BR112021005811A2 - método para produzir chumbo-212 - Google Patents
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Abstract
A invenção se refere a um método para
produzir chumbo-212 de pureza radiológica muito elevada a partir de uma
solução aquosa compreendendo tório-228 e derivados do mesmo.
Aplicações: fabricação de radiofármacos à base de chumbo-212, que são
úteis em medicina nuclear e, em particular, na radioterapia alfa
direcionada para o tratamento de cânceres.
Description
“MÉTODO PARA PRODUZIR CHUMBO-212”
[001] A invenção se refere ao campo da produção de isótopos radioativos, também conhecidos como radioisótopos.
[002] Mais especificamente, refere-se a um método que permite produzir chumbo-212 de pureza radiológica muito elevada a partir de uma solução aquosa compreendendo tório-228 e derivados do mesmo, também conhecidos como produtos de descendência.
[003] É, portanto, provável que este método encontre aplicações na fabricação de radiofármacos à base de chumbo-212, adequados para uso em medicina nuclear e, em particular, em radioterapia alfa direcionada para o tratamento de câncer.
[004] O chumbo-212 é um isótopo radioativo raro de chumbo, que tem sido objeto de vários anos de pesquisas promissoras, particularmente para o tratamento por radioterapia alfa direcionada, também conhecida como terapia alfa direcionada, de cânceres e, em particular, cânceres pancreático, de ovário, de cólon, de mama e de próstata.
[005] O chumbo-212 também está entre os radioisótopos que demonstraram ser de interesse para imagiologia médica, particularmente para a realização de investigações por tomografia computadorizada por emissão de fóton único combinada com tomografia computadorizada.
[006] Em ambos os casos, o uso de chumbo-212 implica que ele é injetado no paciente na forma de um radiofármaco, ou seja, um produto em que está ligado, normalmente por meio de um agente quelante, a uma molécula capaz de direcionar muito especificamente as células a serem destruídas (no caso de terapia alfa direcionada) ou observadas (no caso de imagiologia médica), tal como um anticorpo.
[007] Para isso, o chumbo-212 deve atender a requisitos de qualidade extremamente rígidos e, em particular, no que diz respeito à pureza radiológica, que idealmente deve ser pelo menos igual a 99,95%.
[008] A este respeito, o termo pureza radiológica de um radioisótopo como chumbo-212 denota a pureza que este radioisótopo tem em relação aos radioisótopos dos quais é obtido por desintegração radioativa, bem como em relação a outros radioisótopos que não fazem parte de sua cadeia de desintegração radioativa, e não a pureza que este radioisótopo tem em relação aos radioisótopos que ele gera por sua própria desintegração radioativa, ou seja, derivados do mesmo.
[009] Conforme ilustrado pela Figura 1 anexa, que representa a desintegração radioativa, ou decaimento, da cadeia de tório-232, o chumbo- 212 pertence à família radioativa de tório-232 da qual é um produto derivado. É também um produto derivado de tório-228 e rádio-224 que estão incorporados, nesta cadeia, entre o tório-232 e o chumbo-212.
[010] Para produzir chumbo-212 de grau médico, ou seja, atendendo aos requisitos de pureza radiológica acima mencionados, os pedidos internacionais PCT WO 2013/174949 e WO 2017/093069, doravante referências [1] e [2], propuseram métodos que compreendem: - produzir chumbo-212 por desintegração radioativa de rádio-224 em um gerador que compreende um meio sólido no qual o rádio-224 é retido; - extrair o chumbo-212 do gerador na forma de uma solução aquosa fortemente ácida; e - purificar o chumbo-212 por cromatografia líquida.
[011] Esta cromatografia é realizada carregando com uma solução aquosa fortemente ácida uma coluna de cromatografia compreendendo uma fase estacionária que, em forte acidez, retém o chumbo,
mas não retém as impurezas radiológicas susceptíveis de estarem presentes nesta solução aquosa, em seguida, lavando a fase estacionária com uma solução aquosa, também fortemente ácida, para remover as referidas impurezas radiológicas da coluna e, então, eluindo o chumbo-212 por meio de uma solução aquosa, de pH entre 5 e 9, que permite recuperá-lo na forma purificada.
[012] A produção de chumbo-212 pelos métodos descritos nas referências [1] e [2] requer que o rádio-224 seja produzido previamente.
[013] Um gerador é normalmente uma coluna de cromatografia líquida que compreende uma fase estacionária sólida na qual um radioisótopo original é retido seletivamente e que é lavada regularmente com uma fase líquida, tornando possível eluir o(s) radioisótopo(s) derivado(s) que se forma(m) nesta coluna por desintegração radioativa do radioisótopo original.
[014] Tendo em vista a afinidade que a fase estacionária de um gerador deve ter em relação a um determinado elemento metálico, entende-se que as fases estacionárias que são usadas respectivamente nos geradores de rádio-224 e chumbo-212 consistem em material de fase estacionária que não apenas são diferentes um do outro, mas também são diferentes do material da fase estacionária que é usado, nas referências [1] e [2], para purificar o chumbo-212.
[015] No entanto, para simplificar a produção de chumbo-212 e, da mesma forma, reduzir os custos do mesmo, seria desejável ser capaz de reduzir o número de geradores diferentes e o número de materiais de fase estacionária que são usados atualmente para esta produção.
[016] Além disso, cada gerador pode, em teoria, ser usado desde que a quantidade de radioisótopo original que é fixada na fase estacionária deste gerador seja suficiente para garantir uma produção de radioisótopo derivado com um rendimento satisfatório.
[017] No entanto, na prática, verifica-se que manter um radioisótopo original em uma fase estacionária por um longo tempo induz uma degradação progressiva desta fase estacionária por radiólise, o que afeta gradualmente a capacidade da mesma de reter o radioisótopo original, resultando no aparecimento de vazamentos desse radioisótopo, a obrigação de realizar uma manutenção regular do gerador para evitar o aparecimento desses vazamentos e, apesar dessa manutenção, um descarte prematuro do gerador.
