BR112021008609A2 - polímeros baseados em ureia ou uretano capeados na extremidade com acrilato - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se em geral a polímeros baseados em uretano capeados na extremidade com acrilato, que são em particular caracterizados pela presença de pelo menos 3 grupos de extremidade acrilato, pelo que tornando-os particularmente apropriados para processamento adicional usando múltiplos tipos de tecnologias tais como polimerização de 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviação de porogênio, impressão 3D baseada em extrusão, secagem de espargimento, tratamento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletroespargimento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLÍ-

MEROS BASEADOS EM UREIA OU URETANO CAPEADOS NA EXTREMIDADE COM ACRILATO". Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se genericamente a polímeros baseados em ureia ou uretano capeados na extremidade com acrilato, que são em particular caracterizados pela presença de pelo menos 3 grupos de extremidade acrilato, pelo que tornando-os particularmente apropriados para ainda processamento usando múltiplos tipos de tec- nologias como polimerização 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviamento de porogênio, im- pressão-3D baseada em extrusão, secagem de espargimento, trata- mento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletroespargimento. Antecedentes da Invenção

[002] Polimerização dois-fótons (2PP) é uma técnica atraente pa- ra a fabricação de estruturas complexas tridimensionais com tamanhos característicos abaixo de 100 nm. Isto torna a mesma uma poderosa ferramenta para aplicações para as quais precisão é crucial, tal como aplicações de engenharia de tecido, fotônicas, microfluidícas, microóti- cas, etc. As resinas 2PP comercialmente disponíveis (por exemplo, ORMOCERs) são compostas por compósitos orgânicos – inorgânicos, que têm a vantagem de fácil processamento com excelente imitação CAD-CAM (desenho auxiliado por computador – fabricação auxiliada por computador) junto com boas propriedades cinéticas, térmicas e mecânicas. Entretanto, estas resinas não exibem biodegradabilidade, que é desejável quando alvejando aplicações de engenharia de tecido.

[003] Tentativas que foram feitas para desenvolver resinas bio- degradáveis para aplicações 2PP, focalizaram sobre compostos de moléculas monoméricas/oligoméricas de baixo peso molecular. Entre-

tanto, estas formulações requerem baixas velocidades de escrita e al- tas energias de laser para serem polimerizadas, o que não é favorável para produção de tablado em maior escala e aumenta o risco de pro- dução de estruturas pobres na medida em que alta irradiação causa o efeito de queimadura. Além disso, maior parte das soluções correntes não resulta em satisfatória imitação CAD-CAM e fidelidade de forma com processamento 2PP.

[004] Por exemplo, Claeyssens et al., 2009 desenvolveram uma resina 2PP biodegradável que foi composta por um copolímero de tri- bloco de baixo peso molecular de poli(Ԑ-caprolactona-co-carbonato de trimetileno)-b-poli(etilenoglicol)-b-poli(Ԑ-caprolactona-co-carbonato de trimetileno) ((PCL-co-PTMC)-b-PEG-b-(PCL-co-PTMC)). Embora os autores tenham obtido suficiente biodegradação dos materiais, as es- truturas processadas exibiram limitada precisão, em particular em caso de formas complexas.

[005] Weiβ et al., 2011 desenvolveram um conjunto de resinas biodegradáveis para microfabricação de plataforma. As fotorresinas foram compostas por oligolactonas metacriladas tendo peso molecular de até 3000 g/mol. Eles estruturaram os materiais usando velocidades de escrita em uma faixa de 100-5000 µm s-1. Em um outro estudo (Berg et al., 2011), eles sintetizaram precursores hidrogel oligomérico sintéticos (PG, PEG) com funcionalidade metacrilada, e processados em microestruturas usando baixas velocidades de escrita na faixa de 50-5000 µm. s-1. As formulações são cobertas sob patente (Produção de estrutura 3-dimensional, biocompatível e biodegradável, útil, por exemplo, como um corpo moldado para implantes em tecido de osso e cartilagem, compreende submeter uma formulação a polimerização dois-fótons, DE 102009042037 A1).

[006] Melissinaki et al., 2011 desenvolveram resina de polilactí- deo de 4-braços de baixo peso m olecular biodegradável com funcio-

nalidade metacrilato. Eles processaram as resinas via 2PP em baixas velocidades de escrita (50 µm.s-1).

[007] Felfel et al., 2016 sintetizaram copolímeros randômicos me- tacrilados de ácido lático (LA) e Ԑ-caprolactona (CL), e processaram os mesmos via 2PP em velocidades de escrita de até 50000 µm.s-1.

[008] Em contraste a estas publicações anteriores, nossas formu- lações são compostas por compostos macromoleculares com múltiplos grupos de extremidade fotorreativos. Os grupos foto reativos são liga- dos à cadeia principal tanto diretamente como via meios de (peque- nos) grupos espaçadores, em que os grupos espaçadores permitem flexibilidade das cadeias e aperfeiçoam as cinéticas de reação. A es- trutura única das moléculas inventadas supera as principais desvanta- gens relacionadas com as correntes soluções através de oferecimento de biodegradabilidade, impressão rápida e fácil, excelente imitação CAD-CAM, excelente estabilidade, propriedades mecânicas sintonizá- veis, possibilidade de escalada e fidelidade de forma.

[009] Os compostos da presente invenção são compostos por cadeias principais poliméricas e múltiplos grupos de extremidade foto reativos que estão ligados à cadeia principal tanto diretamente como via (pequenas) moléculas espaçadoras, pelo que obtendo polímeros baseados em ureia ou uretano capeados na extremidade com acrilato. Dentro da estrutura de um diferente projeto, polímeros baseados em ureia ou uretanocapeados na extremidade com acrilato já foram de- senvolvidos anteriormente (WO2017005613). Entretanto, estes dife- rem da presente invenção contendo um menor número de grupos de extremidade acrilato, pelo que não sendo apropriados para uso em aplicações 2PP, em contraste aos compostos da invenção. Foi especi- ficamente verificado que um mínimo de 3 grupos de extremidade acri- lato são requeridos dentro do contexto da invenção. Especificamente, a presença de múltiplos grupos fotorreativos opcionalmente em com-

binação com espaçadores flexíveis, permite rápida reticulação e pro- cessamento em altas velocidades de escrita (>20000µm.s-1) enquanto mantendo a excelente imitação CAD-CAM e fidelidade de forma.

[0010] As propriedades físicas das estruturas podem ser finamente sintonizadas através de variação de blocos de construção das resinas. Levando em consideração sua biodegradabilidade, biocompatibilidade, boas cinéticas e fidelidade de forma, os compostos da presente inven- ção abrem a possibilidade de serem usados em múltiplos tipos de tec- nologias como polimerização 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviação porogênio, impressão 3D baseada em extrusão, secagem de espargimento, tratamento crio- gênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletroespargimento. Sumário da Invenção

[0011] Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um polímero baseado em ureia ou uretano capeado na extremidade com acrilato de acordo com fórmula (I): X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (I) em que:

[0012] X1 e X2 independentemente representam uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato caracterizada em que a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é pelo menos 3.

[0013] Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[0014] Z1 e Z2 independentemente representam uma porção con- tendo ureia e/ou uretano;

[0015] cadeia principal representa um polímero.

[0016] Em uma concretização particular da presente invenção, a presente invenção provê um polímero baseado em ureia ou uretano, capeado na extremidade com acrilato de acordo com a fórmula (I): X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (I) em que:

[0017] X1 e X2 independentemente representam uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato.

[0018] Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[0019] Z1 e Z2 independentemente representam uma porção con- tendo ureia e/ou uretano;

[0020] cadeia principal representa um polímero; e

[0021] em que pelo menos um do seguinte se aplica:

[0022] - a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é de 3 ou 4; e/ou

[0023] - o peso molecular do polímero baseado em ureia ou uretano é pelo menos 4000 Da.

[0024] Portanto, em uma concretização específica do polímero ba- seado em ureia ou uretano da invenção, a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é de 3 ou 4.

[0025] Alternativamente, em uma outra concretização específica o polímero baseado em ureia ou uretano da invenção tem um peso mo- lecular de pelo menos 4000 Da.

