BR112021004030A2 - métodos de uso de um composto de fenoxipropilamina para tratar a dor - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de dor, fibromialgia, neuropatia, dor induzida por quimioterapia, promoção de um efeito anti-hiperalgésico e redução da sensibilidade à dor, em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTO-

DOS DE USO DE UM COMPOSTO DE FENOXIPROPILAMINA PARA TRATAR A DOR”. PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício de Pedido Provisório US nº 62/726.800, depositado em 4 de setembro de 2018, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de refe- rência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção se refere a métodos de tratamento da dor, por exemplo, dor aguda, dor crônica, dor tóxica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor visceral, dor induzida por quimioterapia ou uma combinação das mesmas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] As opções terapêuticas para o tratamento da dor costumam ser ineficazes devido a reações adversas, tolerância, dependência e re- dução da qualidade de vida. Por exemplo, nos Estados Unidos, a de- pendência de opioides surgiu como uma emergência de saúde pública. Em 2016, por exemplo, houve 63.632 mortes por superdosagem apenas nos EUA (Scholl, L. et al. “Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths — United States, 2013–2017” MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019 67(5152):1.419 a 1.427. Portanto, é necessário o desenvolvimento de opções terapêuticas não opioides adicionais para o tratamento da dor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de tra- tamento ou prevenção da dor em um indivíduo em necessidade de tra- tamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do Composto I,

ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[005] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de tra- tamento de dor em um indivíduo em necessidade de tratamento que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[006] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de pre- venção de dor em um indivíduo que precisa de tratamento que compre- ende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[007] Em uma modalidade, a dor é dor aguda, dor crônica, dor tó- xica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor pós-opera- tória, dor visceral, dor induzida por quimioterapia ou uma combinação das mesmas.

[008] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica.

[009] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é mo- noneuropatia periférica.

[010] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é po- lineuropatia periférica.

[011] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia.

[012] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia, em que a quimioterapia é paclitaxel.

[013] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de tra- tamento ou prevenção de fibromialgia em um indivíduo em necessidade de tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[014] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de tra- tamento ou prevenção de neuropatia em um indivíduo em necessidade de tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do Composto I,

ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[015] Em uma modalidade, a neuropatia é neuropatia periférica.

[016] Em uma modalidade, a neuropatia é mononeuropatia perifé- rica.

[017] Em uma modalidade, a neuropatia é polineuropatia perifé- rica.

[018] Em uma modalidade, a neuropatia é induzida por quimiote- rapia.

[019] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de tra- tamento ou prevenção de dor induzida por quimioterapia em um indiví- duo em necessidade de tratamento, que compreende administrar ao in- divíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[020] Em uma modalidade, a dor induzida por quimioterapia é dor neuropática periférica.

[021] Em uma modalidade, a quimioterapia é paclitaxel.

[022] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de pro- moção de um efeito anti-hiperalgésico em um indivíduo que sofre de hiperalgesia que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[023] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de re- dução de sensibilidade à dor em um indivíduo em necessidade de tra- tamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[024] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

[025] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 10 mg/kg.

[026] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é 1 mg a 1.000 mg.

[027] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é administrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês.

[028] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, o Composto I é formulado como uma composição farmacêutica que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um agente terapêutico adi- cional para o tratamento de dor.

[029] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composi- ção farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, intratecal, subcutâ- nea, tópica, sistêmica, cutânea, sublingual, bucal, retal, vaginal, ocular, óptica, nasal, por inalação, por nebulização ou transdermicamente.

[030] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composi- ção farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo por via oral e é formulado como um comprimido, cápsula, com- primido mastigável, gel, pasta, multipartículas, nanopartículas, pastilha em forma de losango, pastilha, grânulo, pó, solução, spray, emulsão, suspensão, xarope, colutório ou gota.

[031] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe-

dido descrito no presente documento, o Composto I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, é admi- nistrado ao indivíduo topicamente e é formulado como um creme, pasta, loção, gel, emplastro ou spray.

[032] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, o método compreende ainda a administração de um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional e o Composto I, ou uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, são administrados em proximidade temporal.

[033] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, o indivíduo é um ser humano.

[034] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, após a melhora na dor do indiví- duo, fibromialgia, neuropatia ou dor induzida por quimioterapia, após a promoção de um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo, ou após uma re- dução na sensibilidade do indivíduo à dor, o indivíduo é então adminis- trado com uma dose de manutenção do Composto I e/ ou um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, a dose de manutenção do Composto I e/ou do agente terapêutico adicio- nal é menor do que a dose de indução, administrada com menos fre- quência do que a dose de indução, ou menor do que a dose de indução e administrada com menos frequência do que a dose de indução.

[035] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos do pe- dido descrito no presente documento, o Composto I é um sal cloridrato.

[036] Em um aspecto, este pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I,

, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[037] Em um aspecto, esse pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[038] Em um aspecto, esse pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na prevenção da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[039] Em uma modalidade, a dor é dor aguda, dor crônica, dor tó- xica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor pós-opera- tória, dor visceral, dor induzida por quimioterapia ou uma combinação das mesmas.

[040] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica.

[041] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é mo- noneuropatia periférica.

[042] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é po- lineuropatia periférica.

[043] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia.

[044] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia, em que a quimioterapia é paclitaxel.

[045] Em um aspecto, esse pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de fibromialgia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[046] Em um aspecto, esse pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de neuropatia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[047] Em uma modalidade, a neuropatia é neuropatia periférica.

[048] Em uma modalidade, a neuropatia é mononeuropatia perifé- rica.

[049] Em uma modalidade, a neuropatia é polineuropatia perifé- rica.

[050] Em uma modalidade, a neuropatia é induzida por quimiote- rapia.

[051] Em um aspecto, esse pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção da dor induzida por quimioterapia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[052] Em uma modalidade, a dor induzida por quimioterapia é dor neuropática periférica.

[053] Em uma modalidade, a quimioterapia é paclitaxel.

[054] Em um aspecto, esse pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso na promoção de um efeito anti- hiperalgésico em um indivíduo que sofre de hiperalgesia.

[055] Em um aspecto, esse pedido se refere a uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na redução da sensibilidade à dor em um indivíduo.

[056] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente da composição farmacêutica que compreende o Composto I é 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

[057] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica que compreende o Composto I é cerca de 10 mg/kg.

[058] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente da composição farmacêutica que compreende o Composto I é 1 mg a 1.000 mg.

[059] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz da composições farmacêuticas que compreende o Composto I é admi- nistrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas sema- nas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês.

[060] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a composição farmacêutica que com- preende o Composto I é formulada com um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis. De acordo com algumas modalidades, a com- posição farmacêutica compreende também pelo menos um agente te- rapêutico adicional.

[061] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido aqui descrito, a composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulada para administração oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, intratecal, subcutânea, tópica, administração sistêmica, cutânea, sublingual, bucal, retal, vaginal, ocular, óptica, nasal ou trans- dérmica, ou para inalação ou nebulização.

[062] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido aqui descrito, a composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulada para administração oral como um comprimido, cáp- sula, mastigar, gel, pasta, multiparticulado, nanoparticulado, losango, pastilha, grânulo, pó, solução, spray, emulsão, suspensão, xarope, en- xaguatório bucal ou gota.

[063] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido aqui descrito, a composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulada para administração tópica como um creme, pasta, loção, gel, adesivo ou spray.

[064] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o uso compreende ainda um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional e a composição farmacêutica que compre- ende o Composto I são administrados em proximidade temporal.

[065] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o indivíduo é um ser humano.

[066] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, após a melhora na dor do indivíduo, fibromialgia, neuropatia ou dor induzida por quimioterapia, após a pro- moção de um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo, ou após uma redu- ção na sensibilidade do indivíduo à dor, o indivíduo é então administrado com uma dose de manutenção da composição farmacêutica que com- preende o Composto I e/ou um agente terapêutico adicional para o tra- tamento da dor. Em uma modalidade, a dose de manutenção da com- posição farmacêutica que compreende o Composto I e/ou do agente terapêutico adicional é menor do que a dose de indução, administrada com menos frequência do que a dose de indução, ou menor do que a dose de indução e administrada com menos frequência do que a dose de indução.

[067] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o Composto I é um sal cloridrato.

[068] Em um aspecto, este pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[069] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I,

, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[070] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso na prevenção da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[071] Em uma modalidade, a dor é dor aguda, dor crônica, dor tó- xica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor pós-opera- tória, dor visceral, dor induzida por quimioterapia ou uma combinação das mesmas.

[072] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica.

[073] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é mo- noneuropatia periférica.

[074] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é po- lineuropatia periférica.

[075] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia.

[076] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia, em que a quimioterapia é paclitaxel.

[077] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I,

, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de fibromialgia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[078] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de neuropatia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[079] Em uma modalidade, a neuropatia é neuropatia periférica.

[080] Em uma modalidade, a neuropatia é mononeuropatia perifé- rica.