No entanto, aqui também, este descarte prematuro contribui para um aumento nos custos de produção de chumbo-212.
[018] Diante do exposto, os inventores se propuseram a fornecer um método que possibilite a produção de chumbo-212 possuindo pureza radiológica comparável à do chumbo-212 obtido nas referências [1] e [2], mas a custos notavelmente mais baixos, notavelmente pela redução da manutenção dessa produção.
[019] O objetivo da invenção é precisamente o de propor um método para produzir chumbo-212 a partir de uma solução aquosa ácida (A1) compreendendo tório-228 e derivados do mesmo, que atenda a esses requisitos.
[020] Este método compreende: - uma purificação do chumbo-212 presente na solução aquosa (A1), cuja purificação compreende as seguintes etapas: a) fornecer uma primeira coluna de cromatografia compreendendo uma primeira fase estacionária que retém seletivamente o chumbo em relação ao tório e ao rádio quando o tório-228 e derivados do mesmo estão em uma solução aquosa ácida possuindo um pH entre um primeiro valor de pH, pH1, e um segundo valor de pH, pH2, maior que pH1; b) carregar a primeira coluna de cromatografia com a solução aquosa (A1), a solução aquosa (A1) possuindo um pH entre pH1 e pH2; c) pelo menos uma lavagem da primeira fase estacionária com uma solução aquosa ácida (A2) possuindo um pH entre pH1 e pH2; d) eluir o chumbo-212 da primeira fase estacionária com uma solução aquosa (A3) possuindo um pH maior que pH2, pelo que uma solução aquosa (A4) compreendendo chumbo-212 é obtida; então - uma purificação do chumbo-212 presente na solução aquosa (A4), cuja purificação compreende as seguintes etapas: e) carregar uma segunda coluna de cromatografia com a solução aquosa (A4), a segunda coluna de cromatografia compreendendo uma segunda fase estacionária que retém seletivamente o chumbo em relação ao tório e ao rádio quando o tório-228 e os derivados do mesmo estão em uma solução aquosa ácida possuindo um pH entre um primeiro valor de pH, pH3, e um segundo valor de pH, pH4, maior do que pH3; f) pelo menos uma lavagem da segunda fase estacionária com uma solução aquosa (A5) possuindo um pH entre pH3 e pH4; e g) eluir o chumbo-212 da segunda fase estacionária com uma solução aquosa (A6) possuindo um pH maior que pH4.
[021] Uma solução aquosa que compreende chumbo-212 de pureza radiológica muito elevada é assim obtida, usando apenas duas fases estacionárias e sem usar um gerador de rádio-224 ou um gerador de chumbo-
212.
[022] Aqui acima e a seguir, o termo “derivados” de tório-228 denota todos os radioisótopos que são incorporados a jusante de tório-228 na cadeia de desintegração de tório-232 ilustrada na Figura 1 (ou seja, rádio-224, radônio-220, polônio-216, chumbo-212, bismuto-212, tálio-208 e polônio-212), bem como chumbo-208, um isótopo estável de chumbo, que termina esta cadeia.
[023] Além disso, as expressões “de... a...”, “variando de... a...” e “entre... e...” são equivalentes e indicam que os limites estão incluídos.
[024] De acordo com a invenção, a primeira e a segunda fases estacionárias podem ser feitas de materiais idênticos ou diferentes, que podem ser selecionados a partir de todos os materiais que são capazes de reter chumbo, mas não retêm tório e rádio quando esses materiais são colocados em contato com uma solução aquosa ácida possuindo uma certa acidez (definida aqui como sendo incluída entre pH1 e pH2 para a primeira fase estacionária e entre pH3 e pH4 para a segunda fase estacionária) e em que o tório-228 e os derivados do mesmo são encontrados. Quando a primeira e a segunda fases estacionárias consistem no mesmo material, então pH1 é igual a pH3, enquanto pH2 é igual a pH4.
[025] Esses materiais podem compreender um suporte sólido inerte, inorgânico (tal como partículas de sílica ou alumina ou sílica gel), orgânico (tal como um polímero) ou inorgânico-orgânico, que é funcionalizado, por enxerto ou impregnação, com moléculas orgânicas que retêm íons de chumbo (Pb2+) por troca iônica, extração, reconhecimento molecular ou qualquer outro mecanismo, mas que não retêm íons de tório e rádio.
[026] Além disso, o ácido presente nas soluções aquosas (A1), (A2) e (A5) pode ser qualquer ácido, forte ou fraco, sendo este ácido preferencialmente o mesmo nas soluções aquosas (A1), (A2) e (A5).
[027] Como afirmado acima, a etapa c) compreende pelo menos uma lavagem da primeira fase estacionária com uma solução aquosa ácida (A2).
[028] Esta lavagem destina-se essencialmente a remover da primeira coluna de cromatografia e, em particular, do volume intersticial da primeira fase estacionária, o tório-228 e os derivados do mesmo, exceto o chumbo e, em particular, o rádio-224, capaz de ser retido na primeira coluna de cromatografia na etapa b). Por este motivo, pode ser realizado com uma solução aquosa (A2) que tem o mesmo pH da solução aquosa (A1).
[029] No entanto, vantajosamente, esta lavagem também pode ser usada para preparar a primeira fase estacionária para ser colocada em contato com a solução aquosa (A3) que, como afirmado acima, tem um pH maior do que o limite superior, referido como pH2, da faixa de pH - e, portanto, uma acidez menor que o limite inferior da faixa de acidez - para a qual o chumbo é retido pelo material da primeira fase estacionária quando está presente em uma solução aquosa ácida.
[030] Neste caso, a solução aquosa (A2) é uma solução que, embora tenha um pH entre pH1 e pH2, tem um pH superior ao da solução aquosa (A1).
