BR112021012073A2 - Painel de biomarcador, e, uso do painel de biomarcador - Google Patents
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Abstract
painel de biomarcador, e, uso do painel de biomarcador. um painel de biomarcador para um teste de soro para detectar câncer de pulmão, em que os biomarcadores são selecionados a partir do grupo de biomarcadores que consiste em arginina, c18.2, decadienilcarnitina (c10:2), lysoc18.2, metionina, ornitina, pc32:2aa, pc36.0aa, pc36.0ae, putrescina, espermidina, espermina e valina. o teste sérico para diagnosticar câncer de pulmão pode ser responsável pela história de tabagismo.
Description
1 / 17 PAINEL DE BIOMARCADOR, E, USO DO PAINEL DE BIOMARCADOR
[001] A presente descrição refere-se a um método para detectar câncer e, em particular, a um método para detectar câncer de pulmão medindo-se metabólitos de poliamina e outros metabólitos.
[002] Demonstrou-se que o trajeto de poliamina são significativamente suprarregulados em células cancerosas. A espermidina/espermina N1-acetiltransferase (SSAT) é reconhecida como uma enzima crítica no trajeto e é altamente regulada em todas as células de mamíferos. Embora a SSAT esteja presente em tecidos normais em concentrações muito baixas, ela está presente em níveis muito mais elevados nas células cancerosas. Portanto, conforme os níveis celulares de SSAT aumentam, a medição de sua atividade enzimática se correlaciona com a presença e gravidade do câncer.
[003] A publicação de pedido de patente internacional nº WO 2016/205960 A1, que foi publicada em nome de BioMark Cancer Systems Inc. em 29 de dezembro de 2016, descreve um painel de biomarcador para um teste de urina para detectar câncer de pulmão, em que o painel de biomarcador detecta um biomarcador selecionado do grupo de biomarcadores que consiste em DMA, C5:1, C10:1, ADMA, C5-OH, SDMA e quinurenina, ou uma combinação dos mesmos. Também é descrito um painel de biomarcador para um teste de soro para detectar câncer de pulmão, em que o painel de biomarcador detecta um biomarcador selecionado do grupo de biomarcadores que consiste em valina, arginina, ornitina, metionina, espermidina, espermina, diacetilespermina, C10:2, PC aa C32: 2, PC ae C36:0 e PC ae C44:5; e lisoPC a C18:2, ou uma combinação dos mesmos.
[004] É descrito no presente documento um painel de biomarcador
2 / 17 para um teste de soro para detectar câncer de pulmão, em que os biomarcadores são selecionados a partir do grupo de biomarcadores que consiste em arginina, C18.2, decadienilcarnitina (C10:2), LYSOC18.2, metionina, ornitina, PC32:2AA, PC36.0AA, PC36.0AE, putrescina, espermidina, espermina e valina. O teste sérico para diagnosticar câncer de pulmão pode ser responsável pelo histórico de tabagismo.
[005] O painel de biomarcador pode ser usado para diagnosticar câncer de pulmão em estágio 1. O painel de biomarcador pode ser usado para diagnosticar câncer de pulmão em estágio 2. O painel de biomarcador pode ser usado para diferenciar entre o câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e o câncer de pulmão escamoso em estágio 1. O painel de biomarcador pode ser usado para diferenciar entre o câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 e o câncer de pulmão escamoso em estágio 2. O painel de biomarcador pode ser usado para diagnosticar câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágios 1 e 2 combinados. O painel de biomarcador pode ser usado para diagnosticar câncer de pulmão escamoso em estágios 1 e 2 combinados. O painel de biomarcador pode ser usado para diagnosticar câncer de pulmão escamoso e câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 combinados. O painel de biomarcador pode ser usado para diagnosticar câncer de pulmão escamoso e câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 combinados. O painel de biomarcador pode ser usado para diagnosticar câncer de pulmão em estágio tardio 3b/4.
