KR20210127702A - 실시간 순차적 크로마토그래피에 대한 영향 - Google Patents

실시간 순차적 크로마토그래피에 대한 영향 Download PDF

Info

Publication number
KR20210127702A
KR20210127702A KR1020217024977A KR20217024977A KR20210127702A KR 20210127702 A KR20210127702 A KR 20210127702A KR 1020217024977 A KR1020217024977 A KR 1020217024977A KR 20217024977 A KR20217024977 A KR 20217024977A KR 20210127702 A KR20210127702 A KR 20210127702A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sequential chromatography
model
controller
sub
chromatography
Prior art date
Application number
KR1020217024977A
Other languages
English (en)
Inventor
페터 슈반
하이코 브란트
마틴 로베단
스벤-올리버 보르헤르트
마틴 포크겔
루빈 힐레
알렉산드로스 파파도포울로스
토마스 므르치글로트
Original Assignee
바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP19156367.5A external-priority patent/EP3693732A1/en
Priority claimed from EP19184911.6A external-priority patent/EP3763429A1/en
Application filed by 바이엘 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20210127702A publication Critical patent/KR20210127702A/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/86—Signal analysis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/38—Flow patterns
    • G01N30/46—Flow patterns using more than one column
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Feedback Control In General (AREA)
  • Hardware Redundancy (AREA)

Abstract

본원의 개시 내용은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템 및 방법을 설명한다.