[081] Em uma modalidade, a neuropatia é polineuropatia perifé- rica.

[082] Em uma modalidade, a neuropatia é induzida por quimiote- rapia.

[083] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção da dor induzida por quimioterapia em um indivíduo em necessidade de tra- tamento.

[084] Em uma modalidade, a dor induzida por quimioterapia é dor neuropática periférica.

[085] Em uma modalidade, a quimioterapia é paclitaxel.

[086] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso na promoção de um efeito anti- hiperalgésico em um indivíduo que sofre de hiperalgesia.

[087] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na redução da sensibilidade à dor em um indivíduo.

[088] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

[089] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 10 mg/kg.

[090] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é 1 mg a 1.000 mg.

[091] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é administrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês.

[092] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o Composto I é formulado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, o Composto I é formulado com um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis e um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor.

[093] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado para administração oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, intratecal, subcutânea, tópica, sistêmica, cutânea, sublingual, bucal, retal, vaginal, ocular, óptica, nasal ou transdérmica ou por inalação ou nebulização.

[094] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado para administração oral como um comprimido, cápsula, comprimido mastigá- vel, gel, pasta, multipartículas, nanopartículas, pastilha em forma de lo- sango, pastilha, grânulo, pó, solução, spray, emulsão, suspensão, xa- rope, colutório ou gota.

[095] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado para administração tópica como um creme, pasta, loção, gel, emplastro ou spray.

[096] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o uso compreende ainda um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional e o Composto I são administrados em pro- ximidade temporal.

[097] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o indivíduo é um ser humano.

[098] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, após a melhora na dor do indivíduo, fibromialgia, neuropatia ou dor induzida por quimioterapia, após a pro- moção de um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo, ou após uma redu- ção na sensibilidade do indivíduo à dor, o indivíduo é então administrado com uma dose de manutenção do Composto I e/ ou um agente terapêu- tico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, a dose de manutenção do Composto I e/ou do agente terapêutico adicional é me- nor do que a dose de indução, administrada com menos frequência do que a dose de indução, ou menor do que a dose de indução e adminis- trada com menos frequência do que a dose de indução.

[099] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o Composto I é um sal cloridrato.

[100] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu-

ticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para tratamento ou prevenção da dor em um indivíduo em neces- sidade de tratamento.

[101] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para tratamento da dor em um indivíduo em necessidade de tra- tamento.

[102] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para prevenção da dor em um indivíduo em necessidade de tra- tamento.

[103] Em uma modalidade, a dor é dor aguda, dor crônica, dor tó- xica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor pós-opera- tória, dor visceral, dor induzida por quimioterapia ou uma combinação das mesmas.

[104] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica.

[105] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é mo- noneuropatia periférica.

[106] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica que é po- lineuropatia periférica.

[107] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia.

[108] Em uma modalidade, a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia, em que a quimioterapia é paclitaxel.

[109] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para tratamento ou prevenção de fibromialgia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[110] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para tratamento ou prevenção de neuropatia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[111] Em uma modalidade, a neuropatia é neuropatia periférica.

[112] Em uma modalidade, a neuropatia é mononeuropatia perifé- rica.

[113] Em uma modalidade, a neuropatia é polineuropatia perifé- rica.

[114] Em uma modalidade, a neuropatia é induzida por quimiote- rapia.

[115] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção da dor induzida por quimioterapia em um indivíduo em necessidade de tratamento.

[116] Em uma modalidade, a dor induzida por quimioterapia é dor neuropática periférica.

[117] Em uma modalidade, a quimioterapia é paclitaxel.

[118] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para promoção de um efeito anti-hiperalgésico em um indivíduo que so- fre de hiperalgesia.

[119] Em um aspecto, esse pedido se refere ao Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuti-

camente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para redução de sensibilidade à dor em um indivíduo.

[120] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente do me- dicamento que compreende o Composto I é 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

[121] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento que compreende o Composto I é cerca de 10 mg/kg.

[122] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente do me- dicamento que compreende o Composto I é 1 mg a 1.000 mg.

[123] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o medicamento que compreende o Composto I é administrado ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês.

[124] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o medicamento é formulado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modali- dade, o medicamento compreende ainda um agente terapêutico adicio- nal para o tratamento da dor.

[125] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o medicamento que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é formulado para administração oral, parenteral, intra- venosa, intramuscular, intratecal, subcutânea, tópica, sistêmica, cutâ-

nea, sublingual, bucal, retal, vaginal, ocular, óptica, nasal ou transdér- mica ou por inalação ou nebulização.

[126] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o medicamento que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é formulado para administração oral como um compri- mido, cápsula, comprimido mastigável, gel, pasta, multipartículas, nano- partículas, pastilha em forma de losango, pastilha, grânulo, pó, solução, spray, emulsão, suspensão, xarope, colutório ou gota.

[127] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o medicamento que compreende o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é formulado para administração tópica como um creme, pasta, loção, gel, emplastro ou spray.

[128] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o uso compreende ainda um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional e o medicamento que compreende o Com- posto I são administrados em proximidade temporal.

[129] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o indivíduo é um ser humano.

[130] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, após a melhora na dor do indivíduo, fibromialgia, neuropatia ou dor induzida por quimioterapia, após a pro- moção de um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo, ou após uma redu- ção na sensibilidade do indivíduo à dor, o indivíduo é então administrado com uma dose de manutenção do medicamento que compreende o Composto I e/ou um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, a dose de manutenção do medicamento que compreende o Composto I e/ou do agente terapêutico adicional é menor do que a dose de indução, administrada com menos frequência do que a dose de indução, ou menor do que a dose de indução e administrada com menos frequência do que a dose de indução.

[131] Em uma modalidade, para qualquer um dos usos do pedido descrito no presente documento, o Composto I é um sal cloridrato.

[132] Deve ser entendido que todas as combinações dos conceitos precedentes e conceitos adicionais discutidos mais detalhadamente abaixo (desde que tais conceitos não sejam mutuamente inconsisten- tes) sejam contemplados como fazendo parte do assunto descrito no presente documento. Em particular, todas as combinações do assunto reivindicado que aparecem no final dessa invenção são contempladas como fazendo parte do assunto inventivo descrito no presente docu- mento. Também deve ser entendido que a terminologia explicitamente usada no presente documento que também pode aparecer em qualquer invenção incorporada a título de referência deve ser concedido um sig- nificado mais coerente com os conceitos específicos descritos no pre- sente documento.

[133] Outros sistemas, processos e recursos tornar-se-ão eviden- tes àqueles versados na técnica após o exame dos seguintes desenhos e descrição detalhada. Pretende-se que todos esses sistemas, proces- sos e recursos adicionais sejam incluídos dentro desta descrição, este- jam dentro do escopo da invenção e sejam protegidos pelas reivindica- ções anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[134] A FIGURA 1 resume os resultados do efeito de uma única administração de MIN-117 em doses intraperitoneais (i.p.) de 0,1 mg/kg e 1 mg/kg em ALGOGram™.

[135] A FIGURA 2 é um gráfico que mostra o efeito de uma única administração i.p. de MIN-117 (a 0,01, 0,1 e 1 mg/kg i.p.), morfina (3 mg/kg i.p., controle positivo) e veículo (controle negativo) em um modelo de hiperalgesia mecânica induzida por carragenina (pata ferida) em ra- tos. Os resultados são expressos como média ± s.e.m. (###: p<0,05 em comparação com a pata controle (não ferida) do grupo correspondente, teste da soma dos postos de Mann-Whitney). (*: p< 0,05 em compara- ção com o grupo tratado com veículo, teste de Tuckey após ANOVA unidirecional de Kruskal-Wallis significativa em classificações). ($$$: p<0,001 em comparação com o grupo tratado com veículo, teste da soma dos postos de Mann-Whitney).

[136] A FIGURA 3 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito de uma única administração intraperitoneal de MIN-117 em vá- rias doses, morfina e veículo em um modelo de neuropatia periférica em ratos. O limiar nociceptivo foi medido 120 min. após a administração do veículo ou MIN-117 e 30 min. após a injeção de morfina. Os resultados são expressos como média ± SEM. A porcentagem é expressa como porcentagem de atividade. (###: p<0,001 em comparação com a pata controle do grupo correspondente, teste da soma dos postos de Mann- Whitney). (*: p< 0,05 em comparação com o grupo tratado com veículo, teste de Tuckey após ANOVA unidirecional de Kruskal-Wallis significa- tiva em classificações). ($$: p<0,01 em comparação com a linha de base do grupo correspondente, teste da soma dos postos de Wilcoxon).

