KR102283871B1 - 크로마토그래피를 이용한 무담체 홀뮴-166의 분리 방법, 분리 장치 및 이에 의하여 분리된 무담체 홀뮴-166 - Google Patents

크로마토그래피를 이용한 무담체 홀뮴-166의 분리 방법, 분리 장치 및 이에 의하여 분리된 무담체 홀뮴-166 Download PDF

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Abstract

본 발명은 크로마토그래피를 이용한 무담체 홀뮴-166의 분리 방법, 분리 장치 및 이에 의하여 분리된 무담체 홀뮴-166에 관한 것으로서, 구체적으로는 간접 생산방법에 의하여 분리된 홀뮴-166의 순도를 현저히 향상시킬 수 있는 무담체 홀뮴-166의 크로마토그래피를 이용한 분리 방법, 분리 장치 및 이에 의하여 분리된 무담체 홀뮴-166에 관한 것이다.

Description

크로마토그래피를 이용한 무담체 홀뮴-166의 분리 방법, 분리 장치 및 이에 의하여 분리된 무담체 홀뮴-166{Method of separating carrier-free holmium-166 using chromatography, apparatus therefor, and carrier-free holmium-166 separated thereby}
본 발명은 크로마토그래피를 이용한 무담체 홀뮴-166의 분리 방법, 분리 장치 및 이에 의하여 분리된 무담체 홀뮴-166에 관한 것으로서, 구체적으로는 간접 생산방법에 의하여 분리된 홀뮴-166의 순도를 현저히 향상시킬 수 있는 무담체 홀뮴-166의 크로마토그래피를 이용한 분리 방법, 분리 장치 및 이에 의하여 분리된 무담체 홀뮴-166에 관한 것이다.
방사성의약품 분야에서 란탄계열의 방사성동위원소는 주로 종양 치료에 이용되고 있으며 그 확장성이 늘어나는 추세에 있어 의학적으로 종양제거를 위한 외과적 수술없이 비침습적 방법으로 치료가 확대되고 있다.
그 중에서 반감기가 26.4시간인 홀뮴-166(Ho-166)은 베타선(Eav = 665.7keV)과 감마선(80.57keV)을 동시에 방출하는 핵종으로 진단과 치료가 동시에 가능한 잠재성이 큰 치료 후보 원소라고 할 수 있다.
Ho-166을 이용한 예는 다음과 같다. 국내에서는 금속배위성을 갖는 생체친화성 고분자(chitosan)를 이용하여 166Ho-chitosan 방사선의약품을 개발하였고 이를 간암 환자의 치료에 이용하였다. 해외에서는 방사성 면역 치료법과 방사성 색전 치료(radioembolization)로서의 연구가 수행되고 있으며 최근에는 Ho-166 microsphere가 기존 방사성 색전치료법인 Y-90 microsphere를 대체할 수 있을 것이라는 평가를 하고 있다
일반적으로 Ho-166의 생산 방법에는 165Ho(n,γ)반응 생산법과 164Dy의 중성자 이중 포획 생산법이 있다
165Ho 표적을 이용한 중성자 포획 생산법: 165Ho + n → 166Ho + 166mHo(미량)
164Dy 표적을 이용한 이중 포획 생산법: 164Dy +2n → 166Dy → 166Ho + β-
Ho-165 표적을 이용한 생산법은 Ho-166에 표적물질인 Ho-165가 혼재하게 된다. 이는 화학적 분리가 불가능하며, Ho-166 활용시 Ho-165도 같이 사용할 수밖에 없게 된다. 이러한 생산방법을 담체가 존재하는 생산방법이라고 한다. 그러나 Dy-164표적을 활용하면 최종적으로 생성되는 Ho-166과 Dy의 화학적 분리가 가능하므로 무담체 Ho-166을 생산할 수 있으며, 이 무담체 Ho-166은 의료적 가치가 높다고 볼 수 있다.
Dy-164에 이중중성자포획반응으로 생성되는 Ho-166은 아래와 같은 생성과정을 거치게 된다.
중성자포획 반응을 완결된 후 표적 내 존재하는 핵종은 주로 Dy-164, Dy-165, Dy-166, Ho-165, Ho-166m, Ho-166이 혼재하게 된다.
생성된 Dy-166은 반감기가 3.4일로서 딸핵종인 Ho-166이 되며, Ho-166은 반감기 26.4시간으로 베타선과 감마선을 방출하게 된다. 중성자 포획된 표적으로부터 무담체인 Ho-166을 얻기 위해서는 초기 표적에 혼재되어 있는 Ho-165 및 극미량 생성된 Ho-166m도 제거하여야 하며, 무담체 Ho-166을 얻기위해서는 일련의 분리과정이 필요하다.
따라서, 분리된 홀뮴-166에 혼합된 홀뮴-165 등 담체의 함량을 더욱 감소시킬 수 있는 분리 방법의 개발이 필요하다.