[0026] Em uma concretização específica da presente invenção , a dita cadeia principal é selecionada da lista compreendendo: poliéteres, poliamidas, polissacarídeos, polioxazolinas, e poliésteres. Mais em particular, a dita cadeia principal pode ser selecionada da lista com- preendendo: polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli n- vinil pirrolidona (PVP), poli n-vinil caprolactama (PNVCL), policaprolac- tona (PCL), ácido polilático (PLA) e ácido poliglicólico (PGA).

[0027] Em uma outra concretização particular, a dita porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato é selecionada da lista compreendendo tri(met)acrilato de pentaeritritol etoxilado e/ou propoxi- lado (EPPETA), tri(met)acrilato de pentaeritritol (PETA), pen- ta(met)acrilato de dipenta eritritol (DPEPA), di(met)acrilato de glicerol propoxilado (PGDA), diacrilato de glicerol (GDA), e combinações dos mesmos.

[0028] Ainda em uma concretização adicional da presente inven- ção, a dita porção contendo ureia e/ou uretano é uma porção poli- isocianato, tal como selecionada da lista compreendendo porções di- isocianato e ttrímeros de mpoli-isocianatos. Mais em particular a dita porção di-isocianato é selecionada da lista compreendendo: di- isocianatos cicloalifáticos, di-isocianatos alifáticos e di-isocianatos aromáticos; preferivelmente 5-isocianato de 1-isocianato metil-1,3,3- ttrimetil ciclo-hexano (IPDI), 1,1’-metileno bis[4-isocianato ciclo- hexano] (H12MDI), etil éster de ácido L-2,6-di-isocianato hexanoico (LDI), 1,6-di-isocianato de hexano (HDI), 1,6-di-isocianato de 2,4,4- trimetil hexano (TMDI), 2,4-di-isocianato de tolueno (TDI), 1,4-di- isocianato de benzeno (BDI), di-isocianato de 1,3-meta-tetra metil xili- leno (TMXDI), e 1,1’-metileno bis(4-isocianato de benzeno) (MDI); e seus derivados, como 1,6-di-isocianato de hexano biureto e isocianu- rato. Alternativamente o dito trímero de poli-isocianatos é um trímero de 5-isocianato de 1-isocianto metil-1,3,3-trimetil ciclo-hexano (trímero de di-isocianato de isoforona, IPDI).

[0029] A presente invenção também provê o uso de um polímero baseado em ureia ou uretano capeado na extremidade com acrilato como aqui definido em um método selecionado da lista compreenden- do: polimerização de 2-fótons, estereolitogestereolitografia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviação de porogênio, im- pressão-3D baseada em extrusão, secagem de espargimento, trata-

mento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletroespargimento.

[0030] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um polímero baseado em ureia ou uretano de acordo com fórmula (II): em um método selecionado da lista compreendendo: polimeriza- ção 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), eletrofiação, molda- gem de file, lixiviação de porogênio, impressão 3D baseada em extru- são, secagem de espargimento, tratamento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação e eletroespargimento; X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (II) em que:

[0031] X1 e X2 representam independentemente uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato caracterizada em que a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é pelo menos 3.

[0032] Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[0033] Z1 e Z2 são independentemente uma ligação direta ou re- presentam uma porção contendo ureia e/ou uretano;

[0034] cadeia principal representa um polímero.

[0035] Em uma outra concretização particular, a presente inven- ção provê o uso de um polímero baseado em ureia ou uretano de acordo com a fórmula (II) em um método selecionado da lista compre- endendo: polimerização de 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviação de porogênio, impressão 3D baseada em extrusão, secagem de espargimento, tratamento crio- gênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletroespargimento; X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (II)

em que:

[0036] X1 e X2 independentemente representam uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato caracterizada em que a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é pelo menos 3.

[0037] Y1 e Y2 são independentemente selecionados da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[0038] Z1 e Z2 são independentemente uma porção contendo ureia e/ou uretano;

[0039] cadeia principal representa um polímero; e

[0040] em que o dito polímero de fórmula (II) compreende uma ou mais porções uretano. Breve Descrição dos Desenhos

[0041] Com específica referência agora às figuras, é enfatizado que os particulares mostrados são somente a título de exemplo e para propósitos de discussão ilustrativa das diferentes concretizações da presente invenção. Neste sentido não é feita nenhuma tentativa para mostrar detalhes estruturais da invenção em mais detalhes do que é necessário para um entendimento fundamental da invenção. A descri- ção tomada com os desenhos tornando aparente para aqueles versa- dos na técnica como as várias formas da invenção podem ser realiza- das na prática.

[0042] Fig. 1: Síntese de uretano baseado em PCL capeado na extremidade com EPPETA.

[0043] Figura 2: espectro FTIR de uretano baseado em PCL ca- peado na extremidade com EPPETA.

[0044] Figura 3: espectro de 1H-RMN de uretano baseado em PCL capeado na extremidade com EPPETA.

[0045] Figura 4: Fileira superior: (a) modelo CAD das microplata-

formas, imagens SEM das microplataformas impressas a partir de (b) PCL de forma de estrela de 4-braços capeado na extremidade com oligoetileno glicol monoacrilado sobre cada braço e de uretanos base- ados em PCL capeados na extremidade com (c) PGDA e (d) EPPETA.

[0046] Fileira inferior: imagens SEM dos microtablados impressos a partir de uretanos baseados em PEG capeados na extremidade com (e) oligoetilenoglicol monoacrilado, (f) PETA, (g) EPPETA e (h) DPE- PA. (barras de escala: 50 micrometros).

[0047] Figura 5: imagens SEM dos microtablados impressos com velocidades de escrita variando de 10 a 90 mm/s a partir de urretanos baseados em PEG capeados na extremidade com PETA (linha superi- or), uretanos baseados em PCL de forma de estrela de 4-braços ca- peados na extremidade com oligoetileno glicol monoacrilado sobre ca- da braço (linha média) e uretanos baseados em PEG capeados na ex- tremidade com oligoetileno glicol monoacrilado (linha de fundo).

[0048] (barras de escla: 50 micrometros).

[0049] Figura 6: frações de gel de uretanos baseados em PEG capeados na extremidade com multi- e di-acrilato processados-SLA como uma função de velocidade de exploração de laser.

[0050] Figura 7: esquemas de reação de uretanos baseados em PEG capeados na extremidade com tetra acrilato.

[0051] Figura 8: espectro 1H-RMN de uretano baseado em PEG capeado na extremidade com tetra acrilato sintetizado via reação de adição aza-Michael e acrilação.

[0052] Figura 9: perda de peso de precursores reticulados como uma função de tempo

[0053] Figura 10: módulos de estocagem de PEG-uretano-PETA, PEG-uretano-EPPETA, PCL-uretano-EPPETA e PCL-uretano-PGDA como uma função de tempo durante irradiação UV. Descrição Detalhada da Invenção

[0054] A presente invenção será agora ainda descrita. Nas passa- gens que se seguem, diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhes. Cada aspecto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos a menos que claramente in- dicado ao contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferida ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferidas ou vantajosas.

[0055] Como usadas no relatório descritivo e reivindicações apos- tas, as formas singulares “um”, “uma”, e “o” incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Por exemplo, “um composto” significa um composto ou mais de um composto. Os termos aqui descritos e outros usados no relatório descritivo são bem entendidos por aqueles versados na técnica.

[0056] Como já mencionado, em um primeiro aspecto a presente invenção provê um polímero baseado em ureia ou uretano capeado na extremidade com acrilto de acordo com a fórmula (I): X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (I) em que:

[0057] X1 e X2 independentemente representam uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato caracterizada em que a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é pelo menos 3.

[0058] Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[0059] Z1 e Z2 representam independentemente uma porção con- tendo ureia e/ou uretano;

[0060] cadeia principal representa um polímero.

[0061] Em uma concretização particular da presente invenção, a presente invenção provê um polímero baseado em ureia ou uretano capeado na extremidade com acrilato de acordo com a fórmula (I): X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (I) em que:

[0062] X1 e X2 representam independentemente uma porção compreendendo grupos (met)acrilato;

[0063] Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[0064] Z1 e Z2 representam independentemente uma porção con- tendo ureia e/ou uretano; e

[0065] cadeia principal representa um polímero; e

[0066] em que pelo menos um dos seguintes se aplica:

[0067] - a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é 3 ou 4; e/ou

[0068] - o peso molecular do polímero baseado em ureia ou uretano é pelo menos 4000 Da.