[137] A FIGURA 4 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito de uma única administração intraperitoneal de MIN-117 em vá- rias doses, morfina e veículo em um modelo de hiperalgesia mecânica induzida por carragenina em ratos. O limiar nociceptivo foi medido 120 min. após a administração de veículo ou MIN-117 e 30 min. após a inje- ção de morfina. Os resultados são expressos como média ± erro padrão da média (EPM). A porcentagem é expressa como porcentagem de ati- vidade. ###: p<0,001 em comparação com a pata controle do grupo cor- respondente, teste da soma dos postos de Mann-Whitney. *: p< 0,05 em comparação com o grupo tratado com veículo, ANOVA unidirecional de

Kruskal-Wallis significativa em classificações. $$: p<0,01 em compara- ção com a linha de base do grupo correspondente, teste da soma dos postos de Wilcoxon. Os resultados são expressos como média ± erro padrão da média (EPM). A porcentagem de variação é expressa como aumento (+) ou diminuição (-) em comparação com o limiar pré-fármaco, com o grupo tratado com veículo, com a pata controle ou como a por- centagem de atividade. ###: p<0,001 em comparação com a pata con- trole do grupo correspondente, teste da soma dos postos de Mann-Whit- ney. *: p< 0,05 em comparação com o grupo tratado com veículo, ANOVA unidirecional de Kruskal-Wallis em classificações. $$: p<0,01 em comparação com a linha de base do grupo correspondente, teste da soma dos postos de Wilcoxon. NS: Não significativo.

[138] A FIGURA 5 é uma série de gráficos de barras que represen- tam o peso corporal da linha de base de ratos antes das injeções de paclitaxel no estudo de dor neuropática induzida por quimioterapia. (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)). ANOVA de medidas repetidas não encontrou nenhuma diferença signi- ficativa entre os grupos.

[139] A FIGURA 6 é uma série de gráficos de linha que represen- tam o peso corporal dos ratos durante o estudo de dor neuropática in- duzida por quimioterapia descrito no Exemplo 5. As setas nos dias 1, 3, 5 e 7 indicam os dias de injeções de paclitaxel e a seta no dia 14 indica o dia da administração de MIN-117 ou gabapentina (controle positivo). (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)). ANOVA de medidas repetidas não encontrou nenhuma dife- rença significativa entre os grupos.

[140] A FIGURA 7 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito do limiar de retirada da pata da linha de base antes e depois das injeções de paclitaxel entre os vários grupos de tratamento (veículo, gabapentina e várias doses de MIN-117). (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)) ANOVA não encontrou di- ferenças significativas entre os grupos de tratamento antes do trata- mento.

[141] A FIGURA 8 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito da gabapentina, várias doses de MIN-117 e veículo nos limiares de retirada da pata no dia 14 desde o primeiro tratamento com paclita- xel. (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)) * p <0,05 em comparação com o veículo.

[142] A FIGURA 9 é um esquema que resume as experiências para determinar a eficácia do MIN-117 na prevenção da dor neuropática periférica induzida por paclitaxel.

[143] A FIGURA 10 é um esquema que resume os experimentos para determinar a eficácia de MIN-117 na reversão dos efeitos da dor neuropática periférica induzida por paclitaxel

[144] A FIGURA 11 é uma série de gráficos de linha que represen- tam o efeito do paclitaxel e dos compostos de teste no peso corporal de ratos durante o estudo de dor neuropática periférica induzida por pacli- taxel descrito no Exemplo 6. (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)).

[145] A FIGURA 12 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito da gabapentina, várias doses de MIN-117 e veículo nos limiares de retirada da pata nos dias 8, 10, 14 e 21 após o tratamento com pa- clitaxel nos dias 1, 3, 5 e 7. (Os dados são apresentados como média ± sem) * p <0,05 em comparação com o veículo.

[146] A FIGURA 13 é uma série de gráficos de linha que represen- tam o efeito do paclitaxel e dos compostos de teste sobre o peso corpo- ral de ratos durante a reversão do estudo de dor neuropática periférica induzida por paclitaxel descrito no Exemplo 6. (Os dados são apresen- tados como média ± erro padrão da média (EPM)).

[147] A FIGURA 14 é uma série de gráficos de barras que mostram os efeitos do tratamento com paclitaxel nos limiares de retirada da pata da linha de base. Os dados são representados como média ± erro pa- drão da média (EPM).

[148] A FIGURA 15 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito da gabapentina, várias doses de MIN-117 e veículo nos limiares de retirada da pata nos dias 14, 21, 28 e 35 após o tratamento com paclitaxel nos dias 1, 3, 5 e 7. (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)) *p <0,05 em comparação com o veículo.

[149] A FIGURA 16 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito do veículo e várias doses de duloxetina nos limiares de retirada da pata (pré-tratamento e 60 minutos pós-tratamento). (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)) *p<0,05 em comparação com veículo/veículo.

[150] A FIGURA 17 é uma série de gráficos de barras que mostram o efeito de veículo e várias doses de amitriptilina nos limites de retirada da pata (pré-tratamento e 60 minutos pós-tratamento). (Os dados são apresentados como média ± erro padrão da média (EPM)) *p <0,05 em comparação com veículo/veículo. #p <0,05 em comparação com pacli- taxel/veículo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[151] Todas as definições, como definidas e usadas no presente documento, deverão ser entendidas como controle sobre as definições de dicionário, definições em documentos incorporados a título de refe- rência, e/ou significados comuns dos termos definidos.

[152] O termo “cerca de”, como usado no presente documento, e exceto onde explicitamente indicado em contrário, se refere a um valor recitado +/- 10%, +/- 5%, +/- 2,5%, +/- 1%, +/- 0,5% ou +/- 0%. Por exemplo, "cerca de" pode se referir a um valor recitado +/- 5%. Alterna- tivamente, em outra modalidade, "cerca de" pode se referir a um valor recitado +/- 0%.

[153] Os artigos indefinidos "um” e “uma”, como usados no pre- sente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, exceto onde claramente indicado em contrário, deve ser entendido como "pelo menos um".

[154] A expressão “e/ou”, conforme usada no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, deveria ser compreendida como “um ou ambos” os elementos associados, isto é, elementos que estão presentes em conjunto em alguns casos e separadamente pre- sentes em outros casos. Múltiplos elementos listados com "e/ou" devem ser interpretados da mesma forma, isto é, "um ou mais" dos elementos, assim, associados. Opcionalmente, outros elementos podem estar pre- sentes, exceto os elementos especificamente identificados pela cláu- sula "e/ou" sejam relacionados ou não relacionados àqueles elementos especificamente identificados. Desta forma, como um exemplo não limi- tante, uma referência a "A e/ou B", quando usada em conjunto com lin- guagem aberta, como "compreendendo", pode se referir, em uma mo- dalidade, a apenas A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a apenas B (opcionalmente incluindo elemen- tos diferentes de A); ainda em uma outra modalidade, tanto a A quanto a B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[155] Conforme usado no presente documento, as frases contendo o termo "e/ou", como "A, B e/ou C" se referem a qualquer um dos se- guintes: apenas A; B apenas; apenas C; A e B; A e C; B e C; A, B e C.

[156] Como usado no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser entendido como tendo o mesmo sig- nificado de "e/ou" conforme definido acima. Por exemplo, quando se se- para itens em uma lista "ou" ou "e/ou" devem ser interpretados como sendo inclusivos, isto é, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos e, opcional-

mente, itens não listados adicionais. Apenas os termos claramente indi- cados em contrário, como "apenas um dentre" ou "exatamente um den- tre", ou, quando usados nas reivindicações, "consistindo em", referir-se- ão à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo "ou" como usado no presente documento deve apenas ser interpretado como indicando alternativas exclusivas ((isto é, "um ou o outro, mas não ambos") quando precedidos por termos de exclusividade, como "qualquer um", "um dentre", "apenas um dentre" ou "exatamente um dentre". “Consistindo essencialmente em", quando usado nas reivindicações, deve ter seu significado comum conforme usado no campo de lei de patente.

[157] Como usado no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deverá ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um dentre todo e qualquer elemento especificamente listado na lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de ele- mentos na lista de elementos. Esta definição permite também que os elementos possam, opcionalmente, estar presentes, diferentes dos ele- mentos especificamente identificados na lista de elementos aos quais a frase "pelo menos um" se refere, relacionada ou não, àqueles elementos especificamente identificados. Desta forma, como um exemplo não limi- tante, "pelo menos um dentre A e B" (ou, de modo equivalente, "pelo menos um dentre A ou B", ou, de modo equivalente, "pelo menos um dentre A e/ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcio- nalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, incluindo, opcionalmente, mais de um, B, sem A pre- sente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e op- cionalmente incluindo outros elementos); etc.

[158] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as frases de transição, como “que compreende”, “que inclui”, “que dirige”, “que tem”, “que contém”, “que envolve”, “que retém”, “composto de”, e similares devem ser compreendidas como não limitadas, isto é, para significarem que incluem, porém sem limitação. Apenas as frases de transição "consistindo em" e "consistindo essencialmente em" devem ser frases de transição fechadas ou semifechadas, respectivamente, conforme apresentado no Manual de Procedimentos de Exame de Pa- tentes dos Estados Unidos, Seção 2111.03.