[006] A Figura 1 é um gráfico da importância da variável na projeção (VIP) classificando metabólitos do soro discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise discriminante de mínimos quadrados parciais (PLS-DA) mostrando a separação entre pacientes de controle e pacientes com câncer de pulmão em estágio 1;
3 / 17 a Figura 2 é uma área sob a curva de característica de operação do receptor (AUROC) incluindo os três metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 1; a Figura 3 é uma curva AUROC incluindo os seis metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP da Figura 1; a Figura 4 é uma curva AUROC incluindo o status de fumante e os três metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 1; a Figura 5 é uma curva AUROC incluindo o status de fumante, índice de massa corporal e os três metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 1; a Figura 6 é um gráfico VIP classificando metabólitos do soro discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise PLS-DA mostrando a separação entre pacientes de controle e pacientes com câncer de pulmão em estágio 2; a Figura 7 é uma curva AUROC incluindo os dois metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 6; a Figura 8 é uma curva AUROC incluindo os sete metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 6; a Figura 9 é uma curva AUROC incluindo o status de fumante e os três metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 6; a Figura 10 é uma curva AUROC incluindo o status de fumante, índice de massa corporal e os três metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 6; a Figura 11 é um gráfico VIP classificando metabólitos do soro discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise PLS-DA mostrando a separação entre pacientes com câncer de pulmão em estágio 1 e pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio 1;
4 / 17 a Figura 12 é uma curva AUROC incluindo os quatro metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 11; a Figura 13 é uma curva AUROC incluindo o status de fumante e os quatro metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 11; a Figura 14 é um gráfico VIP classificando metabólitos do soro discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise PLS-DA mostrando a separação entre pacientes com câncer de pulmão em estágio 2 e pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio 2; a Figura 15 é uma curva AUROC incluindo os quatro metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 14; a Figura 16 é uma curva AUROC incluindo os sete metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 14; a Figura 17 é uma curva AUROC incluindo o status de fumante e os quatro metabólitos de soro mais importantes do gráfico VIP mostrado na Figura 14; a Figura 18 é um gráfico de análise de componente principal (PCA) de pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle; a Figura 19 é outro gráfico de PCA de pacientes dos Grupos 1- 9 vs. pacientes de controle; a Figura 20 é um gráfico de análise discriminante de mínimos quadrados parciais (PLS-DA) de pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle; a Figura 21 é um dendrograma de amostras de pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle; a Figura 22 é um gráfico de PCA dos pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle após a limpeza dos dados; a Figura 23 é outro gráfico de PCA dos pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle após a limpeza dos dados;
5 / 17 a Figura 24 é um gráfico de PLS-DA dos pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle após a limpeza dos dados; a Figura 25 é outro gráfico de PLS-DA dos pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle após a limpeza dos dados; a Figura 26 é um dendrograma de amostras de pacientes dos Grupos 1-9 vs. pacientes de controle após a limpeza dos dados; a Figura 27 é uma curva AUROC incluindo o período de tabagismo para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle; a Figura 28 é uma curva AUROC incluindo consumo de cigarro (maço/ano) para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle; a Figura 29 é uma curva AUROC incluindo o status de fumante (sim/não) para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle; a Figura 30 é uma curva AUROC incluindo idade para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle; a Figura 31 é uma curva AUROC incluindo IMC para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle; a Figura 32 é uma curva AUROC incluindo gênero para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle; a Figura 33 é uma curva AUROC incluindo metabólitos apenas para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle; as Figuras 34A e 34B mostram a distribuição de dados e a faixa de concentração de metabólitos para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle;
6 / 17 a Figura 35 é um gráfico de PCA de pacientes com câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; a Figura 36 é uma curva AUROC incluindo metabólitos apenas para pacientes com câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; a Figura 37 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e IMC para pacientes com câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; as Figuras 38A e 38B mostram a distribuição de dados e a faixa de concentração de metabólitos para pacientes com câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; a Figura 39 é um gráfico de PCA de pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; a Figura 40 é uma curva AUROC incluindo metabólitos apenas para pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; a Figura 41 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e IMC para pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; a Figura 42 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e tabagismo para pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; as Figuras 43A e 43B mostram a distribuição de dados e a faixa de concentração de metabólitos para pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio 1 e 2 combinados vs. pacientes de controle; a Figura 44 é um gráfico de PCA de pacientes com câncer de pulmão de NSCLC em estágio 3b/4 (Grupo 5) vs. pacientes de controle;