[0069] Portanto, em uma concretização específica do polímero ba- seado em ureia ou uretano da invenção, a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é 3 ou 4.

[0070] Alternativamente, em uma outra concretização específica da presente invenção, o dito polímero baseado em ureia ou uretano tem um peso molecular de pelo menos 4000 Da.

[0071] No contexto da presente invenção, o termo “acrilato” é pre- tendido ser sais, ésteres e bases conjugadas de ácido acrílico e seus derivados. Acrilatos contêm grupos vinila, isto é, 2 átomos de carbono duplos ligados um ao outro, ligados diretamente a um carbono carbo- nila. Uma porção acrilato é tipicamente representada como se segue:

[0072] em que R representa –H no evento de acrilatos ou um gru- po alquila tal como, por exemplo, uma porção metila (-CH3), no evento de metacrilatos. Os grupos (met)acrilato de acordo com a presente in- venção estão ligados ao restante do polímero via o ligador -O-, de mo- do que o átomo de carbono de ligação dupla faz face para fora das moléculas.

[0073] O termo “alquila” por si próprio ou como parte de um outro substituinte refere-se a um hidrocarboneto inteiramente saturado de Fórmula CxH2x+1 em que x é um número maior que ou igual a 1. Gene- ricamente, grupos alquila desta invenção compreendem de 1 a 20 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser lineares ou ramificados e podem ser substituídos como aqui indicado. Quando um subscrito é aqui usado seguindo um átomo de carbono, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo nomeado pode conter. As- sim, por exemplo, C1-4 alquila significa um alquila de um a quatro áto- mos de carbono. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, n- propila, i-propila, butila, e seus isômeros (por exemplo, n-butila, i- butila, e t-butila); pentila e seus isômeros, hexila e seus isômeros, hep- tila e seus isômeros, octila e seus isômeros, nonila e seus isômeros; decila e seus isômeros. C1-C6 alquila inclui todos os grupos alquila li- neares, ramificados ou cíclicos com entre 1 e 6 átomos de carbono, e assim inclui metila, etila, n-propila, i-propila, butila e seus isômeros (por exemplo, n-butila, i-butila e t-butila); pentila e seus isômeros, hexi- la e seus isômeros; ciclopentila, 2-, 3-, ou 4-metil ciclopentila, ciclopen- til metileno, e ciclo-hexila.

[0074] O termo “capeado na extremidade” como aqui usado signi-

fica que os grupos (met)acrilato das moléculas da invenção estão lo- calizados nas partes externas das moléculas de polímeros, isto é, eles fazem face para fora das moléculas.

[0075] A presente invenção é em particular caracterizada em que as moléculas reivindicadas compreendem pelo menos 3 grupos de ex- tremidade (met)acrilato. Estes grupos de extremidade são representa- dos pelas anotações X1 e X2 na fórmula (I) e (II), e devem ser interpre- tados de modo que cada um destes contenha pelo menos um grupo (met)acrilato. Como tal, pelo menos um de X1 e X2 contém pelo menos dois grupos de extremidade (met)acrilato. Por exemplo, em que X1 contém um grupo de extremidade (met)acrilato simples, X2 contém pe- lo menos dois grupos de extremidade (met)acrilato; alternativamente em que X2 contém um grupo de extremidade (met)acrilato simples, X1 contém pelos menos dois grupos de extremidade (met)acrilato. Não obstante, cada um dos ditos grupos X1 e X2 pode conter 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos de extremidade (met)acrilato, tanto quanto a soma de grupos de extremidade (met)acrilato de ambos grupos X1 e X2 tomadas juntas, igualam pelo menos 3. Como aqui detalhado acima, em uma concreti- zação específica da presente invenção, a soma de grupos acrilato em X1 e X2 igual 3 ou 4.

[0076] No contexto da presente invenção, o termo “polímero base- ado em uretano” é pretendido ser um polímero polimérico contendo uma ou mais ligações carbamato ou uretano. Um carbamato é um composto orgânico derivado de ácvido carbâmico (NH2COOH), e como tal um ligante carbamato pode ser genericamente representado como se segue: em que cada um de ditos “...” representa um ponto de liga- ção ao restante da molécula de polímero. No contexto da presente in-

venção, os polímeros reivindicados contêm pelo menos um ligante carbamato, entretanto, eles também podem conter vários ligantes car- bamatos tais como 1, 2, 3, 4, ou 5 carbamatos.

[0077] No contexto da presente invenção, o termo “polímero base- ado em ureia” é pretendido ser um polímero polimérico contendo uma ou mais ligações ureia, tal como representado por –NR-(C=O)-NR-.

[0078] No contexto da presente invenção, o termo “espaçador” é pretendido ser uma porção entendida prover uma (flexível) (articulação entre 2 outros elementos da molécula na qual ela é incluída, pelo que separando espacialmente os ditos elementos. No contexto da presente invenção, um espaçador pode estar presente entre os componentes X e Z se desejado. O dito espaçador pode, por exemplo, estar somente presente em um lado da molécula, enquanto ele pode estar ausente sobre o outro lado. Neste aspecto Y1 pode, por exemplo, ser um espa- çador, enquanto Y2 pode representar uma ligação direta e vice-versa. No contexto da invenção, qualquer tipo de porção apropriada pode ser usado como um espaçador, entretanto, ele é preferivelmente selecio- nado da lista compreendendo óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos.

[0079] No contexto da presente invenção, óxido de etileno (ou al- ternativamente polietileno glicol) e óxido de propileno (ou alternativa- mente polipropileno glicol) representam 2 exemplos do termo mais ge- nérico óxido de alquileno. No contexto da presente invenção, o termo oligoéster é pretendido ser uma cadeia de oligômero contendo um pe- queno número de unidades éster de repetição R-C(=O)-OR’.

[0080] O termo “poli-isocianato” como aqui usado é pretendido ser um grupo orgânico compreendendo pelo menos dois grupos isociana- to. Um isocianato é um grupo funcional representado pela fórmula R- N=C=O. Como tal, grupos di-isocianato são grupos orgânicos conten- do 2 porções isocianato.

[0081] O termo “porção contendo ureia e/ou uretano” como aqui usado é pretendido ser uma porção composta por unidades orgânicas ligadas por ligações carbamato (uretano), isto é, -NH-(C=O)-O-; e/ou ligações ureia, isto é, -NH-(C=O)-NH; ou mais genericamente: -NR- (C=O)-O- e –NR-(C=O)-NR. Portanto, esta porção somente pode con- ter ligadores uretano. Alternativamente, esta porção pode conter so- mente ligadores ureia. Além disso, esta porção também pode conter uma combinação de ligadores ureia e uretano.

[0082] Em uma concretização específica da presente invenção , a cadeia principal como apropriada dentro do contexto da invenção pode ser selecionada da lista compreendendo: poliéteres, poliamidas, polis- sacarídeos, polioxazolinas e poliésteres. Os termos poliéter, poliamida, polissacarídeo, polioxazolina e poliéster são pretendidos representa- rem porções polímeros contendo múltiplos grupos éter (R-O-R’), amida (R-C(=O)-NR’R”), sacarídeo (açúcares, amido, celulose, alginato, car- rageenan, dextrano), oxazolina (composto heterocíclico de 5 membros contendo um átomo de O e um de N) e éster (R-C(=O)-OR’), respecti- vamente.

[0083] Mais especificamente, a cadeia principal como apropriada dentro do contexto da presente invenção, pode ser selecionada de qualquer uma das seguintes (e combinações dos mesmos): polietileno glicol (PEG) ; polipropileno glicol (PPG) ; poli n-vinil pirrolidona (PVP) ;

poli n-vinil caprolactama (PVNCL) ; policaprolactona (PCL) ; ácido polilático (PLA) ; ácido poliglicólico (PGA) .

[0084] Polímeros baseados em ureia ou uretano particularmente interessantes, dentro do contexto da presente invenção, são aqueles tendo uma cadeia principal comum alto peso molecular, tal como cerca de 2000 Da; cerca de 3000 Da; cerca de 4000 Da; cerca de 5000 Da; cerca de 6000 Da; cerca de 7000 Da; cerca de 8000 Da; cerca de 9000 Da, cerca de 10.000 Da.