[031] De preferência, a etapa c) compreende duas lavagens sucessivas da primeira fase estacionária, cada uma tendo a função de remover da primeira coluna de cromatografia o tório-228 e os derivados do mesmo, exceto chumbo, capazes de ser retidos na primeira coluna de cromatografia, mas também de preparar a primeira fase estacionária para ser colocada em contato com a solução aquosa (A3).
[032] Neste caso, a etapa c) compreende uma primeira lavagem da primeira fase estacionária (20) com a fase aquosa (A2) possuindo um pH entre pH1 e pH2, mas maior do que o pH da fase aquosa (A1) e uma segunda fase estacionária (20) com uma solução aquosa (A2’) possuindo um pH entre pH1 e pH2 mas maior do que o pH da solução aquosa (A2).
[033] De acordo com a invenção, a solução aquosa (A3), que é utilizada na etapa d), é vantajosamente uma solução aquosa que compreende um agente complexante de chumbo.
[034] Este agente complexante pode ser selecionado particularmente a partir de íons citrato, oxalato ou acetato. Também pode consistir em glicina ou um ácido aminopolicarboxílico, tal como o ácido etilenodiaminotetracético (ou EDTA), ou um sal do mesmo, tal como um sal de sódio. É preferível que esta solução seja uma solução aquosa de um citrato, um oxalato ou um acetato de amônio ou sódio cujo pH está entre 5 e 9 e, melhor ainda, entre 5 e 7.
[035] Considerando que, como qualquer coluna de cromatografia, a primeira coluna de cromatografia tem uma primeira e uma segunda extremidade opostas uma à outra, as soluções aquosas (A1) e (A2) são circuladas nesta coluna a partir da primeira extremidade da mesma para a segunda extremidade da mesma, enquanto a solução aquosa (A3) é preferencialmente circulada na direção oposta, isto é, da segunda extremidade da coluna para a primeira extremidade da mesma.
[036] No caso em que a solução aquosa (A4) tem um pH maior do que pH4, então o método vantajosamente compreende ainda, entre as etapas d) e e), uma acidificação da solução aquosa (A4) para trazer o pH da mesma para um valor entre pH3 e pH4. Obviamente, quando o material da segunda fase estacionária é idêntico ao da primeira fase estacionária e quando a solução aquosa (A4) tem um pH maior que pH2, a acidificação da solução aquosa (A4) visa trazer o pH da mesma para um valor entre pH1 e pH2.
[037] Esta acidificação pode ser realizada simplesmente adicionando ácido à solução aquosa (A4).
[038] No entanto, dentro do escopo da invenção, é preferível acidificar a solução aquosa (A4) submetendo a primeira fase estacionária a pelo menos uma lavagem com uma solução aquosa ácida (A7) e adicionando toda ou parte da solução aquosa desta lavagem à solução aquosa (A4).
[039] O volume da solução aquosa (A7) e a concentração de ácido da mesma são, portanto, vantajosamente selecionados de modo que a adição de toda ou parte da solução aquosa (A7) à solução aquosa (A4) torna possível, por si só, trazer o pH da solução aquosa (A4) para um valor entre pH3 e pH4 ou entre pH1 e pH2 quando o material da segunda fase estacionária é idêntico ao da primeira fase estacionária e, ainda melhor, para um valor de pH igual ou substancialmente igual ao valor de pH da solução aquosa (A1).
[040] A solução aquosa (A7) é preferencialmente circulada na primeira coluna de cromatografia a partir da segunda extremidade desta coluna para a primeira extremidade da mesma.
[041] Como afirmado acima, a etapa f) compreende pelo menos uma lavagem da segunda fase estacionária com uma solução aquosa ácida (A5).
[042] Aqui também, é preferível que esta lavagem, além de remover da segunda coluna de cromatografia e, particularmente, do volume intersticial da segunda fase estacionária, os traços de tório-228 e dos derivados do mesmo, exceto chumbo, passíveis de terem sido retidos na segunda coluna de cromatografia na etapa e) acima, torne possível preparar a segunda fase estacionária para ser colocada em contato com a solução aquosa (A6) que, como a solução aquosa (A3), possui um pH maior que o limite superior da faixa de pHs - e, portanto, uma acidez menor que o limite inferior da faixa de acidez - para a qual o chumbo é retido pelo material da segunda fase estacionária quando está presente em uma solução aquosa ácida.
[043] Por esta razão, embora a lavagem da etapa f) possa ser realizada com uma solução aquosa (A5) que tem o mesmo pH da solução aquosa (A4), é preferível que seja realizada com uma solução aquosa (A5) que, embora tenha um pH entre pH3 e pH4, tem um pH maior do que o da solução aquosa (A4).
[044] Como a etapa c), a etapa f) compreende de preferência duas lavagens sucessivas da segunda fase estacionária, ou seja, uma primeira lavagem que é realizada com a solução aquosa (A5) possuindo um pH entre pH3 e pH4, mas de pH maior do que o pH da fase aquosa (A4) e uma segunda lavagem que é realizada com uma solução aquosa ácida (A5’) que, embora tenha um pH entre pH3 e pH4, tem um pH maior do que o da solução aquosa (A5).
[045] A solução aquosa (A6), que é utilizada na etapa g), é vantajosamente uma solução aquosa compreendendo um agente complexante de chumbo.
[046] Como acima, este agente complexante pode ser selecionado a partir de íons citrato, oxalato ou acetato, glicina ou ácidos aminopolicarboxílicos (como EDTA) e os sais destes ácidos.
[047] Aqui também, é preferido que esta solução seja uma solução aquosa de um citrato, um oxalato ou um acetato de amônio ou sódio, em que o pH está entre 5 e 9, sendo dada preferência particular a um pH entre 5 e 7.
[048] Além disso, a solução aquosa (A6) é preferencialmente circulada na segunda coluna de cromatografia na direção oposta daquela em que as soluções aquosas (A4) acidificadas e (A5) são circuladas.