7 / 17 a Figura 45 é uma curva AUROC incluindo metabólitos apenas para pacientes com câncer de pulmão NSCLC em estágio 3b/4 (Grupo 5) vs. pacientes de controle; a Figura 46 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e IMC para pacientes com câncer de pulmão NSCLC em estágio 3b/4 (Grupo 5) vs. pacientes de controle; a Figura 47 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e status de fumante para pacientes com câncer de pulmão NSCLC em estágio 3b/4 (Grupo 5) vs. pacientes de controle; as Figuras 48A e 48B mostram a distribuição de dados e a faixa de concentração de metabólitos para pacientes com câncer de pulmão NSCLC em estágio 3b/4 (Grupo 5) vs. pacientes de controle; a Figura 49 é um gráfico de PCA de pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 1 vs. pacientes de controle; a Figura 50 é um gráfico de PLS-DA de pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 1 vs. pacientes de controle; a Figura 51 é uma curva AUROC incluindo metabólitos, consumo de cigarro e período de tabagismo para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 1 combinado vs. pacientes de controle; a Figura 52 é uma curva AUROC incluindo metabólitos, consumo de cigarro, período de tabagismo e IMC para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 1 combinado vs. pacientes de controle; a Figura 53 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e status de fumante para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 1 combinado vs. pacientes de controle;
8 / 17 a Figura 54 é uma curva AUROC incluindo metabólitos apenas para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 1 vs. pacientes de controle; a Figura 55 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e IMC para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 1 combinado vs. pacientes de controle; a Figura 56 é um gráfico de PCA de pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 2 vs. pacientes de controle; a Figura 57 é um gráfico de PLS-DA de pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 2 vs. pacientes de controle; a Figura 58 é uma curva AUROC incluindo metabólitos apenas para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 2 combinado vs. pacientes de controle; a Figura 59 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e IMC para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 2 combinado vs. pacientes de controle; a Figura 60 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e período de tabagismo para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 2 combinado vs. pacientes de controle; a Figura 61 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e consumo de cigarro para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 2 combinado vs. pacientes de controle; e a Figura 62 é uma curva AUROC incluindo metabólitos e status de fumante para pacientes com câncer de pulmão (escamoso e de adenocarcinoma) em estágio 2 combinado vs. pacientes de controle.
[007] Amostras de soro coletadas de 60 pacientes de controle e 197
9 / 17 pacientes com câncer de pulmão foram analisadas usando uma combinação de espectrometria de massa de injeção direta e LC-MS/MS de fase reversa. Um kit AbsoluteIDQ® p180 obtido junto à Biocrates Life Sciences AG de Eduard-Bodem-Gasse 8 6020, Innsbruck, Áustria foi usado em combinação com um espectrômetro de massa em tandem API4000 Qtrap® obtido junto à Applied Biosystems/MDS Sciex de 850 Lincoln Center Drive, Foster City, Califórnia, 94404, Estados Unidos da América, para a identificação e quantificação direcionada de até 180 metabólitos endógenos diferentes, incluindo aminoácidos, acilcarnitinas, aminas biogênicas, glicerofosfolipídios, esfingolipídios e açúcares. A Tabela 1 mostra as características clínicas dos pacientes de controle e pacientes com câncer de pulmão. Tabela 1: Características clínicas de pacientes de controle e pacientes com câncer de pulmão. Grupo Solicitação Número de Amostras Após Limpeza 1 50 adenocarcinoma NSCLC em estágio 1 50 36 2 20 escamoso NSCLC em estágio 1 20 20 3 40 adenocarcinoma NSCLC em estágio 2 40 35 4 20 escamoso NSCLC em estágio 2 20 20 50 adenocarcinoma e escamoso NSCLC em estágio 26 5 26 3b/4 25 pacientes em vários estágios de SLCL (fumantes 14 6 14 e não fumantes) 7 5 pacientes com mesotelioma 7 4 10 pacientes com COPD (5 com câncer, 5 sem 10 8 10 câncer) 9 TB, 5 asma, 5 bronquiectasia 10 6 60 sujeitos de controle saudáveis (20 fumantes ou 37 10 60 40 não fumantes) Total 257 208
[008] Os seguintes metabólitos foram analisadosnas amostras de soro: valina, putresciência, MTA, arginina, ornitina, espermidina, espermina, di-acetil espermina, metionina, decadienilcarnitina (C10:2), PC aa C32:2, PC aa C36:0, PC ae C36:0, lisoPC a C18:2. Metabólitos com mais de 20% de valores ausentes em todos os grupos foram removidos. Um grande número de valores ausentes veio de estar abaixo do limite de detecção. Dois metabólitos, MTA e di-acetil espermina, foram removidos devido a altos valores ausentes. Se os valores ausentes fossem inferiores a 20%, os valores ausentes eram
10 / 17 imputados pela metade do valor mínimo para aquele metabólito. O número total de metabólitos analisados foi de 13.