[0085] Polímeros baseados em ureia ou uretano particularmente interessantes, dentro do contexto da presente invenção , são aqueles tendo um peso molecular alto, tal como cerca de 4000 Da; cerca de 5000 Da; cerca de 6000 Da; cerca de 7000 Da; cerca de 8000 Da, cer- ca de 9000 Da, cerca de 10.000 Da. O maior peso molecular dos polí- meros facilita a flexibilidade dos mesmos, e da mesma maneira a pro- cessabilidade em técnicas de processamento como eletrofiação e 2PP.

[0086] Em uma outra concretização particular, a porção compre- endendo um ou mais grupos (met)acrilato é selecionada da lista com- preendendo:

[0087] Tri(met)acrilato de pentaeritritol etoxilado e/ou propoxilado (EPPETA):

Trimetacrilato de pentaeritritol (PETA):

Penta(met)acrilato de dipentaeritritol etoxilado e/ou propoxilado (DPE- PA):

Di(met)acrilato de glicerol etoxilado e/ou propoxilado (EGDA, PGDA, EPGDA):

Diacrilato de glicerol (GDA) e combinações dos mesmos.

[0088] Cada uma das estruturas acima é meramente exemplo de estruturas de poliol acrilado dentro do contexto da invenção. Neste sentido, por exemplo, EPPETA é uma mistura de diferentes compostos tais como unidades 4 oxietiladas (OE) em combinação com uma uni- dade propoxilada (OP) sobre a mesma ramificação. Alternativamente, as 4 unidades OE também podem estar presentes sobre uma ramifi- cação, enquanto a unidade OP está presente sobre uma outra ramifi- cação. Múltiplos exemplos adicionais podem ser desenhados como tal, e são igualmente apropriados para uso dentro do contexto da inven- ção. Além disso, embora porções tri(acrilato) sejam em geral as mais abundantes dentro do contexto desta invenção, uma minoria das cor- respondentes porções também pode estar inteiramente (met)acrilada, tri, di, ou mono (met)acrilatos, ou podem mesmo não conter met(acrilatos). Esta interpretação, é claro, não somente se aplica para EPPETA, mas também aplica-se para as outras estruturas de poliol acriladas descritas no corrente pedido de patente.

[0089] Ainda em uma concretização adicional da presente inven- ção, a dita porção contendo ureia e/ou uretano é uma porção poli- isocianato, tal como selecionada da lista compreendendo porções di- isocianato e trímeros de poli-isocianatos. Mais em particular a dita por- ção di-isocianato é selecionada da lista compreendendo: di-isocianatos cicloalifáticos, di-isocianatos alifáticos e di-isocianatos aromáticos; pre- ferivelmente 5-isocianato de 1-isocianato de metil-1,3,3-trimetil ciclo- hexano (IPDI), 1,1’-metileno bis[4-isocianato de ciclo-hexano] (H12MDI), etil éster de ácido L-2,6-di-isocianato hexanoico (LDI), 1,6- di-isocianato de hexano (HDI), 1,6-di-isocianato de 2,4,4-trimetil hexa- no (TMDI), 2,4-di-isocianato de tolueno (TDI), 1,4-di-isocianato de benzeno (BDI), e 1,1’-metileno bis(4-isocianato de benzeno) (MDI); e seus derivados como 1,6-di-isocianato de hexano biureto e isocianura- to. Alternativamente o dito trímero de poli-isocianatos é trímero de 5- isocianato-1-isocianato de metil-1,3,3-trimetil ciclo-hexano (di- isocianato de isoforona, IPDI).

[0090] A presente invenção também provê o uso de um polímero baseado em ureia ou uretano capeado na extremidade com acrilato como aqui definido em um método selecionado da lista compreenden- do: polimerização de 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), ele- trofiação, moldagem de filme, lixiviação porogênio, impressão 3D ba- seada em extrusão, secagem de espargimento, tratamento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletro- espargimento.

[0091] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um polímero baseado em ureia ou uretano de acordo com a fórmu- la (II): em um método selecionado da lista compreendendo: polimeri- zação de 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviação porogênio, impressão 3D baseada em extrusão, secagem de espargimento, tratamento criogênico, revesti-

mentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletroespar- gimento.; X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (II) em que:

[0092] X1 e X2 representam independentemente uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato caracterizada em que a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é pelo menos 3.

[0093] Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[0094] Z1 e Z2 são independentemente uma ligação direta ou re- presentam uma porção contendo ureia e/ou uretano;

[0095] cadeia principal representa um polímero; e

[0096] em que o dito polímero de fórmula (II) compreende uma ou mais porções uretano.

[0097] Em uma outra concretização particular a presente invenção provê o uso de um polímero baseado em ureia ou uretano de acordo com a fórmula (II): em um método selecionado da lista compreenden- do: polimerização de 2-fótons, estereolitografia (impressão SLA), ele- trofiação, moldagem de filme, lixiviação porogênio, impressão 3D ba- seada em extrusão , secagem de espargimento, tratamento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, revestimento de rotação, e eletro- espargimento; X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (II) em que:

[0098] X1 e X2 representam independentemente uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato caracterizada em que a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é pelo menos 3;

[0099] Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com-

preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos;

[00100] Z1 e Z2 são independentemente uma porção contendo ureia e/ou uretano;

[00101] cadeia principal representa um polímero; e

[00102] em que o dito polímero de fórmula (II) compreende uma ou mais porções uretano.

[00103] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação providos nos exemplos que se seguem, mas aqueles versados na técnica apreciarão que estes são somente ilustrativos para a invenção e que os compostos desta inven- ção podem ser preparados através de quaisquer de vários processos sintéticos comumente usados por aqueles versados na técnica de química orgânica.

[00104] Polimerização de 2-fótons (2PP) é um método para gerar estruturas 3D com resolução submicrometro com simultânea absorção de dois fótons pelo material fotossensível. Isto é obtido pela focaliza- ção de pulsos de laser ultra curtos no material fotossensível, que inicia uma reação química dentro de região focal.

[00105] EstereolitogEstereolitografia (SLA) é uma técnica de fabri- cação de forma livre sólida (SFF) que permite fabricação de estruturas usando um arquivo de desenho auxiliado por computador (CAD). A fabricação de estruturas via técnicas SLA é baseada em solidificação espacialmente controlada de uma resina fotossensível líquida usando um feixe laser controlado por computador ou projetor de luz digital. Superfície da resina é escaneada por um laser para produzir padrões 2D (sistemas laser) ou a completa camada é curada de uma vez atra- vés de projeção de um padrão-pixel bidimensional (sistemas de proje- ção), em que a plataforma de fabricação se move na direção-Z após cura de cada camada para desenvolver a estrutura 3D. Após o pro- cesso ser completado, a resina não-curada é lavada fora com imersão em um solvente apropriado.

[00106] Eletrofiação é uma técnica para criação de fibras nano- ou microescaladas a partir de soluções de polímeros usando um campo elétrico. O pré-polímero é dissolvido em um solvente apropriado, colo- cado em um bocal capilar, e submetido a alto campo elétrico. Na me- dida em que a gotícula líquida de solução de pré-polímero torna-se carregada, a repulsão eletrostática supera a tensão superficial do lí- quido, o que conduz à formação de cone Taylor e ejeção do jato car- regado de solução de pré-polimero a partir do bocal capilar. O jato so- fre elongação e secagem durante o voo entre bocal capilar e final men- te depositado sobre o coletor aterrado como nano- ou micro-fibras. As fibras de pré-polímero são reticuladas com iluminação UV.

[00107] Moldagem de filme é um método para criar filmes através de injeção de uma fusão de polímero ou solução de polímero entre duas placas de vidro separadas com um espaçador com certa espes- sura. As placas de vidro são subsequentemente irradiadas com luz UV para obter folhas reticuladas.

[00108] Lixiviação de porogênio é um método para fabricar estrutu- ras porosas através de mistura de partículas com solução ou fusão de pré-polímero e remoção de partículas do polímero reticulado usando um apropriado solvente.

[00109] Impressão 3D baseada em extrusão é uma técnica de fa- bricação de forma livre sólida oferecendo o desenho de tanto matrizes livres de célula ou carregadas – célula via deposição camada a cama- da das tiras contínuas. Duas variações desta técnica são disponíveis; impressão a partir de fusão e impressão a partir de solução. Os tabla- dos podem ser iluminados com UV durante ou após impressão 3D de modo a permitir reticulação.

