BR112021009002A2

BR112021009002A2 - granulado contendo silício solúvel em água

Info

Publication number: BR112021009002A2
Application number: BR112021009002-9A
Authority: BR
Inventors: Mario Remi Yvonne CALOMME; Keno Ishihara; Masako Okabe; Richard Alan PASSWATER
Original assignee: Bio Minerals N. V.
Priority date: 2018-11-09
Filing date: 2019-11-11
Publication date: 2021-08-10
Also published as: CN113271927A; CA3119225A1; AU2019377241A1; EA202191324A1; AR120972A1; US20210393528A1; EP3650011A1; JP2022507031A; IL282918A; KR20210091229A; TW202028330A; WO2020094886A1

Abstract

GRANULADO CONTENDO SILÍCIO SOLÚVEL EM ÁGUA. Trata-se de um granulado contendo silício solúvel em água que compreende um composto de silício da fórmula YxSi (OH) 4-x ou um oligômero do mesmo, em que Y é (C1-C4)- alquila opcionalmente substituída, (C2-C5)- al-quenila, (C1-C4)-alcóxi, amino, e em que x é 0-2 e um material de amido solú-vel em água fria.

Description

“GRANULADO CONTENDO SILÍCIO SOLÚVEL EM ÁGUA” Campo da Invenção

[0001] A invenção refere-se a uma formulação que compreende um composto de silício em forma biodisponível, um método de preparação do mesmo e o uso do mesmo.

ANTECEDENTES

[0002] A forma biodisponível do silício mineral é o ácido ortossilícico (OSA), que é quimicamente estável em concentrações diluídas, isto é, < 10-35 M (ller 1979). Em concentrações mais altas, a policondensação de OSA ocorre re- sultando na formação de oligômeros e polímeros. Essas formas policondensa- das do monômero não são absorvidas pelo homem (Jugdaohsingh et al. 2000) mas devem ser convertidas pelo ácido do estômago em OSA para permitir a absorção no trato gastrointestinal. A fim de inibir a dita policondensação, um agente de estabilização pode ser usado. O resultado é um ácido silícico na forma biodisponível, também conhecido como composto de silício biodisponível. Com- postos de monoalquiltrisilanol, como monormetiltrisilanol, também foram propos- tos como compostos de silício biodisponíveis.

[0003] Tanto a formulação líquida quanto a sólida de ácido silícico estabilizado foram inventadas pelo presente requerente e desenvolvidas em pro- dutos disponíveis comercialmente. Uma formulação líquida é revelada no Pedido mesma, quando os pacientes estão viajando. A formulação sólida também pode ser misturada com outros nutrientes, sabores e/ou adoçantes sem o risco de segregação e também pode substituir os grânulos feitos com tecnologia de ex- trusão-esferonização.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] É um primeiro objetivo fornecer tal formulação sólida melho- rada que compreende um composto de silício biodisponível.

[0006] É, portanto, um primeiro objetivo da invenção fornecer um método de fabricação para uma formulação sólida melhorada de um composto de silício biodisponível.

[0007] É um outro objetivo da invenção fornecer uma forma de do- sagem que pode ser solubilizada em um líquido e em que a dosagem eficaz é predefinida.

[0008] É ainda um outro objetivo da invenção fornecer a utilização como alimento ou suplemento alimentar.

[0009] É outro objetivo da invenção fornecer a formulação para uso como um medicamento.

[0010] O primeiro objetivo é alcançado em um granulado contendo silício solúvel em água compreendendo (1) um composto de silício da fórmula YxSi (OH) 4-x ou um oligôêômero do mesmo, em que Y é (C1-C4)-alquila opcio- nalmente substituída, (C2-C5)-alquenila, (C1-C4)-alcóxi, amino, e em que x é 0- 2, e (2) um material de amido solúvel em água fria.

[0011] O segundo objetivo é alcançado no método para o forneci- mento do granulado que contém silício solúvel em água da invenção, que com- preende as etapas de

[0012] - Fornecer uma formulação líquida de um composto de silício da fórmula YxSi (OH) 4-x ou um oligômero do mesmo, em que Y é (C1-C4)-alquila opcionalmente substituída, (C2-Cs)-alquenila, (C1-C4)-alcóxi, amino, e em que x é 0-2, e de preferência x = O;

[0013] - Fornecer um material de amido solúvel em água fria e

[0014] - Misturar a formulação líquida e o material de amido solúvel em água fria, de modo que o composto de silício seja adsorvido no material de amido e os grânulos contendo silício sejam formados.

[0015] O primeiro objetivo também é alcançado em um granulado obtenível pelo método da invenção.

[0016] Os outros objetivos são alcançados em uma composição ga- lênica ou nutricional, tal como uma forma de dosagem ou embalagem que com- preende o granulado da invenção, no uso do mesmo como suplemento alimentar ou suplementos de alimentação e no granulado para uso na prevenção, inibição e/ou tratamento de doenças relacionadas à perda óssea e degeneração da car- tilagem, perda da qualidade das unhas e cabelo, alopecia e doenças do enve- lhecimento de pele.