[009] O método usado combina a derivatização e extração de analitos e a detecção seletiva de espectrometria de massa usando pares de monitoramento de reação múltipla (MRM). Padrões internos marcados com isótopos e outros padrões internos são integrados em um filtro de placa do kit AbsoluteIDQ® p180 para quantificação de metabólitos. O kit AbsoluteIDQ® p180 contém uma placa de 96 cubas profundas com uma placa de filtro fixada com fita de vedação, assim como reagentes e solventes usados para preparar o ensaio da placa. As primeiras 14 cubas do kit AbsoluteIDQ® p180 foram usadaspara um branco, três amostras zero, sete padrões e três amostras de controle de qualidade providas com cada kit AbsoluteIDQ® p180. Todas as amostras de soro foram analisadas com o kit AbsoluteIDQ® p180 usando o protocolo descrito no manual do usuário do kit AbsoluteIDQ® p180.
[0010] As amostras de soro foram descongeladas em gelo e submetidas a vórtex e centrifugadas a 2750 x g durante cinco minutos a 4°C. 10 µL de cada amostra de soro foram carregados no centro do filtro na placa superior do kit de 96 cubas e secos em uma corrente de nitrogênio. 20 µL de uma solução a 5% de fenil-isotiocianato foram subsequentemente adicionados para derivatização. Os pontos do filtro foram então secos novamente usando um evaporador. A extração dos metabólitos foi então alcançada pela adição de 300 µL de metanol contendo 5 mM de acetato de amônio. Os extratos foram obtidos por centrifugação na placa inferior de 96 cubas. Isso foi seguido por uma etapa de diluição com solvente corrente MS do kit AbsoluteIDQ® p180.
[0011] A análise de espectrometria de massa foi realizada no espectrômetro de massa em tandem API4000 Qtrap® que estava equipado com um sistema de distribuição de solvente. As amostras de soro foram distribuídas ao espectrômetro de massa por um método de injeção direta (DI) ou método de cromatografia líquida. O software Biocrates MetIQTM, que é
11 / 17 parte integrante do kit AbsoluteIDQ® p180, foi usado para controlar todo o fluxo de trabalho do ensaio, desde o registro da amostra até o cálculo automatizado das concentrações de metabólitos e a exportação de dados para outros programas de análise de dados. Um esquema de perfil direcionado foi usado para triar quantitativamente para metabólitos de moléculas pequenos conhecidos usando monitoramento de reação múltipla, perda neutra e varreduras de íons precursores. A análise estatística foi realizada usando MetaboAnalyst (www.metaboanalyst.com) e ROCCET (www.roccet.ca).
[0012] A Figura 1 é um gráfico da importância da variável na projeção (VIP) mostrando os metabólitos do soro mais discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise discriminante de mínimos quadrados parciais (PLS-DA) mostrando a separação entre pacientes de controle e pacientes com câncer de pulmão em estágio 1. Uma pontuação VIP superior a 1,6 indica metabólitos altamente significativos. A Tabela 2 mostra as estatísticas de teste t de discriminar metabólitos de soro do gráfico VIP da Figura 1. Tabela 2: Estatísticas de teste t de metabólitos de soro para discriminar câncer de pulmão em estágio 1. Metabólito valor p FDR Espermina 6.20E-06 8.06E-05 Val 0,0081354 0,044501 LYSOC18.2 0,010578 0,044501 C10.2 0,013692 0,044501 PC36.0AA 0,024106 0,062676 C18.2 0,057366 0,12429 PC36.0AE 0,10719 0,19906 Orn 0,19421 0,29725 Espermidina 0,20579 0,29725 Arg 0,25549 0,33213 Met 0,58547 0,69191 Putrescina 0,85106 0,92198 PC32.2AA 0,96471 0,96471
[0013] Usando três metabólitos de soro identificados a partir do gráfico VIP mostrado na Figura 1, um modelo de regressão logística foi construído para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em estágio 1 com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = 0,217 - 1,241 ×
12 / 17 Espermina - 0,598 × LYSOC18.22 - 0,817 × C10.2. A Figura 2 mostra uma área sob a curva de característica de operação do receptor (AUROC) gerada pela equação.