[049] Em uma implementação preferida da invenção, a primeira e a segunda fases estacionárias são feitas de um material de fase estacionária que retém o chumbo por extração e, mais especificamente, feitas de um material que compreende um suporte sólido impregnado com uma solução compreendendo um éter coroa como um extratante e, em particular, um diciclohexano-18-coroa-6 ou dibenzo-18-coroa-6, em que os grupos ciclo-hexila ou benzila são substituídos por um ou mais grupos alquila C1 a C12 de cadeia linear ou ramificada, em um diluente orgânico não miscível com água, normalmente um álcool de hidrocarboneto de cadeia longa, ou seja, C 8 ou mais.
[050] Mais preferencialmente, é usado um material de fase estacionária que compreende 4,4’(5’)-di-terc-butilciclohexano-18-coroa-6 como um extratante, de preferência em solução em isodecanol.
[051] Este tipo de material de fase estacionária está particularmente disponível na forma de partículas empacotadas em garrafas, mas também na forma de colunas cromatográficas prontas para uso, ou cartuchos, das empresas Triskem International e Eichrom Technologies, Inc.
sob a marca registrada Pb Resin.
[052] Tal material de fase estacionária retém chumbo quando está em um meio ácido, por exemplo nítrico ou clorídrico, em valores de pH normalmente menores ou iguais a 2.
[053] No entanto, dentro do escopo da invenção, é preferido que a solução aquosa (A1), que é usada na etapa b), seja uma solução que compreende ácido nítrico, vantajosamente a uma taxa de 1 mol/l a 2 mol/l de ácido nítrico e, melhor ainda, a uma taxa de 2 mol/l de ácido nítrico.
[054] É também preferido que as outras soluções aquosas ácidas utilizadas no método compreendam, também, ácido nítrico.
[055] Nesse caso: - se a etapa c) compreender apenas uma única lavagem, então a solução aquosa (A2) tem preferencialmente uma concentração de ácido nítrico que é pelo menos igual a 0,01 mol/l mas inferior a 1 mol/l; enquanto - se a etapa c) compreende duas lavagens, então: * a solução aquosa (A2) tem, de preferência, uma concentração de ácido nítrico que é pelo menos igual a 0,5 mol/l, mas menor que 1 mol/l, uma concentração de 0,5 mol/l sendo particularmente preferida, e * a solução aquosa (A2’) tem, de preferência, uma concentração de ácido nítrico pelo menos igual a 0,01 mol/l, mas inferior a 0,5 mol/l, uma concentração de 0,1 mol/l sendo particularmente preferida.
[056] De preferência, a fase aquosa (A4), que é usada na etapa f), compreende, como a fase aquosa (A1), de 1 mol/l a 2 mol/l e, ainda melhor, 2 mol/l de ácido nítrico.
[057] Além disso: - se a etapa f) compreender apenas uma única lavagem, então a solução aquosa (A5) tem preferencialmente uma concentração de ácido nítrico que é pelo menos igual a 0,01 mol/l mas inferior a 1 mol/l; enquanto - se a etapa f) compreende duas lavagens, então: * a solução aquosa (A5) tem, de preferência, uma concentração de ácido nítrico que é pelo menos igual a 0,5 mol/l, mas menor que 1 mol/l, uma concentração de 0,5 mol/l sendo particularmente preferida, e * a solução aquosa (A5’) tem, de preferência, uma concentração de ácido nítrico pelo menos igual a 0,01 mol/l, mas inferior a 0,5 mol/l, uma concentração de 0,1 mol/l sendo particularmente preferida.
[058] No que diz respeito às soluções aquosas (A3) e (A6), elas consistem preferencialmente em soluções aquosas de um citrato, um oxalato ou um acetato de amônio ou sódio, cujo pH é pelo menos igual a 5 de modo a permitir que os íons citrato, oxalato ou acetato exerçam seus poderes complexantes em relação ao chumbo-212 e, assim, facilitar a eluição do mesmo da primeira e da segunda fase estacionária, respectivamente, e no máximo igual a 9, sendo dada preferência particular a um pH entre 5 e 7.
[059] Vantajosamente, o tório-228 e os derivados do mesmo estão em equilíbrio radioativo na solução aquosa (A1).
[060] No caso em que se busca otimizar a atividade específica do chumbo-212 a ser produzido, é possível prever, antes da etapa a), uma etapa destinada à remoção do chumbo-208, que termina a cadeia de desintegração do tório-232 e é susceptível de ser acumulado na solução aquosa (A1) como um isótopo estável de chumbo.
[061] Neste caso, esta etapa compreende uma circulação da solução aquosa (A1) em uma coluna de cromatografia compreendendo uma fase estacionária que retém seletivamente o chumbo quando o tório-228 e os derivados do mesmo estão em uma solução aquosa ácida, e uma coleta da solução aquosa (A1) tendo circulado na coluna de cromatografia.
[062] É então simplesmente necessário permitir que o chumbo- 212 se restaure por decaimento do rádio-224 presente na solução aquosa (A1) para poder prosseguir para a etapa a), o que envolve esperar cerca de 48 horas antes de prosseguir para a etapa a).
[063] De acordo com a invenção, a fase estacionária usada para remover o chumbo-208 da fase aquosa (A1) pode consistir no mesmo material que a primeira e segunda fases estacionárias ou de um material diferente. No entanto, com o objetivo de reduzir o número de diferentes materiais de fase estacionária usados, é preferível que o material constituinte da fase estacionária usado para remover o chumbo-208 da fase aquosa (A1) seja o mesmo material que forma a primeira e a segunda fases estacionárias.
[064] Além das vantagens já mencionadas, o método compreende a vantagem de poder ser implementado sem a utilização de ácido clorídrico, que é o ácido presente nas soluções aquosas ácidas utilizadas nos exemplos das referências [1] e [2]. É, de fato, vantajoso evitar o uso de ácido clorídrico, pois é um ácido altamente corrosivo que danifica a longo prazo o equipamento onde a produção de chumbo-212 é implementada.