[0017] O outro objetivo ainda é, além disso, alcançado em um mé- todo de prevenção, inibição e/ou tratamento de doenças relacionadas à perda Óssea e degeneração da cartilagem, perda da qualidade das unhas e cabelo, alopecia e doenças do envelhecimento de pele que compreende o uso do silício solúvel em água contendo granulado da invenção e/ou qualquer forma de dosa- gem ou embalagem que compreende o dito granulado. Em uma modalidade pre- ferencial, o granulado ou a forma de dosagem sólida com o mesmo é dissolvido ou disperso em uma bebida antes de sua administração oral a um consumidor ou paciente.

[0018] Os inventores da presente invenção constataram que granu- lados solúveis em água contendo um composto de silício, como ácido ortossilí- cico ou seus oligômeros, podem ser preparados, misturando uma formulação líquida do composto de silício com um material de amido solúvel em água fria. Este é um método prático, que evita o uso de uma solução aglutinante separada para as partes sólidas inseridas no processo de granulação. Além disso, o gra- nulado é uma forma adequada para integração com outros nutrientes e/ou pro- dutos alimentícios sólidos. Além disso, o granulado resultante acaba sendo alta- mente vantajoso, pois os clientes ou pacientes podem dissolver o granulado em uma bebida antes de usar. No presente documento, o sabor do composto de silício é suprimido pelo sabor da bebida. E foi uma surpresa para os inventores que o ácido silícico no granulado não polimeriza mais em uma forma que não pode mais ser absorvida no trato gastrointestinal.

[0019] O termo 'amido solúvel em água fria' é conhecido per se no campo dos amidos e se refere a materiais de amido que, quando adicionados à água à temperatura ambiente, manifestam uma ruptura completa da estrutura granular e a formação de uma dispersão coloidal, ou mesmo uma solução ou uma solução aparente. Exemplos não limitativos de tratamento de modificação são esterificação, possivelmente em combinação com formação de sal; trata- mentos de álcool-álcali, como, por exemplo, revelado em M.J. Jivan et al, J. Food Science Technology (março de 2014), 51(3), 601-605; mistura de amido em ál- coois aquosos sob alta temperatura e pressão; hidrólise do amido usando uma mistura de hidróxido de sódio e ureia como agente hidrolítico; dextrinificação.

[0020] Adequadamente, o material de amido modificado tem uma porcentagem de solubilidade de pelo menos 50% em peso à temperatura ambi- ente (25 ºC), mais preferencialmente pelo menos 60% em peso, ou mesmo pelo menos 70% em peso. A porcentagem de solubilidade é medida com base em suspensões aquosas de 1% em peso do amido modificado gerado pela mistura a 1.000 rpm à temperatura ambiente usando um agitador rotatório por 45 minu- tos. O sobrenadante é separado da suspensão usando um tratamento de centri- fugação (velocidade de 1.200 g por 15 minutos) e secagem subsequente do so- brenadante (6 horas, 105ºC). A porcentagem de solubilidade é calculada como a razão da massa sólida no sobrenadante e a massa da amostra, multiplicada por 100%.

[0021] Os materiais carreadores preferenciais incluem um ou mais materiais de amido quimicamente modificado, tais como dextrina, amido tratado com ácido, amido modificado por álcali, amido branqueado, amido oxidado, amido tratado com enzima. Uma classe preferencial de materiais de amido mo- dificado consiste nos amidos esterificados, como fosfato de monoamido, glicerol de diamido, fosfato de diamido esterificado com trimetafosfato de sódio, fosfato de diamido fosfatado, fosfato de diamido acetilado, acetato de amido esterificado com anidrido acético, acetato de amido esterificado com acetato de vinila, aceti- lado adipato de diamido, glicerol de diamido acetilado, succinato de octenila de amido de sódio e/ou combinações dos mesmos. Hidroxipropilamido, hidroxipropil diamido fosfatado, hidroxipropil diamido glicerol também podem ser adequados. Os amidos modificados e esterificados podem ainda ser usados na forma de sais, tais como sais de sódio.

[0022] Mais preferencialmente, uma combinação de um primeiro e de um segundo materiais de amido modificado é usada, em que, por exemplo, o primeiro material de amido modificado tem uma massa molecular mais alta do que o segundo material de amido. Bons resultados experimentais foram obtidos com isto. Mais adequadamente, ambos os materiais de amido modificado são os chamados amidos solúveis em água fria. Foi constatado de modo experimental que o segundo material de amido pode adicionar na formação de um granulado em que pelo menos 80% em peso, de preferência pelo menos 90% em peso, tem um tamanho na faixa de 100-600 um, e particularmente para reduzir a quan- tidade de grânulos menores do que 100 um. Uma combinação preferencial é a de um amido esterificado e uma dextrina ou maltodextrina. O amido esterificado é mais preferencialmente um sal. A combinação mais preferencial é a de um succinato de octenila de amido de sódio e dextrina. É considerado preferencial que a razão de massa do primeiro amido modificado esteja presente em uma quantidade de 50-75% e o segundo amido modificado em uma quantidade de 25-50% em peso. Mais preferencialmente, a razão de peso mútua do primeiro e do segundo amido modificado está entre 1,5 e 2,5, tal como 1,8-2,2.

[0023] O material de amido pode ter qualquer origem desejada, que inclui, por exemplo, amido de trigo, amido de maís, amido de milho, amido de batata, amido de mandioca, amido de tapioca. Quando um primeiro e um se- gundo amido modificado são usados, não há necessidade de que ambos sejam originários da mesma fonte de amido.