[159] "Pró-fármaco", como usado no presente documento, signi- fica um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para fornecer qualquer composto delineado pe- las fórmulas do presente pedido. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113 a 191 (1991); Bundgaard, et al., Jour- nal of Drug Deliver Reviews, 8:1 a 38 (1992); Bundgaard, J. of Pharma- ceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi e Stella (eds.) Pro- drugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Pro- drug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

[160] O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis", como usado no presente documento se refere àqueles pró-fármacos do Com- posto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,

que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso no contato com os tecidos de seres humanos e animais menores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e similares, e são comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável, e eficazes para seu uso pretendido.

[161] Em uma modalidade, "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis", inclui "ésteres farmaceuticamente aceitáveis".

[162] Como usado no presente documento, o termo "éster farma- ceuticamente aceitável" se refere a ésteres do Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que se hidrolisa in vivo e inclui aqueles que se quebram prontamente no corpo humano para deixar o composto de origem ou um sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxí- licos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos al- canoico, alcenoico, cicloalcanoico e alcanodioico, em que cada porção química alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais de 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres específicos incluem, porém sem limi- tação, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsucci- natos.

[163] A frase "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer uma das seguintes classes de ingredientes: cargas, aglutinan- tes, lubrificantes, agentes desintegrantes, deslizantes (por exemplo, dió- xido de silício), agentes flavorizantes e corantes. Ligantes adequados incluem, por exemplo, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH200 LM, PH112, PH101, PH102, PH103, PH113, PH105, PH200, DG), manitol, fosfato dicálcico, fosfato dicálcico anidro, povidona, lac- tose, glicose, amido, gelatina, goma acácia, goma tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras ou similares. Lu- brificantes incluem, por exemplo, dibeenato de glicerila, óleo vegetal hi- drogenado, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio,

dióxido de silício, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio ou similares. Outros excipientes incluem, por exemplo, amido, metilce- lulose, ágar, bentonita, goma xantana, glicolato de amido de sódio, cros- povidona, croscarmelose de sódio ou similares. Excipientes adicionais para cápsulas incluem macrogóis ou lipídeos e/ou quaisquer outros ex- cipientes conhecidos na técnica.

[164] Como usado no presente documento, o termo "sal farmaceu- ticamente aceitável" se refere àqueles sais do Composto I que são, den- tro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso no con- tato com os tecidos de seres humanos e animais menores sem toxici- dade, irritação, resposta alérgica indevidas e similares, e são comensu- ráveis com uma relação benefício/risco razoável. Sais farmaceutica- mente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 a 19 (1977). Os sais podem ser prepa- rados in situ durante o isolamento e a purificação finais do Composto I, ou separadamente por meio da reação com um ácido adequado.

[165] "Proximidade temporal" significa que a administração de um agente terapêutico adicional ocorre dentro de um período de tempo an- tes ou após a administração do Composto I, ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo que o efeito terapêutico do agente terapêutico adicional ou terapia se sobreponha ao efeito terapêutico do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico do agente terapêutico adicional se sobrepõe comple- tamente ao efeito terapêutico do Composto I, ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali- dades, “proximidade temporal” significa que a administração do agente terapêutico adicional ocorre dentro de um período de tempo antes ou após a administração do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo que haja um efeito sinérgico entre o agente terapêutico adicional e o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[166] "Proximidade temporal" pode variar de acordo com vários fa- tores, incluindo, porém sem limitação, idade, sexo, peso, fundo gené- tico, condição médica, histórico de doença e histórico de tratamento do indivíduo ao qual os agentes terapêuticos devem ser administrados; a doença ou condição a ser tratada ou melhorada; o resultado terapêutico a ser alcançado; a dosagem, frequência de dosagem e duração de do- sagem dos agentes terapêuticos; a farmacocinética e farmacodinâmica dos agentes terapêuticos; e a via (ou vias) através da qual os agentes terapêuticos são administrados. Em algumas modalidades, "proximi- dade temporal" significa dentro de 15 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de uma hora, dentro de duas horas, dentro de quatro horas, den- tro de seis horas, dentro de oito horas, dentro de 12 horas, dentro de 18 horas, dentro de 24 horas, dentro 36 horas, dentro de 2 dias, dentro de 3 dias, dentro de 4 dias, dentro de 5 dias, dentro de 6 dias, dentro de uma semana, dentro de 2 semanas, dentro de 3 semanas, dentro de 4 semanas, com 6 semanas ou dentro de 8 semanas. Em algumas moda- lidades, a administração múltipla de um agente terapêutico pode ocorrer em proximidade temporal a uma única administração de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, a proximidade temporal pode mudar durante um ciclo de tratamento ou dentro de um regime de dosa- gem.

[167] Conforme usado no presente documento de forma intercam- biável, os termos "liberação controlada" ou "liberação sustentada" se re- ferem a composições farmacêuticas que são preparadas de uma forma projetada para liberar um ou mais compostos ativos a uma taxa prede- terminada. Em um aspecto, os compostos ativos são preparados com carreadores que protegerão o composto contra absorção rápida ou eli- minação rápida do corpo, como uma formulação de liberação contro- lada, incluindo implantes e sistemas de entrega microencapsulada. Po- dem ser usados polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, como eti- leno-acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, polior- toésteres e ácido polilático. Os métodos de preparação de tais formula- ções serão evidentes aos versados na técnica. As suspensões lipossô- micas (incluindo lipossomas alvejados a células infectadas com anticor- pos monoclonais a antígenos virais) podem também ser usadas como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser prepara- dos de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente US No. 4.522.811, que está incor- porada no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[168] A frase, "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quanti- dade eficaz", como usada no presente documento indica uma quanti- dade necessária para administrar a um indivíduo, ou a uma célula, te- cido ou órgão de um indivíduo, para alcançar um efeito terapêutico, como uma melhora ou alternativamente, um efeito curativo.

[169] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para tratar a dor em um indivíduo.

[170] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para prevenir a dor em um indivíduo.

[171] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para atenuar a dor em um indivíduo.

[172] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para eliminar a dor em um indivíduo.

[173] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para diminuir os sintomas de dor em um indivíduo.

[174] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para tratar, prevenir, elimi- nar ou diminuir a fibromialgia ou os sintomas de fibromialgia em um in- divíduo.

[175] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para tratar, prevenir, elimi- nar ou diminuir a neuropatia ou os sintomas de neuropatia em um indi- víduo.

[176] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para tratar, eliminar ou di- minuir a dor induzida por quimioterapia em um indivíduo.

[177] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para promover um efeito anti-hiperalgésico em um indivíduo que sofre de hiperalgesia.

[178] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, é a quantidade necessária para reduzir a sensibilidade à dor em um indivíduo.

[179] O termo "indivíduo", como usado no presente documento se refere a qualquer animal de sangue quente, como, porém sem limitação, um camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo ou ser humano. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.

[180] Em uma modalidade, o indivíduo está em uma "condição de jejum" ou um "estado de jejum". "Condição de jejum" ou um "estado de jejum", conforme usado para descrever um indivíduo, significa que o in- divíduo não se alimentou pelo menos 4 horas antes de um ponto de tempo de interesse, como o momento da administração do Composto I. Em uma modalidade, um indivíduo no estado de jejum não se alimentou pelo menos 6, 8, 10 ou 12 horas antes da administração do Composto I.

[181] Em uma modalidade, o indivíduo está em uma "condição ali- mentada" ou um "estado alimentado". “Condição de jejum" ou um "es- tado de jejum", conforme usado para descrever um indivíduo, no pre- sente documento significa que o indivíduo se alimentou menos de 4 ho- ras antes de um ponto de tempo de interesse, como o momento da ad- ministração do Composto I. Em uma modalidade, um indivíduo no es- tado de jejum não se alimentou por pelo menos 3, 2, 1 ou 0,5 hora antes da administração do Composto I.

[182] A frase "agente terapêutico para o tratamento da dor", como usado no presente documento, se refere a qualquer agente diferente do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, usado no tratamento e/ou prevenção de qualquer um dos tipos de dor descritos no presente documento.

[183] Em uma modalidade, o Composto I e o agente terapêutico adicional para o tratamento da dor são formulados como uma única composição farmacêutica que compreende ainda um ou mais excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis.

[184] Em uma modalidade, qualquer um dos métodos descritos no presente documento compreende ainda a administração ao indivíduo em necessidade de tratamento de agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, o Composto I e o agente tera- pêutico adicional para o tratamento da dor são administrados simulta- neamente. Em uma modalidade, o Composto I é administrado antes do agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modali- dade, o Composto I é administrado após o agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. Em uma modalidade, o Composto I e o agente terapêutico adicional para o tratamento da dor são administrados em proximidade temporal.