[00110] Tratamento criogênico é um método para criar estruturas porosas via processo de secagem de congelamento. O precursor de polímero é dissolvido em água e a solução é então congelada para criar cristais de gelo. Os cristais de gelo são removidos via secagem de congelamento resultando em uma estrutura de polímero porosa.

[00111] Revestimentos são camadas superiores formadas sobre vários substratos usando soluções ou fusões de pré-polímero. As ca- madas de pré-polímero podem ser aplicadas sobre substratos usando diferentes técnicas tais como revestimento de imersão, revestimento de rotação, revestimento de espargimento, revestimento de extrusão e subsequentemente r

[00112] Eletroespargimento é um método para fabricar nano- ou micropartículas poliméricas através de aplicação de alto campo elétri- co à solução de pré-polímero. A solução de pré-polímero escoando fora de bocal capilar é submetida a alto campo elétrico e forma um ja- to. O jato carregado desestabiliza devido à baixa concentração de so- lução de polímero e quebra para partículas finas sendo depositadas sobre o coletor. As partículas finas formadas devido ao campo elétrico são reticuladas usando irradiação UV. Tamanho das gotículas pode ser ajustado através de variação de parâmetros tais como concentra- ção de solução, taxa de fluxo e voltagem aplicada.

[00113] Em algumas das técnicas acima, é usado um fotoiniciador como detalhado acima. Em uma concretização específica, o dito foto- iniciador é selecionado da lista de 2-hidróxi-2-propil-4-(hidróxi etoxi) fenil cetona (Irgacure 2959), 1-hidróxi ciclo-hexil fenil cetona (Additol CPK, disponível de Allnex), tetra iodeto de 1,4-bis(4-(N,N-bis(6-(N,N,N- trimetil amônio) hexil) amino) estiril)-2,5-dimetóxi benzeno) (WSPI), sal de lítio de óxido de 2,4,6-trimetil benzoil difenil fosfina (TPO), P2CK, G2CK, E2CK, M2CMK, fotoiniciadores macromoleculares, ou suas misturas. A seleção destes fotoiniciadores é de particular interesse na medida em que eles foram mostrados exibirem reduzida citotoxidez (Li et al., RSC Advances, 26 de junho de 2013). Isto é vantajoso para aplicações biomédicas.

P2CK _ Exemplos Exemplo 1: Síntese de polímeros baseados em uretano capeados na extremidade com acrilato

[00114] Policaprolactona diol (PCL diol) ou poli(etilenoglicol) (PEG) com PM variando entre 2000-10000 g/mol foi obtido de Merck. Butil hidróxi tolueno foi obtido de Innochem GMBH. Di-isocianato de isofo- rona (IPDI) foi obtido de Sigma Aldrich. PETA, EPPETA, e PGDA (agentes de capeamento de extremidade) foram obtidos de Allnex. Neodecanoato de bismuto foi obtido de Umicore.

[00115] Poliéster e poliéteres baseados em uretano com grupos de extremidade multiacrilato foram preparados como indicado na Figura 1 através de reação de poliéter ou poliéster diol com 2 eq. de di- isocianato de isoforona (IPDI) e 300 ppm de neodecanoato de bismu- to. Temperatura de reação foi mantida a 75oC. Após duas horas, a temperatura foi fixada a 70oC e 2 eq. de agente de capeamento de ex- tremidade e 300 ppm de neodecanoato de bismuto foram adicionadas ao reator sob um refluxo de ar. A reação foi mantida em 80oC até ne- nhuma banda de absorção ser observada em 2270 cm-1 via Espec- troscopia Infravermelha de Transformação Fourier (FTIR, Perkin El- mer) indicando que os grupos NCO de IPDI reagiram completamente. Caracterização de uretano baseado em PCL capeado na extremidade com EPPETA via Espectroscopia de Infravermelho

[00116] Espectroscopia ATR FT-IR é uma técnica comumente usa- da na análise de estrutura de compostos químicos. Espectroscopia Infravermelha de Transformação Fourier foi realizada sobre um espec- trômetro FT-IR (Perkin Elmer) operando em modo de reflexão total atenuada (ATR). Espectro do uretano baseado em PCL capeado na extremidade com EPPETA foi anotado para a faixa de 600-4000 cm-1 com 8 explorações. Um cristal de diamante com lentes ZnSe foi usado com um índice de refração de 2,4 em 1000 cm-1. O resultante espectro é indicado na Figura 2.

[00117] Nenhuma banda de absorção de grupos NCO foi observada após término da reação, o que confirma que os grupos isocianato de IPDI reagiram completamente com os grupos hidroxila do agente de capeamento de extremidade EPPETA. Bandas de absorção caracte- rísticas de grupos uretano são estiramento N-H (3330 cm-1), vibração de curvatura N-H (1520 cm-1) e banda III amida (1242 cm-1). As ban- das de absorção em 1635 e 812 cm-1 correspondem às ligações du- plas acrilato de uretano baseado – PCL capeado na extremidade com EPPETA.

Caracterização de uretano baseado em PCL capeado na extremidade com EPPETA via espectroscopia de 1H-RMN

[00118] O espectro 1H-RMN dos precursores foi anotado via um es- pectrômetro Bruker Avance 300 MHz. Os precursores foram dissolvi- dos em clorofórmio deuterado (CDCl3, Euriso-Top) antes de análises. Espectros foram analisados usando o suporte lógico MestReNova (versão 6.0.2).O espectro de 1H-RMN é mostrado na Figura 3. Os si- nais ao redor de 1,5, 2,3 e 4 ppm correspondem aos prótons CH 2 nas unidades caprolactona. O sinal atribuído aos prótons metileno presen- tes nos espaçadores óxido de etileno podem ser observados a partir de 3,3 a 3,8 ppm. O sinal entre 0,7 e 1,3 ppm corresponde aos prótons nas unidades metileno cíclicas de IPDI e os sinais em 5,8, 6,1 e 6,3 pertencem a prótons acrilato. Exemplo 2: Processamento de polímeros baseados em uretano capeado na extremidade com acrilato em filmes finos

[00119] Os precursores são aquecidos no forno a 60oC até serem completamente fundidos. A fusão é então colocada entre duas placas de vidro separadas por um espaçador de silício de 1 mm. As placas de vidro são deixadas por 10 minutos em temperatura ambiente para permitir resfriamento de precursor. As amostras são reticuladas com irradiação UV-A por 30 minutos. Irradição UV é aplicada por meio de uma lâmpada LWUV modelo VL-400L (Vilber Lourmat, Marne La Vallée, França), com uma intensidade de 10 mW/cm2 e uma faixa de comprimento de onda de 250-450 nm. Caracterização dos filmes finos através de determinação de fração de gel

[00120] Após reticulação, os filmes finos são perfurados como dis- cos de 10 cm de diâmetro e pesados (W1) usando uma balança analí- tica. As amostras foram encharcadas em clorofórmio ou água dupla- mente destilada. No final de incubação, as amostras foram secadas e pesadas (W2). A fração de gel (GF) foi calculada usando a fórmula GF (%) = W2/W1 * 100%. As frações de gel dos precursores reticulados podem ser vistas na Tabela 1.

Tabela 1: Frações de gel e módulos de mYoung de PEG-uretano- EPPETA, PCL-uretano-EPPETA e PCL-uretano-PGDA Tabela 1: Frações de gel e módulos de Young de PEG-uretano- EPPETA, PCL-uretano-EPPETA e PCL-uretano-PGDA Conc. de Pre- Fração de PM de ca- cursor antes de Módulo de Meio de in- gel após Precursor deia princi- reticulação Young cubação* cura com UV pal (g/mol) com UV (% em (MPa) (%) peso) PEG-uretano- 2000 Clorofórmio 100 99,1 25,9 ± 0,7

EPPETA PCL-uretano- 2000 Clorofórmio 100 98,5 57,8 ± 2,9

EPPETA PCL-uretano- 2000 Clorofórmio 100 95,6 6,3 ± 0,3

PGDA PEG-uretano- 10000 Água 30# 83,0 0,087 ± 0,002

PGDA PEG-uretano- 10000 Água 30# 94,5 N/A

EPPETA * Para determinação de frações de gel, #Concentração em água duplamente destilada Caracterização dos filmes finos via testes de tração