Dadachova, E., Lambrecht, R.M., Hetherington, E.L., Mirzadeh, S., & Knapp, F.F. Jr. (Dec 1994). Separation of carrier-free holmium-166 from neutron-irradiated dysprosium targets.　Analytical Chemistry (Washington), 66(23), 4272-4277.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 해결하고자 하는 과제는 분리된 홀뮴 내 목적하는 동위원소인 홀뮴-166 외 홀뮴-165 등 다른 동위원소의 함량을 현저히 감소시켜 순도 높은 무담체의 홀뮴-166을 얻을 수 있어 추가 분리 작업이 필요치 않은 무담체 홀뮴-166의 분리 방법, 그 장치 및 이로부터 얻어진 고순도의 무담체 홀뮴-166을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 1) 디스프로슘-164(Dy-164)에 중성자를 조사하여 형성된 제1 혼합물을 1차 크로마토그래피를 수행하여 디스프로슘과 홀뮴을 분리하는 제1 단계;
2) 상기 제1 단계에서 분리된 디스프로슘을 방사 평형이 이루어질 때까지 방치하여 홀뮴-166을 포함하는 제2 혼합물을 생성하는 제2 단계; 및
3) 상기 제2 혼합물을 2차 크로마토그래피를 수행하여 홀뮴-166을 수득하는 제3 단계;를 포함하는 무담체 홀뮴-166의 분리 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제1 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166, 홀뮴-165, 홀뮴-165m, 홀뮴-166 및 홀뮴-166m을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제1 단계에서 분리된 디스프로슘은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165 및 디스프로슘-166을 포함하는 혼합물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제2 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166 및 디스프로슘-166의 붕괴로 생성된 홀뮴-166을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제3 단계에서 분리된 디스프로슘을 다시 순차적으로 상기 제2 단계 및 제3 단계를 수행하여 홀뮴-166을 추가 수득할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제1 크로마토그래피 및 제3 크로마토그래피는 양이온 교환 수지를 고정상으로 하고, 킬레이트제(chelate agent), 암모늄(ammonium) 이온 및 아미늄(aminium) 이온을 포함하는 용리액을 이동상으로 하여 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제3 단계에서 분리된 홀뮴-166은 화학적 순도가 95%이상이며 방사화학적 순도가 98% 이상인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 과제를 해결하기 위하여, 디스프로슘-164에 중성자를 조사하여 형성된 제1 혼합물의 1차 크로마토그래피를 수행하여 디스프로슘과 홀뮴을 분리하는 제1 분리부;
상기 제1 분리부를 통해 분리된 디스프로슘을 방사 평형이 이루어질 때까지 방치하여 홀뮴-166을 포함하는 제2 혼합물을 생성하는 반응부; 및
상기 반응부를 통해 생성된 제2 혼합물의 2차 크로마토그래피를 수행하여 홀뮴-166을 수득하는 제2 분리부;
를 포함하는 무담체 홀뮴-166의 분리 장치를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제1 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166, 홀뮴-165, 홀뮴-165m, 홀뮴-166 및 홀뮴-166m을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제1 분리부에서 분리된 디스프로슘은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165 및 디스프로슘-166을 포함하는 혼합물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 제2 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166 및 디스프로슘-166의 붕괴로 생성된 홀뮴-166을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 제1 분리부 및 제2 분리부는 각각 양이온 교환 수지를 포함하는 컬럼을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 상술한 과제를 해결하기 위하여, 중성자 조사된 디스프로슘-164의 1차 크로마토그래피를 통하여 용출된 디스프로슘의 방사 평형으로 얻어진 혼합물의 2차 크로마토그래피를 통하여 수득되며,
화학적 순도가 95% 이상이며, 방사화학적 순도가 98%이상인 무담체 홀뮴-166을 제공한다.
본 발명에 따른 무담체 홀뮴-166 분리 방법에 의하면 종래의 직접 생산 방법에 의하거나, 간접 생산 방법에 의하더라도 1회의 크로마토그래피만으로 홀뮴-166을 분리해 내는 방법에 비하여 더욱 고순도의 무담체 홀뮴-166을 생산할 수 있어서, 이후 추가적인 분리 작업을 필요로 하지 않는 장점이 있다.
도 1은 디스프로슘-164에 중성자를 조사하여 발생 및 붕괴하는 방사성 동위 원소의 반응 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 무담체 홀뮴-166의 제조방법에서, 디스프로슘-164에 중성자를 조사하여 생성된 제1 혼합물을 양이온 교환 수지를 고정상으로 하는 제1 컬럼에서 킬레이트제, 암모늄, 아미늄 이온을 포함하는 용액을 이동상으로 하여 1차 크로마토그래피를 수행하여 얻어진 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 무담체 홀뮴-166의 제조방법에서, 상기 도 2의 1차 크로마토그래피에서 분리된 디스프로슘을 1일 이상 방치하여 방사 평형이 이루어진 제2 혼합물을 다시 양이온 교환 수지를 고정상으로 하는 제2 컬럼에서 킬레이트제, 암모늄, 아미늄 이온을 포함하는 용액을 이동상으로 하여 2차 크로마토그래피를 수행하여 얻어진 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 무담체 홀뮴-166의 분리 장치의 구조를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 5a는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 디스프로슘-164(Dy-164)에 중성자를 조사하여 형성된 제1 혼합물을 본 발명의 바람직한 일실시예에 따라 분리하기 전의 감마선 스펙트럼이다.