[0024] De preferência, o composto de silício é usado em combina- ção com um agente estabilizador que inibe a polimerização do composto de silí- cio. A inibição é mais particularmente de modo que a formação de polímeros de silício insolúveis em água e não mais hidrolisáveis seja evitada. Esses polímeros de silício não estão biodisponíveis, isto é, o seu consumo não permite que o corpo absorva o silício em uma forma pronta para absorção, que é particular- mente o monômero de ácido silícico, ácido ortossilícico, seus oligômeros e pre- sumivelmente certas variações dos mesmos, tais como silanóis e silicatos. A es- tabilização pode ser obtida pelo uso de aminoácidos, outros ácidos orgânicos, como ácido salicílico, ácido sorbitol, ácido ascórbico, ácido láctico e ácido ca- proico, peptídeos, carnitina, composto fenólico ou polifenólico, como vanilina (4- hidroxi-3-metoxibenzaldeído), compostos de amônio quaternário, tais como be- taína e colina e derivados do mesmo. O composto de colina é preferencial e é, por exemplo, escolhido a partir de cloreto de colina, bitartato de colina, hidróxido de colina, citrato de di-hidrogênio de colina, 2-4-diclorofenoxiacetato de colina (2,4 D sal de colina), acetato de colina, carbonato de colina, citrato de colina,

tartrato de colina, lactato de colina, dibutil fosfato de colina; colina O, O2-dietil ditiofosfato, colina di-hidrogenofosfato; fosfato de colina.

[0025] Bons resultados foram constatados com cloreto de colina. Quando o agente estabilizador é um composto de amônio quaternário, como clo- reto de colina, a preparação líquida é caracterizada por um gosto ruim e odor desagradável que pode ser descrito como de peixe e amargo e que tem um im- pacto negativo na conformidade do produto. O uso de carreadores, como a ce- lulose microcristalina para obter uma preparação sólida peletizada ou cápsulas de polissacarídeo preenchidas com líquido, supera este problema. No entanto, essas duas preparações de dose sólida não são solúveis em água. O uso da formulação sólida da presente invenção supera esta desvantagem.

[0026] Em uma modalidade mais preferencial, o composto de ácido silícico é o monômero de ácido silícico conhecido como ácido ortossilícico e/ou oligômeros dos mesmos. Isso corresponde a um valor x = O na fórmula (1). À biodisponibilidade do ácido ortossilícico foi comprovada diretamente em uma plu- ralidade de estudos científicos, que também foi reconhecida pela Autoridade Eu- ropeia para a Segurança dos Alimentos (European Food Safety Authority - EFSA). Além disso, é um ingrediente natural em comparação com o monometil- trisilanol, que não ocorre na natureza, mas é um composto sintetizado pelo ho- mem.

[0027] De preferência, na invenção, o ácido silícico compreende substancialmente oligômeros e/ou monômeros de ácido ortossilícico. Os oligô- meros são, por exemplo, oligômeros que compreendem menos de 1000 monô- meros, de preferência menos de 100 monômeros por molécula. Mais preferenci- almente, os oligômeros são de modo que pelo menos 80% e de preferência pelo menos 90% dos átomos de silício estejam ligados no presente documento a no máximo 3 outros átomos de silício através de uma ponte silício-oxigênio-silício. O termo substancialmente no presente documento se refere adequadamente a pelo menos 95% em peso, de preferência pelo menos 98% em peso, mais pre- ferencialmente pelo menos 99% em peso. As preparações de ácido silícico que são polimerizadas apenas até o ponto em que sua hidrólise em monômeros, dí- meros e trímeros é viável no trato gastroentérico, são chamadas de silício bio- disponível. O ácido silícico de tais preparações pode ser absorvido pelo corpo humano.

[0028] Em uma modalidade alternativa, é feito uso de um composto de trisilanol como o composto de silício, tal como monometiltrisilanol. Isto corres- ponde à opção de x = 1 na fórmula |. O composto de trisilanol pode ainda ser usado em uma mistura de compostos de silício de acordo com a fórmula (1) com x = 0-2, e preferencialmente x = O, 1. Um grupo lateral preferencial Y é C1-C4 alquila, tal como metila.

[0029] Como uma preferência adicional, a formulação sólida é par- ticulada em que pelo menos 80% em peso das partículas tem um tamanho na faixa de 100-800 um, conforme medido por meio de análise de peneira. A análise de peneira de um exemplo preferencial indica a viabilidade de se chegar a uma distribuição de modo que 90% dos grânulos sejam menores que 600 um. Opci- onalmente, a peneiração pode ser aplicada para selecionar uma fração de grâ- nulos com uma distribuição de tamanho de partícula estreita específica ou para remover partículas com um tamanho > 600 um. Mais preferencialmente, a distri- buição do tamanho de partícula é de modo que uma fração com partículas me- nores do que 100um represente no máximo 15% em peso das partículas, mais preferencialmente no máximo 10% em peso das partículas ou mesmo no máximo 5% em peso das partículas.

[0030] Em uma outra modalidade, a concentração de silício do gra- nulado seco está na faixa de 0,002% em peso a 2,0% em peso. De preferência, a concentração de silício é de pelo menos 0,01% em peso e mais preferencial- mente pelo menos 0,1% em peso, de modo que limite o volume do granulado para chegar a uma dose diária conhecida de estudos clínicos. Mais preferencial- mente, a concentração de silício é superior a 0,5% p/p. O último pode ser obtido combinando o composto de silício com um estabilizador, como, por exemplo, um composto de colina. Em uma modalidade vantajosa, as altas concentrações de silício de pelo menos 0,5% p/p no granulado são obtidas usando ácido ortossilí- cico e/ou oligômeros do mesmo como o composto de silício.