Description

실시간 순차적 크로마토그래피에 대한 영향
순차적 크로마토그래피가, 순차적 크로마토그래피 내로의 연속적인 입력 및 순차적 크로마토그래피의 연속적인 출력을 갖춘 연속적인 프로세스를 가능하게 하기 때문에, 단백질의 프로세스를 위해서 순차적 크로마토그래피를 이용하는 것이 점점 더 중요해지고 있다.
그러나, 이제까지 순차적 크로마토그래피(예를 들어 몇 개의 유닛 동작을 포함하는 단백질 정제 시스템의 일부를 형성하는 순차적 크로마토그래피)에 영향을 미치기 위한 옵션은 제한적이다. 이는, 순차적 크로마토그래피의 정확한 제어가 다시 중요한 프로세스 매개변수를 미리 결정된 동작 범위 내에서 유지할 수 있게 하는 경우에도 그러하다.
그에 따라, 본 발명의 목적은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템에 의해서 해결되고, 그러한 시스템은 적어도
· 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 하나의 측정 지점
· 적어도 하나의 작동기
· 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피
· 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 2개의 유닛 동작으로서, 적어도 2개의 유닛 동작 중 적어도 하나가 컨디셔닝 요소(conditioning element) 이외의 유닛 동작인, 2개의 유닛 동작
· 적어도 하나의 작동기에 실시간으로 영향을 미치는 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템을 포함하고
ｏ 적어도 하나의 측정 지점에서, 적어도 하나의 실제 프로세스 특성에 상응하는 유체 스트림의 적어도 하나의 특성이 측정되고, 그리고
ｏ 상기 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성이 신호의 형태로 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템으로 전달되며,
ｏ 유체 스트림의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성, 즉 전달된 신호를 기초로, 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 순차적 크로마토그래피 상류의 상기 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소가 구성된다.
순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 이러한 시스템은 중요 프로세스 매개변수, 예를 들어 정제되는 단백질의 농도("목표", CTarget) 및 불순물의 농도(Cimpurity)와 같은 중요 품질 속성을 미리 결정된 동작 범위 내에서 유지할 수 있게 한다.
또한, 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치는 것이 작은 부피의 저장(hold-up) 탱크 등을 필요로 함에 따라, 시스템은 보다 효율적인 구성을 가능하게 한다.
또한, 본원에서 설명된 시스템은 단백질 정제에서 상류 및 하류 프로세스의 진정한 연속적인 조절 및 제어를 가능하게 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "품질 속성"이라는 용어는
Figure pct00001
즉, 각각의 관심 물질의 질량 또는 양을 지칭한다.
이하에서 설명되는 하나의 예에서, 품질 속성은, 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 세척 단계 중에 pH 및 염 농도를 변경하는 것을 통해서 영향을 받는다.
본원에서 설명된 바와 같이 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, 시스템은 적어도 하나의 유닛 동작을 더 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록 구성된 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은
a) 적어도 하나의 조절기 및/또는 적어도 하나의 수단을 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기로서, 적어도 하나의 수단을 위한 적어도 하나의 조절기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를 적어도 하나의 측정 지점(OR)으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하고, 적어도 하나의 수단을 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기는, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 적어도 하나의 예측 피드백 신호를 적어도 하나의 수단의 적어도 하나의 예측 모델로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하는, 적어도 하나의 조절기, 및/또는
b) 적어도 하나의 조절기 및/또는 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기로서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 측정 지점(OR)으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하고, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 조절기는, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 예측 피드백 신호를 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 예측 모델로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하는, 적어도 하나의 조절기, 및/또는 c) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 비-선형 모델 예측 제어기와 같은 적어도 하나의 제어기로서, 순차적 크로마토그래피를 위한 제어기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를, 이러한 경우에 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 상류에 있는, 적어도 하나의 측정 지점으로부터 수신하고, 순차적 크로마토그래피를 위한 제어기는 또한, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 적어도 하나의 제2 측정 지점(OR)으로부터 수신하며, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 제어기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를, 이러한 경우에 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 상류에 있는, 적어도 하나의 측정 지점으로부터 수신하며, 순차적 크로마토그래피를 위한 제어기는 또한, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 예측 모델로부터 수신하는, 적어도 하나의 제어기, 및/또는
d) 적어도 하나의 측정 지점으로부터의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를 고려하는 적어도 하나의 실험적 모델을 포함하는 적어도 하나의 전달 함수를 더 포함하고,
a) 내지 d)에서 설명된 수학적 또는 모델링 구성요소의 각각이, 적어도 하나의 작동기를 통해서 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 사용되는 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록 구성되는 것을 특징으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "순차적 크로마토그래피"는, 적어도 하나의 지점에서 적어도 2개의 컬럼을 직렬로 포함하는 크로마토그래피 시스템을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 순차적 크로마토그래피는 Chromacon 크로마토그래피, BioSC 크로마토그래피 시스템, Sequential Multicolumn Chromatography, Periodic Counter Current(PCC) Chromatography, CaptureSMB 및 BioSMB로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 적어도 하나의 수단이 밸브, 유닛 동작, 예를 들어 체류 시간 장치(residence time device) 또는 농축 유닛으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 적어도 하나의 측정 지점은, Baychromat 또는 다른 자동 샘플링 장치 또는 로봇 분석 앳-라인(at-line) 시스템에 연결될 수 있는 샘플링 배출구에 위치된다. 이러한 실시 형태의 예에서, 샘플링 배출구는 저장 탱크에 연결된다.
본원에서 설명된 바와 같은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, a)의 예측 모델은 적어도 하나의 수단의 적어도 하나의 결정적(deterministic) 또는 적어도 하나의 실험적 모델을 포함하고, b) 내지 d)의 예측 모델은 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 결정적 또는 적어도 하나의 실험적 모델을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "실험적 모델"이라는 용어는, 모델링된 시스템의 기본적인 물리적 현상 대신, 실험적 관찰을 기초로 하는 수학적 모델을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "결정적 모델"이라는 용어는 "기계적" 및 "기계적 모델"이라는 용어와 동의어로 사용되고, 결과가 상태들 및 부분적 단계들 사이의 알려진 물리적 상호관계를 통해서 정확하게 결정되는 수학적 모델을 지칭한다.
본원에서 설명된 바와 같은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 측정 지점은, 저장 탱크에 연결되는 샘플링 배출구에 위치되고, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은
적어도 적어도 하나의 수단의 제어를 위한 하나의 제어기로서, 적어도 하나의 수단을 위한 적어도 하나의 제어기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를 적어도 하나의 측정 지점으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하는, 하나의 제어기, 및/또는
적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 적어도 하나의 제어기로서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 적어도 하나의 제어기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 측정 지점으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하고, 제어기는, 적어도 하나의 작동기를 통해서 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 적어도 하나의 제어기를 더 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 조절기, 제어기로서 이용되는 적어도 하나의 조절기, 및/또는 적어도 하나의 수단의 제어를 위한 적어도 하나의 제어기는 유닛 동작을 위한 조절기 또는 제어기이다.
본원에서 설명된 바와 같이 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, 시스템은 적어도 하나의 체류 시간 장치 또는 적어도 하나의 중간 백을 더 포함한다.
당업자에게, 적어도 하나의 체류 시간 장치 또는 적어도 하나의 중간 백이 적어도 하나의 유닛 동작에 포함될 수 있다는 것이 명확할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "체류 시간 장치"라는 용어는, 유체 스트림의 규정된 부분이 미리 결정된 기간 동안 내부에 머무르는, 코일형 유동 인버터(Klutz et al. 2016), 나선형 유동 인버터(WO2019063357), 또는 교반형 탱크 반응기와 같은 장치를 지칭한다.
본원에서 설명된 바와 같이 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, 시스템은, 생성물 스트림이 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 진입하기 전에 통과하는, 적어도 하나의 컨디셔닝 요소를 더 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같이 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 측정 지점은 적어도 하나의 검출기 또는 시스템 배출구, 예를 들어 3방향 밸브로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
적어도 하나의 측정 지점이 적어도 하나의 검출기에 위치되는 일 실시 형태에서, 상기 검출기는, 적어도 하나의 다변량(multivariate) UV, 가시광선(Vis), 형광, 적외선 산란 광 및/또는 라만 신호(Raman signal)를 검출할 수 있는 검출기의 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원에서 설명되는 것은 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 방법에 관한 것으로서, 그러한 방법은 적어도
· 적어도 하나의 측정 지점에서 적어도 하나의 실제 프로세스 특성에 상응하는 유체 스트림의 적어도 하나의 특성을 측정하는 단계,
· 상기 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 신호의 형태로 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템으로 전달하는 단계
· 계산을 위해서 구성된 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소를 이용하여, 유체 스트림의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하는 단계
· 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 순차적 크로마토그래피 상류의 상기 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 적어도 하나의 수정된 작동 값을 이용하는 단계를 포함한다.
당업자에게, 적어도 하나의 측정 지점이, 선택된 수학적 또는 모델링 구성요소의 요건에 따라, 전술한 시스템 내의 상이한 위치들에 있을 수 있다는 것이 명확할 것이다. 또한, 하나 초과의 측정 지점이 제공될 수 있고, 예를 들어 시스템은 2개 또는 3개 또는 그 초과의 측정 지점을 포함할 수 있다.
예를 들어, 측정 지점은 (상류로도 지칭되는) 유닛 동작 이전에, 및/또는 (하류로도 지칭되는) 유닛 동작 이후에, 및/또는 체류 시간 장치의 이전 및/또는 이후에, 및/또는 서지 백(surge bag) 및/또는 컨디셔닝 요소 내에, 및/또는 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 이전 및/또는 이후에 위치될 수 있다.
일 실시 형태에서, 유닛 동작은, 재료가 시퀀스(seq) 후에 스펙(spec)을 벗어나는 것으로 예측되는 경우에, pH, 전도도, 부형제(excipient), 방출 모듈을 제어하기 위한, 크로마토그래피, 여과, 농축을 위한 한외 여과, 버퍼 교환을 위한 다이아필트레이션(diafiltration) 및 컨디셔닝 요소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 따라서, 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 2개의 유닛 동작은
a) 적어도 하나의 여과 및 적어도 하나의 한외 여과, 또는
b) 적어도 하나의 여과 및 적어도 하나의 다이아필트레이션
c) 적어도 2개의 여과로부터 선택된다.