[0014] Outro modelo de regressão logística foi construído para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em estágio 1 usando seis metabólitos de soro identificados no gráfico VIP mostrado na Figura 1 com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = 0,243 - 1,131 × Espermina - 0,62 × LYSOC18.2 - 0,92 × C10.2 + 0,642 × Val - 0,825 × PC36.0AA + 0,573 × C18.2. A Figura 3 mostra uma curva AUROC gerada pela equação.
[0015] A Figura 4 mostra uma curva AUROC gerada por um modelo de regressão logística para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em estágio 1 usando três metabólitos de soro identificados a partir do gráfico VIP mostrado na Figura 1 e levando em consideração o status de fumante com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = 0,207 + 0,32 × Status de Fumante - 1,18 × Espermina - 0,472 × LYSOC18.2 - 0,724 × C10.2.
[0016] A Figura 5 mostra uma curva AUROC gerada por um modelo de regressão logística para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em estágio 1 usando três metabólitos de soro e levando em consideração o status de fumante e o índice de massa corporal (IMC) com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = 0,215 - 1,279 × Espermina - 0,42 × LYSOC18.2 - 0,748 × C10,2 + 0,507 × IMC + 0,294 × Status de Fumante.
[0017] A Figura 6 é um gráfico VIP mostrando os metabólitos do soro mais discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise PLS-DA mostrando a separação entre pacientes de controle e pacientes com câncer de pulmão em estágio 2. Uma pontuação VIP superior a 1,6 indica metabólitos altamente significativos. A Tabela 3 mostra as estatísticas de teste t de discriminar metabólitos de soro do gráfico VIP da Figura 6.
13 / 17 Tabela 3: Estatísticas de teste t de metabólitos de soro para discriminar câncer de pulmão em estágio 2. Metabólito valor p FDR Espermina 3.42E-09 4.45E-08 LYSOC18.2 7.60E-08 4.94E-07 PC36.0AA 0,00012008 0,00052034 PC36.0AE 0,0032963 0,010713 Val 0,014762 0,03838 C10.2 0,029034 0,062906 Orn 0,071816 0,13337 C18.2 0,10904 0,17719 Espermidina 0,15233 0,22003 Arg 0,38045 0,49458 PC32.2AA 0,611 0,72209 Putrescina 0,70261 0,76116 Met 0,91798 0,91798
[0018] Usando dois metabólitos de soro identificados a partir do gráfico VIP mostrado na Figura 6, um modelo de regressão logística foi construído para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em estágio 1 com a seguinte equação: logit(P) = 0,088 - 1,728 × Espermina - 1,484 × LYSOC18.2. A Figura 7 mostra uma curva AUROC gerada pela equação.
[0019] Outro modelo de regressão logística foi construído usando sete metabólitos de soro identificados no gráfico VIP mostrado na Figura 6 para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em estágio 2 com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = 0,172 - 1,647 × Espermina - 1,346 × LYSOC18.2 - 1,521 × PC36.0AA + 0,215 × PC36.0AE + 0,563 × Val - 0,358 × C10.2 + 0,757 × Orn. A Figura 8 mostra uma curva AUROC gerada pela equação.
[0020] A Figura 9 mostra uma curva AUROC gerada por um modelo de regressão logística para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em estágio 2 usando três metabólitos de soro identificados a partir do gráfico VIP mostrado na Figura 6 e levando em consideração o status de fumante com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = -0,107 + 1,903 × Espermina - 0,632 × Status de Fumante - 0,882 × LYSOC18.2 - 1,549 × PC36.0AA.
[0021] A Figura 10 mostra uma curva AUROC gerada por um modelo de regressão logística para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão em
14 / 17 estágio 2 usando três metabólitos de soro identificados a partir do gráfico VIP mostrado na Figura 6 e levando em consideração o status de fumante e IMC com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = -0,132 - 0,917 × LYSOC18.2 - 1,91 × Espermina + 0,661 × Status de Fumante - 1,518 × PC36.0AA - 0,419 × IMC.