도 5b는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따라 분리 후 얻어진 무담체 홀뮴-166의 감마선 스펙트럼이다.
본 발명의 상세한 설명에 앞서, 본 명세서에서 사용된 용어의 의미를 정의한다.
본 명세서에서, "무담체"는 해당 핵종의 화학적 순도가 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상인 것을 의미한다.
본 명세서에서, "화학적 순도"는 방사성 동위 원소를 포함하는 혼합물 내에서 해당 핵종의 몰분율을 의미한다.
본 명세서에서, "방사화학적 순도"는 방사성 동위 원소를 포함하는 혼합물 내에서 상기 혼합물의 총 방사능에 대한 해당 핵종의 방사능의 백분율을 의미한다.
이하, 본 발명을 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세하게 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래의 홀뮴-166 생산 방법에 따르면 홀뮴-165를 직접 타겟으로 하여 중성자를 조사하여 직접 홀뮴-166을 얻는 방법:
165Ho + n → 166Ho + 166mHo(미량)
또는 디스프로슘-164를 표적으로 하여 이중 중성자 포획 반응에 의하여 홀뮴-166을 간접적으로 생산하였으나,
164Dy +2n → 166Dy → 166Ho + β-
상기 직접 생산 방법에 의하여 홀뮴-166을 생산하는 경우, 표적물질인 홀뮴-165가 혼재되어 있어 분리가 곤란하다.
이중 중성자 포획방법에 의하여 홀뮴-166을 생산하는 경우에도 혼재된 홀뮴-165가 있어 여전히 담체의 제거 문제가 남아 있었다.
본 발명은 이를 해결하기 위하여, 이중 중성자 포획방법에 의하여 홀뮴-166을 생산하고 이를 크로마토그래피로 분리하되, 분리된 디스프로슘으로부터 2차 크로마토그래피를 수행하여 더욱 고순도의 홀뮴-166을 분리할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 홀뮴-166의 분리 방법은 하기와 같다.
제1 단계: 디스프로슘-164(Dy-164)에 중성자를 조사하여 형성된 제1 혼합물을 1차 크로마토그래피를 수행하여 디스프로슘과 홀뮴을 분리하는 단계
제2 단계: 상기 제1 단계에서 분리된 디스프로슘을 방사 평형이 이루어질 때까지 방치하여 홀뮴-166을 포함하는 제2 혼합물을 생성하는 단계
제3 단계: 상기 제2 혼합물을 2차 크로마토그래피를 수행하여 홀뮴-166을 수득하는 단계.
상기 제1 단계에서는 먼저 표적 물질인 디스프로슘-164에 중성자를 조사하여 이중 중성자 포획 반응을 수행한다. 이와 같이 반응을 수행하여 홀뮴이 생성된 혼합물을 제1 혼합물이라 하며, 제1 혼합물을 1차 크로마토그래피를 수행한다.
도 1은 디스프로슘-164에 중성자를 조사하는 경우 중성자 포획, 붕괴에 의하여 동위 원소가 변화하는 반응도를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 1을 참조하면, 상기 제1 혼합물에는 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166, 홀뮴-165, 홀뮴-165m, 홀뮴-166 및 극미량의 홀뮴-166m이 포함되어 있을 수 있다. 또한, 디스프로슘-165m 또한 포함되어 있을 수 있다.
상기 1차 크로마토그래피에서는 양이온 교환 수지가 고정상으로 채워진 제1 컬럼에서 크로마토그래피를 수행할 수 있으며, 이동상으로는 킬레이트제(chelate agent), 암모늄(ammonium) 이온 및 아미늄(aminium) 이온을 포함하는 용리액을 사용할 수 있다. 상기 용리액은 바람직하게는 증류수를 용매로 사용할 수 있다.
도 2는 상기 1차 크로마토그래피에 대한 크로마토그램을 나타낸 도면이다. 도 2를 참조하면 홀뮴이 먼저 용출되고 이어서 디스프로슘이 용출되었음을 알 수 있다. 그러나, 상기 홀뮴의 피크에는 홀뮴-166 뿐만 아니라 다른 동위원소인 홀뮴-165 와 극미량의 홀뮴-166m 또한 포함되어 있기 때문에 이를 취하지 않고, 디스프로슘을 취한다.