본원에서, "컨디셔닝 요소"는, 재료가 순차적 크로마토그래피 후에 스펙을 벗어나는 것으로 예측되는 경우에, pH, 전도도, 부형제와 관련하여 유체 스트림을 제어하기 위해서 이용되거나, 방출 모듈로서 이용된다. 본원에서 설명된 방법 및 시스템의 일 실시 형태에서, 컨디셔닝 요소는 (중간 탱크/백으로도 지칭되는) 적어도 하나의 저장 탱크, 및/또는 (순환 루프로도 지칭되는) 적어도 하나의 균질화 루프, 및/또는 규정된 길이의 배관으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수학적 또는 모델링 구성요소"라는 용어는 수정된 작동 값에 도달하도록 작동 값을 변경하는 알고리즘을 지칭하거나, 적어도 하나의 작동기에 그리고 그에 따라 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 다시 사용되는 수정된 작동 값을 계산한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "유닛 동작"이라는 용어는 생산 프로세스의 방법 단계 및/또는 생산 프로세스의 상기 방법 단계를 실행하는 장치를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "실시간"이라는 용어는, 적어도 하나의 수정된 작동 값이, 유체 스트림의 주어진 부분, 즉 샘플링된 부분이 순차적 크로마토그래피에 도달하기 전에 계산되고, 그에 의해서 순차적 크로마토그래피에 영향을 미칠 수 있게 한다는 사실을 지칭한다.
당업자에게, 유체 스트림의 구분된 부피 요소가 적어도 하나의 샘플링 지점으로부터 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피까지 유동하는데 필요한 시간이, 유량, 체류 시간 장치 또는 서지 백의 치수 및 적어도 하나의 수단의 특성과 같은 몇몇 인자에 따라 달라진다는 것이 명확할 것이다. 또한, 정상 동작 조건에서, 유체 스트림의 주어진 샘플링된 부분이 순차적 크로마토그래피에 도달하는데 필요한 시간을 증가시키기 위해서, 적어도 하나의 수단의 배출구 유체 스트림의 유량이 변경되지 않고, 그 대신 체류 시간 또는 서지 백 레벨이 적응될 수 있다는 것(예를 들어, 확대될 수 있다는 것)이 명확할 것이다. 그러나, 체류 시간 또는 서지 백의 치수는, 예를 들어, 생산품 품질 고려에 의해서 제한된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "실제 프로세스 특성"이라는 용어는, 주어진 상황 하에서 실제로 존재하는 바와 같은 유체 유동의 프로세스 특성의 특정 값을 지칭한다. 측정될 수 있는 유체 유동의 실제 프로세스 특성의 예로서 전도도, pH 값, 유량, 프로세스 성분 공급 농도, 및/또는 온도가 있다.
대조적인 예에서, 본원에서 설명된 시스템에 의해서 영향을 받을 수 있는 순차적 크로마토그래피의 프로세스 특징은 공급 및/또는 버퍼 스트림의 전도도, 공급 및/또는 버퍼 스트림의 pH 값, 공급 및/또는 버퍼 스트림의 유량, 공급 농도, 공급 및/또는 버퍼 스트림의 임계 품질 속성, 컷팅 기준(cutting criteria), 버퍼 조성, 컬럼 부피, 공급 및/또는 버퍼 스트림의 적재 밀도, 및/또는 공급 및/또는 버퍼 스트림의 적재 시간이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "설정 값"이라는 용어는 "설정점 값" 및 "목표 값"이라는 용어와 상호 교환 가능하게 사용되고, 주어진 상황 및/또는 특정 시점하에서 가져야 하는, 유체 유동의 프로세스 특성 또는 순차적 크로마토그래피의 프로세스 특징의 특정 값을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "조작된 값"으로도 지칭되는, "수정된 작동 값"이라는 용어는 수학적 또는 모델링 구성요소를 이용하여 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템에 의해서 계산된 값을 지칭하고, 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치기 위해서 이용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "작동기"라는 용어는, 순차적 크로마토그래피의 실제 프로세스 특성 및/또는 프로세스 특징에 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 유체 유동을 조정하는 것을 통해서, 순차적 크로마토그래피에 영향을 미칠 수 있는 장치를 지칭한다. 작동기의 예로서 펌프, 밸브 및/또는 슬레이브 제어기가 있다. 슬레이브 제어기는, 공급 스트림 또는 크로마토그래피 버퍼의 인라인 컨디셔닝을 위한 PID 제어기일 수 있다.
대안적인 실시 형태에서, 전달 함수에 상응하는 실험적 모델은 복잡한 데이터-구동형 알고리즘, 예를 들어 신경망을 포함한다. 그러한 시스템은, 전형적인 입-출력 데이터의 훈련 세트를 고려하는 것에 의해서 과제를 실시하도록 훈련된다. 예를 들어, 입력은 순차적 크로마토그래피에 진입하는 유체 스트림의 실제 프로세스 특성을 지칭하는 한편, 출력은, 순차적 크로마토그래피의 생성물 스트림의 검출된 프로세스 특성이 희망 동작 범위 내에 있게 하는 목적을 가지고 순차적 크로마토그래피의 이용 가능한 고-충실도 결정 모델을 최적화하는 것에 의해서 얻어진다.
본원에서, 제어(독일어 "Regeln")는, 영향을 받는 값(제어 변수)을 측정하는 것 및 상기 값을 희망 값(목표 값)과 계속 비교하는 것을 지칭한다. 제어 변수와 목표 값 사이의 편차에 따라, 제어기는, 편차를 최소화하여 목표 값에 접근하는 제어 변수를 초래하는데 필요한 값을 계산한다. 그에 따라, 예로는 피드백 또는 폐쇄 제어 루프가 있다.
대조적으로, 조절(Steuern)은, 펌프 레이트(pump rate)와 같은 주어진 프로세스 특성 및/또는 프로세스 특징을 주어진 기간 동안 특정 값으로 설정하는 것을 지칭하고, 외부의 또는 프로세스 내부의 인자는 상기 특정 값에 영향을 미치지 않는다. 예로서, 순방향 제어 또는 개방 루프 제어가 있다.
시스템의 일 실시 형태에서, 수학적 또는 모델링 구성요소는 프로세스 피드백 신호를 생성하기 위해서 이용된다. 다시 말해서, 수학적 또는 모델링 구성요소는 조절기("Steuerer")를 제어기("Regler")로 이용할 수 있게 하고, 그에 따라 "제어기로서 사용되는 조절기"로 지칭된다.
일 예에서, 수학적 또는 모델링 구성요소는, 조절기("Steuerer")를 제어기("Regler")로 이용할 수 있게 하고 그에 따라 "제어기로서 사용되는 조절기"로 지칭되는, 상태 추정기(독일어 "Zustandsschaetzer")로서 이용된다.
피드백 신호는, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템 내로 입력으로서 역으로 라우팅되는 출력 신호의 일부를 지칭한다.
따라서, "적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 및/또는 적어도 하나의 수단의 적어도 하나의 예측 모델로부터의 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 예측 피드백 신호"라는 표현은, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 및/또는 적어도 하나의 수단의 적어도 하나의 예측 모델이 예측된 프로세스 특징 및/또는 프로세스 특성을 생성하기 위해서 이용되는 상황을 지칭한다.
적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은, 측정된 실제 피드백 신호 대신, 상기 예측된 프로세스 특징 및/또는 프로세스 특성을 이용한다.
대조적으로, "순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 측정 지점으로부터의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 피드백 신호"라는 표현은, 피드백 신호가 수학적 또는 모델링 구성요소에 의해서 예측되지 않고 측정되는 상황을 지칭한다.
일 실시 형태에서, 피드백 신호는 예측 모델을 적응시키기 위해서, 예를 들어 동작 조건을 변경하여 예를 들어 크로마토그래피 수지를 시효처리(aging)하기 위한 상이한 매개변수에 도달하기 위해서 이용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "유체 스트림" 또는 "유체 유동"은 액체 및/또는 가스의 유동을 지칭한다. 여기에서, 설명은 일반적으로 적어도 하나의 샘플링 지점과 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 사이의 액체의 유동을 지칭한다. 유체 스트림은 관심 단백질 또는 그 침전물, 바이러스 입자, 염, 당 및 세포 성분 및/또는 염, 응집물, 침전물 및/또는 결정과 같은 용해된 또는 부분적으로 용해된 종(species)을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "생성물 스트림"이라는 용어는 "생성물 유동"이라는 용어와 상호 교환 가능하게 사용되고, "프로세스 스트림"은, 관심 단백질을 포함하는 이종 세포 배양 유체 혼합물로부터의 무-세포(cell-free) 유체를 지칭한다. 명료함을 위해서, 생성물 스트림은, 본 설명의 의미에서, "유체 스트림" 또는 "유체 유동"으로도 지칭된다. 그에 따라, 입력 생성물 스트림은 유닛 동작에 진입하는 반면, 출력 생성물 스트림은 유닛 동작을 빠져 나온다.
본원에서 설명된 방법의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 수정된 작동 값은 적어도 하나의 구성된 수학적 또는 모델링 구성요소를 이용하여 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템에 의해서 계산되고, 수학적 또는 모델링 구성요소는 적어도 하나의 대용 모델(surrogate model)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "대용 모델"이라는 용어는 "감소된 차수의 모델(reduced order model)"과 상호 교환 가능하게 이용되고, 기계적 모델에 비해서 상세 정도가 감소된 수학적 또는 모델링 구성요소를 지칭한다. 이는 기계적 모델의 거동을 가능한 한 가까이 모사하나, 예를 들어 컴퓨팅 용량을 덜 요구하기 때문에, 평가하는데 있어서 컴퓨팅과 관련하여 더 저렴하다.
놀랍게도, 많은 상황에서, 충분히 정확한 출력 예측 값을 여전히 보장하면서도, 대용 모델이 기계적 모델을 대체할 수 있다는 것을 발견하였다. 다시 말해서 적어도 하나의 대용 모델을 이용할 때, 기계적 모델이 이용되는 상황에 비해서, 일부 시스템 상태의 역학에 관한 상당한 양의 정보가 컴퓨팅되지 않는다. 그러나, 목표 출력을 위한 대용 모델의 충분히 정확한 예측 능력은, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값을 여전히 계산할 수 있게 한다.
이론적으로, 크로마토그래피 수지 내의 모든 액체 및 정지적인 페이즈(stationary phase) 내의 모든 성분의 농도는, 기계적 BioSMB 프로세스 모델을 이용하여 BioSMB 프로세스 사이클 중에 항상 계산될 수 있다. 그러나, 기계적 모델은, 최종 용액에 도달하기 전에 (적분기 단계 크기에 의해서 주어지는) 특정 시간 간격으로 각각의 페이즈 내의 모든 성분의 농도를 계산할 필요가 있다. 이는 컴퓨팅과 관련하여 고가이고 그에 따라, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값의 계산을 가능하게 하기 위한 수학적 또는 모델링 구성요소에서의 적용에서 너무 느릴 수 있다.
전체 BioSMB의 인공 신경망(ANN)과 같은 단일 대용 모델은 단순히 입력 신호 및 출력 신호의 세트들을 연계시킬 수 있다. 그에 따라, 이는 BioSMB의 프로세스 (부분적) 단계들 사이에서 상당한 물리적 관련성을 갖는 상태들을 예측하기 위해서 이용될 수 없다. 예를 들어, BioSMB의 유입구 농도를 목표 수율 및 불순물 부하(impurity burden)에 연계시키기 위해서 단일 대용 모델이 이용되는 경우에, 예를 들어 제2 통과 후의 컬럼 적재 1.2 이벤트들(이하의 구체적인 예 참조) 사이에서 이벤트들에 대한 컬럼 조건을 평가할 수 없을 것이다. 또한, 대용 모델은, 단순히, 충분한 정확도 및 견고성을 가지고 교정을 위해서 이용되는 범위 내의 데이터에 적용될 수 있다. 따라서, 요구되는 훈련 데이터를 결정하는 것은, 복잡한 거동에 근접하기 위한 대용 모델의 개발에 있어서 매우 중요한 양태를 구성한다. 따라서, 단지 하나의 매개변수의 값이 훈련 범위를 벗어나는 경우에, 대용 모델의 출력이 상당히 벗어날 수 있다.
대용 모델과 관련하여, "훈련"이라는 용어는, 각각의 출력과 그 각각의 입력 사이의 수학적 관계를 구축하기 위해서 적절한 알고리즘을 이용하여 모델 매개변수를 조정하는 것을 지칭한다.
일 실시 형태에서, 대용 모델은 회귀, 부분 최소 제곱(PLS) 회귀, 신경망, 응답 표면 모델, 지원-벡터 기계, 크리깅(Kriging), 방사 기저 함수, 공간 매핑으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
대용 모델을 훈련시키는데 필요한 데이터를 생성하는 방식은, 예를 들어 특정의 또는 유사한 문제를 시뮬레이트하여 입력 데이터의 예비 범위를 생성하기 위해서 기계적 모델을 이용하는 것, 또는 프로세스 지식을 이용하는 것, 또는 이러한 2가지 접근방식의 조합에 의한 것이다. 추가적인 접근방식이 당업자에게 알려져 있다. 선택된 접근방식과 관계없이, 이상적으로 특정 단계의 입력 신호의 모든 관련 궤적이 대용 모델의 훈련을 위해서 사용되는데, 이는, 그렇게 하는 것이, 실제로 관련되는 것으로 간주되는 모든 입력에 대한 출력을 정확하게 예측할 수 있게 하기 때문이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "입력 신호"는 주어진 프로세스 단계에 진입하는 유체 유동의 성분의 농도, 즉 주어진 프로세스 단계의 입력의 농도를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "입력 데이터"라는 용어는 특정 시간 프레임에 걸친 입력 신호의 범위를 지칭하고, 또한 주어진 프로세스 단계 이전의 컬럼 조건을 지칭할 수 있다.
컬럼 조건의 예는, 예를 들어 벌크, 소공(pore), 및 정지적인 페이즈의 농도 프로파일이다.
또한, 주어진 특정 입력 프로파일에서, 대용 모델을 훈련시키는데 필요한 상응 출력이 기계적 모델을 이용하여 결정될 수 있다.
출력 데이터의 유형은 일반적으로 사용자에 의해서 선택되고(예를 들어, 컬럼 조건 또는 배출구 농도), 그에 따라 가장 관련된 유형의 출력 데이터를 입력 데이터에 연계시키도록 적어도 하나의 대용 모델이 훈련되는 것을 보장한다.
훈련 절차 후에, 대용 모델은 그에 따라, 고려된(훈련된) 범위 내에서, 입력을 상응 출력에 연계시키도록 구성된다. 따라서, 컴퓨팅과 관련하여 충분한 정확도로 신속하게 희망 출력 궤적을 직접적으로 계산할 수 있다. 다시 말해서, 대용 모델을 생성하기 위한 본원에서 설명된 방법은 수정된 작동 값의 매우 효율적인 계산을 가능하게 하고, 이는 다시, 예를 들어 적은 컴퓨팅 용량을 이용하면서도 더 빠른 계산을 가능하게 하는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용된다.
수학적 또는 모델링 구성요소가 적어도 하나의 대용 모델을 포함하는 방법의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 대용 모델의 입력 및/또는 출력 데이터가 매개변수화된다.
데이터를 매개변수화하는 것을 통해서, 원료 데이터(raw data)가 너무 커서 ANN과 같은 대용 모델에 의해서 직접적으로 이용될 수 없는 데이터 세트를 이용할 수 있다. 매개변수화를 위한 가능한 방법으로서 곡선 피팅(Curve fitting), 부분 곡선 피팅, 주성분 분석(PCA), 데이터 샘플링이 있다.
"서브-모델(sub-model)" 또는 "서브 모델"은 전체 프로세스 사이클의 특정 부분을 모델링한다. 서브-모델의 특성은 다양할 수 있고, 예를 들어 기계적 모델 또는 대용 모델일 수 있다.
수학적 또는 모델링 구성요소가 적어도 하나의 대용 모델을 포함하는 방법의 일 실시 형태에서, 둘 이상의 대용 서브 모델들이 함께 연계되거나, 대용 서브 모델이 기계적 서브-모델과 조합된다. 이러한 실시 형태에서, 하나의 서브 모델의 출력은 그에 따라 다른 것을 위한 입력이 될 수 있다.
다른 한편으로 "서브 단계"라는 용어와 상호 교환 가능하게 사용되는 "서브-단계"라는 용어는, 사용자에 의해서 미리 결정된, 순차적 크로마토그래피 프로세스 중의 시간의 양을 지칭한다.
따라서, 하나의 예에서, 주어진 서브-단계 중에 유체 스트림의 미리 결정된 부피가 주어진 컬럼에 인가되거나, 상기 서브-단계 중에 유체 스트림이 컬럼에 인가되지 않는다. 후속 서브-단계 중에, 유량, 인가된 유체 스트림의 내용물/조성, 또는 인가 방식(예를 들어, 구배 또는 단계)이 변경될 수 있다. 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템 내의 실제 서브-단계의 재현을 최적화하기 위해서, 규정된 서브-단계가 더 세분될 수 있고, 그에 따라 서브-단계 적재 1.1. 및 적재 1.2가, 그 지속 시간을 제외하고, 정확하게 동일할 수 있다. 서브-단계를 이용하는 것은 ANN의 더 정확한 훈련을 가능하게 한다.