[185] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional para o tratamento da dor é um opioide, como morfina, codeína, papaverina, tebaína e similares; um opioide semissintético, como oxicodona, dia- morfina, di-hidrocodeína e similares; um opioide sintético como o deri- vado de fenilpiridina, por exemplo, metilamida do ácido 6-amino-5- (2,3,5-triclorofenil) -piridina-2-carboxílico e similares; um derivado de fe- nilpiperidina, por exemplo, fentanil, sulfentanil, alfentanil e similares; um derivado de morfinano, por exemplo, levorfanol, butorfanol e similares; um derivado de difenileptano, por exemplo, metadona, propoxifeno e si- milares; um derivado de benzomorfano, por exemplo, pentazocina, fe- nazocina e similares; fármacos que atuam no receptor de opiáceos e/ou nos transportadores de reabsorção de monoamina, isto é, tramadol e similares; AINEs, como aspirina, indometacina, sulindac, etodolac, tol- metina, cetorolaco, nabumetona, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxi- cam, tenoxicam, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufe- nâmico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentemente mencionados.

COMPOSTO I

[186] O Composto I, isto é, (2S)-1-(4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1-

il)-3-((2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzofuran-4-il)óxi)propan-2-ol, tem a seguinte estrutura: .

[187] O sal monocloridrato do Composto I, isto é, cloridrato de (2S)-1-(4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1-il)-3-((2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)benzofuran-4-il)óxi)propan-2-ol, é também chamado de MIN-117 ou MIN117.

[188] O Composto I, e sais dos mesmos, incluindo MIN-17, podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nas Patentes US nº 6.720.320 e nº 7.196.199, ambas as quais estão incorporadas no pre- sente documento a título de referência em sua totalidade. Publicações adicionais que divulgam os usos do Composto I, e sais dos mesmos, incluem as Publicações do Pedido de Patente US nº 2014/0206722 e nº2019/0183874, ambas as quais estão incorporadas no presente do- cumento a título de referência em sua totalidade.

[189] Em uma modalidade, o Composto I pode existir sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, um sal monoclo- ridrato (MIN-117).

[190] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, po- rém sem limitação, sais de adição ácidos não tóxicos são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido maleico, ácido tartá- rico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica como troca iônica. Outros sais farmaceuti-

camente aceitáveis incluem, porém sem limitação, adipato, alginato, as- corbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, bu- tirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digli- conato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glicoepto- nato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, io- didrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossul- fonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, este- arato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, un- decanoato, sais de valerato e similares. Os sais de metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais in- cluem, quando adequado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cá- tions de amina formados usando contraíons como haleto, hidróxido, car- boxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila com 1 a 6 átomos de carbono e sulfonato e sulfonato de arila.

[191] Ainda, o Composto I, ou um sal do Composto I, pode existir como um solvato, que significa formas de adição de solvente que con- têm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidra- tos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém seu estado mo- lecular como H2O na forma hidratada ou não hidratada (anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitantes de hidratos incluem mono-hidratados, di-hidratados, etc. Exemplos não li- mitantes de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona,

etc.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

[192] Em um aspecto, esse pedido se refere a métodos de trata- mento e prevenção da dor que compreendem a administração a um in- divíduo em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[193] Em um aspecto, esse pedido se refere a métodos de trata- mento e prevenção da dor que compreendem a administração a um in- divíduo em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto I.

[194] Em um aspecto, esse pedido se refere a métodos de trata- mento e prevenção da dor que compreendem a administração a um in- divíduo em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um sal cloridrato do Composto I isto é, MIN-117.

[195] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é a dor aguda.

[196] A dor aguda inclui, porém sem limitação, dor nociceptiva ou inflamatória decorrente da estimulação térmica, mecânica ou química das fibras nervosas sensoriais respondendo a estímulos que se aproxi- mam ou excedem a intensidade prejudicial causada por lesão e/ou dor visceral, incluindo, porém sem limitação , síndrome do intestino irritável (IBS) com ou sem síndrome de fadiga crônica (SFC), doença inflamató- ria do intestino (IBD), doença de Crohn, intoxicação alimentar, alergias alimentares, dor associada a gases, hérnia, dor associada a cálculos biliares e/ou cálculos renais, endometriose, doença do refluxo gastroe- sofágico (DRGE), apendicite, cistite intersticial, dor somática profunda (por exemplo, entorses, ossos quebrados), dor neuropática causada por dano ou doença que afeta o sistema nervoso somatossensorial e dor somática superficial (por exemplo, queimaduras).

[197] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é dor nociceptiva.

[198] A dor nociceptiva inclui, porém sem limitação, dor decorrente de danos físicos ao corpo causados pelo calor, frio, pressão, beliscões, torções, fricção, produtos químicos, entre outros. Exemplos específicos de dor nociceptiva incluem entorses, fraturas ósseas, queimaduras, he- matomas, contusões, inflamação, obstruções e dor miofascial.

[199] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é dor inflamatória.

[200] A dor inflamatória inclui, porém sem limitação, dor decorrente da inflamação, incluindo artrite.

[201] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é dor visceral.

[202] A dor visceral inclui, porém sem limitação, dor decorrente da distensão, isquemia e inflamação dos nociceptores dos órgãos toráci- cos, pélvicos ou abdominais.

[203] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é dor crônica, isto é, persistente.

[204] A dor crônica inclui, porém sem limitação, dor pós-operatória, dor oncológica (por exemplo, dor induzida por quimioterapia), dor de do- ença articular degenerativa principal (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, artrite psoriá- tica, gota, pseudogota, artrite infecciosa, tendinite, bursite, lesões ós- seas e inflamação dos tecidos moles das articulações) dores de cabeça (por exemplo, dores de cabeça em salvas, enxaqueca, dores de cabeça do tipo tensional), dor vascular (por exemplo, arteriosclerose obliterante, tromboangite obliterante, oclusão arterial aguda, embolia , aneurisma arteriovenoso congênito, doença vasoespástica, doença de Raynaud, acrocianose, oclusão venosa aguda, tromboflebite, veias varicosas e lin- fedema), dor miofascial ou muscular (por exemplo, doença/síndrome da articulação temporomandidular (ATM), dor musculoesquelética crônica, fibromialgia com ou sem síndrome da fadiga crônica, síndrome da dor miofascial ou dor referida), neuralgias (trigeminal, pós-herpética, glos- sofaríngea), herpes-zóster, neuropatia, síndrome da dor central, sín- drome da dor regional complexa, hiperalgesia, alodinia, sensibilização central, sensibilização periférica, desinibição e facilitação aumentada.

[205] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é dor induzida por quimioterapia.

[206] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é dor pós-operatória.

[207] A dor pós-operatória inclui, porém sem limitação, lesão do tecido junto, opcionalmente combinada com espasmo muscular após a cirurgia.

[208] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é fibromialgia e/ou um sintoma de fibromialgia. A fibromialgia é um distúrbio caracterizado por dor musculoesquelética generalizada, muitas vezes acompanhada por fadiga e/ou distúrbios do sono.

[209] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é fibromialgia com síndrome de fadiga crônica e/ou um sintoma de fibromialgia com síndrome de fadiga crônica.

[210] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é a dor neuropática, isto é, neuropatia. Em uma mo- dalidade, a dor neuropática pode ser causada por danos ou doenças em qualquer parte do sistema nervoso ou sistema somatossensorial. Os ti- pos de dor neuropática incluem, porém sem limitação, neuropatia dia- bética, neuropatia periférica e neuropatia periférica diabética, isto é, dor neuropática periférica diabética.

[211] Dor neuropática causada por dano ou doença em qualquer parte do sistema somatossensorial inclui, porém sem limitação, dor de membro fantasma, sensibilidade química múltipla, síndrome do edifício doente, lesão por estresse repetitivo, whiplash crônico, doença crônica de Lyme, efeitos colaterais de implantes de silicone de mama, hipersen- sibilidade à candidíase, a Síndrome da Guerra do Golfo, alergias ali- mentares, prolapso da válvula mitral e hipoglicemia.

[212] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é a neuropatia diabética, isto é, danos aos nervos causados por diabetes.

[213] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é a neuropatia periférica, isto é, a dor neuropática periférica, que é dano ou doença que afeta os nervos sensoriais, moto- res e/ou autônomos do sistema nervoso periférico.

[214] A dor neuropática periférica ocorre quando os nervos perifé- ricos falham em transmitir informações de e para o cérebro e a medula espinhal, resultando em dor, perda de sensibilidade ou incapacidade de controlar os músculos. Em alguns casos, a falha dos nervos que contro- lam os vasos sanguíneos, intestinos e outros órgãos resulta em pressão arterial anormal, problemas de digestão e perda de outros processos básicos do corpo. Os sintomas também dependem da possibilidade de a condição afetar todo o corpo ou apenas um nervo. Os fatores de risco para neuropatia incluem diabetes, uso excessivo de álcool, exposição a certos produtos químicos e fármacos, pressão prolongada em um nervo. Algumas pessoas têm predisposição hereditária para neuropatia perifé- rica.

[215] Em uma modalidade, a neuropatia periférica em um indiví- duo resulta de uma exposição a toxinas, abuso de álcool, desnutrição, diabetes, síndrome de Guillain-Barré ou complicações de insuficiência renal, complicações de câncer, infecções (por exemplo, AIDS, herpes zóster, doença de Lyme), doença renal, doença da tireoide, doença da paratireoide e/ou síndrome do túnel do carpo.