[0031] Em uma modalidade preferencial, os grânulos gerados são secos subsequentemente à sua formação a um grau predefinido de umidificação. Esse grau de umidificação é, por exemplo, no máximo 5% em peso, embora um nível de umidificação de no máximo 4% em peso ou no máximo 3% em peso possa ser escolhido alternativamente.

[0032] De acordo com uma modalidade importante, o granulado é um granulado fluidizado. Mais particularmente, pode ser obtido pelo método que compreende as etapas de (1) fornecer uma formulação líquida do composto de silício; (2) Introduzir um carreador particulado que compreende um material de amido em um granulador de leito fluidizado, e (3) Pulverizar a dita formulação líquida no granulador de leito fluidizado durante a operação do mesmo, em que as partículas do carreador se aglomeram em grânulos com a formulação líquida atuando como um ligante. O processo de granulação em leito fluidizado garante uma distribuição uniforme da formulação de silício líquido através do material carreador. Além disso, foram constatadas boas distribuições de tamanho e o processo de fluidização resulta em granulados com densidade e porosidade re- lativamente baixas, o que é considerado vantajoso para a dissolução (incluindo a geração de uma solução coloidal, que é formalmente uma suspensão diluída). Esta modalidade é particularmente importante em combinação com o uso de ácido ortossilícico e/ou oligôâmeros como o composto de silício e a presença de um agente estabilizador para o composto de silício e, mais particularmente, um composto de colina como o agente estabilizador. Tornou-se mais difícil criar um granulado com tamanho de grânulo uniforme com outros métodos de granulação úmida para este composto de silício específico com seu agente estabilizador.

[0033] Em uma modalidade preferencial, o granulado da invenção tem uma densidade na faixa de 0,25-060 g/cm?, mais preferencialmente 0,30- 0,55 g/mol, tal como 0,33-0,36 g/cm? ou 0,40-0,53 g/mol. Esta densidade é cla- ramente menor do que as densidades obtidas com extrusão-esferonização, pois isso normalmente resulta em uma densidade acima de 0,75 g/cm?.

[0034] Em uma implementação preferencial, a etapa de secagem ocorre no granulador de leito fluidizado no qual os grânulos são gerados. As 3 etapas diferentes de pulverização, granulação e secagem podem ser realizadas por granulação em leito fluidizado e estão em uma implementação realizada em uma única unidade de granulação. Essas unidades de granulação em leito flui- dizado são conhecidas por si, por exemplo, da Glatt, com uma variedade de acessórios para diferentes etapas do processo. A unidade de granulação em leito fluidizado geralmente compreende um bocal de pulverização que pode ser ajustado quanto à posição e taxa de pulverização. De preferência, é utilizado um denominado bocal superior. As taxas de pulverização adequadas estão na faixa de 500-2000 g/min.

[0035] Em uma outra modalidade, os grânulos obtidos podem ser dotados de um revestimento, que é preferencialmente aplicado por granulação em leito fluidizado. Se desejado, tal revestimento pode ser aplicado no mesmo processo de granulação em leito fluidizado em uma única unidade. O revesti- mento pode ser feito para alterar o sabor ou o aroma, para proteger contra a oxidação, para alterar a aparência visual ou para revestimento entérico. Exem- plos de revestimentos são revestimentos de película, revestimentos entéricos, revestimentos de liberação retardada, revestimentos de fusão a quente.

[0036] Em outra modalidade, a granulação em leito fluidizado é re- alizada com um gás carreador, de preferência ar, que é aquecido acima da tem- peratura ambiente. Uma temperatura preferencial do gás carreador é de pelo menos 50ºC até 120ºC e de preferência na faixa de 70-100ºC. O gás carreador aquecido ainda leva à secagem do material. Em uma modalidade preferencial, 25-40% em peso de ácido silícico estabilizado é pulverizado em 60-75% em peso de material carreador, tal como amido modificado, por exemplo amido esterifi- cado. Vários tipos de amido modificado podem ser combinados para alterar a distribuição do tamanho de partícula do granulado obtido. Uma razão preferen- cial é de 1:2 entre a formulação de ácido silícico estabilizado líquido e o material carreador.

[0037] Em uma outra modalidade, o granulado é dosado e mistu- rado em bebidas e alimentos líquidos. Assim, em uma modalidade, o granulado da invenção é misturado com pelo menos um de nutrientes, extratos à base de plantas, proteínas e uma variedade de moléculas bioativas e, em seguida, em- balado. Essas misturas também são conhecidas pelo nome de “Superalimento”. De preferência, o uso é feito de um granulado com uma distribuição de tamanho de partícula de modo que pelo menos 90% em peso e de preferência pelo menos 95% em peso ou mesmo 100% das partículas tenham um diâmetro de no má- ximo 600 um. Essa distribuição de tamanho de partícula específica torna possí- vel obter uma mistura perfeita. A ausência de partículas grandes (> 600 um) mi- nimiza o risco de segregação dos componentes da mistura.