다시 말해서, 하나의 대용 서브 모델이 제2 대용 서브 모델을 위한 입력을 생성하는 적어도 2개의 대용 서브 모델을 이용하는 것에 의해서, 요구되는 정확도와 이용 가능한/의도된 컴퓨팅 파워 사이의 비율을 최대화하기 위해서 상이한 프로세스 단계들에 대해서 상이한 대용 서브 모델을 이용할 수 있다. 예를 들어, 프로세스의 적재 단계가 인공 신경망에 의해서 모델링될 수 있는 반면, 동일한 일반적인 프로세스의 세척 단계가 선형 회귀에 의해서 모델링되는 한편 동일한 일반적인 프로세스의 용리는 기계적 모델에 의해서 모델링된다. 이러한 접근방식을 이용하여, 이상적인 모델이 각각의 프로세스 단계를 위해서 이용되도록 보장한다. 전체적인 모델의 이러한 모듈형 조립체는 다양한 시나리오에서 매우 탄력적으로 적용될 수 있게 하고, 최종적으로 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값의 신속하고 저렴한 계산을 가능하게 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "전체 모델"이라는 용어는, 적어도 2개의 서브-모델을 포함하는 모델을 지칭한다.
이러한 접근방식의 하나의 예에서, BioSMB 프로세스 사이클의 각각의 단계가 한번에 고려되었다. 그에 따라, 개별적인 프로세스 단계를 위한 서브-모델을 이용하는 것을 통해서, 기계적 모델을 구체적으로 해당 프로세스 사이클의 개별적인 단계(이하의 상세한 예 참조)에 맞출 수 있었다. 결과적으로, 완전한 BioSMB의 기계적 모델에 비해서 컴퓨팅적으로 여전히 더 빠르면서도, 서브-단계의 이러한 맞춤된 기계적 모델이 정확하게 이산화될(discretized) 수 있다. 결과적으로, 주어진 맞춤형 모델을 이용하여, 전체적인 BioSMB의 기계적 모델에 비해서 더 높은 정확도를 제공하면서, 특정 프로세스 단계의 더 많은 프로세스 시나리오(컬럼 조건??)가 주어진 시간 프레임 내에서 시뮬레이트될 수 있다. 또한, 맞춤화된 기계적 서브-모델에 의해서 생성된 데이터로 훈련된, 연결된 대용 서브-모델들로 구성된 전체적인 대용 모델은 또한, 전체적인 BioSMB 프로세스의 기계적 모델에 비해서 더 정확할 수 있다. 따라서, 이러한 접근방식은, 컴퓨팅적인 비용을 줄이면서도, 정확도의 증가를 초래할 수 있다. 설명된 예에서, 염 농도 및 pH는 BioSMB 프로세스 사이클의 대부분의 단계 전체를 통해서 일정하였다. 따라서, 분리된 BioSMB 프로세스 단계들의 개별적인 구체화된 서브-모델들에서, 양 구성요소들이 생략되었고, 그에 의해서 모델의 복잡성을 단순화하였다. 개별적인 기계적 모델을 개별적인 프로세스 단계에 맞추는 것의 추가적인 예가, 예를 들어, 프로세스 사이클 단계들의 상이한 레벨들의 공간적 및 시간적 이산화에 의해서 또는 심지어 컬럼/소공 모델 또는 등온선(isotherm)의 변경에 의해서 주어진다. 또한, 대용 모델의 유형뿐만 아니라 입력 및 출력 데이터를 위한 매개변수화 기술이, 주어진 상황에서 모델링되는 특정 프로세스에 따라 선택될 수 있다.
또한, 수학적 또는 모델링 구성요소가 적어도 하나의 서브 모델을 포함하고 둘 이상의 서브 모델들이 함께 연계되는(즉, 연결되는) 방법의 일 실시 형태에서, 주어진 서브 모델의 출력이 다른 서브 모델을 위한 입력으로서 이용되기 전에, 하나 이상의 부가적인 계산이 실시된다.
따라서, 이러한 부가적인 계산은, 출력이 다른 서브-모델을 위한 입력으로서 이용되기 전에, 주어진 서브 모델, 예를 들어 대용 모델의 출력의 수정을 할 수 있게 한다. 예를 들어, 주어진 대용 모델의 출력은 목표 성분의 컬럼 농도이다. 상기 컬럼은 50개의 지점으로 이산되었고, 그에 따라 상기 대용 모델의 출력은 50개의 데이터 지점(x= 0 cm로부터 x = 컬럼 길이)으로 구성되고, 각각의 데이터 지점은 하나의 목표 농도 값에 상응한다. 이러한 예에서, 그러나, 다음의(즉, 제2의) 대용 모델은 100개의 데이터 지점의 이산을 위해서 훈련되었다. 따라서, 50개의 목표 농도 값(즉, 제1 대용 모델의 출력)은, 부가적인 계산을 통해서, 제2 대용 모델을 위한 입력으로서 100개의 목표 농도 값을 생성하도록 수정되어야 한다.
부가적인 계산의 예는, 프로세스의 선택된 매개변수화를 기초로 하는 선형 내삽 또는 변환이다. 이러한 부가적인 하나 이상의 계산은, 예를 들어 전술한 바와 같은 컬럼 이산화의 변화를 가능하게 하는 상이한 시나리오들에 적응시키기 위한 방법의 융통성을 증가시킨다.
전체적으로 부가적인 계산을 이용하는 것은 다양한 시나리오에서 매우 탄력적으로 적용될 수 있게 하고, 최종적으로 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값의 신속하고 저렴한 계산을 가능하게 한다.
수학적 또는 모델링 구성요소가 적어도 하나의 대용 모델을 포함하는 이러한 방법의 바람직한 실시 형태에서, 적어도 하나의 대용 모델은 적어도 하나의 인공 신경망을 포함한다.
다른 양태에서, 전술한 방법은, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소에서 순차적 크로마토그래피 프로세스의 재현을 최적화하기 위해서 이용된다.
순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 방법의 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소를 포함하고 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록 구성되며, 그러한 방법은:
· 제어 시나리오를 규정하는 단계
· 규정된 제어 시나리오의 서브-단계를 규정하는 단계,
· 각각의 서브-단계의 관련 입력 데이터를 규정하는 단계
· 관련 입력 데이터의 각각의 입력 신호에 대한 정확한 출력을 결정하기 위해서 적어도 하나의 기계적 모델을 이용하는 단계
· 앞서 생성된 입력 데이터 및 출력 데이터를 이용하여 적어도 하나의 대용 모델을 훈련시키는 단계
· 훈련된 적어도 하나의 대용 모델을 이용하여 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 순차적 크로마토그래피 상류의 상기 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값을 계산하는 단계를 포함한다.
당업자는, 관련 입력 데이터가 특정 서브-단계에 대해서 예상되는 입력 데이터로 제한되어야 할뿐만 아니라 모델 일반성을 높이기 위한 노력에서 일반적인 입력 데이터를 포함할 수 있음에 따라, 관련 입력 데이터가 다면적일 수 있고 넓은 범위의 가능한 프로파일을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 입력 데이터는 예를 들어 일정한 값, 선형 형상 또는 지수 함수의 입력을 포함할 수 있다. 이러한 형상은 전형적으로 서브-단계에서 예상되지 않을 수 있으나, 이들을 입력 데이터 내에 포함시키는 것은, 넓은 입력 데이터 범위에 걸쳐 견고하게 실시할 수 있는, 훈련된 ANN을 생성할 수 있다.
일부 당업자에게, 예를 들어 역 전파, 또는 Baermann 등에 의해서 개발된 방법(F. Baermann and F. Biegler-Koenig. On a class of efficient learning algorithms for neural networks. Neural Networks, 5(1):139-144, 1992)과 같은 정확한 학습을 위해서 해결 가능성을 반복하는 접근방식으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는, ANN을 훈련시키기 위한 상이한 알고리즘들이 이용될 수 있다는 것이 명확할 것이다. 또한, 구배 하강(gradient descent), 켤레 구배(conjugate gradient), 뉴튼의 방법, 쿼시 뉴튼(Quasi Newton), 리븐버그-마크워트(Levenberg-Marquardt), 진화 알고리즘, 및 유전 알고리즘과 같은, 훈련 중에 ANN 네트워크 매개변수를 조정을 위한 다수의 알고리즘이 이용될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 전술한 방법은 적어도 2개의 대용 서브 모델의 훈련 또는 적어도 하나의 기계적 서브-모델을 생성하는 단계, 및 적어도 하나의 대용 서브 모델을 훈련시키고 개별적인 서브 모델들을 연계시켜, 예측 목적 또는 제어 목적 또는 그 둘 모두의 목적을 위해서 이용될 수 있는 전체적인 모델을 생성하는 단계를 포함한다. 이러한 것이 제어 목적을 위해서 사용되는 경우에, 프로세스 제어 시스템은, 전체적인 모델을 이용하여 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 순차적 크로마토그래피 상류의 상기 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값을 계산한다.
당업자에게, 입력 데이터뿐만 아니라 서브-단계가 예를 들어
· 유사한 예시적인 시나리오를 시뮬레이트하는 것 그리고 결과를 외삽하는 것
· 지식(knowledge)을 프로세스하는 것
· 그 둘의 조합에 의해서 규정될 수 있다.
예시적인 시나리오에서 훈련 데이터의 생성은 맞춤 가능한 단계를 나타낸다. 일반적으로, 일차적인 입력 데이터를 이용하여, 일정한 인자로 스케일링(scaling)하는 것에 의해서 유사 형상을 생성할 수 있다. 다른 접근방식은, 주어진 서브-단계를 위해서, 가능한 입력 궤적과 관련하여 변동이 큰 데이터 세트를 생성하는 것이다. 이러한 입력 데이터 형상은 예를 들어 일정 프로파일, 선형 프로파일, 또는 완전히 임의적인 프로파일일 수 있다. 형상은 전형적으로 각각의 서브-단계에서 예상되지 않을 수 있으나, 이들을 입력 데이터 내에 포함시키는 것은, 더 넓은 입력 데이터 범위에 걸쳐 견고하게 실시할 수 있는, 훈련된 ANN을 생성할 수 있다.
또한, 당업자는, 고려되는 서브-단계의 수의 증가가 더 상세한 프로세스 모델을 수반하지만, 또한 모델 개발에 더 많은 노력이 필요하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
예를 들어, 공급 스트림 내의 불순물 농도를 이용하는 것에 의해서 세척 단계를 제어하는 것은 규정된 제어 시나리오에 상응한다. 이러한 예의 시스템의 서브-단계는 적재 페이즈, 세척 페이즈, 제2 통과(등, 이하의 구체적인 예 참조)로 규정된다. 이러한 페이즈의 각각, 즉 서브-단계는 개별적인 대용 서브 모델을 요구한다. 따라서, 관련 프로세스 매개변수 및 그 값은 각각의 페이즈에 대해서 결정되어야 한다. 공급 스트림의 돌파(break-through)가 컬럼에 도달하는 "제2 통과" 페이즈의 경우에, 대용 서브 모델은 관련된 제2 통과 농도에 대해서 훈련되어야 한다. 따라서, 선택된 입력은 목표 및 불순물 공급 농도이다. 이러한 관련 프로세스 매개변수의 값을 획득하기 위해서, 이하의 예를 고려하는 것이 중요하다: 8 g/l의 목표 농도 및 100.000 ppm 불순물을 갖는 공급 스트림이 연속적으로 BioSMB에 도달하는 경우에, 제1 컬럼 돌파의 시점뿐만 아니라 제2 통과의 목표 농도 및 불순물 농도의 값이 계산된다. 결과적인 값은 예비 입력 범위에 상응한다. 그러나, 불순물 농도가 100.000 ppm에서 일정하지 않고 200 내지 200.000 ppm 사이에서 요동할 수 있다는 것이 확인되었다. 외삽 및/또는 프로세스 지식의 시나리오를 이용하여, 500 내지 150.000 ppm의 값에서 제2 통과에 대한 불순물 입력 매개변수의 최종 설정에 도달한다. 제2 통과 페이즈가 없는 경우에 불순물 농도가 또한 달라짐에 따라, 기계적 모델 입력 범위가 생성된다. 이러한 예시적인 시나리오에서, 제2 통과 중에 1200개의 상이한 불순물 농도의 프로파일이 기계적 모델에 의해서 계산되어, 각각의 경우에 대한 출력 불순물 농도를 획득한다. 그 후에, 제2 통과의 입력 불순물 농도 값은 매개변수화되어 계산된 출력 값에 연계되거나, 계산된 출력 값에 직접적으로 연계된다.
실시예
이하의 실시예는, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값이 어떻게 얻어지는 지를 설명한다. 당업자에게, 순차적 크로마토그래피의 성질로 인해서, 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 수정된 작동 값의 크기가 계산된다는 것이 명확하다. 실시예는 시뮬레이트된 실시예이다.
I) 전반적인 설명:
순차적 크로마토그래피가 적어도 3일 동안 연속적으로 작동된 것으로 가정하였다.
이용된 순차적 크로마토그래피는, 이하의 7개의 서브-단계를 포함하는 도 6에 도시된 바와 같은 주기적 향류 크로마토그래피 프로세스 사이클을 갖는 BioSMB이었다:
1) 적재,
2) 세척1,
3) 세척2,
4) 용리,
5) 제 위치에서의 세정(CIP) 및 재-평형,
6) 제2 통과 1,
7) 제2 통과 2.
이러한 서브-단계는 적어도 하나의 작동기에 실시간으로 영향을 미치는 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 이용된 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소에서 1:1을 나타내지 않았다. 그 대신, 일부 서브-단계가 분할되어 이하의 서브-단계를 초래하였다.
1) 적재 1.1,
2) 적재 1.2,
3) 세척 1.1,
4) 세척 1.2
5) 세척 2,
6) 용리 1,
7) 용리 2,
8) CIP 및 재-평형,
9) 제2 통과 1.1,
10) 제2 통과 1.2,
11) 제2 통과 2.1,
12) 제2 통과 2.2.
서브-단계를 이용하는 것은 ANN의 더 정확한 훈련을 가능하게 하였다.
또한, 제어 시나리오를 위해서 이용되는 제어 사이클, 즉 BioSMB 프로세스 사이클의 일부가 규정되었다. 제어 사이클은: 제2 통과 1.1, 제2 통과 1.2, 제2 통과 2.1, 제2 통과 2.2, 적재 1.1, 적재 1.2, 세척 1.1, 세척 1.2, 및 세척 2를 포함하였다.
제2 통과 1.1, 제2 통과 2.1, 적재 1.1 및 세척 1.1 서브-단계의 지속시간은 동일하였고, 유출물이 "제2 통과"로 표시된, 세척 1 서브-단계의 일부에서 확인될 수 있다(도 6 참조). 각각의 서브-단계 시간의 나머지는 ".2"-접미사를 갖는다. 용리 서브-단계는 2개의 동일한 길이의 서브-단계 "용리 1" 및 "용리 2"로 분할되었다. 그에 따라, 컬럼 2는 용리 2 서브-단계의 시작에서 개시되었다. 스위치 시간은 적재 서브-단계의 길이에 의해서 확인된다.
당업자에게, 정확한 모델 구성이 관련 문제에 대해서 매우 구체적이고 각각의 경우에 개별적으로 사용자에 의해서 결정될 필요가 있다는 것이 명확하다. 이러한 예에서, 적재 단계는 처음의 하나의 컬럼 및 제2 통과의 2개의 컬럼으로 구성되었다. 컬럼 치수의 설계는 주로 관련 시나리오의 최대 유량, 질량 전달 계수, 정적 결합 용량, 및 희망 캡쳐 효율에 따라 달라졌다.
컬럼은 BioSMB 프로세스 사이클의 상이한 시작 지점들에서 개시되었고 사이클을 몇 차례 반복하였다. 당업자에게, 희망 분리 효과를 달성하기 위해서 컬럼 내로의 유체 스트림의 조성 및 유량이 달라진다는 것이 명확하다.
이러한 예시적인 프로세스 사이클에서, 5개의 컬럼(Col 1 내지 5)은 제2 통과 1.1, 제2 통과 2.1, 적재, 세척 1.1, 및 용리 2의 각각의 시작에서 개시되었다. 적재 중에, Col 4의 유입구는 유량(Qin,BioSMB) 및 각각의 특정 성분의 각각의 농도(Cin,BioSMB)에 의해서 관리되었다. 적재 페이즈를 마감한 후에, Col 4가 세척 1.1을 입력하였다. 여기에서, 간극 액체 부피는 평형 버퍼의 인가에 의해서 변위되었다. 세척 1.2는 프로세스 사이클에서 일차적인 불순물 감소 단계이다. 여기에서, 높은 염 농도 및 낮은 pH의 조합은, 크로마토그래피 수지에 대한 성분의 감소된 결합 친화도를 초래한다. 모든 성분이 이러한 영향을 받기 때문에, 프로세스 매개변수의 바람직한 조합은, 불순물에 대한 결합 친화도를 상당히 감소시키는 한편 목표 분자의 결합 친화도가 대부분 유지되는 것을 특징으로 한다. 세척 2 중의 세척 버퍼는 세척 1.2 중에 이용된 버퍼와 동일 pH가 되나, 염 농도는 감소된다. 그 후에 인가된 용리 버퍼는 비교적 낮은 pH였고, 그에 따라 목표 성분의 용리를 초래하였다. CIP/재-평형 중에, 세정 및 중성화 용액의 조합이 Col 4에 인가되어, 다가오는 결합 서브-단계를 위한 청정하고 미리 컨디셔닝된 컬럼을 보장하였다. 제2 통과 1.1 및 2.1의 유입구 유체 스트림은 세척 1.1 및 적재 1.1의 혼합된 유출물이었다. 제2 통과 1.2 및 2.2 중에, 컬럼 유입구 유체 스트림은 적재 1.2에서 컬럼의 유출물이었다. 그에 따라, 제2 통과 1.1에서, Col 4에는, 단지 Col 2의 유출물에 의해서 제2 통과 1.2에서 적재되기 전에, 세척 1.1 내의 Col 1 및 적재 1.1 및 세척 1.1 내의 Col 2 각각의 혼합된 유출물이 먼저 적재되었다. 분석에 의해서, 제2 통과 2 서브-단계 중에, Col 4에 대한 유입구는, 단지 컬럼 3의 유출물로 스위칭되기 전에, Col 3 및 2의 유출물의 혼합물에 의해서 먼저 결정되었다. 그 후에, 사이클이 반복되었다.
본원에서 사용된 바와 같은 "스위치 시간"이라는 용어는, BioSMB 프로세스 사이클 내의 하나의 컬럼이 상류의 개시된 컬럼의 시작 지점에 도달하는 지속 시간을 지칭한다. 이러한 지속시간은 전형적으로 적재, 제2 통과 1, 및 제2 통과 2 서브-단계의 지속시간이다.
일부 특정의 실시예에서, 목표 단백질 및 불순물의 농도는, BioSMB의 즉, BioSMB를 빠져 나가는 "용출물 스트림"의 출력부에 위치되는 측정 지점으로부터의 피드백 신호로서 이용될 수 있었다. 양 값들은 QAs를 결정하기 위해서 이용되었다.