[00121] Módulos de Young das amostras reticuladas foram avalia- dos usando um testador de tração (Tinius Olsen) com uma célula de carga de 500 N. Amostras com forma de osso de cachorro com um comprimento de 30 mm foram preparadas a partir de filmes reticulados (espessura de 1 mm). Todas as medições foram realizadas em tempe- ratura ambiente. Uma força de pré-carga de 1 N foi aplicada e os es- pécimes foram deformados com uma velocidade de cruzeta de 10 mm/minuto. Os módulos de Young foram calculados a partir da incli- nação da parte linear das curvas de tração/deformação (Tabela 1). Amostras baseadas-PEG foram intumescidas para eequilíbrio antes de testes de tração. Determinação de taxa de degradação dos precursores sob condições de degradação acelerada

[00122] Amostras reticuladas foram incubadas em NaOH 5M (37oC) por 35 dias. As amostras foram removidas em certos pontos de tempo, lavadas e secadas em vácuo. Degradação das amostras foi avaliada gravimetricamente, e perda de peso foi calculada via a equação: Perda de peso (%) = Wt/Wi x 100%

[00123] Em que, Wi e Wt são peso das amostras inicialmente e após degradação, respectivamente. Taxa de degradação das amos- tras foi comparada àquela de policaprolactona comercial (P.M. =

10.000 g/mol, Sigma-Aldrich). Perda de peso das amostras foi plotada como uma função de tempo e apresentada na Figura 9.

[00124] PCL-uretano-EPPETA e o PCL comercial degradado em uma taxa comparável no meio de degradação acelerada. PCL-PGDA exibiu uma degradação mais lenta devido à natureza hidrofóbica dos grupos de extremidade propoxilados. Eventualmente, todos os políme- ros degradaram completamente como indicado por 100% de perda de peso. Exemplo 3: Processamento de precursores capeados na extremi- dade com multiacrilato via polimerização de 2 fótons

[00125] Polimerização de 2 fótons é um método para gerar estrutu- ras com resolução submicrometro com simultânea absorção de dois fótons pelo material foto-sensível. O sistema inclui uma fonte de luz capaz de gerar pulsos de femto-segundo, que é tipicamente oscilador de laser de Ti:safira (lasers Titânio – safira) emitindo na região infra- vermelha-próxima. Comparado a processo de absorção de um fóton, em absorção de dois fótons, fotoiniciadores absorvem dois fótons si- multaneamente para transição de um nível de menor energia para um nível de maior energia. A energia de dois fótons iguala à subtração dos dois níveis de energia. Quando o feixe de laser é focalizado de perto em um volume da resina foto curável, a alta densidade de fótons no volume focal dispara a simultânea absorção de dois fótons por molécu- las de iniciador, conduzindo ao início de reação de polimerização no volume focal extremamente localizado. Através de movimento de foco de laser através de resina fotossensível em 3 dimensões, qualquer es- trutura 3D desenhada por computador pode ser fabricada com controle preciso sobre a geometria. Após fabricação da microestrutura, a amos- tra é imersa em um apropriado solvente para remover a resina não so- lidificada, deixando atrás a microestrutura impressa sobre o substrato. Estruturas 3D com tamanhos característicos tão pequenos como 100 nm podem ser escritas via tecnologia 2PP, e a resolução pode ser controlada através de ajuste de energia de laser e a velocidade de ex- ploração. Exemplos para as aplicações de processamento 2PP inclu- em dispositivos de microfluidos, cristais fotônicos, implantes específi- cos de pacientes, tablados de tecido, dispositivos médicos, materiais de filtração, microóticos e eletrônicos.

[00126] Fotoiniciador M2CMK é dissolvido em tetraidrofurano (THF) (concentração de solução estoque: 7 mM). Precursores baseados em PEG e?ou PCL lineares e em forma de estrela capeados na extremi- dade com acrilatos múltiplos e simples foram dissolvidos em um certo volume de solução estoque M2CMK. A razão molar entre M2CMK e os grupos acrilato na solução é mantida em 0,02. A concentração dos grupos acrilato nas moléculas precursoras é previamente determinada usando espectroscopia de 1H-RMN.

[00127] Após completa dissolução dos precursores baseados emn PEG e PCL em THF, 20 microlitros da solução preparada são coloca- dos sobre um substrato de vidro. De modo a aperfeiçoar a adesão de amostra, os substratos de vidro foram imersos em uma solução diluída de metacrilato de 3-(trimetóxi silil) propila antes de uso. Após coloca- ção de gotícula de solução de polímero sobre o substrato, o solvente foi evaporado por 30 minutos em temperatura ambiente antes de pro- cessamento 2PP.Após evaporação de THF, o polímero restante sobre o substrato de vidro foi processado via um sistema comercialmente disponível (Photonic Professional, Nanoscribe GmbH) equipado com uma luz laser de infravermelho próximo com um comprimento de onda de 780 nm, duração de pulso de 100 fs e taxa de repetição de 80 MHz. Os precursores foram processados usando objetiva de microscópio de 63x (abertura numérica: 1,4) com velocidades de exploração variando de 10 mm/s a 90 mm/s enquanto a energia de laser média no proces- so estava na faixa de 30-50 mW.

[00128] Após o término do processo de impressão, a amostra foi desenvolvida com imersão em propileno glicol mono metil éter acetato (PGMEA) por 30 minutos em temperatura ambiente para remoção de precursor não reticulado. Morfologias dos tablados foram observadas via microscopia de exploração eletrônica (SEM). Caracterização dos microtablados impressos usando microscopia de exploração eletrônica

[00129] Com um microscópio de exploração eletrônica, morfologias das amostras podem ser observadas via exploração de amostra em várias profundidades com feixe de elétrons focado. Vários tipos de si- nais são produzidos pela interação entre o feixe e o espécime incluin- do elétrons secundários (SE), elétrons contradispersados (BSE) e rai- os-x característicos. As amostras podem ser feitas imagens via este método com aumentos variando entre 10 até 500.000 vezes. Avaliação de microscopia de exploração eletrônica das amostras foi realizada usando SEM (HIROX 4500M). As amostras foram revestidas-faiscação (JFC-2300 de Jeol) com uma camada de Au com espessura de 12 nm antes de análises SEM.

[00130] Na Figura 4, imagens SEM dos microtablados impressos via método de polimerização de 2 fótons são apresentadas. A Figura 4 (c), (d), (f), (g), (h) são os microtablados impressos de uretano basea- do-PCL capeado na extremidade com diacrilato de propileno glicol (PGDA), uretano baseado-PCL capeado na extremidade com triacrila- to de pentaeritritol etoxilado e propoxilado (EPPETA), uretano basea- do-PEG capeado na extremidade com triacrilato de pentaeritritol (PE- TA), uretano baseado-PEG capeado na extremidade com triacrilato de pentaeritritol etoxilado e propoxilado (EPPETA) e uretano baseado- PEG capeado na extremidade com penta acrilato de dipentaeritritol (DPEPA), respectivamente. Os microtablados escritos com os precur- sores mencionados acima resultaram em microestruturas 3D com me- lhor imitação CAD-CAM e fidelidade de forma quando comparados às microestruturas impressas a partir de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com acrilato simples (Figura 4e) e uretano baseado- PCL de forma de estrela de 4-braços com acrilato simples sobre cada extremidade (Figura 4b). Os microtablados reticulados a partir dos precursores tendo acrilatos simples como grupos de extremidade dis- torceram ou colapsaram completamente após desenvolvimento de ta- blados no solvente.

[00131] Surpreendentemente, embora tendo igual número de acrila- tos por molécula e concentração de acrilato por grama da resina, ure- tano baseado-PCL capeado na extremidade com PGDA resultou em estruturas com excelente estabilidade e fidelidade de forma, enquanto uretano baseado-PCL de forma de estrela de 4-braços capeado na extremidade com óxido de oligoetileno monoacrilado sobre cada braço resultou em estruturas colapsadas após processo de desenvolvimento. Isto prova que os precursores tendo múltiplos acrilatos em proximida- de em pelo menos um grupo de extremidade da molécula resulta em aperfeiçoados resultados em processamento 2PP comparados àque- les tendo acrilato simples em cada grupo de extremidade.