[216] As causas da dor neuropática periférica incluem, sem limita- ção, neuropatias associadas a doenças sistêmicas como neuropatia di- abética, neuropatias associadas a condições metabólicas como neuro- patia alcoólica e síndrome dos pés em chamas, neuropatias associadas a infecções virais como herpes zóster e HIV, neuropatias associadas a deficiências nutricionais, neuropatias associado a toxinas, neuropatias associadas à compressão tumoral, neuropatias associadas a manifes- tações remotas de malignidades, neuropatias associadas a fármacos como quimioterapia, neuropatias associadas à radiação, neuropatias associadas a distúrbios mediados imunes e neuropatias associadas a trauma físico em um tronco nervoso.

[217] Os quatro padrões cardinais da dor neuropática periférica são mononeuropatia, mononeuropatia múltipla, polineuropatia e neuro- patia autonômica.

[218] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é a neuropatia periférica que é a mononeuropatia periférica. Uma mononeuropatia é uma neuropatia periférica que en- volve perda funcional ou alteração patológica que afeta um único nervo ou grupo de nervos. A mononeuropatia é mais frequentemente causada por dano a uma área local resultante de lesão ou trauma, embora oca- sionalmente distúrbios sistêmicos possam causar danos nervosos iso- lados. As causas mais comuns são trauma direto, pressão prolongada no nervo e compressão do nervo por edema ou lesão de estruturas cor- porais próximas.

[219] Em uma modalidade, o dano de uma mononeuropatia inclui a destruição da bainha de mielina (cobertura) do nervo ou de parte da célula nervosa (o axônio). Esse dano retarda ou impede a condução de impulsos através do nervo. A mononeuropatia pode envolver qualquer parte do corpo. A dor mononeuropática está associada, por exemplo, a uma disfunção do nervo ciático, uma disfunção do nervo fibular comum.

uma disfunção do nervo radial, uma disfunção do nervo ulnar, uma mo- noneuropatia craniana VI, uma mononeuropatia craniana VII, uma mo- noneuropatia craniana III (tipo de compressão), uma mononeuropatia craniana III (tipo diabético), uma disfunção do nervo axilar, uma sín- drome do túnel do carpo, um femoral disfunção do nervo, disfunção do nervo tibial, paralisia de Bell, síndrome do desfiladeiro torácico, sín- drome do túnel do carpo ou outra neuropatia de encarceramento focal e paralisia do sexto nervo (abducente). Por exemplo, a mononeuropatia é paralisia do nervo ulnar, paralisia do nervo radial ou paralisia do nervo fi- bular.

[220] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia periférica que é uma mononeuropatia múltipla. Uma mononeuropatia múltipla é uma neuropatia periférica en- volvendo perda funcional ou alteração patológica que afeta sequencial ou simultaneamente vários nervos não contíguos de maneira assimé- trica. Uma dor neuropática baseada em mononeuropatia múltipla pode se desenvolver ao longo de dias a anos e geralmente se apresenta com perda aguda ou subaguda da função sensorial e motora de nervos indi- viduais. O padrão de envolvimento é assimétrico; no entanto, à medida que a doença progride, o déficit (ou déficits) se tornam mais confluentes e simétricos, dificultando a diferenciação da polineuropatia. A mononeu- ropatia múltipla pode também causar dor caracterizada como dor pro- funda e dolorida que piora à noite e frequentemente está presente na parte inferior das costas, quadril ou perna. A mononeuropatia múltipla pode também causar dor caracterizada como dor aguda, unilateral e se- vera nos membros, seguida de fraqueza do músculo precedente e perda do reflexo do joelho. A dor mononeuropática múltipla está associada a, por exemplo, diabetes mellitus, infecções como, por exemplo, lepra, do- ença de Lyme, HIV e toxicidade.

[221] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é a neuropatia periférica que é a polineuropatia pe- riférica, que é uma neuropatia periférica envolvendo perda funcional ou alteração patológica que afeta vários nervos em todo o corpo de ma- neira simétrica. A polineuropatia pode ser aguda e aparecer sem aviso, ou crônica e se desenvolver gradualmente durante um período de tempo mais longo. Muitas polineuropatias têm envolvimento motor e sensorial, e algumas também envolvem disfunção do sistema nervoso autônomo. Esses distúrbios são frequentemente simétricos e, geralmente, devido a várias doenças sistemáticas e processos de doença que afetam o sis- tema nervoso periférico em sua totalidade. A polineuropatia frequente- mente afeta os pés e as mãos, causando fraqueza, perda de sensibili- dade, sensações de alfinetes e agulhas ou dor ardente. As polineuropa- tias podem ser classificadas de diferentes maneiras, como por causa, pela velocidade de progressão ou pelas partes do corpo envolvidas. As classes de polineuropatia são também diferenciadas pela parte da cé- lula nervosa principalmente afetada: o axônio, a bainha de mielina ou o corpo celular.

[222] As causas da dor polineuropática incluem, sem limitação, síndrome pós-pólio, síndrome pós-mastectomia, neuropatia diabética, neuropatia do álcool, amiloide, toxinas, AIDS, hipotireoidismo, uremia, deficiências de vitaminas, dor induzida por quimioterapia, 2 ', 3'-dideso- xicitidina (ddC) tratamento, síndrome de Guillain-Barre e doença de Fa- bry.

[223] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia periférica que é uma neuropatia auto- nômica. Uma neuropatia autonômica é uma neuropatia periférica envol- vendo perda funcional ou alteração patológica que afeta o sistema ner- voso não voluntário e não sensorial (isto é, o sistema nervoso autô- nomo). A neuropatia autonômica é uma forma de polineuropatia que afeta principalmente os órgãos internos, como a bexiga, os músculos, o sistema cardiovascular, o trato digestivo e os órgãos genitais.

[224] Em uma modalidade, o tratamento e/ou prevenção da dor em um indivíduo com neuropatia periférica e/ou diabética inclui a redução de um ou mais sintomas no indivíduo selecionados do grupo que con- siste em formigamento, dormência, perda de sensação (por exemplo, nos braços e/ou pernas) e uma sensação de queimação (por exemplo, nos pés e/ou mãos).

[225] Em uma modalidade, a dor tratada pelos métodos desse pe- dido é neuropatia induzida por quimioterapia.

[226] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia.

[227] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com um ta- xano. Por exemplo, paclitaxel, docetaxel, abraxano ou taxotere.

[228] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com um agente alquilante. Por exemplo, ciclofosfamida, mecloretanmina, clo- rambucila, melfalana, decarbazina, nitrosoureias ou temozolomida.

[229] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com uma antraciclina. Por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantronaou valrubicina.

[001] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com um an- timetabólito ou análogo de nucleosídeo. Por exemplo, fluorouracil (Adru- cil); capecitabina (Xeloda); hidroxiureia (Hidreia); mercaptopurina (puri- netol); pemetrexed (Alimta); fludarabina (Fludara); nelarabina (Arranon); cladribina (Cladribine Novaplus); clofarabina (Clolar); citarabina (Cyto-

sar-U); decitabina (Dacogen); citarabina lipossomal (DepoCyt); hidroxiu- reia (Droxia); pralatrexato (Folotyn); floxuridina (FUDR); gencitabina (Gemzar); cladribina (Leustatina); fludarabina (Oforta); metotrexato (MTX; Rheumatrex); metotrexato (Trexall); tioguanina (Tabloide); TS-1 ou citarabina (Tarabina PFS).

[230] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com um ini- bidor de CDK. Por exemplo, palbociclibe, dinaciclibe, P276-00, ronici- clibe, ribociclibe, P1446A-05, AT7519M, SNS-032, SCH 727965, AG- 024322, higrolidina, fascaplisina, abemaciclibe, arciriaflavina A, CINK4, AM-5992, Inibidor de CDK4 (nº CAS 546102-60-7), Inibidor de CDK4 III (nº CAS 265312-55-8), Inibidor de Cdk4/6 IV (nº CAS359886-84-3), MM- D37K, NSC 625987 ou ON-123300. (Ver Law, ME et al. "Cyclin-Depend- ent Kinase Inhibitors as Anticancer Therapeutics" Mol. Pharmacol. 88: 846 a 852 (2015), que está incorporado no presente documento, a título de referência em sua totalidade).

[231] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com um vinca alcaloide ou derivado do mesmo. Por exemplo, vinblastina, vin- cristina, vindesina ou vinorelbina.

[232] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com um agente à base de platina. Por exemplo, cisplatina, carboplatina ou oxa- liplatina.

[233] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é neuropatia induzida por quimioterapia com um análogo de nucleotídeo ou análogo precursor de nucleotídeo. Por exem- plo, azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, fluo- rouracil, gencitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexato ou tio- guanina.