[065] Outras características e vantagens do método de acordo com a invenção surgirão na leitura da seguinte descrição suplementar e que se refere a uma implementação preferida deste método.
[066] Obviamente, esta implementação preferida é apenas dada a título de ilustração da matéria-objeto da invenção e de forma alguma representa uma restrição a esta matéria-objeto.
[067] A Figura 1, previamente descrita, representa a cadeia de desintegração radioativa do tório-232.
[068] A Figura 2 representa esquematicamente as diferentes etapas de uma implementação preferida do método de acordo com a invenção.
[069] É feita referência à Figura 2 que representa esquematicamente as diferentes etapas, referenciadas 1 a 7, de uma implementação preferida do método de acordo com a invenção.
[070] Nesta implementação, o método compreende as seguintes etapas:
1. carregar uma primeira coluna de cromatografia, referenciada (10), cuja fase estacionária, referenciada (20), consiste em partículas de Pb ResinTM com uma solução aquosa de ácido nítrico (A1), que compreende tório- 228 e os derivados do mesmo, de preferência em equilíbrio radioativo, para fixar o chumbo-212 contido nesta solução na fase estacionária (20);
2. duas lavagens sucessivas da fase estacionária (20) com duas soluções aquosas de ácido nítrico (A2) e (A2’), de concentração decrescente, para remover da coluna (10) os radioisótopos diferentes de chumbo-212 capazes de ter sido retidos na coluna (10) na etapa anterior durante a preparação da fase estacionária (20) para ser colocada em contato, na etapa seguinte, com uma solução aquosa de pH superior;
3. eluir o chumbo-212 da fase estacionária (20) por meio de uma solução aquosa de acetato de amônio (A3) e coletar em um recipiente, referenciado (30), tal como um béquer, balão ou similar, o eluato, ou solução aquosa (A4), compreendendo chumbo- 212;
4. lavar a fase estacionária (20) com uma solução aquosa de ácido nítrico (A7) e coletar a solução resultante desta lavagem no recipiente
(30) para acidificar o eluato presente neste recipiente;
5. carregar uma segunda coluna de cromatografia, referenciada (40), cuja fase estacionária, referenciada (50), consiste em partículas de Pb ResinTM, com a mistura eluato/solução de lavagem, ou solução aquosa acidificada (A4), presente no recipiente (30) para fixar o chumbo-212 contido nesta mistura na fase estacionária (50);
6. duas lavagens sucessivas da fase estacionária (50) com duas soluções aquosas de ácido nítrico (A5) e (A5’), de concentração decrescente, para remover da coluna (40) os traços de radioisótopos diferentes de chumbo- 212 capazes de ter sido retidos na coluna (40) na etapa anterior enquanto se prepara a fase estacionária (50) para ser colocada em contato, na etapa seguinte, com uma solução aquosa de pH superior; e
7. eluir o chumbo-212 da fase estacionária (50) por meio de uma solução aquosa de acetato de amônio (A6) e coletar em um recipiente, referenciado (60), o eluato compreendendo o chumbo-212.
[071] Todas estas etapas, que são detalhadas a seguir, são realizadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura de 20 °C a 25 °C.
[072] Além disso, todas as soluções utilizadas são preferencialmente de grau OptimaTM ou preparadas usando reagentes de grau OptimaTM ou “de grau de metais traço”.
ETAPA 1
[073] A coluna de cromatografia (10) é uma coluna que tem, por exemplo, um volume de leito (ou BV) variando de 0,104 ml a 1,25 ml e que é preenchida com partículas de Pb ResinTM (entre 50 µm e 100 µm de tamanho), por exemplo a uma taxa de 42 mg a 500 mg de partículas de acordo com o BV da coluna.
[074] A uma acidez entre 0,01 mol/l e 10 mol/l de ácido nítrico, a
Pb ResinTM retém chumbo, independentemente dos seus isótopos (212Pb e 208Pb), mas não retém tório-228 ou os derivados do mesmo, exceto chumbo e, particularmente, rádio, independentemente dos seus isótopos.
[075] Sua afinidade pelo chumbo é, entretanto, ideal para concentrações de ácido nítrico entre 1 mol/l e 2 mol/l.
[076] O carregamento da coluna (10) é realizado circulando nesta coluna vários BVs de solução aquosa (A1), que compreende: - tório-228 e os derivados do mesmo, de preferência em equilíbrio radioativo, e notavelmente rádio-224, que é resultante da desintegração radioativa de tório-228, e chumbo-212, que é resultante da desintegração radioativa de rádio-224; e - ácido nítrico, de preferência a uma taxa de 1 mol/l a 2 mol/l e, melhor ainda, de 2 mol/l para obter, em vista do acima, uma retenção ideal de chumbo-212 na fase estacionária (20).
[077] A solução aquosa (A1) é circulada na coluna (10) a uma taxa de fluxo que está preferencialmente entre 0,5 BV/min e 2 BVs/min.
[078] Para um BV de 0,104 ml a 1,25 ml, o volume de solução aquosa (A1) usado está vantajosamente entre 80 ml e 400 ml, enquanto a atividade de tório-228 nesta solução está entre 2 mCi e 11 mCi.
ETAPA 2
[079] Como afirmado acima, esta etapa consiste em submeter a fase estacionária (20) a duas lavagens sucessivas, cada uma com a função de: - remover da coluna (10) e notavelmente do volume intersticial da fase estacionária (20) os radioisótopos diferentes de chumbo-212 e, em particular, tório-228 e rádio-224, capazes de ter sido retidos na coluna (10) na etapa 1 acima, e - preparar a fase estacionária (20) para ser colocada em contato com a solução aquosa de sal de amônio que é usada na etapa 3 a seguir para eluir o chumbo-212 e, assim, facilitar esta eluição.