이 때, 상기 1차 크로마토그래피로부터 분리된 디스프로슘에는 디스프로슘-164, 디스프로슘-165 및 디스프로슘-166이 포함되어 있을 수 있다. 또한, 시간이 지남에 따라서 디스프로슘-166의 붕괴에 의하여 홀뮴-166이 생성될 수 있다.
다음 단계로서, 상기 1차 크로마토그래피로부터 분리된 디스프로슘을 방사 평형이 이루어질 때까지 방치하는 단계를 수행한다. 상기 디스프로슘은 적어도 1일 이상 방치하여야 하며, 1일 이상의 시간이 지났을 때, 디스프로슘-166의 붕괴로 인한 방사 평형에 의하여 홀뮴-166이 최적으로 생성되며, 이 때 디스프로슘과 생성된 홀뮴-166을 포함하는 혼합물을 제2 혼합물이라 칭한다.
상기 제2 혼합물에는 바람직하게는 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166 및 디스프로슘-166의 붕괴로 생성된 홀뮴-166이 포함되어 있을 수 있으며, 홀뮴의 다른 동위원소인 홀뮴-165 및 홀뮴-166m은 전체 홀뮴 중 포함 비율이 이론상으로는 0mol%, 실질적으로는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하에 해당하게 된다. 따라서, 상기 제2 혼합물을 다시 2차 크로마토그래피를 수행하는 경우 고순도의 무담체 홀뮴-166을 얻을 수 있다.
상기 제2 혼합물을 가지고 제3 단계에서는 2차 크로마토그래피를 수행한다.
상기 2차 크로마토그래피는 양이온 교환 수지를 고정상으로 채운 제2 컬럼을 통해서 수행할 수 있으며, 용리액으로는 바람직하게는 상기 1차 크로마토그래피에서 사용한 것과 동일한 용리액을 사용할 수 있다. 즉, 킬레이트제(chelate agent), 암모늄(ammonium) 이온 및 아미늄(aminium) 이온을 포함할 수 있다.
도 3은 2차 크로마토그래피에 대한 크로마토그램을 나타낸 도면이다. 도 3에서도 또한 홀뮴이 먼저 용출되고 이어서 디스프로슘이 용출되었음을 알 수 있다. 2차 크로마토그래피에에서 용출된 홀뮴에는 홀뮴-166 외의 다른 동위원소가 거의 포함되어 있지 않기 때문에 고순도의 홀뮴-166을 얻을 수 있다.
상기 제3 단계의 2차 크로마토그래피에서 수득된 홀뮴-166은 이어서 정제 과정을 거칠 수 있다.
이러한 정제 과정은 종래의 홀뮴-166 제조 방법에서 수행하는 일반적인 방법과 동일할 수 있다.
또한, 상기 제3 단계의 2차 크로마토그래피에서 분리된 디스프로슘은 다시 순차적으로 제2 단계 및 제3 단계를 수행하여 추가적으로 홀뮴-166을 수득할 수 있다.
이러한 반복 수행은 2~4회 가량 수행할 수 있다. 이에 의하여 동량의 표적 디스프로슘-164로부터 무담체 홀뮴-166의 생산량을 증가시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 1차 크로마토그래피와 2차 크로마토그래피는 각각 제1 컬럼 및 제2 컬럼에서 수행하되, 고정상과 이동상은 동일하게 사용할 수 있다. 분리 대상이 디스프로슘과 홀뮴으로 동일하기 때문이다.
상기 제1 컬럼에서의 1차 크로마토그래피는 종래의 홀뮴 분리 방법에서 용리액의 pH 조절을 위하여 킬레이트제와 함께 투입하였던 암모늄 이온(NH4 +)에 더하여, 하나 이상의 알킬기로 치환된 1차~4차 아미늄 이온(NR4 +, R은 각각 독립적으로 알킬기 또는 수소) 중 하나 이상을 포함함으로써 용리액의 극성도를 세밀하게 변화시킬 수 있다.
아미늄 이온을 더 포함하는 경우, 분리 컬럼의 이론 단수(theoretical plate)가 향상되어 디스프로슘과 홀뮴의 컬럼 내 머무름 시간(Retention time)을 증가시킬 수 있다. 이에 따라서 컬럼의 길이를 짧게 하면서도 종래의 크로마토그래피 분리 방법과 동등한 수준의 분리능을 구현할 수 있으며, 양이온 교환 수지의 사용량을 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
상기 아미늄 이온은 하기 화학식 1 로 표시되는 이온이거나, 고리에 질소 원자를 포함하는 5~30원자의 헤테로지방족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 2차~4차 아미늄 이온 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물일 수도 있다.
[화학식 1]
Figure 112021024322415-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 치환 또는 비치환된 C1~C8의 직쇄형(linear) 또는 분쇄형(branched)의 알킬기이고 나머지는 수소이되, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 동일 또는 상이한 것이다.
여기서, 치환된 알킬기라는 것의 의미는, 알킬기의 탄소 중 적어도 하나에 반응성 관능기가 결합된 것을 의미하며, 상기 반응성 관능기는 바람직하게는 친수성 관능기를 의미한다.