[0022] A Figura 11 é um gráfico VIP mostrando os metabólitos do soro mais discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise PLS-DA mostrando a separação entre pacientes com câncer de pulmão em estágio 1 e pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio
1. Uma pontuação VIP superior a 1,6 indica metabólitos altamente significativos. A Tabela 4 mostra as estatísticas de teste t de discriminar metabólitos de soro da análise VIP da Figura 11. Tabela 4: Estatísticas de teste t de metabólitos de soro para discriminar o câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e o câncer de pulmão escamoso em estágio 1. Metabólito valor p FDR Orn 0,0096012 0,11067 Val 0,02525 0,11067 C18.2 0,02554 0,11067 Met 0,035935 0,11679 Espermina 0,12507 0,32518 Putrescina 0,17277 0,37434 Arg 0,24145 0,39447 C10.2 0,24696 0,39447 PC36.0AE 0,27309 0,39447 PC36.0AA 0,32467 0,42207 LYSOC18.2 0,57942 0,68477 PC32.2AA 0,87243 0,94513 Espermidina 0,971 0,971
[0023] Usando quatro metabólitos de soro identificados a partir do gráfico VIP mostrado na Figura 11, um modelo de regressão logística foi construído para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 versus câncer de pulmão escamoso em estágio 1 com a seguinte equação: logit(P) = logit(P) = log(P / (1 - P)) = -1,074 + 0,588 × Orn + 0,614 × C18.2 + 0,547 - Val + 0,141 × Met. A Figura 12 mostra uma curva AUROC gerada pela equação.
15 / 17
[0024] Outro modelo de regressão logística foi construído usando quatro metabólitos de soro identificados no gráfico VIP mostrado na Figura 11 e levando em consideração o histórico de tabagismo para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 versus câncer de pulmão escamoso em estágio 1 com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = 0,172 - 1,647 × Espermina - 1,346 × LYSOC18.2 - 1,521 × PC36.0AA + 0,215 × PC36.0AE + 0,563 × Val - 0,358 × C10.2 + 0,757 × Orn. A Figura 8 mostra uma curva AUROC gerada pela equação.
[0025] A Figura 14 é um gráfico VIP mostrando os metabólitos do soro mais discriminadores em ordem decrescente de importância com base em uma análise PLS-DA mostrando a separação entre pacientes com câncer de pulmão em estágio 2 e pacientes com câncer de pulmão escamoso em estágio
2. Uma pontuação VIP superior a 1,6 indica metabólitos altamente significativos. A Tabela 5 mostra as estatísticas de teste t de discriminar metabólitos de soro da análise VIP da Figura 14. Tabela 5: Estatísticas de teste t de metabólitos de soro para diferenciar entre o câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 e o câncer de pulmão escamoso em estágio 2. Metabólito valor p FDR Espermina 3.42E-09 4.45E-08 LYSOC18.2 7.60E-08 4.94E-07 PC36.0AA 0,00012008 0,00052034 PC36.0AE 0,0032963 0,010713 Val 0,014762 0,03838 C10.2 0,029034 0,062906 Orn 0,071816 0,13337 C18.2 0,10904 0,17719 Espermidina 0,15233 0,22003 Arg 0,38045 0,49458 PC32.2AA 0,611 0,72209 Putrescina 0,70261 0,76116 Met 0,91798 0,91798
[0026] Usando quatro metabólitos de soro identificados a partir do gráfico VIP mostrado na Figura 14, um modelo de regressão logística foi construído para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 versus câncer de pulmão escamoso em estágio
16 / 17 2 com a seguinte equação: log(P / (1 - P)) = 0,825 + 0,466 × Espermidina + 0,662 × Putrescina + 0,762 × Val - 0,406 × Met. A Figura 15 mostra uma curva AUROC gerada pela equação.
[0027] Outro modelo de regressão logística foi construído usando os sete metabólitos de soro mais importantes para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 versus câncer de pulmão escamoso em estágio 2 com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = - 0,95 - 0,872 × Espermidina - 0,327 × LYSOC18.2 - 2,125 × PC36.0AA + 1,63 × PC36.0AE + 1,068 × Val - 0,445 × C10.2 + 0,105 × Orn. A Figura 16 mostra uma curva AUROC gerada pela equação.