목표 단백질 및 불순물의 농도는 세척 1 단계 중에 pH 값 및 염 농도를 조작하는 것에 의해서 영향을 받을 수 있다.
실시예에서, 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소 내에서 나타나는 크로마토그래픽 컬럼이 3개의 페이즈: 벌크 페이즈, 소공 페이즈 및 정지적 페이즈를 포함하였다는 것에 주목하여야 한다.
적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 사용되었던 수정된 작동 값의 계산을 위해서, 이하의 기본적인 설정을 가정하였다:
1. 일정 유량(Qharvest = 2000l/d) 및 목표 성분 농도(Charvest,target = a + b·e-d·t)를 갖는 연속 유체 스트림
여기에서, 모델 계수는 a = 1.057g/l, b = 7.509 g/l, 및 d = 8.303·10-3 1/분으로서 주어진다. 또한 시뮬레이션 시간 중에 Charvest,impurity = 1.45e-8 mol/l의 일정 농도의 불순물이 가정되었다. 양 농도들이 벡터(Charvest)에서 조합되었다.
2. 이하에 의해서 관리되는 트랜스멤브레인 여과 모듈을 이용한 연속적인 농도 스킷(continuous concentration skit)(CCS)
Figure pct00002
여기에서 VCCS는 CCS의 부피를 나타낸다. Qin,CCS 및 Qout,CCS는 각각 모듈 내로의 그리고 외부로의 유체 스트림의 유량을 구성한다. 유체 스트림의 농도의 벡터는 cin,CCS 및 cout,CCS로 표시되었다. Qfiltrate는 CCS를 떠나는 무-성분 여과액의 유량을 나타낸다. 누출은 가정하지 않았다.
3. 이하에 의해서 모델링된 이상적으로 연속적으로 교반된 저장 탱크
Figure pct00003
여기에서, Ctank는 농도의 벡터를 구성하고 Vtank는 저장 탱크 내의 액체의 부피를 구성한다. 탱크 내외로의 유체 스트림의 유량은 각각 Qin,tank 및 Qout,tank에 의해서 표시된다. 또한, cin,tank는 탱크에 진입하는 유체 스트림 내의 농도의 벡터를 설명한다.
4. 일정 유량(Qin,BioSMB) 및 시간-가변적인 농도의 벡터(cin,BioSMB)를 갖는 시스템 외부로의 출구 유체 스트림이 주기적 카운터 크로마토그래피 시스템(BioSMB) 모델에 연결되었다.
모듈(1. 내지 4.)이 순차적으로 연결되었기 때문에, 각각의 모듈 내로의 유체 스트림의 유량 및 농도는 상류 모듈의 출력과 동일하였다(즉, cin,tank = cout,CCS). 프로세스 동작들 사이의 시간 지연은 가정하지 않았다. 저장 탱크 내의 액체의 초기 부피는 30 ml로 설정되었다. 모든 부피 및 유체 스트림은 0 g/l의 성분 농도로 개시되었다. 모든 유량의 하한선은 0 ml/분으로 주어졌다.
목표 즉, 수확 스트림(harvest stream)을 포함하는 순차적 크로마토그래피를 빠져 나가는 유체 스트림의 불순물 농도는 프로세스 시나리오 작동 시간 중에 일정한 것으로 가정하였다. 목표 농도가 시간에 걸쳐 감소되도록 설정되었기 때문에, ctank의 일정한 목표 농도를 획득하기 위해서, 증가되는 양의 버퍼 액체가 CCS에서 폐기되었다. 결과적으로, CCS를 빠져 나가는 유체 스트림의 불순물의 농도는 프로세스 시간 동안 증가되었다.
동시에 5개의 컬럼에 대해서 모델 특정 편미분 방정식(PDE)을 풀이하기 위해서 병렬 프로세싱을 이용하는, 기계적 BioSMB 프로세스 모델을 이용하여 프로세스 거동을 시뮬레이트하였다. 이는, 축방향 분산, 선형 필름 전달, 및 소공 액체의 평형 성분 농도를 가정하는 집중 속도 모델(lumped rate model)을 이용하였다. 또한, 모델 등온선은 염 및 pH 의존성, 경쟁 결합, 운동 효과를 포함하였고, 구성요소 변위 효과는 포함하지 않았다.
모델링을 위해서, 컬럼은 그 길이를 따라서 이산되었다. 이러한 이산 지점들의 각각에서, 각각의 페이즈 내의 각각의 성분의 농도를 평가하였다. 예를 들어, 컬럼이 50cm 길이이고 6개의 지점으로 이산된 경우에, 지점들은 0cm, 10cm, 20cm, 30cm, 40cm, 그리고 컬럼 배출구에서, 50cm로 이격되었다. 2 성분의 고려로 인해서, 이는 6 x 2 x 3 농도를 초래하였다. 따라서, 이러한 36개의 데이터 지점은 전체 컬럼 상태, 즉 "컬럼 조건"을 설명하였다. 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 사용되는 수정된 작동 값의 계산 중에, 컬럼 조건이 시간에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 특정 시점에 컬럼 조건을 절감하는 것(saving)은, 주어진 시점에 시뮬레이션을 재-개시할 수 있게 하였다.
강력한 기계적 모델을 이용하여 전체 BioSMB 프로세스의 정확한 표현을 획득하였다. 실시간 제어 및 최적화를 위해서, 대용 모델이 이용되었고, 그러한 대용 모델은, 기계적 모델에 비해서, BioSMB의 배출구에서의 프로세스 특성의 더 빠른 컴퓨팅을 가능하게 하고, 이는 다시 BioSMB에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되었던 수정된 작동 값의 효율적인 계산을 가능하게 한다. 이러한 실시예에서, 대용 모델은, 기계적 BioSMB 프로세스 모델을 이용하여 훈련되었던 ANN을 이용하여 실현되었다. 결과적으로, ANN은 모든 관련된 BioSMB 프로세스 사이클 단계를 독립적으로 모방하였고, BioSMB 프로세스 모델의 출력을 계산할 수 있었다.
구체적으로, ANN을 이용하여, 제2 통과 1.1로부터 세척 2까지 각각의 서브-단계 후에 컬럼 조건을 계산하였다. 게다가, 적재 1.1 내지 1.2 및 세척 1.1의 유출물 농도가 또한 중요하였는데, 이는 이들이 제2 통과 1.1 내지 2.2 단계를 위한 유입구 유체 스트림의 성분 농도를 구성하였기 때문이다. ANN을 훈련시키기 위해서 사용되었던 특정 입력 및 출력 데이터는 도시하지 않았다.
ANN을 훈련시키기 위해서 이용된 기계적 모델에 대한 입력 신호의 범위를 결정한 후에, 기계적 BioSMB 모델을 이용하여 각각의 입력에 대한 출력을 결정하였다.
그 후에, 입력 및 출력 데이터를 적절히 매개변수화하였고, 이어서 매개변수화된 프로파일을 이용하여 ANN을 훈련시켰다.
훈련 후에, ANN은, 훈련된 범위 내에서, 입력 궤적을 그 상응 출력 프로파일에 관련시킬 수 있었다. 따라서, 높은 정확도로 희망 특성을 직접적으로 모방할 수 있었다. 이러한 절차 후에, BioSMB 프로세스 사이클의 각각의 단계에 대한 대용 모델이 생성되었다. 따라서, 하나의 대용 모델의 출력이 후속 서브 모델, 예를 들어 컬럼 조건을 위한 입력으로서 이용되었다. 그 사이에서, 몇몇 부가적인 계산이 실시되었다. 예를 들어, 후속 ANN의 이산에 맞춰 데이터를 조정하기 위한 선형 내삽을 실행하기 위해서, 제1 ANN의 매개변수된 출력을 탈-매개변수화하였다. 이어서, 다음 ANN을 위한 입력 데이터가 다시 적절히 매개변수화되었다. 이러한 절차는, 몇몇 ANN의 탄력적인 상호-연결을 가능하게 하였고, 그에 따라 전체 BioSMB 프로세스의 수학적 설명을 가능하게 하였다. 마지막으로, 구축되고 연계된 ANN들은 공급 유체 스트림의 성분 농도 및 세척 버퍼의 염 농도 그리고 pH를 입력으로서 이용하였고, 상응하는 목표 및 용출물의 불순물 농도를 출력으로서 돌려 보냈다.
따라서, 전술한 바와 같이, 놀랍게도, 실시간의 수정된 작동 값의 정확한 계산을 여전히 보장하면서도, 기계적 모델에 의해서 계산되는 데이터의 상당한 양이 생략될 수 있고 그에 따라 대용 모델, 여기에서 ANN의 훈련에 포함되지 않을 수 있다는 것을 발견하였다.
A1 및 A2에서, 저장 탱크 내의 액체의 농도를 제어하는 PID 제어기(전술한 "이상적으로 연속적으로 교반된 저장 탱크" 참조)가 수학적 또는 모델링 구성요소로서 부가되었다. PID 제어기의 설정점 농도는 CCS의 농도 인자(F = Qin,CCS/Qout,CCS)의 조작에 의해서 얻어졌다. 제어 변수는 CCS의 최대의 가능한 농도 인자 즉, Fmax = 8, 및 20 g/l의 임의의 유체 스트림의 최대 성분 농도 모두에 의해서 제한되었다. CCS가 유입 유체 스트림의 희석을 허용하지 않기 때문에, 하한선은 Fmin = 1로 설정되었다.
A1 및 A2에 대해서 개략적으로 설명된 이러한 설정은 BioSMB 내로의 일정 유동을 가능하게 하였고(그에 의해서 저장 탱크의 최소화를 가능하게 하였고), 또한 나머지 특정 실시예에 대해서 유효하다.
A1에서, CCS에서의 출력부에 위치되는 적어도 하나의 측정 지점을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호가 농도(Ctank)에 의해서 주어진다.
A2에서, 적어도 하나의 예측된 피드백 신호(Ctank)는 프로세스 모델 및 유입구 유체 스트림의 측정 신호(charvest)를 이용하여 결정되었다.
B1 및 C1에서, BioSMB의 즉, BioSMB를 빠져 나가는 "용출물 스트림"의 출력부에서의 적어도 하나의 측정 지점을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호가 제어를 위해서 이용되었다. 적어도 하나의 측정 지점에서 적어도 하나의 BioSMB 배출구로부터 검출된 프로세스 특성이 목표 단백질 농도 및 불순물 농도인 것으로 가정하였다. 이는 플랜트 모델로서의 기계적 모델의 시뮬레이션에 의해서 계산기 내에서(in-silico) 달성되었다.
B2 및 C2에서, 적어도 하나의 BioSMB의 제어를 위해서 요구되는 프로세스 특성이 BioSMB 배출구에서 측정될 수 없으나, 프로세스 모델을 이용하여 온라인으로 예측될 필요가 있는 것으로 가정하였다. 모델 예측은 프로세스 자체보다 빠를 필요가 있고, 즉 하나의 프로세스 단계에서 요구되는 시간 내에서 시뮬레이트될 수 있는 가장 정확한 모델이 적용될 수 있다.
B1 및 B2에서, 수학적 또는 모델링 구성요소는 적어도 하나의 PID 제어기를 이용하였다. 비교하자면, C1 및 C2에서, 수학적 또는 모델링 구성요소는 적어도 하나의 비-선형 모델 예측 제어기를 이용하였다. 제어 목적은
Figure pct00004
로서 주어지고
Figure pct00005
가 적용된다.
여기에서 c는 전체 프로세스 사이클 중의 관련 성분의 시간-가변적 농도의 벡터를 나타내는 한편, θ는, 기계적 모델을 이용하여 훈련되었던 대용 모델의 매개변수의 세트(f(.))를 나타낸다. pHWash 및 cWash,Salt는, 목적에 영향을 미치기 위해서 이용되는 조작된 변수를 나타낸다. 또한, tElution,begin 및 tElution,end는 각각 용리 시작 및 종료 시간이다. ε은 2000 ppm(parts per million)의 불순물의 양에 대한 미리 규정된 상한선을 나타낸다. 따라서, 도출된 최적화된 입력 변수는, 희망 생성물의 최소 손실과 함께 불순물 레벨을 주어진 임계값까지 감소시킨 세척 단계의 pH 및 염 농도였다. 비-선형 모델 예측 제어기의 결과가 각각의 제어 사이클에 대해서 개별적으로 간주될 수 있고 후속 결과에 대한 예측이 시스템의 현재 상태와 독립적이었기 때문에, 비-선형 모델 예측 제어기의 예측 및 제어 범위(horizon)가 1로 설정될 수 있다. 당업자에게, 1보다 큰 예측 및 제어 범위를 초래할 수 있는 하나 초과의 프로세스 사이클을 포함하도록 목적이 확장될 수 있다는 것이 명확하다.
II) 구체적인 실시예
이러한 실시예가 도면에 따라 설명되었다는 것에 주목하여야 한다.
A1) UOP 제어
PID 제어기(10)의 설정점(9)은 8 g/l였다. 피드백 값(ctank)(8)은 탱크의 배출구에서 측정되는 것으로 가정된 반면, 수정된 작동 값(11)은 결과적인 농도 인자(F)였다.
A2) UOP 제어
PID 제어기(15)의 설정점(9)은 8 g/l였다. 또한, (ctank)의 피드백 값(14)이, 수정된 작동 값(11) 및 유입구 유체 스트림의 측정(charvest)(12)을 수신하는 앞서 주어진 프로세스 모델(13)을 이용하여 예측되었다는 것을 제외하고, A1에 대해서 전술한 것과 동일한 설정이 사용되었다. 따라서, 모델 오류가 부가되지 않을 때, ctank의 모델 예측은 이상적이다.
B1) BioSMB 피드백 신호를 이용한 이산 PID 제어
전술한 바와 같이, 이러한 예에서, 프로세스 특성은, 적어도 하나의 측정 지점(도 1의 5c)에서 적어도 하나의 BioSMB 배출구로부터 검출된다. 전술한 바와 같이, 목표 단백질 및 불순물의 농도는 세척 1 버퍼의 pH 및 염 농도의 조작에 의해서 변경될 수 있고, 그에 따라 희망하는 모니터링되는 QAs(16)를 제어할 수 있게 한다. 염 농도 및 pH 값 모두가 목표 단백질 및 불순물 모두에 영향을 미치기 때문에, 당업자에게, 이러한 것이 커플링된 2x2 제어 문제를 초래한다는 것이 명확하다. 프로세스 제어 시스템의 수학적 또는 모델링 구성요소(17)로서 2개의 PID 제어기가 이용되었고, 하나는 QA1을 제어하기 위한 것이고 2번째는 QA2를 제어하기 위한 것이다. 세척 1의 버퍼의 pH 및 염 농도에서 규정된 단계를 이용하여, 제어기 설계 및 제어 문제의 디커플링을 위한 플랜트 모델 및 장애 모델을 결정한다. 마지막으로, 2개의 이산 PID 제어기를 적용하여 QAs가 희망 설정 값(22)이 되게 한다. 플랜트 동작이 이산 단계들로 나타남에 따라, pH 및 염 농도에 대한 새로운 수정된 작동 값의 세트가 컬럼 페이즈 스위치 이후에 구현된다. 이는, 0차 유지 조건을 제어기 배출구(18)에 적용하는 것에 의해서 달성된다.
B2) 피드백 시뮬레이션을 위해서 기계적 BioSMB 모델을 이용하는 이산 PID 제어
희망하는 모니터링되는 QAs(20)가, 수정된 작동 값(18) 및 BioSMB(19) 상류의 검출된 프로세스 특성을 수신하는 기계적 모델(21)에 의한 피드-포워드 방식의 프로세스 특성의 예측을 기초로 계산되는 것을 제외하고, B1에 대해서 전술한 것과 동일한 설정이 이용된다. B1에서와 같이, 설정점 값(22) 주변에서 목표 단백질 및 불순물 농도를 각각 제어하는 QA1 및 QA2에 대한 2x2 제어 문제를 위한 2개의 PID 제어기(23)가, 단계 테스트를 이용하여 설계되고 PID 제어기 배출구에서 0차 유지 조건을 이용하여 구현된다.
C1) BioSMB 피드백 신호를 이용하는 제어를 기초로 하는 모델
모델-예측 제어기(24)는, 세척 1 서브-단계에 대한 염 농도 및 pH 값에 의해서 주어지는 최적의 수정된 작동 값(18)을 결정하기 위한 최적화 제어기로서 대용 모델을 이용한다. 또한, BioSMB 배출구(26)에서의 검출된 프로세스 특성을 이용하는 것에 의해서 바이어스 교정이 가능한 한편, (19)는, 예를 들어 모델 개시를 위한, BioSMB 상류의 검출된 프로세스 특성이다. 모델 예측 제어기는 먼저, 각각의 유망 후보의 국소적인 최소치를 찾기 위해서 국소적인 솔버(solver)를 이용하기 전에, 전반적인 해결책에 대한 유망 후보를 찾기 위해서 경험적 최적화 알고리즘을 이용한다. 당업자에게, 많은 수의 다른 최적화 알고리즘이 이용될 수 있다는 것이 또한 명확하다.
C2) 피드백 시뮬레이션을 위해서 기계적 BioSMB 모델을 이용하는 제어를 기초로 하는 모델
프로세스 특성(25)이, 수정된 작동 값(18) 및 BioSMB(19) 상류의 검출된 프로세스 특성을 수신하는 기계적 모델(21)에 의해서 피드-포워드 방식으로 계산되는 것을 제외하고, C1에 대해서 전술한 것과 동일한 설정이 이용된다. 결정된 프로세스 특성은 바이어스 교정을 위해서 모델 예측 제어기(27)에서 이용되는 한편, BioSMB 상류의 검출된 프로세스 특성은 모델 개시를 위해서 사용된다.
D) 전달 함수를 이용하는 제어를 기초로 하는 모델
이전 실시예와 비교하면, 이러한 제어기(28)에서 사용되는 ANN 모델은, 각각의 적재 부피의 목표 및 불순물 농도를 최적의 수정된 작동 값(18) 즉, 세척 1 서브-단계에 대한 염 농도 및 pH 값에 직접적으로 관련시킨다. ANN은 입력으로서 BioSMB(19) 상류의 검출된 프로세스 특성을 그리고 목표로서 C1에서 적용된 제어기를 기초로 하는 모델에 대해서 설명된 바와 같은 상응 최적화 문제의 해결책을 이용하여 훈련될 수 있다. 그에 따라, 필요한 훈련 데이터는 실시예 C1에 적용된 몇몇 시나리오의 시뮬레이션에 의해서, 또는 C1을 BioSMB 플랜트에 적용하는 것에 의해서 획득된 실험 데이터를 이용하는 것에 의해서 생성될 수 있다. 따라서, 이러한 실시예 D의 적용된 제어기는, 이러한 프로세스 조건에 대한 최적의 제어기 출력을 직접적으로 계산하기 위해서 BioSMB 입력 상류의 검출된 프로세스 특성을 이용하는, 피드 포워드 제어기이다.
도면은 대표적인 실시예를 도시한다.
참조 부호의 목록
1) 프로세스 제어 시스템
2) 관류 프로세스
3) 유닛 동작
4) 순차적 크로마토그래피
5) 몇몇 가능한 측정 지점(5a, 5b 및 5c)
6) 수학적 또는 모델링 구성요소
7) 수학적 또는 모델링 구성요소
8) 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 피드백 신호
9) 설정점 값
10) PID 구성요소(10)
11) 수정된 작동 값(11)
12) 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터의 검출된 프로세스 특성(12)