[080] Por esta razão, as soluções aquosas (A2) e (A2’) utilizadas para essas lavagens são duas soluções de ácido nítrico, mas a solução aquosa (A2), que é usada para a primeira lavagem, tem uma acidez inferior à da solução aquosa (A1) usada para fixar o chumbo-212 na fase estacionária na etapa 1 acima, enquanto a solução aquosa (A2’), que é usada para a segunda lavagem, tem, por sua vez, uma acidez inferior à da solução aquosa (A2).
[081] As acidezes das soluções aquosas (A2) e (A2’) devem, no entanto, ser selecionadas de modo a evitar uma eluição de chumbo-212 nesta fase do método.
[082] Assim: - a solução aquosa (A2) compreende de preferência pelo menos 0,5 mol/l, mas menos do que 1 mol/l de ácido nítrico e, ainda melhor, 0,5 mol/l de ácido nítrico, enquanto - a solução aquosa (A2’) compreende de preferência pelo menos 0,01 mol/l, mas menos do que 0,5 mol/l de ácido nítrico e, ainda melhor, 0,1 mol/l de ácido nítrico.
[083] O número de BVs usado é, por exemplo, 20 BVs para a solução aquosa (A2) e 10 BVs para a solução aquosa (A2’).
[084] No que diz respeito às taxas de circulação das soluções aquosas (A2) e (A2’) na coluna (10), é, por exemplo, 1,6 BV/min para ambas as soluções.
ETAPA 3
[085] A eluição do chumbo-212 da fase estacionária (20) é realizada circulando na coluna (10) vários BVs da solução aquosa de acetato de amônio (A3), na direção oposta daquela em que o carregamento da etapa 1 acima e as lavagens da etapa 2 acima foram realizados.
[086] O pH da solução aquosa (A3) é pelo menos igual a 5 para os íons de acetato serem capazes de exercer seu poder complexante em relação ao chumbo-212, mas é de preferência no máximo igual a 7 para evitar ter que usar, na etapa 4 a seguir, um número excessivamente grande de BVs de solução aquosa (A7) para acidificar o eluato.
[087] Idealmente, são usados 25 BVs de uma solução aquosa (A3) compreendendo 0,4 mol/l de acetato de amônio de pH igual a 6,5 que é circulada na coluna (10) a uma taxa de 1,6 BV/min.
ETAPA 4
[088] A lavagem da fase estacionária (20) prevista nesta etapa serve não só para lavar a coluna (10) mas também para acidificar o eluato, ou solução aquosa (A4), coletado na etapa anterior com vista à realização da etapa 5 a seguir.
[089] Assim, esta lavagem é realizada circulando na coluna (10), também na direção oposta àquela em que o carregamento da etapa 1 acima e as lavagens da etapa 2 acima foram realizados, vários BVs da solução aquosa de ácido nítrico (A7) e coletando a solução resultante desta lavagem no recipiente (30) em que o eluato foi coletado na etapa 3 acima. Esta coleta é vantajosamente realizada sob agitação de modo que a solução da lavagem seja misturada com o eluato à medida que sai da coluna (10).
[090] O número de BVs da solução aquosa (A7) usado para esta lavagem e a concentração de ácido nítrico desta solução são vantajosamente selecionados de modo a obter uma mistura de eluato/solução de lavagem, ou solução aquosa acidificada (A4), em que a concentração de ácido nítrico tornará possível fixar de forma ideal o chumbo-212 contido nesta mistura na fase estacionária (50) usada na etapa 5 a seguir ou, em outras palavras, uma solução aquosa acidificada (A4) compreendendo de 1 mol/l a 2 mol/l de ácido nítrico.
[091] Normalmente, de 10 BVs a 20 BVs de uma solução aquosa
(A7) compreendendo de 2 mol/l a 4 mol/l de ácido nítrico são usados.
[092] Assim, por exemplo, para um eluato obtido com 25 BVs de uma solução aquosa (A3) compreendendo 0,4 mol/l de acetato de amônio, 15 BVs de uma solução aquosa (A7) compreendendo 3 mol/l de ácido nítrico foram considerados perfeitamente adequados.
[093] A taxa de circulação da solução aquosa (A7) na coluna (10) é, por exemplo, 1,6 BV/min.
[094] Se necessário, antes de prosseguir para a próxima etapa, a concentração de ácido nítrico da solução acidificada (A4) pode ser ajustada pela adição de ácido nítrico se for pretendido ajustar esta concentração para cima ou pela adição de água ultrapura (resistividade: 18,2 MΩ.cm a 25 °C) se for pretendido ajustar para baixo.
ETAPA 5
[095] O chumbo-212 presente na solução aquosa acidificada (A4) ainda não atende ao critério de pureza radiológica exigido para uso médico.
[096] Assim, a etapa 5 consiste em carregar mais uma vez uma coluna de cromatografia preenchida com partículas de Pb ResinTM com esta solução com o objetivo de purificar ainda mais o chumbo-212, principalmente no que diz respeito aos traços de tório-228 e rádio-224 ainda presentes na solução aquosa acidificada (A4).
[097] A coluna de cromatografia (40), que é utilizada para este fim, pode ser uma coluna totalmente idêntica à coluna (10), com o mesmo volume de leito e a mesma quantidade de massa de partículas de Pb ResinTM.
[098] No entanto, como se vê na Figura 2, é preferível usar uma coluna (40) com dimensões notavelmente menores do que as da coluna (10) com vista a acompanhar a purificação do chumbo-212 com uma concentração deste chumbo.
[099] Assim, é particularmente possível usar uma coluna (40) em que o BV e a massa das partículas de Pb ResinTM são de 4 a 7 vezes menores do que as da coluna (10).
[0100] O carregamento da fase estacionária (50) com a solução aquosa acidificada (A4) é realizado circulando esta solução na coluna (40) a uma taxa de fluxo que está de preferência entre 0,5 BV/min e 2 BVs/min.