[00132] Interessantemente, as morfologias dos tablados impressos a partir dos precursores capeados na extremidade com múltiplos acri- latos mostraram janela de processamento muito ampla, não mostrando deformação com crescentes velocidades até 90 mm/s. Por outro lado, precursores capeados na extremidade com um acrilato sobre cada ex- tremidade, mostraram significante deformação em todas as velocida- des de escrita variando de 10 a 90 mm/s. A Figura 5 mostra os micro- tablados impressos com uretanos baseados-PEG capeados na extre- midade com PETA (linha superior), uretano baseado-PCL com forma de estrela capeado na extremidade com oligoetileno glicol monoacrila- do sobre cada braço (linha do meio) e uretano baseado-PEG capeado na extremidade com oligoetileno glicol monoaccrilado (linha inferior). Exemplo 4: Processamento de precursores capeados na extremi- dade com múltiplos acrilatos via estereolitografia (SLA)

[00133] Uretanos baseados-PEG capeados na extremidade com multi- e di-acrilatos foram dissolvidos individualmente em MilliQ. Foto- iniciador Irgacure 2959 foi adicionado nas soluções. A razão molar en- ter Irgacure 2959 e os grupos acrilato na solução é mantida em 0,02. A concentração dos grupos acrilato nas moléculas precursoras é previ- amente determinada usando espectroscopia de 1H-RMN.

[00134] Após completa dissolução de uretanos baseados-PEG ca- peados na extremidade com multi- e diacrilatos, os precursores foram processados usando processador SLA tendo energia de laser de 500 mW. Os precursores foram processados usando velocidades de explo- ração de laser de 2000 mm/s e 4000 mm/s para obter camadas finas.

Número de explorações foi mantido em 1. Após o processo, frações de gel dos polímeros curados foram determinadas. Caracterização dos precursores processados-SLA via estudo de fra- ção de gel

[00135] Após processamento SLA, os polímeros reticulados foram tomados dos precursores líquidos e perfurados em discos (D = 8 mm). Os discos foram secados congelados para remoção de teor de água inicial, pesados e incubados em MilliQ em temperatura ambiente por 3 dias. A seguir, as amostras intumescidas foram secadas congeladas e novamente pesadas. As frações de gel dos materiais foram determi- nadas via a equação descrita no Exemplo 2.

[00136] A Fig. 6 mostra frações de gel dos uretanos baseados-PEG capeados na extremidade com multi- e di-acrilato processados com velocidades de exploração de 2000 e 4000 mm/s. Frações de gel de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com multiacrilatos processadas com velocidades de exploração de 2000 e 4000 mm/s foram 96,06 +/- 1,12% e 96,37 +/- 0,14% enquanto diacrilato PEG ca- peado na extremidade com diacrilato processado com velocidades de exploração de 2000 mm/s e 4000 mm/s foram 67,04 +/- 1,11% e 53,27 +/- 1,93%, respectivamente.

[00137] Frações de gel de uretano baseado em PEG capeado na extremidade com multiacrilato foram altas e próximas a 100%e não afetadas significantemente por aumento de velocidade de 2000 para 4000 mm/s com 1x exploração. Embora as frações de gel de urretanos baseados-PEG capeados na extremidade com diacrilato tenham au- mentado via diminuição de velocidade de exploração de 4000 mm/s para 2000 mm/s, as frações de gel não foram suficientemente altas. Fração de gel de 98,29 +/- 0,71% foi obtida para uretanos baseados- PEG capeados na extremidade com diacrilato somente após explora- ção de precursores 3 vezes com velocidade de exploração de 2000 mm/s. Estes resultados podem ser explicados com maior eficiência de reticulação dos uretanos baseados em PEG capeados na extremidade com multiacrilatos. Exemplo 5: Síntese de uretanos baseados-PEG capeados na ex- tremidade com tetra acrilato via modificação de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com diacrilato

[00138] Poli(etilenoglicol) (PEG, 2000 g/mol), di-isocianato de isofo- rona (IPDI), Candida antarctica Lipase B (CaLB), 1-tioglicerol e hexi- lamina (HÁ) foram obtidos de Merck. Neodecanoato de bismuto foi ob- tido de Umicore. Butil hidróxi tolueno foi obtido de Innochem GMBH. Bisomer PEA6 foi suprido de GEO Specialty Chemicals.

[00139] Uretanos baseados-PEG capeados na extremidade com tetra acrilato foram preparados de acordo com os esquemas de reação mostrados na figura 7, e como aqui ainda definido abaixo.

[00140] Em uma primeira etapa, uretanos baseados-PEG capeados na extremidade com diacrilato foram preparados por adição de 500 g de PEG (2000 g/mol), 0,39 g de butil hidróxi tolueno (BHT) e 0,09 g de ácido fosfórico (H3PO4, 85%) para um vaso reator de camisa dupla co- nectado a um banho de óleo e equipado com um agitador. A mistura foi aquecida sob uma camada de N2 para secar o PEG, seguido por adição de 111 g de di-isocianato de isoforona (IPDI) e 0,23 g de catali- sador neodecanoato de bismuto. A temperatura foi mantida em 75 oC. Após duas horas, 168 g de Bisomer PEA6 e 0,23 g de neodecanoato de bismuto foram adicionados ao reator sob um fluxo de ar. A tempe- ratura foi mantida em 80oC até o teor de isocianato ser menor que 0,02 meq g-1, após o que a reação foi terminada.

[00141] Nas etapas seguintes, o produto obtido foi modificado usando 2 métodos diferentes de modo a obter uretanos baseados- PEGcapeados na extremidade com tetra acrilato, como descrito abai- xo.

a) Modificação de uretano baseado-PEG capeado na extremi- dade com diacrilato via adição aza-Michael de dietanolamina e acrila- ção

[00142] Neste método, a síntese de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com diacrilato foi seguida por reação de adição de Mi- chael entre dietanolamina (DEA) e os acrilatos, que foi catalisada por Candida Antarctica Lipase B (CaLB) para obter uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetrol. Em uma segunda etapa, o ureta- no baseado-PEG capeado na extremidade com tetrol foi reagido com cloreto de acriloíla para obter uretano baseado-PEG capeado na ex- tremidade com tetra acrilato.

[00143] 20 g de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com diacrilato e 1,59 mL de DEA foram dissolvidos em etanol seguido pela adição de 0,226 g de CaLB. A mistura de reação foi agitada via agitador magnético a 50oC por 8 h para obter uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetrol e o produto foi purificado via diáli- se por 24 h. Em uma segunda etapa, 15 g de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetrol foram dissolvidos em 60 mL de diclorometano (DCM) seco em um frasco de 3-gargalos. O frasco foi resfriado em um banho de gelo e 4,32 mL de cloreto de acriloíla foram adicionados à solução em gotas sob fluxo contínuo de Ar. Após 2 h, o banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 5 h. O produto uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetra acrilato foi obtido através de precipitação de solução em éter dietílico frio, filtração e secagem em forno a vácuo por toda noite. b) Modificação de uretano baseado-PEG capeado na extremi- dade com diacrilato via reação click de adição tio-Michael e acrilação

[00144] Neste método, a síntese do uretano baseado-PEG capeado na extremidade com diacrilato foi seguida pela reação de adição tio-

Michael entre 1-tioglicerol e os acrilatos, que foi catalisada por hexila- mina (HA) para obter uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetrol. Em uma segunda etapa, o uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetrol foi reagido com cloreto de acriloíla para ob- ter uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetra acrilato.

[00145] 20 g de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com diacrilato e 2,38 mL de 1-tioglicerol foram dissolvidos em etanol seguido pela adição de 3,61 mL de HA. A mistura de reação foi agita- da via agitador magnético a 40oC por 4 h para obter uretano baseado- PEG capeado na extremidade com tetrol e o produto foi purificado via diálise por 24 h e secado em forno a vácuo. Em uma segunda etapa, 15 g de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetrol fo- ram dissolvidos em 60 mL de DCM seco em um frasco de 3-gargalos. O frasco foi resfriado em um banho de gelo e 7,19 mL de cloreto de acriloíla foram adicionados à solução em gotas sob fluxo contínuo de Ar. Após 2 h, o banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. O produto uretano baseado- PEG capeado na extremidade com tetra acrilato foi obtido por precipi- tação de solução em éter dietílico frio, filtração e secagem em forno a vácuo por toda noite. Caracterização de uretanos baseados-PEG capeados na extremidade com tetra-acrilato via espectroscopia de 1H-RMN

[00146] O espectro 1H-RMN do precursor foi obtido como descrito no Exemplo 1.