[234] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos deste pedido é a neuropatia induzida por quimioterapia com um inibidor da topoisomerase, por exemplo, um inibidor ou topoisomerase I ou um inibidor da topoisomerase II. Por exemplo, irinotecano, topote- cano, etoposídeo, teniposídeo ou tafluposídeo.

[235] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é a neuropatia induzida por quimioterapia com dac- tinomicina, bleomicina, sorafenibe, lenvatinibe, regorafenibe, sunitinibe, palbociclibe, afatinibe, alectinibe, axitinibe, bortezomibe, bosutinibe, ca- bozantinibe, carfilzomibe, ceritinibe, cobimetinibe, crizotinibe, dabrafe- nibe, erlotinibe, gefitinibe, ibrutinibe, idelalisibe, imatinibe, ixazomibe, la- patinibe, nilotinibe, nintedanibe, niraparibe, osimertinibe, pazopanibe, pegaptanibe, ponatinibe, rucaparibe, ruxolitinibe, sonidegibe, tofaciti- nibe, trametinibe, vandetanibe, vemurafenibe, vismodegibor, necitumu- mabe, cetuximabe, neratinibe, panitumumabe ou dacomitinibe.

[236] Em uma modalidade, a dor tratada e/ou prevenida pelos mé- todos desse pedido é dor tóxica.

[237] A dor tóxica inclui, porém sem limitação, dor associada ao contato com toxinas, venenos e produtos químicos. Em uma modali- dade, isso pode acontecer por meio de abuso de fármacos ou produtos químicos ou por meio da exposição a produtos químicos industriais no local de trabalho ou no ambiente (após exposição limitada ou de longo prazo). Por exemplo, a toxina, veneno e/ou produto químico pode ser encontrado em um inseticida, solvente, cola ou medicamentos fitoterá- picos.

[238] Em uma modalidade, a dor tóxica surge do contato com um ou mais dos seguintes: umacrilamida, álcool, arsênico, brevetoxina (via marisco), toxina de baga de espinheiro, agente laranja, dissulfeto de carbono, toxina de ciguatera (via marisco), dioxina, etanol, etilenoglicol (anticongelante), hexacarbonos, tetrodotoxina (via peixe-balão),

chumbo, mercúrio, óxido nitroso, organofosforados, saxitoxina (via ma- risco), tálio ou zinco.

[239] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de tra- tamento da dor que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dor é tratada, atenuada, ou eliminada no indivíduo, ou os sintomas da dor são atenuados no indivíduo, em menos de 8 horas após a administração. Por exemplo, em menos de 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 mi- nutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minutos após a admi- nistração do terapeuticamente quantidade eficaz de Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[240] Em um aspecto, a dor a ser tratada pode ser qualquer tipo de dor descrita no presente documento, incluindo, por exemplo, dor aguda, dor crônica, dor tóxica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor in- flamatória, dor pós-operatória, dor visceral, dor induzida por quimiotera- pia, ou uma combinação das mesmas.

[241] Em um aspecto, esse pedido se refere a um método de pre- venção da dor, isto é, tratamento profilático da dor. Por exemplo, um indivíduo prestes a se submeter à quimioterapia pode receber o Com- posto I ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, para prevenir a ocorrência de neuropatia induzida por qui- mioterapia antes que a dor comece.

[242] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos de pre- venção da dor descritos no presente documento, o método compreende a administração a um indivíduo em necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o Com- posto I é administrado ao indivíduo antes do início da quimioterapia. Por exemplo, 8 horas antes da administração da quimioterapia, 7 horas an- tes da administração da quimioterapia, 6 horas antes da administração da quimioterapia, 5 horas antes da administração da quimioterapia, 4 horas antes da administração da quimioterapia, 3 horas antes da admi- nistração da quimioterapia, 2 horas antes da administração da quimio- terapia, 1 hora antes da administração da quimioterapia, 45 minutos an- tes da administração da quimioterapia, 30 minutos antes da administra- ção da quimioterapia, 20 minutos antes da administração da quimiote- rapia, 15 minutos antes da administração da quimioterapia, 10 minutos antes da administração da quimioterapia, ou 5 minutos antes da admi- nistração da quimioterapia.

[243] Em um aspecto, a dor a ser prevenida pode ser qualquer tipo de dor descrita no presente documento, incluindo, por exemplo, dor aguda, dor crônica, dor tóxica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor in- flamatória, dor pós-operatória, dor visceral, dor induzida por quimiotera- pia, ou uma combinação das mesmas.

[244] Em um aspecto, o pedido se refere ao tratamento simultâneo da dor atual sofrida pelo indivíduo e à prevenção da ocorrência de dor futura no indivíduo.

[245] Por exemplo, a um indivíduo submetido à quimioterapia pode ser administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I para tratar a neuropatia induzida por quimioterapia. O mesmo indivíduo pode ser administrado com o Composto I para prevenir neuropatia futura induzida por quimioterapia ou qualquer outro tipo de dor descrito no pre- sente documento, por exemplo, dor aguda, dor crônica, dor tóxica, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor visceral e dor indu- zida por quimioterapia.

[246] Os nociceptores podem se tornar hiperexcitáveis (sensibili- zados) por vários mecanismos na presença de lesão do tecido perifé-

rico. Nociceptores individuais que foram sensibilizados podem ser ativa- dos por estímulos que antes não seriam intensos o suficiente para cau- sar ativação (alodinia), bem como por estímulos precedentemente noci- vos que agora produzem uma sensação ainda maior de dor (hiperalge- sia). Os correlatos eletrofisiológicos desta resposta de dor evocada al- terada incluem um limiar reduzido para ativação do nociceptor e au- mento da frequência de disparo em resposta a um estímulo supralimi- nar, respectivamente. Além disso, os sintomas clínicos de dor espontâ- nea podem ser diretamente correlacionados ao disparo espontâneo de pico em nociceptores. A sensibilização periférica geralmente leva à sen- sibilização central ou aumento da eficácia sináptica e atividade espon- tânea dos neurônios do corno dorsal na medula espinhal.

[247] O termo "hiperalgesia", como usado no presente documento, se refere a uma sensibilidade extrema ou aumentada à dor em um indi- víduo.

[248] O termo " efeito anti-hiperalgésico", como usado no presente documento, se refere a uma redução na sensibilidade de um indivíduo à dor.

[249] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, induz ou promove um efeito anti-hiperalgésico, isto é, reduz a sensibilidade de um indivíduo à dor. Assim, em outro aspecto, esse pedido se refere a um método para reduzir a sensibilidade de um indivíduo à dor, que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[250] Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-

tável do mesmo, induz ou promove um efeito anti-hiperalgésico no indi- víduo em menos de 8 horas após a administração. Por exemplo, em menos de 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minu- tos após a administração da quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo.

[251] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, induz ou promove um efeito anti-hiperalgésico, isto é, reduz a sensibilidade de um indivíduo à dor provocada pelo uso de opioide pelo indivíduo para o tratamento da dor.

[252] Em uma modalidade, o efeito anti-hiperalgésico da quanti- dade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, reduz ou promove a sensibilidade de um indivíduo à dor em cerca de 10%, em cerca de 20%, em cerca de 30%, em cerca de 40%, em cerca de 50%, em cerca de 60%, em cerca de 70%, em cerca de 80%, em cerca de 90% ou em cerca de 100%.

[253] Em qualquer um dos métodos descritos no presente docu- mento, o tratamento ou melhora da dor, fibromialgia, neuropatia ou dor induzida por quimioterapia em um indivíduo, a promoção de um efeito anti-hiperalgésico em um indivíduo ou a redução na sensibilidade de um indivíduo à dor podem ser determinados antes e depois de avaliações do indivíduo feitas por um médico usando qualquer um dos muitos mé- todos conhecidos na técnica. (Haefeli, M. “Pain Assessment” Eur. Spine J. Jan 2006; 15 (Suplemento 1): S17 a S24; Stewart, J. "The Challenges of Cancer Pain Assessment" Ulster Med. J., janeiro de 2014; 83 (1): 44 a 46.)

[254] Nos exemplos descritos no presente documento, o teste de limiar nociceptivo aplica deliberadamente um estímulo nocivo a um indi- víduo a fim de estudar a dor, a eficácia de fármacos analgésicos e es- tabelecer os níveis de dosagem e o período de efeito. Depois que um nível de linha de base é estabelecido, o fármaco de teste é administrado e a elevação do limiar é registrada em pontos de tempo especificados. O limiar deve retornar ao valor da linha de base (pré-tratamento) assim que o fármaco ou fármacos de teste passarem.

[255] Por exemplo, a injeção intraplantar de uma solução de car- ragenina na pata traseira de um animal (por exemplo, de um rato) induz uma hiperalgesia mecânica como evidenciado pela diminuição acentu- ada e significativa no limiar nociceptivo. A morfina, usada como controle positivo, reverte totalmente a hiperalgesia mecânica com um efeito má- ximo atingido 30 min. após a dosagem.

[256] Em outros exemplos, a ligadura do nervo ciático induz hipe- ralgesia mecânica, conforme evidenciado por uma diminuição acentu- ada e significativa no limiar nociceptivo, significativamente reduzido pela morfina, que pode ser usada como um controle positivo.