ETAPA 6
[0101] As duas lavagens fornecidas nesta etapa têm as mesmas funções que aquelas fornecidas na etapa 2 acima, a saber: - remover da coluna (40) e notavelmente do volume intersticial da fase estacionária (50) os traços de radioisótopos diferentes de chumbo-212 e, em particular, de tório-228 e de rádio-224, capazes de ter sido retidos na coluna (40) na etapa 5 acima, e - preparar a fase estacionária (50) para ser colocada em contato com a solução aquosa de acetato de amônio (A6) que é usada na etapa 7 a seguir para eluir o chumbo-212 e, assim, facilitar esta eluição.
[0102] Por esta razão, elas são preferencialmente realizadas com soluções aquosas de ácido nítrico (A5) e (A5’), respectivamente da mesma concentração que as soluções aquosas (A2) e (A2’) usadas na etapa 2 acima e sob condições semelhantes às descritas para esta etapa 2.
ETAPA 7
[0103] Como a eluição do chumbo-212 da fase estacionária (20), a eluição do chumbo-212 da fase estacionária (50) é realizada circulando na coluna (40) vários BVs de uma solução aquosa de acetato de amônio (A6), de pH pelo menos igual a 5 e, ainda melhor, entre 5 e 7, tal como uma solução compreendendo 0,4 mol/l de acetato de amônio (pH = 6,5) que é circulada na coluna (40) a uma taxa de fluxo, por exemplo, de 2 BVs/min.
[0104] As frações de eluato coletadas durante esta eluição são preferencialmente mantidas de acordo com a aplicação médica para a qual o chumbo-212 se destina.
[0105] Assim, é possível manter apenas as frações de eluato mais ricas em chumbo-212 para obter uma solução aquosa concentrada em chumbo-212, pois é possível manter todas as frações de eluato, mas ao custo de uma diluição do chumbo-212.
[0106] O método de acordo com a invenção foi implementado de acordo com a forma de realização descrita acima usando: - Etapa 1: uma coluna (10) de BV igual a 0,63 ml, contendo 255 mg de partículas de Pb ResinTM e em que 275 BVs de uma solução aquosa (A1) compreendendo 6,1 mCi de tório-228 e 2 mol/l de ácido nítrico foram circulados, a uma taxa de fluxo de 1 ml/min; - Etapa 2: 20 BVs de uma solução aquosa (A2) compreendendo 0,5 mol/l de ácido nítrico, a uma taxa de fluxo de 1 ml/min, então 10 BVs de uma solução aquosa (A2’) compreendendo 0,1 mol/l de ácido nítrico, a uma taxa de fluxo de 1 ml/min; - Etapa 3: 25 BVs de uma solução aquosa (A3) de pH igual a 6,5 e compreendendo 0,4 mol/l de acetato de amônio, a uma taxa de fluxo de 1 ml/min; - Etapa 4: 15 BVs de uma solução aquosa (A7) compreendendo 3 mol/l de ácido nítrico, a uma taxa de fluxo de 1 ml/min; - Etapa 5: uma coluna (40) de BV igual a 0,104 ml, contendo 52 mg de partículas de Pb ResinTM e em que a solução aquosa acidificada (A4) obtida no final da etapa 4 - que é equivalente a 220 BVs de solução aquosa para a coluna (40) considerando o BV desta coluna – foi circulada a uma taxa de fluxo de 0,2 ml/min; - Etapa 6: 20 BVs de uma solução aquosa (A5) compreendendo 0,5 mol/l de ácido nítrico, a uma taxa de fluxo de 1 ml/min, então 10 BVs de uma solução aquosa (A5’) compreendendo 0,1 mol/l de ácido nítrico, a uma taxa de fluxo de 0,2 ml/min; - Etapa 7: 40 BVs de uma solução aquosa (A6) de pH igual a 6,5 e compreendendo 0,4 mol/l de acetato de amônio, a uma taxa de fluxo de 0,2 ml/min.
[0107] Uma solução aquosa foi assim obtida compreendendo chumbo-212 com uma pureza radiológica pelo menos igual a 99,99% em relação ao tório-228 e pelo menos igual a 99,95% em relação ao rádio-224, ou seja, uma pureza radiológica que é equivalente à obtida nas referências [1] e
[2].
[0108] Esta pureza radiológica foi determinada medindo as atividades de chumbo-212, tório-228 e rádio-224 por espectrometria γ e aplicando as fórmulas: Pureza de chumbo-212 em relação ao tório-228 = [atividade de 212Pb/(atividade de 212Pb + atividade de 228Th)] x 100; Pureza de chumbo-212 em relação ao rádio-224 = [atividade de 212Pb/(atividade de 212Pb + atividade de 224Ra)] x 100.