바람직하게는, 상기 친수성 관능기는 각각 독립적으로 히드록시기(hydroxyl group), 카르보닐기(Carbonyl group), 아민기(Amine group), 카르복시기(Carboxyl group), 에스터기(Ester group), 알콕시(Alkoxy group), 아미드기(Amide group), 이민기(Imine group), 옥심기(Oxime group), 싸이올기(Thiol group), 설파이드기(Sulfide group), 설폭사이드(Sulfoxide group), 싸이오케톤(Thioketone group) 및 싸이오에스터(Thioester group)로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
더욱 바람직하게는 히드록시기(hydroxyl group)을 의미한다.
컬럼 내의 홀뮴, 디스프로슘의 컬럼 머무름 시간은 용리액에 포함된 이온에 따라서, 암모늄 이온 < 1차 아미늄 이온 < 히드록시 1차 아미늄 이온 <2차 아미늄 이온 < 3차 아미늄 이온 < 4차 아미늄 이온의 경향성을 갖는다. 이는 컬럼의 분리 시간의 경향성과도 일치한다.
아민의 차수가 높아질수록, 즉 4차 아미늄 이온이 1차 아미늄 이온보다 물질 극성도가 낮기 때문에 양이온 교환 수지와의 평형관계에서 란탄족화합물이 양이온에 더 오래 머무르게 되어 결국 컬럼 머무름 시간이 길어지게 된다. 그러므로 높은 차수의 아미늄 이온을 포함하는 경우의 크로마토그래피는 낮은 차수의 아미늄 이온을 포함하는 용리액을 사용하는 경우에 비하여 용출 시간이 증가한다.
반대로 차수가 낮아질수록, 즉 암모늄 이온은 1차 아미늄 이온이나 4차 아미늄 이온에 비하여 물질 극성도가 높아 고정상인 양이온 교환 수지보다 이동상에 평형이 더 치우치게 되어 컬럼 머무름 시간이 줄어들게 된다.
홀뮴과 디스프로슘은 각각 고정상인 양이온 교환 수지와 이동상인 용리액과의 평형 관계 및 결합 친화도(binding affinity)가 상이하게 형성되어 결국 각각 이온에 대한 이론 단수가 형성되게 된다.
이동상의 아미늄 이온을 달리 하여 이동상에 변화를 주면 각각의 홀뮴과 디스프로슘은 용리액과 고정상 간의 평형관계와 결합친화도 변화를 유발하게 되어 분리능에 차이가 생긴다.
종래의 암모늄 이온만을 포함하는 용리액을 사용했을 때에 비하여 본 발명에 따른 홀뮴-166 분리 방법은 현저히 향상된 홀뮴 분리능을 갖는 장점이 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 아미늄 이온은 1차 아미늄 이온 또는 히드록시기 치환된 1차 아미늄 이온, 더욱 바람직하게는 탄소 수가 적은 알킬기로 치환된 1차 아미늄 이온이나 그 아민에 히드록시기가 치환된 아미늄 이온인 메틸아민 양이온, 에틸아민 양이온 및 에탄올 아민 양이온을 포함하는 것이 좋다.
이 경우, 높은 차수의 아미늄 이온을 포함하는 경우에 비하여 첫 용출 시간이 1시간 이내로 적당할 뿐만 아니라 1차 아민을 사용하는 경우의 분리능이 좋아지며 또한 루테튬과 이테르븀 간의 용출은 현저하게 구분되며, 용출 시간이 짧기 때문에 더욱 유리하다.
또한, 바람직하게는, 상기 킬레이트제는 C2~C12의 모노카르복시산(monocarboxylic acid), 디카르복시산(dicarboxylic acid), 트리카복시산(tricarboxylic acid) 또는 테트라카복시산(tetracarboxylic acid)에,
카르복시기 위 다른 친수성 관능기를 더 포함하는 화합물 또는 이들의 염일 수 있다.
예를 들어, 상기 킬레이트제는 2-HIBA(2-Hydroxyisobutyric acid) 3-HIBA(3-Hydroxybutyric acid), 3-히드록시프로판산, 타타르산(tartaric acid), 락트산(lactic acid), 시트르산(citric acid) 및 글리콜산(glycolic acid) 중에서 선택된 하나일 수 있다.
좀 더 바람직하게는 상기 킬레이트제는 2-HIBA일 수 있다. 2-HIBA를 킬레이트제로 사용하는 경우 그 구조상의 메탈이온과의 약한 킬레이트화물 형성이 잘되는 특징으로 인하여 다른 화합물에 비하여 분리와 제거가 쉽게 진행할 수 있는 장점이 있다.