13) 예측 모델(13)
14) 피드백 값
15) 하나의 PID 구성요소
16) 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5c)으로부터의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 피드백 신호
17) 적어도 하나의 피드백 신호(16)를 수신하는 PID 구성요소
18) 수정된 작동 값
19) 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터의 검출된 프로세스 특성
20) 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 피드백 신호
21) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 예측 모델
22) 설정점 값
23) 수학적 또는 모델링 구성요소
24) 최적화 제어기, 여기에서 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 제어를 위한 비-선형 모델 예측 제어기
25) 피드백 신호
26) 검출된 프로세스 특성
27) 비-선형 모델 예측 제어기로서 이용된 최적화 조절기
28) 전달 함수
29) 평형화된 컬럼
30) 제2 통과 1.1 적재 구역(30)
31) 제2 통과 1.2 적재 구역(31)
32) 제2 통과 2.1 적재 구역(32)
33) 제2 통과 2.2 적재 구역(33)
34) 적재 1.1 적재 구역(34)
35) 적재 1.2 적재 구역(35)
36) 세척 구역 1.1(36)
37) 세척 구역 1.2(37)
38) 세척 구역 2(38)
39) 용리 전의 컨디셔닝 구역(요소)(39)
40) 페이즈 조성의 계산(40)
41) 용출물 조성(41)
42) 관심 대상이 아닌 배출구 조성(42)
43) 세척 버퍼 1(43)
44) 세척 버퍼 2(44)
45) 세척 1.1 변위(45)
46) 적재 구역(46)
47) 세척 구역(47)
48) 공급 조성(48)
도 1은 본원에서 설명된 바와 같은 시스템의 개략도를 도시한다. 이러한 예에서, 시스템은 관류 프로세스(2), 유닛 동작(3), 즉 여과를 포함한다. 순차적 크로마토그래피(4)는 BioSMB 장치를 이용하여 실행되고, 순차적 크로마토그래피에 이어서, 유체 스트림이 화살표로 표시된 바와 같이 더 프로세스된다. 또한, 적어도 하나의 작동기에 실시간으로 영향을 미치는 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소를 포함하는 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템(1)은 2개의 수학적 또는 모델링 구성요소(6 및 7)를 포함한다. 이러한 실시예에서, 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소(7)는 여과 유닛 동작을 제어하고, 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소(6)는 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 구성에 따라서 BioSMB을 제어 또는 조절한다. 이러한 실시예에서, 몇 개의 가능한 측정 지점(5a, 5b 및 5c)이 도시되어 있고, 즉 제1의 가능한 측정 지점(5a)이 관류 프로세스(2)와 유닛 동작(3) 사이에 위치된다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제2 측정 지점(5b)이 유닛 동작(3)과 순차적 크로마토그래피(4) 사이에 위치될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제3 측정 지점(5c)이 순차적 크로마토그래피(4)의 하류에 위치될 수 있다. 이러한 측정 지점(5a 내지 5c) 중 임의의 측정 지점에서 즉, 또한 모든 측정 지점 또는 이러한 측정 지점 중 하나 또는 둘에서, 유체 스트림의 적어도 하나의 프로세스 특성이 측정된다. 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성은, 어떠한 측정 지점이 이용되는지에 따라 점선 화살표로 도시된, 신호의 형태로 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 수학적 또는 모델링 구성요소(6 및/또는 7)로 전달되고, 유체 스트림의 적어도 하나의 프로세스 특성을 기초로, 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소(6 및/또는 7)는, 순차적 크로마토그래피(미도시)의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 또는 순차적 크로마토그래피(미도시) 상류의 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값을 계산한다. 일 실시예에서, 시스템은, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 상류의 하나(예를 들어, 5a 또는 5b)(여기에서, 프로세스 제어 시스템은 모든 이용 가능 프로세스 특성을 수신한다) 및 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 제2 측정 지점의, 적어도 2개의 측정 지점을 포함한다.
도 2는, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템이 상이한 제어 구조들을 포함하는, 2가지 상황을 개략적으로 도시한다.
상황 A1에서, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 상류 및 적어도 하나의 수단 하류의 도 1의 측정 지점(5b)으로부터의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 적어도 하나의 피드백 신호(8)를 수신하는 (도 1의 (7)에 상응하는) 적어도 하나의 PID 구성요소(10)를 포함하는 (도 1의 (3)에 상응하는) 적어도 하나의 수단을 제어하기 위한 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소, 여기에서 제어기를 포함한다. 게다가, 또한 설정점 값(9)은 수학적 또는 모델링 구성요소(10)에 영향을 미치고, 프로세스 제어 시스템은 수정된 작동 값(11)을 출력한다.
상황 A1의 하나의 예시적인 시나리오에서, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 적어도 하나의 모델링 구성요소는, 저장 탱크 상류의 연속 농축 유닛 동작에 진입하는 수확 농도에 관한 정보를 수신하고, 저장 탱크 자체는 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 바로 상류에 위치된다. 또한, 프로세스 제어 시스템은 저장 탱크에 진입하는 유체 유동의 누적된 부피, 저장 탱크 내의 유체의 부피뿐만아니라 저장 탱크 내의 항체 농도, 그리고 순차적 크로마토그래피로의 유동에 관한 정보를 수신한다.
상황 A2에서, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 적어도 하나의 수단의 적어도 하나의 예측 모델(13)로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소(15)를 포함하는 적어도 하나의 수단을 제어하기 위한 (도 1의 (7)에 상응하는) 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소, 여기에서 제어기로서 이용되는 조절기를 포함하고, 적어도 하나의 수단의 예측 모델은 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성(12)을 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터 수신한다. 게다가, 또한 설정점 값(9)은 수학적 또는 모델링 구성요소(15)에 영향을 미치고, 프로세스 제어 시스템은 수정된 작동 값(11)을 출력한다.
도 3은, 본원에서 설명된 시스템이 상이한 수학적 또는 모델링 구성요소들을 포함하는 2가지 상황을 개략적으로 도시한다.
상황 B1에서, 프로세스 제어 시스템은, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 적어도 하나의 피드백 신호(16)를 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5c)으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소(17)를 포함하는 (도 1의 (4)에 상응하는) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 (도 1의 (6)에 상응하는) 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소, 여기에서 제어기를 포함한다. 게다가, 또한 설정점 값(22)은 수학적 또는 모델링 구성요소(17)에 영향을 미치고, 프로세스 제어 시스템은 수정된 작동 값(18)을 출력한다.
상황 B2에서, 프로세스 제어 시스템은, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호(20)를 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 예측 모델(21)로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소(23)를 포함하는 (도 1의 (4)에 상응하는) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 (도 1의 (6)에 상응하는) 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소, 여기에서 제어기로서 이용되는 조절기를 포함하고, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 예측 모델은 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성(19)을 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터 수신한다. 또한 설정점 값(22)은 수학적 또는 모델링 구성요소(23)에 영향을 미치고, 프로세스 제어 시스템은 수정된 작동 값(18)을 출력한다.
도 4는, 본원에서 설명된 시스템이 상이한 수학적 또는 모델링 구성요소들을 포함하는 2가지 상황을 개략적으로 도시한다.
상황 C1에서, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성(26)을 피드백 신호로서 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5c)으로부터 수신하는 (도 1의 (4)에 상응하는) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 (도 1의 (6)에 상응하는) 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소, 여기에서 비-선형 모델 예측 제어기(24)와 같은 최적화 제어기를 포함한다. 또한, 이는, 예를 들어 모델 개시를 위해서, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성(19)을 순차적 크로마토그래피 상류의 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터 수신할 수 있다. 프로세스 제어 시스템은 수정된 작동 값(18)을 출력한다.
상황 C2에서, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 예측 모델(21)을 기초로 하는 피드백 신호(25)로서 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 수신하는 (도 1의 (4)에 상응하는) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 (도 1의 (6)에 상응하는) 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소, 여기에서 제어기로서 이용되는 조절기, 여기에서 비-선형 모델 예측 제어기로서 이용된 최적화 조절기(27)를 포함하고, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 예측 모델은 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성(19)을 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 상류의, 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터 수신한다. 또한, 비-선형 모델 예측 제어기로서 이용되는 최적화 조절기는, 예를 들어 모델 개시를 위해서, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성(19)을 순차적 크로마토그래피 상류의 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터 추가적으로 수신할 수 있다. 프로세스 제어 시스템은 수정된 작동 값(18)을 출력한다.
도 5는, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템이 (도 1의 (6)에 상응하는) 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소, 여기에서 전달 함수(28)를 포함하는 상황을 개략적으로 도시하고, 여기에서 적어도 하나의 전달 함수(28)는 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성(19)을 도 1의 적어도 하나의 측정 지점(5a 또는 5b)으로부터 수신하고, 적어도 하나의 전달 함수는 (도 1의 (4)에 상응하는) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 조작하기 위한 수정된 작동 값(18)을 계산한다.
도 6은 BioSMB 프로세스의 원형 크로노그램(chronogram)을 도시한다. 외부 링 섹션은 컬럼(C1 내지 C5) 내로의 유체 스트림을 나타내고, 내부 링은 컬럼 외부로의 유체 스트림을 나타낸다. 컬럼의 위치는 수정된 작동 값의 계산의 개시에서의 초기 시작 위치를 나타낸다. 작동 시간 중에, 컬럼 유입구 스위치가 컬럼 마커 라인의 시계방향 순환으로 변환된다.
도 7은 ANN 대용 모델의 생성을 위한 작업 흐름을 개략적으로 도시한다. 첫 번째로, 제어 시나리오 즉, 규정된 제어 시나리오의 서브-단계를 포함하는 예시적인 시나리오가 규정되었다. 그 후에, 관련 입력 데이터("예비 입력 범위")가 규정되었고, 시나리오 외삽이 실시되었다. 이어서, 외삽된 관련 입력 데이터는 프로세스 지식과 함께 기계적 모델을 위한 입력 데이터로서 이용되었고, ANN 대용 모델을 위한 입력으로서 사용되는 데이터를 획득하기 위해서 매개변수화되었다. 기계적 모델은 입력 데이터의 각각의 입력 신호에 대한 정확한 출력을 결정하였다. 이어서, ANN은 생성된 매개변수화된 입력을 이용하여 훈련되었고, 출력 데이터의 각각이 훈련된 ANN에서 초래되었다.
도 8은, 순차적 크로마토그래피의 제어 사이클의 공급 농도 및 제어 사이클의 세척 단계의 염 농도 및 pH를 기초로, 용출물 목표 및 불순물 농도를 계산하기 위해서 이용된 ANN들의 연계를 개략적으로 도시한다. 블록은 서브 단계의 ANN을 나타낸다. 구체적으로, 서브-단계는 다음과 같다:
· 제2 통과 1.1 적재 구역(30)
· 제2 통과 1.2 적재 구역(31)
· 제2 통과 2.1 적재 구역(32)
· 제2 통과 2.2 적재 구역(33)
· 적재 1.1 적재 구역(34)
· 적재 1.2 적재 구역(35)
· 세척 구역 1.1(36)
· 세척 구역 1.2(37)
· 세척 구역 2(38)
또한 이하의 입력 및 출력 데이터
· 용리 전의 컨디셔닝 구역(요소)(39)
· 페이즈 조성의 계산(40)
· 용출물 조성(41)
· 관심 대상이 아닌 배출구 조성(42)
· 세척 버퍼 1(43)
· 세척 버퍼 2(44)
· 세척 1.1 변위(45)
· 적재 구역(46)
· 세척 구역(47)
· 공급 조성(48)
각각의 ANN에 대한 입력 데이터가 블록에 진입하는 화살표로서 도시되어 있고, 출력 데이터는 진출하는 화살표로 도시되어 있다. 첫 번째로, 평형 컬럼(29)이 가정된다. 그 조성뿐만 아니라 관련된 서브 단계의 유체 스트림의 입력 데이터가 제1 ANN "제2 통과 1.1"(30)을 위한 입력 데이터로 간주된다. 이러한 ANN은 모든 페이즈에서 관련 성분의 컬럼 농도, 즉 컬럼 조성을 계산한다. 이는 ANN의 출력 데이터이다. 다음 ANN은 관련된 서브 단계의 유체 스트림뿐만 아니라 이러한 데이터를 입력 데이터로서 이용한다. ANN들 사이의 출력 데이터 입력 데이터 연계의 계산은 이러한 예시에서 생략된다. "적재 1.1"(34)와 같은, ANN의 일부에서, 출력 데이터는 컬럼 조성(ANN 블록을 빠져 나오는 수평 화살표)뿐만 아니라 배출구 유체 농도로 구성된다. 이러한 것이 ANN 블록을 빠져 나오는 수직 화살표로 도시되어 있다. 이러한 출력 데이터는 다수의 ANN에서 입력 데이터로 이용된다. 계산의 종료에서, 용출물의 수율뿐만 아니라 용출물 조성(41), 즉 목표 및 불순물 농도가 결정된다.