[0028] A Figura 17 mostra uma curva AUROC gerada por um modelo de regressão logística para prever a probabilidade de ter câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 versus câncer de pulmão escamoso em estágio 2, usando os quatro metabólitos de soro mais importantes e levando em consideração o status de fumante com a seguinte equação: logit(P) = log(P / (1 - P)) = -0,941 + 0,361 × Espermidina + 0,595 × Putrescina + 0,787 × Val - 0,358 × Met + 0,416 × Status de Fumante.
[0029] Os resultados descritos acima e mostrados nas Figuras 1 a 17 indicam que 13 metabólitos foram identificados como biomarcadores putativos para câncer de pulmão, a saber, arginina, C18.2 decadienilcarnitina (C10:2), LYSOC18.2, metionina, ornitina, PC32:2AA, PC36.0AA, PC36.0AE, putrescina, espermidina, espermina e valina. Esses metabólitos podem ser usados em um painel de biomarcadores para detectar câncer de pulmão.
[0030] As Figuras 18 a 26 mostram o processamento de dados para os Grupos 1-9 vs. pacientes de controle. As Figuras 17 a 32 mostram as contribuições de fator clínico para os pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle. O tabagismo parece ser a melhor variável clínica e especificamente consumo. As Figuras 33 e 34 analisam
17 / 17 metabólitos para pacientes com câncer de pulmão total (Grupos 1-6) vs. pacientes de controle. A Figura 33 demonstra a robustez do ensaio; uma pontuação AUC de 0,873 é alcançada usando apenas metabólitos. Mas incluir os metabólitos e o tabagismo (consumo de cigarro) aumenta a pontuação AUC para 0,967.
[0031] As Figuras 35-38 analisam metabólitos para diagnosticar pacientes com câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e 2.
[0032] As Figuras 39-43 analisam as contribuições de metabólitos e fatores clínicos para diagnosticar pacientes com câncer de pulmão escamoso nos estágios 1 e 2 combinados. A Figura 41 mostra que o uso de metabólitos e IMC para diagnosticar pacientes com câncer de pulmão escamoso nos estágios 1 e 2 combinados atinge uma pontuação AUC de 0,922. Com o tabagismos adicionado, a pontuação AUC é bem acima de 0,97.
[0033] As Figuras 44-48 analisam metabólitos e contribuições de fatores clínicos para diagnosticar pacientes com câncer de pulmão NSCLC em estágio 3b/4 (Grupo 5).
[0034] As Figuras 49-55 analisam metabólitos e contribuições de fatores clínicos para diagnosticar pacientes com câncer de pulmão (adenocarcinoma e escamoso) em estágio 1 combinado.
[0035] As Figuras 56-62 analisam metabólitos e contribuições de fatores clínicos para diagnosticar pacientes com câncer de pulmão (adenocarcinoma e escamoso) em estágio 2 combinado.
[0036] Será entendido por uma pessoa versada na técnica que muitos dos detalhes providos acima são apenas a título de exemplo e não se destinam a limitar o escopo da invenção que deve ser determinado com referência às seguintes reivindicações.
Claims (11)
1. Painel de biomarcador, caracterizado pelo fato de ser para um teste de soro para detectar câncer de pulmão, em que os biomarcadores são selecionados a partir do grupo de biomarcadores que consiste em arginina, C18.2, decadienilcarnitina (C10:2), LYSOC18.2, metionina, ornitina, PC32:2AA, PC36.0AA, PC36.0AE, putrescina, espermidina, espermina e valina.
2. Painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teste de soro para diagnosticar câncer de pulmão leva em conta o histórico de tabagismo.
3. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diagnosticar câncer de pulmão em estágio 1.
4. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diagnosticar câncer de pulmão em estágio 2.
5. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diferenciar entre o câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 e o câncer de pulmão escamoso em estágio 1.
6. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diferenciar entre o câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 e o câncer de pulmão escamoso em estágio 2.
7. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diagnosticar câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágios 1 e 2 combinados.
8. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diagnosticar câncer de pulmão escamoso em estágios 1 e 2 combinados.
9. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diagnosticar câncer de pulmão escamoso e câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 1 combinados.
10. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diagnosticar câncer de pulmão escamoso e câncer de pulmão de adenocarcinoma em estágio 2 combinados.
11. Uso do painel de biomarcador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para diagnosticar câncer de pulmão em estágio 3b/4.
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