[1] WO-A-2013/174949
[2] WO-A-2017/093069
Claims (21)
1. MÉTODO PARA PRODUZIR CHUMBO-212 a partir de uma solução aquosa ácida (a1) compreendendo tório-228 e derivados do mesmo, caracterizado por compreender as seguintes etapas sucessivas: - uma purificação do chumbo-212 presente na solução aquosa (A1), cuja purificação compreende as seguintes etapas: a) fornecer uma primeira coluna de cromatografia (10) compreendendo uma primeira fase estacionária (20) que retém seletivamente o chumbo em relação ao tório e ao rádio quando o tório-228 e os derivados do mesmo estão em uma solução aquosa ácida possuindo um pH entre um primeiro valor de pH, pH1, e um segundo valor de pH, pH2, maior que pH1; b) carregar a primeira coluna de cromatografia (10) com a solução aquosa (A1), a solução aquosa (A1) possuindo um pH entre pH1 e pH2; c) pelo menos uma lavagem da primeira fase estacionária (20) com uma solução aquosa ácida (A2) possuindo um pH entre pH1 e pH2; d) eluir o chumbo-212 da primeira fase estacionária (20) com uma solução aquosa (A3) possuindo um pH maior que pH2, pelo que uma solução aquosa (A4) compreendendo chumbo-212 é obtida; então - uma purificação do chumbo-212 presente na solução aquosa (A4), cuja purificação compreende as seguintes etapas: e) carregar uma segunda coluna de cromatografia (40) com a solução aquosa (A4), a segunda coluna de cromatografia compreendendo uma segunda fase estacionária (50) que retém seletivamente o chumbo em relação ao tório e ao rádio quando o tório-228 e os derivados do mesmo estão em uma solução aquosa ácida possuindo um pH entre um primeiro valor de pH, pH3, e um segundo valor de pH, pH4, maior do que pH3; f) pelo menos uma lavagem da segunda fase estacionária (50) com uma solução aquosa ácida (A5) possuindo um pH entre pH3 e pH4; e g) eluir o chumbo-212 da segunda fase estacionária (50) com uma solução aquosa (A6) possuindo um pH maior que pH4.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela solução aquosa (A2) possuir um pH maior do que o pH da solução aquosa (A1).
3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pela etapa c) compreender uma primeira lavagem da primeira fase estacionária (20) com a solução aquosa (A2) e uma segunda lavagem da primeira fase estacionária (20) com uma solução aquosa (A2’) possuindo um pH entre pH1 e pH2, mas maior do que o pH da solução aquosa (A2).
4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelas soluções aquosas (A3) e (A6) serem soluções aquosas compreendendo um agente complexante de chumbo.
5. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela primeira coluna de cromatografia (10) possuir uma primeira e uma segunda extremidade opostas uma à outra, as soluções aquosas (A1) e (A2) são circuladas na primeira coluna de cromatografia a partir da primeira extremidade para a segunda extremidade e a solução aquosa (A3) é circulada na primeira coluna de cromatografia a partir da segunda extremidade para a primeira extremidade.
6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender ainda, entre a etapa d) e a etapa e), uma acidificação da solução aquosa (A4) para trazer o pH da solução aquosa (A4) para um valor entre pH3 e pH4.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela acidificação da solução aquosa (A4) compreender pelo menos uma lavagem da primeira fase estacionária (20) com uma solução aquosa ácida
(A7) e uma adição de toda ou parte da solução aquosa resultante da lavagem para a solução aquosa (A4).
8. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pela solução aquosa (A5) possuir um pH maior que o pH da solução aquosa (A4).
9. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pela etapa f) compreender uma primeira lavagem da segunda fase estacionária (50) com a solução aquosa (A5) e uma segunda lavagem da segunda fase estacionária (50) com uma solução aquosa (A5’) possuindo um pH entre pH3 e pH4, mas maior do que o pH da solução aquosa (A5).
10. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela segunda coluna de cromatografia (40) possuir uma primeira e uma segunda extremidade opostas uma à outra, as soluções aquosas (A4) e (A5) são circuladas na segunda coluna de cromatografia a partir da primeira extremidade para a segunda extremidade e a solução aquosa (A6) é circulada na segunda coluna de cromatografia a partir da segunda extremidade para a primeira extremidade.
11. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pela primeira e/ou segunda fases estacionárias (20, 50) serem feitas de um material que compreende um suporte sólido impregnado com uma solução compreendendo um éter coroa em um diluente orgânico não miscível com água.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo éter coroa ser um diciclohexano-18-coroa-6 ou um dibenzo-18-coroa-6, em que os grupos ciclo-hexila ou benzila são substituídos por um ou mais grupos alquila C1 a C12 de cadeia linear ou ramificada.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo éter coroa ser 4,4’(5’)-di-terc-butilciclohexano-18-coroa-6 e o diluente orgânico ser isodecanol.
14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelas soluções aquosas (A1) e (A4) compreenderem de 1 mol/l a 2 mol/l de ácido nítrico.
15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pela solução aquosa (A2) compreender pelo menos 0,01 mol/l de ácido nítrico e menos de 1 mol/l de ácido nítrico.
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pela solução aquosa (A2) compreender pelo menos 0,5 mol/l de ácido nítrico e menos de 1 mol/l de ácido nítrico e a etapa c) compreender uma primeira lavagem da primeira fase estacionária (20) com a solução aquosa (A2) e uma segunda lavagem da primeira fase estacionária (20) com uma solução aquosa (A2’) compreendendo pelo menos 0,1 mol/l de ácido nítrico e menos de 0,5 mol/l de ácido nítrico.
17. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pela solução aquosa (A5) compreender pelo menos 0,1 mol/l de ácido nítrico e menos de 1 mol/l de ácido nítrico.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pela solução aquosa (A5) compreender pelo menos 0,5 mol/l de ácido nítrico e menos de 1 mol/l de ácido nítrico e a etapa f) compreender uma primeira lavagem da segunda fase estacionária (50) com a solução aquosa (A5) e uma segunda lavagem da segunda fase estacionária (50) com uma solução aquosa (A5’) compreendendo pelo menos 0,01 mol/l de ácido nítrico e menos de 0,5 mol/l de ácido nítrico.
19. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelas soluções (A3) e (A6) serem soluções aquosas de um citrato, um oxalato ou um acetato de amônio ou sódio possuindo um pH pelo menos igual a 5 e no máximo igual a 9.
20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo tório-228 e os derivados do mesmo estarem em equilíbrio radioativo na solução aquosa (A1).
21. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por compreender ainda, antes da etapa a), uma etapa de remoção do chumbo-208 presente na solução aquosa (A1), etapa essa que compreende uma circulação da solução aquosa (A1) em uma coluna de cromatografia compreendendo uma fase estacionária que retém seletivamente o chumbo quando o tório-228 e os derivados do mesmo estão em uma fase aquosa ácida e uma coleta da solução aquosa (A1) tendo circulado na coluna de cromatografia.
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