Claims (14)

  1. 순차적 크로마토그래피에 영향을 미치기 위한 시스템이며, 적어도
    · 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 하나의 측정 지점
    · 적어도 하나의 작동기
    · 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피
    · 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 2개의 유닛 동작으로서, 적어도 2개의 유닛 동작 중 적어도 하나가 컨디셔닝 요소 이외의 유닛 동작인, 2개의 유닛 동작
    · 적어도 하나의 작동기에 실시간으로 영향을 미치는 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템을 포함하고
    o 적어도 하나의 측정 지점에서, 적어도 하나의 실제 프로세스 특성에 상응하는 유체 스트림의 적어도 하나의 특성이 측정되고, 그리고
    o 상기 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성이 신호의 형태로 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템으로 전달되며,
    o 유체 스트림의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로, 상기 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 상기 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소가 구성되는, 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 측정 지점이
    a) 적어도 하나의 조절기 및/또는 적어도 하나의 수단을 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기로서, 적어도 하나의 수단을 위한 적어도 하나의 조절기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를 적어도 하나의 측정 지점(OR)으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하고, 적어도 하나의 수단을 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기는, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 적어도 하나의 예측 피드백 신호를 적어도 하나의 수단의 적어도 하나의 예측 모델로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하는, 적어도 하나의 조절기, 및/또는
    b) 적어도 하나의 조절기 및/또는 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기로서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 적어도 하나의 조절기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 측정 지점(OR)으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하고, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 제어기로서 사용되는 조절기는, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 예측 피드백 신호를 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 예측 모델로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하는, 적어도 하나의 조절기, 및/또는
    c) 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 비-선형 모델 예측 제어기와 같은 적어도 하나의 제어기로서, 순차적 크로마토그래피를 위한 제어기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를, 이러한 경우에 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 상류에 있는, 적어도 하나의 측정 지점으로부터 수신하고, 순차적 크로마토그래피를 위한 제어기는 또한, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 적어도 하나의 제2 측정 지점(OR)으로부터 수신하며, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 제어기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를, 이러한 경우에 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 상류에 있는, 적어도 하나의 측정 지점으로부터 수신하며, 순차적 크로마토그래피를 위한 제어기는 또한, 적어도 하나의 예측된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 예측 모델로부터 수신하는, 적어도 하나의 제어기, 및/또는
    d) 적어도 하나의 측정 지점으로부터의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를 고려하는 적어도 하나의 실험적 모델을 포함하는 적어도 하나의 전달 함수이고
    a) 내지 d)에서 설명된 수학적 또는 모델링 구성요소의 각각이, 적어도 하나의 작동기를 통해서 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 사용되는 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 측정 지점은 저장 탱크에 연결된 샘플링 배출구로서, 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템은 적어도 하나의 수단의 제어를 위한 적어도 하나의 제어기를 더 포함하고, 적어도 하나의 수단을 위한 적어도 하나의 제어기는, 적어도 하나의 측정 지점으로부터 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 포함하는 적어도 하나의 신호를 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하는, 샘플링 배출구, 및/또는
    적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 적어도 하나의 제어기로서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 제어하기 위한 적어도 하나의 제어기는, 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 하는 적어도 하나의 피드백 신호를 순차적 크로마토그래피의 출력부에 위치되는 측정 지점으로부터 수신하는 적어도 하나의 PID 구성요소를 포함하고, 제어기는, 적어도 하나의 작동기를 통해서 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 적어도 하나의 제어기인, 시스템.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    적어도 하나의 조절기, 제어기로서 이용되는 적어도 하나의 조절기, 또는 적어도 하나의 수단의 제어를 위한 적어도 하나의 제어기가 유닛 동작을 위한 조절기 또는 제어기인, 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서,
    적어도 하나의 체류 시간 장치 또는 적어도 하나의 중간 백을 더 포함하는, 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서,
    적어도 하나의 측정 지점은 검출기 또는 3방향 밸브와 같은 시스템 배출구로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 시스템.
  7. 제3항 내지 제5항에 있어서,
    예를 들어, 동작 조건을 변경하기 위해서, 적어도 하나의 수단의 예측 모델 또는 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피를 적응시키기 위해, 피드백 신호가 이용되는, 시스템.
  8. 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위한 방법이며, 적어도
    · 적어도 하나의 측정 지점에서 적어도 하나의 실제 프로세스 특성에 상응하는 유체 스트림의 적어도 하나의 특성을 측정하는 단계,
    · 상기 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 신호의 형태로 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템으로 전달하는 단계
    · 계산을 위해서 구성된 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소를 이용하여, 유체 스트림의 적어도 하나의 검출된 프로세스 특성을 기초로 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하는 단계
    · 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 적어도 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 적어도 하나의 수정된 작동 값을 이용하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    적어도 하나의 수정된 작동 값이 적어도 하나의 프로세스 제어 시스템의 적어도 하나의 구성된 수학적 또는 모델링 구성요소를 이용하여 계산되고, 수학적 또는 모델링 구성요소는 적어도 하나의 대용 모델을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    수학적 또는 모델링 구성요소가 적어도 하나의 대용 서브-모델을 포함하고, 둘 이상의 대용 서브 모델들이 함께 연계되거나 대용 서브 모델이 기계적 서브-모델과 조합되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    수학적 또는 모델링 구성요소가 적어도 하나의 서브 모델을 포함하고, 둘 이상의 서브 모델들이 함께 연계되며, 주어진 서브 모델의 출력이 다른 서브 모델을 위한 입력으로서 이용되기 전에, 하나 이상의 부가적인 계산이 실시되는, 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 대용 모델 또는 적어도 하나의 대용 서브-모델이 적어도 하나의 인공 신경망을 포함하는, 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    적어도 하나의 프로세스 제어 시스템이 적어도 하나의 수학적 또는 모델링 구성요소를 포함하고 적어도 하나의 수정된 작동 값을 계산하도록 구성되며, 방법은:
    · 제어 시나리오를 규정하는 단계
    · 규정된 제어 시나리오의 서브-단계를 규정하는 단계,
    · 각각의 서브-단계의 관련 입력 데이터를 규정하는 단계
    · 관련 입력 데이터의 각각의 입력 신호에 대한 정확한 출력을 결정하기 위해서 적어도 하나의 기계적 모델을 이용하는 단계
    · 앞서 생성된 입력 데이터 및 출력 데이터를 이용하여 적어도 하나의 대용 모델을 훈련시키는 단계
    · 훈련된 적어도 하나의 대용 모델을 이용하여 순차적 크로마토그래피의 적어도 하나의 작동기에 직접적으로 영향을 미치는 것을 통해서 및/또는 순차적 크로마토그래피 상류의 적어도 하나의 작동기에 영향을 미치는 것을 통해서, 하나의 순차적 크로마토그래피에 실시간으로 영향을 미치기 위해서 이용되는 수정된 작동 값을 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  14. 예측 목적 또는 제어 목적 또는 그 둘 모두를 위해서 이용될 수 있는 전체적인 모델을 생성하기 위한, 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법의 용도.
KR1020217024977A 2019-02-11 2020-02-04 실시간 순차적 크로마토그래피에 대한 영향 KR20210127702A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19156367.5A EP3693732A1 (en) 2019-02-11 2019-02-11 Influencing a sequential chromatography in real-time
EP19156367.5 2019-02-11
EP19184911.6 2019-07-08
EP19184911.6A EP3763429A1 (en) 2019-07-08 2019-07-08 Influencing a sequential chromatography in real-time
PCT/EP2020/052674 WO2020164956A1 (en) 2019-02-11 2020-02-04 Influencing a sequential chromatography in real-time