[0038] Um cliente pode preparar a composição nutricional mistu- rando a mistura e/ou o granulado com água, produtos lácteos (líquidos como leite e semilíquidos como iogurte), sucos, bebidas proteicas ou outras bebidas antes do consumo. Alternativamente, o granulado pode ser embalado em sachês ou embalagens tipo stick pack ou outro tipo de embalagem de dose única. O conteúdo é misturado com bebidas e/ou alimentos (semi-) líquidos e imediata- mente consumido. A embalagem de dose única facilita que os consumidores le- vem o produto com eles em viagens. Em uma aplicação adicional, o granulado é utilizado como matéria-prima para utilização na fabricação de outras formas galênicas de dose sólida, por exemplo tabletes, tabletes para mastigar, tabletes efervescentes e gelatina dura ou cápsulas vegetais.

[0039] Em uma implementação adicional, qualguer uma de tal forma de dosagem ou embalagem pode incluir outros aditivos e nutrientes con- vencionais, tais como adoçantes; sabores; excipientes, tais como agentes antia- glomerantes; oligoelementos, como pelo menos um de magnésio, boro, cálcio, selênio, zinco; vitaminas, como pelo menos uma das vitaminas C, vitamina D, vitamina K.

[0040] É observado para fins de integridade que qualquer uma das modalidades acima mencionadas são consideradas relevantes para qualquer um dos aspectos de acordo com a invenção.

BREVE INTRODUÇÃO DAS FIGURAS

[0041] Estes e outros aspectos da invenção serão mais bem eluci- dados com referência aos Exemplos e às Figuras, em que

[0042] A Figura 1A mostra a concentração de silício do meio de dis- solução medida por GFAAS (silício elementar). Grânulos de 500 mg de ácido silícico estabilizado (lote 1-160713) são incubados em um aparelho de dissolu- ção, usando 500 ml de meio de dissolução, a 37 ºC e velocidade de mistura de 1000 rpm. A concentração de silício após 240 minutos é de 1,01% (GFAAS) p/v;

[0043] A Figura 1B mostra a concentração de silício do meio de dis- solução medida pelo método colorimétrico de azul de molibdênio (específico para ácido silícico monomérico). Grânulos de 500 mg de ácido silícico estabilizado (lote 1-160713) são incubados em um aparelho de dissolução, usando 500 ml! de meio de dissolução, a 37 ºC e velocidade de mistura de 1000 rpm. A concentra- ção de silício após 240 minutos é de 0,95% (colorimetria) p/v.

EXEMPLOS

[0044] Em todos os exemplos, as porcentagens se referem a por- centagens em peso, a menos que seja expresso de outra forma.

EXEMPLO 1

[0045] Cloreto de colina é tratado com ácido clorídrico seco. Te- tracloreto de silício (IV) é adicionado à solução de colina formada (razão de SiCl4 versus cloreto de colina: 1 mol por 1 a 5 mol). A solução resultante é hidrolisada pela adição de água (gelo/água gelada) enquanto resíria dentro de uma faixa de temperatura de -10 a -380 ºC. A solução é neutralizada adicionando hidróxido de sódio e mantendo a temperatura abaixo de O ºC. O pH final está entre 1-1,5. O pH foi medido com um analisador de pH comercialmente disponível na Stratos, tipo MS A405, Knick, equipado com um eletrodo de pH Memosens com um sis- tema de referência Ag/AgCl2 e eletrólito KCI líquido. Após a purificação por car- vão ativo, o precipitado é removido por filtração juntamente com o carvão ati- vado. A concentração de água é reduzida por destilação sob vácuo até que uma preparação seja obtida contendo 2,0 -4% de silício em volume e 60-80% de clo- reto de colina em peso e 15-30% de água em peso. A precipitação que é formada durante a destilação é removida por filtração.

[0046] Uma mistura de 65,67% de amido de sódio succinato de oc- tenila (Emarusta A1, Matsutani Chemical Industry Co. Ltd., Japão) e 1% de fos- fato tricálcico é adicionada a um sistema de leito fluidizado Flow coater FLO-120 (Freund Bldg, Japão). Um processo de granulação em leito fluido é iniciado ajus- tando a temperatura do ar de entrada em 85 ºC e pulverizando 33,33% de ácido silícico líquido estabilizado com colina sobre o amido modificado quando o pro- duto atingiu a temperatura de 50 ºC. Após a pulverização, a secagem é automa- ticamente iniciada dos grânulos fluidizados na unidade FLO-120 a uma tempe- ratura do produto de 50 ºC até que um teor de água inferior a 3% seja obtido nos grânulos. Um exemplo da distribuição do tamanho de partícula, medido por aná- lise de peneiramento, é dado na tabela 1, que ilustra que 96% das partículas têm um tamanho menor que 595 um (mesh 30). A densidade está entre 0,408 e 0,525 g/ml. Os grânulos secos têm uma concentração de silício elementar entre 0,75% e 1,5% (p/p), conforme medido por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite (GFAAS). [erga OQ OO

TABELA 1: ANÁLISE DE PENEIRA DE GRÂNULOS DE ÁCIDO

SILÍCICO ESTABILIZADOS COM COLINA CONTENDO APENAS AMIDO DE SÓDIO SUCCINATO DE OCTENILA COMO CARREADOR.