상기 용리액의 농도는 홀뮴과 디스프로슘의 크로마토그래피에서 일반적으로 사용하는 범위 내에서 발명의 목적에 따라서 조절할 수 있다. 다만, 바람직하게는 홀뮴이 먼저 용출되고 디스프로슘이 용출될 때, 더 높은 농도를 갖는 용리액을 투입할 수 있다. 더 고농도의 용리액을 투입하면 디스프로슘을 포함하여 용출된 용출액의 부피를 최소화할 수 있다.
또한, 양이온 교환 수지는 분리 컬럼과 정제 컬럼의 고정상으로서, 그 수지 종류는 분리 컬럼과 정제 컬럼에서 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 양이온 교환 수지는 황산기(-SO3H), 인산기(-OP(O)(OH)2 또는 -P(O)(OH)2) 및 카르복시기(-C(O)OH) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 양이온 교환 수지는 고분자, 무기물 또는 고분자와 무기물의 혼합물을 지지체로 하고 상기의 황산기, 인산기 및 카르복시기 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 수지를 사용하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는 상기 양이온 교환 수지는 고분자 형태로 황산기가 있는 물질의 수지 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 그러나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니고, 당업계에서 일반적으로 사용되는 양이온 교환 수지 중에서 용리액의 극성, pH와 분리 조건에 따라서 적합한 것을 선택할 수 있다.
또한, 본 발명의 분리 방법은 상기 분리 컬럼은 상기 제1 혼합물의 주입 전에 용리액으로 포화시켜 둔 것을 특징으로 한다. 분리 컬럼을 미리 용리액으로 포함시켜 둠으로써 농도 구배를 갖는 용리액을 사용하지 않고 단일 용리액으로도 분리를 쉽게 할 수 있는 장점이 있다. 만일 용리액으로 미리 포화시켜 두지 않고 분리를 진행하는 경우 용리액이 흘러 컬럼과의 평형을 만들면서 동시에 분리가 진행되기 때문에 총 분리 시간이 길어지게 되며, 따라서 농도 구배를 갖는 용리액의 사용이 강제된다.
본 발명은 또한, 상술한 무담체 홀뮴-166의 분리를 위한 분리 장치를 제공한다.
분리 장치는 디스프로슘-164에 중성자를 조사하여 형성된 제1 혼합물의 1차 크로마토그래피를 수행하여 디스프로슘과 홀뮴을 분리하는 제1 분리부;
상기 제1 분리부를 통하여 분리된 디스프로슘을 방사 평형이 이루어질 때까지 방치하여 홀뮴-166을 포함하는 제2 혼합물을 생성하는 반응부; 및
상기 반응부를 통해 생성된 제2 혼합물의 2차 크로마토그래피를 수행하여 홀뮴-166을 수득하는 제2 분리부;를 포함한다.
이하에서 제1 혼합물, 1차 크로마토그래피로 분리된 디스프로슘 및 제2 혼합물에 관한 부분은 상기 무담체 홀뮴-166의 분리 방법에서 설명하였던 것과 동일하므로 생략하도록 한다.
상기 제1 분리부 및 제2 분리부는 각각 양이온 교환 수지를 포함하는 컬럼을 포함하며, 용리액으로는 상기 분리 방법에서 설명한 것과 같은 용리액을 이동상으로 하여 크로마토그래피를 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 분리 장치를 이용하여 상기의 분리 방법을 수행하여 얻어진 무담체 홀뮴-166을 제공한다.
상기 무담체 홀뮴은 화학적 순도가 95% 이상이고, 방사화학적 순도가 98% 이상으로서, 홀뮴-166의 방사성을 필요로 하는 용도에의 활용성이 우수하다.
상기 무담체 홀뮴-166은 담체(carrier)로서 포함될 수 있는 홀뮴-166m 및 홀뮴-165 동위원소의 함량이 합하여 5 mol% 이하로 현저히 낮다. 따라서, 목적하는 용도로 사용하기에 홀뮴-166의 성질이 더욱 현저하게 나타나는 장점이 있다.
이하에서는, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명하도록 한다. 후술하는 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 구체적인 실시 형태를 예시하는 것뿐이므로, 핵심적인 구성 외에 다른 구성을 부가/변경 및 생략하여 실시하는 것은 통상의 기술자에게 용이하며, 이는 본 발명의 기술적 사상에 포함되는 것이다.
<실시예>
산화디스프로슘(Dy2O3, Dy-164 농축도 96.8%) 100 mg을 연구용 원자로에서 1Х1014 중성자속으로 24시간 중성자를 조사하여 제1 혼합물을 얻었다. 상기 제1 혼합물은 디스프로슘-홀뮴 산화물로서, 디스프로슘 동위원소의 산화물(164Dy2O3, 165Dy2O3, 165mDy2O3 및 166Dy2O3)과 홀뮴 동위원소의 산화물(165Ho2O3, 166Ho2O3 및 166mHo2O3)을 포함한다.