[00147] O espectro 1H-RMN de uretano baseado-PEG capeado na extremidade com tetra acrilato (sintetizado via adição aza-Michael de DEA e método de acrilação) é mostrado na Figura 8. Os sinais em 5,8, 6,1 e 6,3 pertencem a prótons acrilato. O sinal atribuído a prótons me- tileno presentes na cadeia principal PEG pode ser observado de 3,3 a 3,8 ppm. O sinal entre 0,7 ppm e 1,3 ppm corresponde aos prótons nas unidades metileno cíclicas de IPDI. Os sinais dos prótons de gru- pos metileno na posição-α para a função aminoéster aparece em 2,81 ppm, enquanto sinal em 2,36 corresponde aos prótons do grupo meti- leno na posição-β. Exemplo 6: Avaliação da formação de rede via fotorreologia

[00148] Módulos de estocagem (G’) dos precursores foram deter- minados via estudo de reologia durante simultânea irradiação com UV. Um reômetro Anton Paar Physica MCR 300 foi usado eequipado com uma luz UVA EXFO Novacure 2000 para irradiação de amostra a partir do fundo através de uma placa de quartzo. Os precursores foram inici- almente fundidos a 60oC para carga de amostra e subsequentemente resfriados para 20oC antes do experimento. O experimento foi realiza- do em uma temperatura constante de 20oC usando uma montagem de placa-paralela com um diâmetro de parte superior de 15 mm.

[00149] Inicialmente, os módulos dos precursores foram anotados por 10 minutos antes de irradiação com UV. A seguir, as amostras fo- ram irradiadas por 30 minutos seguido por um intervalo de 5 minutos sem exposição a UV para determinar os módulos finais. Os módulos de estocagem do PEG – uretano – PETA, PEG – uretano – EPPETA, PCL – uretano – EPPETA e PCL – uretano – PGDA durante irradiação com UV podem ser vistos na Figura 10. Os precursores exibiram rápi- da reação de reticulação com irradiação UV na ausência de um sol- vente a 20oC. Exemplo 7: Eletrofiação de polímeros baseados em uretano cape- ados na extremidade com acrilato

[00150] Para eletrofiação de PEG-uretano-PGDA (peso molecular de cadeia principal: 10.000 g/mol), o precursor foi dissolvido em água/etanol (90/10) em uma concentração de 10%. De modo a facilitar a formação de fibra, polietileno glicol 1% (1.000.000 g/mol, Sigma- Aldrich) foi adicionado na solução de eletrofiação. A solução foi eletro-

fiada em uma voltagem de 15 kV, taxa de fluxo de bomba de seringa de 0,5 mL/h e fibras sem pérolas, uniformes foram obtidas (dados não mostrados).

Referências Claeyssens et al., Three-Dimensional Biodegradable Structures Fabri- cated by Two-Photon Polymerization, Langmuir 25 (2009), 3219-3223.

Weiß et al., Two-Photon Polymerization of Biocompatible Photo- polymers for Microstructured 3D Biointerfaces, Advanced Engineering Materials 13 (2011), B264-B273.

Berg et al., Synthesis of Photopolymerizable Hydrophilic Macromers and Evaluation of Their Applicability as Reactive Resin Components for the Fabrication of Three-Dimensionally Structured Hydrogel Matrices by 2-Photon-Polymerization, Advanced Engineering Materials 13 (2011) B274-B284.

Melissinaki et al., Direct laser writing of 3D scaffolds for neural tissue engineering applications, Biofabrication 3 (2011) 045005 (12pp).

Felfel et al., In vitro degradation and mechanical properties of PLA-PCL copolymer unit cell scaffolds generated by two-photon polymerization 2016 Biomed. Mater. 11 015011.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES

1. Polímero baseado em ureia ou uretano capeado na ex- tremidade com acrilato de acordo com a fórmula (I); X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (I) caracterizado por: X1 e X2 independentemente representar uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato; Y1 e Y2 serem selecionados independentemente da lista compreendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito espaçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mes- mos; Z1 e Z2 representarem independentemente uma porção contendo ureia e/ou uretano; e cadeia principal rerpresenta um polímero; e em que pelo menos um do seguinte se aplica: - a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é 3 ou 4; e/ou - o peso molecular de dito polímero baseado em ureia ou uretano é pelo menos 4000 Da.

2. Polímero baseado em ureia ou uretano, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter um peso molecular de pelo me- nos 4000 Da.

3. Polímero baseado em ureia ou uretano, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por soma de grupos acrilato em X1 e X2 ser 3 ou 4.

4. Polímero baseado em ureia ou uretano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por referida ca- deia principal ser selecionada da lista compreendendo: poliéteres, po- liamidas, polissacarídeos, polioxazolinas e poliésteres.

5. Polímero baseado em ureia ou uretano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por dita cadeia principal ser selecionada da lista compreendendo: polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli n-vinil pirrolidona (PVP), poli n- vinil caprolactama (PVNCL), policaprolactona (PCL), ácido polilático (PLA) e ácido poliglicólico (PGA).

6. Polímero baseado em ureia ou uretano, , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por dita porção compreendendo um ou mais grupos (met)acrilato é selecionada da lista compreendendo: tri(met)acrilato de pentaeritritol etoxilado e/ou propoxila- do (EPPETA), tri(met)acrilato de pentaeritritol (PETA), penta(met)acrilato de dipentaeritritol (DPEPA), di(met)acrilato de glicerol propoxilado (PGDA), diacrilato de glicerol (GDA), e combinações dos mesmos.

7. Polímero baseado em ureia ou uretano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por dita porção contendo ureia e/ou uretano ser uma porção poli-isocianato, preferi- velmente selecionada da lista compreendendo porções di-isocianato e trímeros de poli-isocianatos.

8. Polímero baseado em ureia ou uretano, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por dita porção di-isocianato ser seleci- onada da lista compreendendo: di-isocianatos cicloalifáticos, di- isocianatos alifáticos e di-isocianatos aromáticos; preferivelmente 5- isocianato-1-isocianato metil-1,3,3-trimetil ciclo-hexano (IPDI), 1,1’- metileno bis[4-isocianato ciclo-hexano] (H12MDI), etil éster de ácido L- 2,6-di-isocianato hexanoico (LDI), 1,6-di-isocianato hexano (HDI), 1,6- di-isocianato-2,4,4-ttrimetil hexano (TMDI), 2,4-di-isocianato tolueno (TDI), 1,4-di-isocianato benzeno (BDI), di-isocinato de 1,3-meta tetra- metil xilileno (TMXDI), e 1,1’-metileno bis (4-isocianato benzeno) (MDI); e derivados dos mesmos, tal como 1,6-di-isocianato hexano bi- ureto e isocianurato.

9. Polímero baseado em ureia ou uretano, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por dito trímero de poli-isocianatos ser um trímero de 5-isocianato-1-isocianato metil-1,3,3-trimetil ciclo- hexano (di-isocianato de isoforona, IPDI).

10. Uso de um polímero baseado em ureia ou uretano ca- peado na extremidade com acrilato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser em um método selecio- nado da lista compreendendo: polimerização de 2-fótons, estereolito- grafia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviação de porogênio, impressão 3D baseada em extrusão, secagem de espargi- mento, tratamento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, re- vestimento de rotação, e eletroespargimento.

11. Uso de um polímero baseado em ureia ou uretano de acordo com a fórmula (II), caracterizado por ser em um método seleci- onado da lista compreendendo: polimerização de 2-fótons, estereolito- grafia (impressão SLA), eletrofiação, moldagem de filme, lixiviação de porogênio, impressão 3D baseada em extrusão, secagem de espargi- mento, tratamento criogênico, revestimentos, micelas reticuláveis, re- vestimento de rotação, e eletroespargimento. X1-Y1-Z1-cadeia principal-Z2-Y2-X2 (II) em que: X1 e X2 independentemente representam uma porção com- preendendo um ou mais grupos (met)acrilato distinguida em que a soma de grupos acrilato em X1 e X2 é pelo menos 3; Y1 e Y2 são selecionados independentemente da lista com- preendendo: uma ligação direta ou um espaçador; em que o dito es- paçador é selecionado da lista compreendendo: óxido de etileno (EO), óxido de propileno (PO), oligoésteres e combinações dos mesmos; Z1 e Z2 são independentemente uma porção contendo ureia e/ou uretano; e cadeia principal representa um polímero.