[0047] Os grânulos secos têm uma concentração de silício elemen- tar entre 0,75% e 1,5% (p/p), conforme medido por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite. Surpreendentemente, a análise de um meio de dissolução contendo grânulos de 500 mg em 500 ml de meio de dissolução mos- tra um perfil idêntico quando analisado com GFAAS ou o método colorimétrico de azul de molibdênio (consultar a Figura 1). Este último é reativo apenas para ácido silícico monomérico. Isso indica que o processo de granulação não resulta em policondensação de ácido silícico estabilizado e que é rapidamente liberado em um ambiente aquoso do carreador de amido.

[0048] Os grânulos mostram excelente estabilidade como a con- centração de silício medida pelo método colorimétrico de azul de molibdênio não muda significativamente quando incubado em um recipiente vedado a 40 ºC e 75% de umidade relativa por 6 meses (consultar a tabela 2).

ºC/75% de umidade rela- | o método colorimétrico do azul de molibdê- tiva nio % (Pp/p) TABELA 2: ESTABILIDADE DE GRÂNULOS DE ÁCIDO SILÍCICO ESTABILIZADOS COM COLINA INCUBADOS A 40 ºC E 75 DE UR EM UM

RECIPIENTE VEDADO.

EXEMPLO 2

[0049] Os grânulos de ácido silícico preparados de acordo com o exemplo 1 são misturados com adoçantes, sal e sabores usando a seguinte fór- mula: fame K

[0050] A mistura tem excelentes propriedades de fluxo e pode ser facilmente embalada em embalagens do tipo stick pack de dose única (4 g por ). As embalagens do tipo stick pack preenchidas foram incubadas a 40 ºC durante 6 meses para testar a estabilidade do granulado aromatizado. Conforme mos- trado na tabela 3, excelente estabilidade foi constatada e nenhuma interação ocorreu entre o ácido silícico estabilizado e os compostos adicionados.

a 40 ºC/75% de umi- cio de azul de molibdênio dade relativa GFAAS % (p/p) % (P/P) TABELA 3: ESTABILIDADE DE UMA MISTURA DE GRÂNULOS

DE ÁCIDO SILÍCICO ESTABILIZADOS COM COLINA COM ADOÇANTES E SABORES, INCUBADOS A 40 ºC E 75 DE UR EM UMA EMBALAGEM TIPO “SACHÊ”.

EXEMPLO 3

[0051] Cloreto de colina é tratado com ácido clorídrico seco. Te- tracloreto de silício (IV) é adicionado à solução de colina formada (razão de SiCl4 versus cloreto de colina: 1 mol por 1 a 5 mol). A solução resultante é hidrolisada pela adição de água (gelo/água gelada) enquanto resíria dentro de uma faixa de temperatura de -10 a -380 ºC. A solução é neutralizada adicionando hidróxido de sódio e mantendo a temperatura abaixo de O ºC. O pH final está entre 1-1,5. O pH foi medido com um analisador de pH comercialmente disponível na Stratos, tipo MS A405, Knick, equipado com um eletrodo de pH Memosens com um sis- tema de referência Ag/AgCl2 e eletrólito KCI líquido. Após a purificação por car- vão ativo, o precipitado é removido por filtração juntamente com o carvão ati- vado. A concentração de água é reduzida por destilação sob vácuo até que uma preparação seja obtida contendo 2,0 -4% de silício em volume e 60-80% de clo- reto de colina em peso e 15-30% de água em peso. A precipitação que é formada durante a destilação é removida por filtração.

[0052] Amidos modificados, isto é, amido de succinato de octila co- mercialmente disponível como Capsul HS (ingrediente) e dextrina (Crystal Tex 626, ingrediente), e combinações dos mesmos são usados como carreadores para ácido silícico estabilizado com colina líquida (ch-OSA) em escala de labo- ratório aparelho de leito fluido tipo GPCG 1.1 (Glatt). A fórmula é dada na tabela

4. O amido seco e a dextrina são fluidizados com um fluxo de entrada de ar quente de 80-100 ºC, levando a uma temperatura máxima do produto na faixa de 60-70 ºC. O ácido silícico estabilizado com colina é pulverizado com um bocal superior no carreador, que resulta na formação de grânulos que são secos no mesmo aparelho até que uma perda na secagem de menos de 3,5% seja obtida. Dependendo da fórmula, a densidade dos grânulos secos está entre 330 e 360 g/I. A análise de peneiramento mostra que mais de 90% das partículas são me- nores que 600 um (consultar a tabela 5). O uso de dextrina resulta em menos poeira (ou seja, partículas abaixo de 100 um), o que melhora a processabilidade e fluidez do granulado obtido.

[res | eg eng | eee (g) Ao | so | oo [Aros [ro [so TE

TABELA 4: FÓRMULA DE PREPARAÇÕES FEITAS NO APARE- LHO DE LEITO FLUIDIZADO TIPO GPCG 1.1 (GLATT). | x>800m a 2 [60 o a [RB [asma [o TO [mm RN [Re | TABELA 5: ANÁLISE DE PENEIRA DE PREPARAÇÕES FEITAS NO APARELHO DE LEITO FLUIDIZADO TIPO GPCG 1.1 (GLATT).