상기 제1 혼합물을 10ml 바이얼에 덜어놓고 농축 염산(conc. HCl) 3ml를 첨가 용해하여 금속염화물 상태로 제조하였다. 필요에 따라 용해속도를 증가시키기 위해 가열과 약간의 과산화 수소를 첨가한다. 금속염화물 수용액에 포함된 과량의 산(염산)은 가열하여 산을 제거한다. 이때 하얀색 분말형태로 고체 염화물이 생성된다. 고체 염화물에 증류수 1ml를 첨가하여 산이 제거된 염화물 수용액을 제조하였다.
금속염화물 수용액 제조에 앞서 제1 컬럼(지름 10mm, 높이 160mm의 원통형 컬럼) 내에 황산기를 함유하는 고정상 양이온 교환 수지(9μm, 8% cross linking)를 10cm 이상의 길이에 맞춰 채워 넣었다. 암모니아수로 pH 4.2를 맞춘 2-HIBA(0.1 M) 수용액을 제1 컬럼에 주입하여 컬럼이 완전히 포화될때까지 주입하였다. 이때 사용한 0.1M HIBA 수용액은 제1 용리액으로 사용한다.
제1 용리액이 상기 제1 컬럼에 포화된 것을 확인하면 상기 표적 용액 1ml를 상기 제1 컬럼으로 주사기펌프와 스위칭 밸브를 통하여 이송한 후, 상기 제1 용리액을 이용하여 1차 크로마토그래피를 수행한다.
분리가 시작되면 먼저 홀뮴이 용리되어 나오고 이후 디스프로슘이 용리된다. 먼저 용리된 홀뮴은 폐액으로 처리하고, 디스프로슘의 용리가 시작되는 시점에 킬레이트제의 농도를 0.15M으로 높인 제2 용리액을 투입하여 최소 부피의 용리액을 사용하여 디스프로슘을 용리한다. 용리된 디스프로슘은 별도의 작은 컬럼에 모이도록 이송하고, 모인 디스프로슘은 1일 이상 방치하여 방사 평형을 이루도록 한다.
방사 평형에 의하여 홀뮴-166이 생성되고, 이 홀뮴-166을 포함하는 디스프로슘은 제2 혼합물이라 한다.
상기 제2 혼합물에는 디스프로슘 동위원소와 방사평형에서 생성되는 Ho-166이 포함되어 있다.
상기 제2 혼합물을 포함하는 용액을 표적 용액으로 하여 상기 제1 컬럼과 동일 크기, 동일 고정상을 갖는 컬럼에 상기 1차 크로마토그래피에서와 동일한 용리액으로 포화시킨 제2 컬럼에 용리액과 함께 투입하여 분리를 시작하였다.
1차 크로마토그래피와 동일한 방식으로 수행하여, 먼저 용출된 홀뮴을 별도로 분리하여 별도의 작은 컬럼(Dowex 50W-X12, 200~400 mesh)에 모으고, 0.1M의 염산을 흘려주어 1회 세척하고, 1M의 염산으로 다시 한 번 세척해 주었다. 다시 6M 이상 고농도의 염산을 흘려 주어 홀뮴-166을 받아 내었다. 이를 가열하여 산을 제거하고 건조하여 홀뮴-166을 얻었다.
<비교예>
중성자가 조사된 Dy-164를 표적 용액 제조(5ml 염산에 녹인 후 산 제거 후 1ml의 0.01M 질산에 용해)으로 하여 양이온 교환 수지인 Dowex AG 50WX12 또는 Aminex-A5를 고정상으로 하고, 용리액은 NH4OH로 pH가 4.3으로 조정된 0.085M의 HIBA 용액을 사용한 4mm×250mm의 분리 컬럼에서 크로마토그래피를 수행하였다.
먼저 용출된 홀뮴을 모아 정제 컬럼에 투입하였다.
정제 컬럼은 양이온 교환 수지 AG 50WX12(H+ form, 200-400 mesh, 53-106㎛, 2.1 mequiv/mL)를 사용하여 13mm×21mm로 패킹한 컬럼을 사용하였으며, Ho-166이 포함된 분획용액을 1M HCl를 사용하여 pH 2 로 산성화하여 1M HCl로 사전 평형된 컬럼에 로딩하고 60 mL의 1M HCl로 HIBA를 제거한 후, 24 mL의 6M HCl로 정제된 Ho-166을 얻었다.
실시예에서 얻어진 홀뮴-166은 HPEG를 통하여 존재할 수 있는 동위원소를 확인하였으며 그 결과 다른 동위원소인 홀뮴-165 및 홀뮴-166m은 검출되지 않았으며 무담체의 홀뮴-166을 얻었음을 확인하였다.
도 5a에는 중성자를 디스프로슘-164에 조사하여 얻어진 제1 혼합물의 감마선 스펙트럼을, 도 5b에는 실시예를 통하여 분리된 무담체 홀뮴-166의 감마선 스펙트럼을 도시하였다.