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210127702A true KR20210127702A (ko) 2021-10-22

Family

ID=69326543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217024977A KR20210127702A (ko) 2019-02-11 2020-02-04 실시간 순차적 크로마토그래피에 대한 영향

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220099638A1 (ko)
EP (1) EP3924082A1 (ko)
KR (1) KR20210127702A (ko)
CN (1) CN113382793A (ko)
AU (1) AU2020223413A1 (ko)
BR (1) BR112021013056A2 (ko)
CA (1) CA3129330A1 (ko)
IL (1) IL285138A (ko)
MX (1) MX2021009549A (ko)
SG (1) SG11202107699QA (ko)
TW (1) TW202044131A (ko)
WO (1) WO2020164956A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113924487A (zh) * 2019-05-24 2022-01-11 赛多利斯司特蒂姆生物工艺公司 色谱方法、在色谱方法中测定至少一种化合物的浓度的方法、获得吸附等温线的方法、获得至少一种固定相的方法和评估预定的吸附等温线的准确度的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE417696T1 (de) * 2003-09-12 2009-01-15 Volvo Aero Corp Optimierung sequentieller kombinatorischer prozesse
US9527010B2 (en) * 2009-09-25 2016-12-27 Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. Separation system and method
EP3173782A1 (de) * 2015-11-26 2017-05-31 Karlsruher Institut für Technologie Verfahren zur steuerung kontinuierlicher chromatographie und multisäulen-chromatographie-anordnung
CA3085369A1 (en) 2017-12-13 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft Unit operation and use thereof
US11308413B2 (en) * 2019-01-25 2022-04-19 Baker Hughes Oilfield Operations Llc Intelligent optimization of flow control devices

Also Published As

Publication number Publication date
EP3924082A1 (en) 2021-12-22
TW202044131A (zh) 2020-12-01
IL285138A (en) 2021-09-30
MX2021009549A (es) 2021-09-08
SG11202107699QA (en) 2021-08-30
WO2020164956A1 (en) 2020-08-20
AU2020223413A1 (en) 2021-07-22
CA3129330A1 (en) 2020-08-20
CN113382793A (zh) 2021-09-10
BR112021013056A2 (pt) 2021-11-23
US20220099638A1 (en) 2022-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Garriga et al. Model predictive control tuning methods: A review
Grossmann et al. Optimizing model predictive control of the chromatographic multi-column solvent gradient purification (MCSGP) process
Chopda et al. Recent advances in integrated process analytical techniques, modeling, and control strategies to enable continuous biomanufacturing of monoclonal antibodies
EP2082292A2 (en) Adaptive multivariable mpc controller with lp constraints
EP3966310A1 (en) Method and means for optimizing biotechnological production
Papathanasiou et al. Assisting continuous biomanufacturing through advanced control in downstream purification
Trelea et al. Optimal constrained non-linear control of batch processes: application to corn drying
Ławryńczuk Explicit nonlinear predictive control algorithms with neural approximation
Bequette Non‐linear model predictive control: a personal retrospective
Haas et al. Advanced model predictive feedforward/feedback control of a tablet press
JP2008123354A (ja) 温度制御装置、温度制御方法および温度制御プログラム
KR20210127702A (ko) 실시간 순차적 크로마토그래피에 대한 영향
Ghosh et al. Model predictive control embedding a parallel hybrid modeling strategy
Lu et al. Control systems technology in the advanced manufacturing of biologic drugs
Essahafi Model predictive control (MPC) applied to coupled tank liquid level system
Bonvin et al. Control and optimization of batch chemical processes
EP3763429A1 (en) Influencing a sequential chromatography in real-time
Dhanraj et al. Design of optimized PI controller with ideal decoupler for a non linear multivariable system using particle swarm optimization technique
Prado-Rubio et al. pH control structure design for a periodically operated membrane separation process
Espinoza et al. Binary separation control in preparative gradient chromatography using iterative learning control
Honc et al. State-Space Constrained Model Predictive Control.
Kemaloğlu et al. Model predictive control of a crude distillation unit an industrial application
Chen et al. Neural network-based predictive control for multivariable processes
EP3693732A1 (en) Influencing a sequential chromatography in real-time
Kim et al. Bilevel optimizing control structure for a simulated moving bed process based on a reduced-order model using the cubic spline collocation method