1中的(6))，此处为用作控制器的调节器，此处为用作非线性模型预测控制器(27)的优化调节器，它用于控制至少一个顺序层析(对应于图1中的(4))，所述优化调节器接收至少一个预测的过程特性作为反馈信号(25)，所述预测的过程特性基于至少一个顺序层析的至少一个预测模型(21)，其中至少一个顺序层析的预测模型接收至少一个检测到的过程特性(19)，检测到的过程特性(19)来自图(1)中的至少一个测量点(5a)或(5b)(位于至少一个顺序层析的上游)。此外，用作非线性模型预测控制器的优化调节器还可接收至少一个检测到的过程特性(19)，检测到的过程特性(19)来自图(1)中的至少一个测量点(5a或5b)(位于顺序层析的上游)，例如用于模型初始化。过程控制系统输出经修改的致动值(18)。
图5示意性地描绘了这样的情形，其中至少一个过程控制系统包括至少一个数学或建模部件(对应于图1中的(6))，此处为传递函数(28)，其中至少一个传递函数(28)接收至少一个检测到的过程特性(19)，检测到的过程特性(19)来自图1中的至少一个测量点(5a)或(5b)，且其中至少一个传递函数计算经修改的致动值(18)，用于操纵至少一个顺序层析(对应于图1中的(4))。
图6描绘了BioSMB过程的循环计时图。外环部分表示进入柱C1-C5的流体流，内环表示流出柱的流体流。柱的位置描绘了开始计算经修改的致动值时的初始位置。在运行期间，柱入口转换表示为柱标记线的顺时针循环。
图7示意性地描绘了生成ANN代理模型的工作流程。首先，限定控制场景，即包括已限定的控制场景的子步骤的示例性场景。随后，限定相关的输入数据(“初步输入范围”)，且进行场景外推。然后，将外推的相关输入数据与过程知识一起用作机械模型的输入数据，且被参数化，以获得用作ANN代理模型的输入的数据。机械模型确定关于输入数据的各个输入信号的准确输出。然后，分别使用所生成的参数化输入和输出数据来训练ANN，从而得到经训练的ANN。
图8示意性地描绘了用于基于顺序层析的控制循环的进料浓度以及控制循环的洗涤步骤的盐浓度和pH来计算洗脱液的目标和杂质浓度的ANN的链接。这些块例示了子步骤的ANN。详细的子步骤如下：
·第二次通过1.1装载区(30)
·第二次通过1.2装载区(31)
·第二次通过2.1装载区(32)
·第二次通过2.2装载区(33)
·装载1.1装载区(34)
·装载1.2装载区(35)
·洗涤区1.1(36)
·洗涤区1.2(37)
·洗涤区2(38)。
以及以下输入和输出数据
·洗脱前的调节区(元件)(39)
·阶段成分的计算(40)
·洗脱液成分(41)
·非感兴趣出口成分(42)
·洗涤缓冲液1(43)
·洗涤缓冲液2(44)
·洗涤1.1置换(45)
·装载区(46)
·洗涤区(47)
·进料成分(48)。
各个ANN的输入数据被描绘为进入块的箭头，输出数据被描绘为离开块的箭头。首先，假定平衡柱(29)。将它的成分以及相关的子步骤的流体流的输入数据视为第一ANN“第二次通过1.1”(30)的输入数据。该ANN计算所有阶段中相关组分的柱浓度，即柱成分。这是ANN的输出数据。下一ANN使用该数据以及相关子步骤的流体流作为输入数据。在该例示中，省略了ANN之间的输出数据输入数据链接的计算。对于一些ANN，例如“装载1.1”(34)，输出数据不仅包括柱成分(离开ANN块的水平箭头)，还包括出口流体浓度。这被描绘为离开ANN块的竖向箭头。该输出数据在多个ANN中用作输入数据。在计算结束时，确定洗脱液成分(41)，即目标和杂质浓度以及洗脱液的产量。

Claims (14)

1.用于影响顺序层析的系统，该系统包括至少：
·至少一个测量点，位于至少一个顺序层析的上游，
·至少一个致动器，
·至少一个顺序层析，
·至少两个单元操作，位于至少一个顺序层析的上游，其中所述至少两个单元操作中的至少一个是不同于调节元件的单元操作，
·至少一个过程控制系统，实时地影响所述至少一个致动器，
其中
o在所述至少一个测量点处，测量与至少一个实际过程特性相对应的流体流的至少一个特性，并且
o其中，所述至少一个检测到的过程特性以信号的形式传输至所述至少一个过程控制系统，
o其中，基于流体流的至少一个检测到的过程特性，至少一个过程控制系统的至少一个数学或建模部件被配置为计算至少一个经修改的致动值，所述经修改的致动值用于经由直接影响所述顺序层析的至少一个致动器和/或经由影响位于所述顺序层析的上游的至少一个致动器来实时地影响至少一个顺序层析。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个测量点为：
a)至少一个调节器，和/或至少一个用作控制至少一个装置的控制器的调节器，其中用于所述至少一个装置的至少一个调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个信号，所述信号包括来自所述至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，或者其中所述至少一个用作至少一个装置的控制器的调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个预测反馈信号，所述预测反馈信号基于来自所述至少一个装置的至少一个预测模型的至少一个预测过程特性，
和/或
b)至少一个调节器，和/或至少一个用作控制所述至少一个顺序层析的控制器的调节器，其中所述至少一个用作控制所述至少一个顺序层析的控制器的调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自顺序层析的输出处的测量点的至少一个检测到的过程特性，或者其中用作控制所述至少一个顺序层析的控制器的调节器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个预测反馈信号，所述预测反馈信号基于来自所述至少一个顺序层析的至少一个预测模型的至少一个预测过程特性，