EXEMPLO 4

[0053] O Exemplo 3 é repetido com uma mistura de 8 kg de Capsul HS e 4 kg de Crystal Tex 626 que é usado como um carreador para 6 kg de ácido silícico estabilizado por colina em um sistema GPCG15 em escala piloto maior (Glatt), mas usando um fluxo de ar de entrada de apenas 65 ºC, o que resulta em uma temperatura máxima do produto de 53 ºC. Novamente, nessas condi- ções, o processo de leito fluido em escala piloto resulta em um granulado com mais de 90% das partículas que tem um tamanho menor que 600 um (consultar a tabela 6). Devido ao uso de uma taxa de pulverização mais alta no experimento A47-06 do que no experimento A47-05 na faixa de 500-2000 g/mol, os grânulos se tornam mais grossos e as partículas muito finas (poeira, < 100 um) são elimi- nadas. [om GR RA TABELA 6: ANÁLISE POR PENEIRA DE PREPARAÇÕES FEITAS

NO APARELHO DE LEITO FLUIDIZADO EM ESCALA PILOTO TIPO GPCG (GLATT).

[0054] A concentração de silício de todas as preparações, tanto para a escala de laboratório quanto para a escala piloto, está entre 0,99 e 1,05% (p/p). O teor de água das preparações está entre 2 e 3% (p/p).

EXEMPLO 5

[0055] O Exemplo 4 foi repetido em um nível industrial: 140,8 kg Capsul HS e 70,4 kg Crystal Tex 626 foram usados como um carreador para 105,6 kg de ácido silícico estabilizado por colina em um sistema de leito fluido GPCG 300 equipado com um bocal de pulverização superior. Os materiais sóli- dos foram aquecidos até 53 ºC usando uma temperatura de ar de entrada de 65 ºC, seguido por pulverização de ácido silícico estabilizado por colina no leito flu- idizado a uma taxa de pulverização de 540-1800 g/min e 2 bar de pressão. Para a secagem, foi usada uma temperatura semelhante do ar de entrada, resultando em um teor de umidificação do granulado final de 3-4%.

[0056] A densidade aparente dos grânulos resultantes era de 0,356 g/cm? e 93% das partículas tinham um tamanho abaixo de 600 um, e 94% um tamanho de pelo menos 125 um. A distribuição do tamanho de partícula é mos- trada na Tabela 7, o que demonstra que a distribuição do tamanho de partícula obtida no experimento em escala industrial não é significativamente diferente dos experimentos em escala de laboratório. A produção total do processo foi de grâ- nulos de 293 Kg.

[0057] As amostras foram retiradas aleatoriamente para verificar a homogeneidade. Os resultados que estão resumidos na Tabela 8, demonstram a formação de um produto homogêneo. Isso confirma que o processo de granu- lação industrial não resulta em policondensação do ácido silícico estabilizado, uma vez que as análises de GFAAS e molibdênio não revelaram diferenças na concentração de silício.

TABELA 7: ANÁLISE DE PENEIRA DE GRANULADO FEITA EM

NÍVEL INDUSTRIAL COM UM APARELHO DE LEITO FLUIDIZADO TIPO

GPCG 300 (GLATT). Lote de silício de silício lina cação 18G26 GFAAS de azul de moli- % (p/p) % (p/p) %Y% (p/p) bdênio % (p/p) LI ss os Bo eso [E ass TT TO as Ta] [e Te 1 om | 22 | ame | TABELA 8: ANÁLISE QUIMICA DE AMOSTRAS DE GRANU-

LADO ESCOLHIDAS ALEATORIAMENTE FEITAS EM APARELHO DE LEITO FLUIDIZADO TIPO GPCG 300 (GLATT). EXEMPLO 6

[0058] O granulado obtido no exemplo 1 foi comprimido em table- tes, usando a seguinte fórmula:

[0059] - 200 mg de granulado de ácido silícico estabilizado com co- lina

[0060] - 90,01 mg de celulose microcristalina

[0061] - 6 mg de estearato de cálcio

[0062] - 3,99 mg de fosfato tricálcico

[0063] - 3 mg de goma-laca

[0064] O tablete foi considerado estável quando embalado em folha de alu/alu e incubado a 40 ºC e 75% de umidade relativa por 3 meses, uma vez que a análise de GFAAS e molibdênio não revelou diferenças na concentração de silício e o tempo de desintegração permaneceu semelhante ao longo do tempo (tabela 9). [O mnadepass] mês “T ameses |

GFAAS mg/tablete de azul de molibdênio mg/tablete TABELA 9: ESTABILIDADE DOS TABLETES EMBALADOS EM SACOS DE ALU/ALU VEDADOS E INCUBADOS A 40 ºC E 75% DE UMIDADE RELATIVA.

EXEMPLO 7

[0065] O granulado obtido no exemplo 1 foi comprimido em tabletes mastigáveis, usando a seguinte fórmula:

[0066] - 500 mg de granulado de ácido silícico estabilizado com co- lina

[0067] - 1,25 g de celulose microcristalina

[0068] - 650 mg advantose

[0069] - 10 mg de sucralose

[0070] - 300 mg maltodextrina

[0071] - 100 mg de estearato de magnésio

[0072] - 30 mg de sabor de gengibre e limão

[0073] - 30 mg de sabor de banana

[0074] - 45 mg de ácido ascórbico

[0075] O tablete foi considerado estável quando embalado em folha de alu/alu e incubado a 40 ºC e 75% de umidade relativa por 3 meses, uma vez que a análise de GFAAS e molibdênio não revelou diferenças na concentração de silício, que também permaneceu inalterada ao longo do tempo (tabela 10). [O Tina de pass] mas TT Gameses

GFAAS mg/tablete de azul de molibdênio mg/tablete TABELA 10: ESTABILIDADE DE TABLETES MASTIGÁVEIS EM- BALADOS EM SACOS DE ALU/ALU VEDADOS E INCUBADOS A 40 ºC E 75% DE UMIDADE RELATIVA.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Granulado contendo silício solúvel em água caracterizado pelo fato de que compreende - um composto de silício da fórmula YxSi (OH) 4-x ou um oligôêômero do mesmo, em que Y é (C1-C4)-alquila opcionalmente substituída, (C2-Cs)-alque- nila, (C1-Ca)-alcóxi, amino e em que x é 0-2, e - um material de amido solúvel em água fria.