도 5a를 참고하면 48.22 keV, 49.13 keV 및 80.57 keV에서 홀뮴의 피크를, 371.75 keV 및 425.99 keV에서 디스프로슘의 피크를 확인할 수 있다. 그러나, 홀뮴의 피크 중 49.13 keV 및 80.57 keV의 피크는 2개의 피크로 분리되어 있는 것을 확인할 수 있다. 이는 홀뮴-166 외에 홀뮴-165, 홀뮴-165m, 홀뮴-166m 등 다른 동위원소가 담체로서 포함되어 있는 것을 의미한다.
도 5b를 참고하였을 때에는 동일한 위치에서 홀뮴의 피크를 확인할 수 있었지만, 디스프로슘의 피크는 사라졌음을 알 수 있다. 또한, 49.13 keV 및 80.57 keV의 피크는 단일한 피크로 나타남에 따라서 방사화학적 고순도의 무담체 홀뮴-166이 얻어졌음을 확인할 수 있었다.
반면에, 비교예에서 얻어진 홀뮴-166에는 안정동위원소인 동위원소인 홀뮴-165(단일 중성자 포획에 의해 생성)가 포함될 수 있으며 이는 실제 무담체 Ho-166으로서의 가치가 낮다는 것을 알 수 있어, 무담체 홀뮴-166으로서는 본 발명에 따른 분리 방법을 사용하여 얻은 홀뮴-166이 더욱 우수함을 알 수 있다.
100: 제1 분리부
200: 반응부
300: 제2 분리부
M1: 제1 혼합물
M2: 제2 혼합물
m1: 용출액
m2: 용출액

Claims (13)

1) 디스프로슘-164(Dy-164, Dysprosium-164)에 중성자를 조사하여 형성된 제1 혼합물을 1차 크로마토그래피를 수행하여 디스프로슘과 홀뮴(Ho, Holmium)을 분리하는 제1 단계;
2) 상기 제1 단계에서 분리된 디스프로슘을 방사 평형이 이루어질 때까지 방치하여 홀뮴-166을 포함하는 제2 혼합물을 생성하는 제2 단계; 및
3) 상기 제2 혼합물을 2차 크로마토그래피를 수행하여 홀뮴-166을 수득하는 제3 단계;를 포함하며,
상기 1차 크로마토그래피 및 2차 크로마토그래피는 양이온 교환 수지를 고정상으로 하고, 킬레이트제(chelate agent), 암모늄(ammonium) 이온 및 아미늄(aminium) 이온을 포함하는 용리액을 이동상으로 하여 수행하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 방법.
제1항에 있어서,
상기 제1 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166, 홀뮴-165, 홀뮴-165m, 홀뮴-166 및 홀뮴-166m을 포함하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 방법.
제1항에 있어서,
상기 제1 단계에서 분리된 디스프로슘은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165 및 디스프로슘-166을 포함하는 혼합물인 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 방법.
제1항에 있어서,
상기 제2 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166 및 디스프로슘-166의 붕괴로 생성된 홀뮴-166을 포함하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 방법.
제1항에 있어서,
상기 제3 단계에서 분리된 디스프로슘을 다시 상기 제2 단계 및 제3 단계를 수행하여 홀뮴-166을 추가 수득하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 방법.
삭제
제1항에 있어서,
상기 제3 단계에서 분리된 홀뮴-166은 화학적 순도가 95%이상이며 방사화학적 순도가 98% 이상인 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 방법.
디스프로슘-164에 중성자를 조사하여 형성된 제1 혼합물의 1차 크로마토그래피를 수행하여 디스프로슘과 홀뮴을 분리하는 제1 분리부;
상기 제1 분리부를 통해 분리된 디스프로슘을 방사 평형이 이루어질 때까지 방치하여 홀뮴-166을 포함하는 제2 혼합물을 생성하는 반응부; 및
상기 반응부를 통해 생성된 제2 혼합물의 2차 크로마토그래피를 수행하여 홀뮴-166을 수득하는 제2 분리부;
를 포함하며,
상기 1차 크로마토그래피 및 2차 크로마토그래피는 양이온 교환 수지를 고정상으로 하고, 킬레이트제(chelate agent), 암모늄(ammonium) 이온 및 아미늄(aminium) 이온을 포함하는 용리액을 이동상으로 하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 장치.
제8항에 있어서,
상기 제1 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166, 홀뮴-165, 홀뮴-165m, 홀뮴-166 및 홀뮴-166m을 포함하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 장치.
제8항에 있어서,
상기 제1 분리부에서 분리된 디스프로슘은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165 및 디스프로슘-166을 포함하는 혼합물인 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 장치.
제8항에 있어서,
상기 제1 분리부 및 제2 분리부는 각각 양이온 교환 수지를 포함하는 컬럼을 포함하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 장치.
제8항에 있어서,
상기 제2 혼합물은 디스프로슘-164, 디스프로슘-165, 디스프로슘-166 및 디스프로슘-166의 붕괴로 생성된 홀뮴-166을 포함하는 것을 특징으로 하는 무담체 홀뮴-166의 분리 장치.
삭제
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