和/或
c)至少一个控制器，例如所述至少一个顺序层析的非线性模型预测控制器，其中用于顺序层析的控制器接收至少一个信号，所述信号包括来自至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，在该情况下，所述测量点位于至少一个顺序层析的上游，并且其中用于顺序层析的控制器附加地接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自顺序层析的输出处的至少一个第二测量点的至少一个检测到的过程特性，或者其中所述至少一个顺序层析的至少一个控制器接收至少一个信号，所述信号包括来自至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，在该情况下，所述测量点位于所述至少一个顺序层析的上游，并且其中用于顺序层析的控制器附加地接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自至少一个顺序层析的至少一个预测模型的至少一个预测过程特性，
和/或
d)至少一个传递函数，包括至少一个经验模型，所述经验模型将至少一个信号纳入考虑，所述信号包括来自所述至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，
其特征在于，根据a)-d)所描述的数学或建模部件中的每一个被配置为计算至少一个经修改的致动值，所述经修改的致动值被用于经由所述至少一个致动器来实时地影响所述至少一个顺序层析。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个测量点是连接至储罐的采样出口，并且至少一个过程控制系统还包括至少一个用于控制至少一个装置的控制器，其中用于所述至少一个装置的至少一个控制器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个信号，所述信号包括来自至少一个测量点的至少一个检测到的过程特性，
和/或
至少一个用于控制至少一个顺序层析的控制器，其中用于控制所述至少一个顺序层析的至少一个控制器包括至少一个PID部件，所述PID部件接收至少一个反馈信号，所述反馈信号基于来自顺序层析的输出处的测量点的至少一个检测到的过程特性，其特征在于，控制器被配置为计算至少一个经修改的致动值，所述经修改的致动值被用于经由所述至少一个致动器来实时地影响所述至少一个顺序层析。
4.根据权利要求2或3所述的系统，其中所述至少一个调节器、所述至少一个用作控制器的调节器和/或至少一个用于控制所述至少一个装置的控制器是用于单元操作的调节器或控制器。
5.根据权利要求1-4所述的系统，还包括至少一个驻留时间装置或至少一个中间袋。
6.根据权利要求1-5所述的系统，其中所述至少一个测量点选自检测器或系统出口例如三通阀。
7.根据权利要求3-5所述的系统，其中反馈信号被用于使所述至少一个装置或至少一个顺序层析的预测模型适配至例如经改变的操作条件。
8.用于实时地影响顺序层析的方法，所述方法包括至少：
·测量流体流的至少一个特性，所述特性与至少一个测量点的至少一个实际过程特性相对应，
·将所述至少一个检测到的过程特性以信号的形式传输至至少一个过程控制系统，
·使用被配置用于计算的至少一个过程控制系统的至少一个数学或建模部件，基于流体流的至少一个检测到的过程特性，计算至少一个经修改的致动值，
·使用至少一个经修改的致动值，经由直接影响所述顺序层析的至少一个致动器和/或经由影响位于所述顺序层析的上游的至少一个致动器来实时地影响至少一个顺序层析。
9.根据权利要求8所述的方法，其中使用至少一个过程控制系统的至少一个经配置的数学或建模部件来计算所述至少一个经修改的致动值，其特征在于，数学或建模部件包括至少一个代理模型。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述数学或建模部件包括至少一个代理子模型，并且两个或更多个代理子模型被链接在一起，或代理子模型与机械子模型组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述数学或建模部件包括至少一个子模型并且两个或更多个子模型被链接在一起，其特征在于，在给定子模型的输出被用作另一子模型的输入之前，执行一项或多项附加计算。
12.根据权利要求9-11中的任一项所述的方法，其中至少一个代理模型或至少一个代理子模型包括至少一个人工神经网络。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述至少一个过程控制系统包括至少一个数学或建模部件，并且被配置为计算所述至少一个经修改的致动值，其中所述方法还包括以下步骤：
·限定控制场景，
·限定已限定的控制场景的子步骤，
·限定各个子步骤的相关输入数据，
·使用至少一个机械模型来确定相关输入数据的各个输入信号的准确输出，
·使用上面所生成的输入数据和输出数据来训练至少一个代理模型，
·使用经训练的至少一个代理模型来计算经修改的致动值，所述经修改的致动值用于经由直接影响所述顺序层析的至少一个致动器和/或经由影响位于所述顺序层析的上游的至少一个致动器来实时地影响所述至少一个顺序层析。
14.根据权利要求10-13中的任一项所述的方法用于生成整体模型的用途，所述整体模型可用于预测目的，或控制目的，或两者。
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