2. Granulado solúvel em água, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que compreende ainda um agente estabilizador que inibe a polimerização do composto de silício.

3. Granulado solúvel em água, de acordo com a reivindicação 2, ca- racterizado pelo fato de que o agente estabilizador é escolhido a partir do grupo de aminoácidos, peptídeos, ácidos orgânicos, fenol e compostos polifenólicos, poliálcoois, tais como maltodextrina, compostos de amônio quaternário e aldeí- dos, de preferência em que o agente estabilizador é ou compreende um com- posto de amônio quaternário, como colina.

4. Granulado solúvel em água, de acordo com as reivindicações 1- 3, caracterizado pelo fato de que o composto de silício é escolhido a partir do grupo de ácido ortossilícico ou um oligêômero do mesmo (x = O na fórmula) e mono (C1-C4) alquil-trisilanol e combinações dos mesmos, e de preferência o composto de silício é ácido ortossilícico ou um oligêômero do mesmo.

5. Granulado solúvel em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o granulado é um gra- nulado fluidizado, obtenível a partir de granulação em leito fluidizado.

6. Granulado solúvel em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o granulado tem uma densidade na faixa de 0,30-0,60 g/cmº?.

7. Granulado solúvel em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos 90% em peso e de preferência pelo menos 95% em peso dos grânulos tem um diâmetro de no máximo 600 um e de preferência pelo menos 80% em peso, mais prefe- rencialmente pelo menos 90% em peso dos grânulos tem um diâmetro de pelo menos 100 um.

8. Granulado solúvel em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o material de amido solúvel em água fria compreende um amido que foi quimicamente modificado.

9. Granulado solúvel em água, de acordo com a reivindicação 8, ca- racterizado pelo fato de que o amido foi quimicamente modificado com um ácido orgânico em um amido esterificado ou um sal do mesmo, por exemplo, amido de succinato de octila ou um sal alcalino do mesmo.

10. Granulado solúvel em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, de preferência a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o material de amido solúvel em água fria compreende uma dextrina ou uma maltodextrina.

11. Granulado solúvel em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a concentração de silí- cio está na faixa de 0,5-2,0% em peso, com base no peso total do granulado.

12. Método de preparação de um granulado contendo silício solúvel em água caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: - Fornecer uma formulação líquida de um composto de silício da fór- mula YxSi (OH) 4-x ou um oligômero do mesmo, em que Y é (C1-C4)-alquila op- cionalmente substituída, (C2-Cs)-alquenila, (C1-Ca)-alcóxi, amino, e em que x é 0-2, e de preferência x = O; - Fornecer um material de amido solúvel em água fria e - Misturar a formulação líquida e o material de amido solúvel em água fria, de modo que o composto de silício seja adsorvido no material de amido e os grânulos contendo silício sejam formados.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida compreende ainda um agente estabilizador que inibe a polimerização do composto de silício, sendo que o dito agente estabiliza- dor é preferencialmente escolhido a partir do grupo de aminoácidos, peptídeos, ácidos orgânicos, fenol e compostos polifenólicos, poliálcoois, tais como malto- dextrina, compostos de amônio quaternário e aldeídos, mais preferencialmente em que o agente estabilizador é ou compreende um composto de amônio qua- ternário, tal como colina.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o material de amido é fornecido em um granulador de leito flui-

dizado para ser fluidizado, e em que a formulação líquida é pulverizada no gra- nulador de leito fluidizado durante a operação do mesmo, em que as partículas de material de amido aglomeram em grânulos com a formulação líquida atuando como um aglutinante.

15. Granulado que pode ser obtenível com o método, conforme de- finido em qualquer uma das reivindicações 12-14.

16. Composição galênica ou nutricional, tal como uma embalagem ou forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende o granulado, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores 1-11 e 15.

17. Uso da composição nutricional, conforme definida na reivindica- ção 16, caracterizado pelo fato de que é como um suplemento alimentar ou su- plemento de alimentação após dissolução e/ou dispersão com água, bebida e/ou outra solução aquosa ou dispersão.

18. Composição galênica, de acordo com a reivindicação 16, carac- terizada pelo fato de que é para uso na prevenção, inibição e/ou tratamento de doenças relacionadas à perda óssea e degeneração da cartilagem, perda da qualidade das unhas e cabelo, alopecia e doenças do envelhecimento de pele.

1.2000

1.0000

0.8000 É 09.6000 s

0.4000

0.2000

0.0000 o 6o 120 180 240 tímin) Fig IA

1.2000

1.0000

0.8000 É 0.6000 s

0.4000

0.2000

0.0000 o 60 120 180 240 tímin) Fig IB