[257] Em outros exemplos, a eficácia da administração crônica do Composto I na dor neuropática induzida por paclitaxel para reverter a resposta à dor induzida pelo paclitaxel ou preveni-la foi avaliada. Em uma modalidade, o Composto I, a 1, 3 e 10 mg/kg, mostrou aumentos significativos na dor com o limiar, sugerindo assim que o Composto I é eficaz no tratamento e prevenção de dor neuropática periférica induzida por quimioterapia.

[258] De acordo com os métodos de tratamento e/ou prevenção do presente pedido, a dor é tratada, atenuada, curada ou prevenida em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade tera- peuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em tais quantidades e durante o tempo necessário para atingir o resultado desejado.

[259] De acordo com os métodos de tratamento do presente pe- dido, a dor é tratada em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em tais quantidades e durante o tempo necessário para atingir o resultado de- sejado.

[260] De acordo com os métodos de tratamento do presente pe- dido, um ou mais sintomas de dor são diminuídos em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em tais quantidades e durante o tempo necessário para atingir o resultado desejado.

[261] De acordo com os métodos de tratamento do presente pe- dido, a dor é atenuada em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em tais quantidades e durante o tempo necessário para atingir o resultado de- sejado.

[262] De acordo com os métodos de tratamento do presente pe- dido, a dor é curada em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em tais quantidades e durante o tempo necessário para atingir o resultado de- sejado.

[263] De acordo com os métodos de tratamento do presente pe- dido, a dor é prevenida em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em tais quantidades e durante o tempo necessário para atingir o resultado de- sejado.

[264] Como é bem entendido nas artes médicas, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fár- maco farmaceuticamente aceitável do mesmo, terá uma relação bene- fício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.

[265] Em um aspecto, esse pedido se refere à eficácia do Com- posto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em várias áreas de dor, incluindo, porém sem limitação, dor aguda e tóxica; dor neuropática; dor inflamatória; dor pós-operatória; dor visceral; e comportamento e toxicidade aguda, podem ser avaliados usando triagem de alto rendimento em ratos (isto é, ALGOGramTM) e comparando os dados para várias doses de Composto I, ou um sal, sol- vato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, com con- troles conhecidos. Por exemplo, morfina (para dor aguda, dor tóxica, dor neuropática e dor pós-operatória); gabapentina (para dor neuropática); indometacina (para dor inflamatória) e U-50488 (para dor aguda, dor tóxica e dor visceral).

[266] Em um aspecto, esse pedido se refere ao efeito anti-hipera- nalgésico do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em um modelo de hiperalgesia mecâ- nica induzida por carragenina em ratos. Neste modelo, a inflamação é induzida por injeção intraplantar de carragenina na pata de um rato. A carragenina é um polissacarídeo obtido de várias algas marinhas. Quando injetada na pata plantar ou na articulação do joelho, a carrage- nina resulta em uma inflamação localizada, portanto, diminui a susten- tação de peso, modifica a proteção do membro tratado e induziu hipe- ralgesia/alodinia térmica e mecânica. Esse tipo de modelo é ampla e confiavelmente usado para divulgar a eficácia de novos analgésicos. Em uma modalidade, a administração intraperitoneal de várias doses do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-

tável do mesmo, induz um aumento no limiar nociceptivo em compara- ção com um grupo de controle.

[267] Em um aspecto, esse pedido se refere ao efeito anti-hiperal- gésico do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em um modelo de mononeuropatia perifé- rica em ratos. Neste modelo, a mononeuropatia periférica unilateral foi induzida por ligadura cirúrgica frouxa do nervo ciático da pata traseira direita do rato em ratos anestesiados. Em uma modalidade, a adminis- tração intraperitoneal de várias doses do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, induz um au- mento no limiar nociceptivo em comparação com um grupo de controle.

[268] Em um aspecto, esse pedido se refere à eficácia analgésica do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um modelo de dor neuropática periférica indu- zida por quimioterapia em ratos. Em uma modalidade, o tratamento com o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, reduziu significativamente a dor neuropática em ratos em comparação com um grupo de controle.

[269] Em geral, o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, será administrado em quanti- dades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, individualmente ou em com- binação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade tera- peuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da gravi- dade da dor, da idade e saúde relativa do indivíduo, da condição clínica do indivíduo receptor e da experiência e julgamento do médico ou pro- fissional que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a do- sagem selecionada.

[270] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser administrada ao indivíduo diariamente (por exemplo, 1, 2 ou 3 vezes ao dia), semanalmente (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 vezes por semana) ou mensalmente (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes por mês). A determinação do esquema de dosa- gem adequado está dentro do nível de rotina de habilidade na técnica.

[271] A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser administrada uma ou mais vezes ao longo do dia por até 30 ou mais dias, seguido de 1 ou mais dias de não administração do Composto I. Este tipo de esquema de tratamento, isto é, a administração do Com- posto I em dias consecutivos seguida pela não administração do Com- posto I em dias consecutivos, pode ser chamado de um ciclo de trata- mento. Um ciclo de tratamento pode ser repetido quantas vezes forem necessárias para atingir o efeito pretendido.

[272] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1.000, 1.025, 1.050,

1.075, 1.100, 1.125, 1.150, 1.175, 1.200, 1.225, 1.250, 1.275, 1.300,

1.325, 1.350, 1.375, 1.400, 1.425, 1.450, 1.475, 1.500, 1.525, 1.550,

1.575, 1.600, 1.625, 1.650, 1.675, 1.700, 1.725, 1.750, 1.775, 1.800,

1.825, 1.850, 1.875, 1.900, 1.925, 1.950, 1.975 ou 2.000 mg administra- dos uma, duas, três vezes, quatro vezes ou mais diariamente para um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, quinze, trinta dias consecutivos, ou, uma, duas, três vezes, quatro vezes ou mais diariamente por 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses ou mais.

[273] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é de cerca de 10 a cerca de 40 mg, cerca de 20 a cerca de 50 mg, cerca de 30 a cerca de 60 mg, cerca de 40 a cerca de 70 mg, cerca de 50 a cerca de 80 mg, cerca de 60 a cerca de 90 mg, cerca de 70 a cerca de 100 mg, cerca de 80 a cerca de 110 mg, cerca de 90 a cerca de 120 mg, cerca de 100 a cerca de 130 mg, cerca de 110 a cerca de 140 mg, cerca de 120 a cerca de 150 mg, cerca de 130 a cerca de 160 mg, cerca de 140 a cerca de 170 mg, cerca de 150 a cerca de 180 mg, cerca de 160 a cerca de 190 mg, cerca de 170 a cerca de 200 mg, cerca de 180 a cerca de 210 mg, cerca de 190 a cerca de 220 mg, cerca de 200 a cerca de 230 mg, cerca de 210 a cerca de 240 mg, cerca de 220 a cerca de 250 mg, cerca de 230 a cerca de 260 mg, cerca de 240 a cerca de 270 mg, cerca de 250 a cerca de 280 mg, cerca de 260 a cerca de 290 mg, cerca de 270 a cerca de 300 mg, cerca de 280 a cerca de 310 mg, cerca de 290 a cerca de 320 mg, cerca de 300 a cerca de 330 mg, cerca de 310 a cerca de 340 mg, cerca de 320 a cerca de 350 mg, cerca de 330 a cerca de 360 mg, cerca de 340 a cerca de 370 mg, cerca de 350 a cerca de 380 m g, cerca de 360 a cerca de 390 mg, ou cerca de 370 a cerca de 400 mg administrados uma vez, duas, três ve- zes, quatro vezes ou mais diariamente em doses únicas ou divididas (cuja dose pode ser ajustada para o peso do paciente em kg, superfície corporal área em m2e idade em anos).

[274] A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode também estar na faixa de cerca de 0,001 mg/kg por dia a cerca de 1.000 mg/kg por dia. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode também estar na faixa de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 100 mg/kg por dia. Em um aspecto, a quantidade tera- peuticamente eficaz do Composto I pode também estar na faixa de cerca de 0,05 mg/kg por dia a cerca de 50 mg/kg por dia. Em um as- pecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode tam- bém estar na faixa de cerca de 0,1 mg/kg por dia a cerca de 25 mg/kg por dia. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Com- posto I pode também estar na faixa de cerca de 0,25 mg/kg por dia a cerca de 20 mg/kg por dia. Em um aspecto, a quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I pode também estar na faixa de cerca de 0,5 mg/kg por dia a cerca de 10 mg/kg por dia. Em um aspecto, a quan- tidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode também estar na faixa de cerca de 0,75 mg/kg por dia a cerca de 5 mg/kg por dia. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode também estar na faixa de cerca de 0,10 mg/kg por dia a cerca de 1 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, dividida em do- ses menores e administrada duas vezes, três vezes ou quatro vezes ao dia em uma forma de liberação controlada ou de liberação sustentada.

[275] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 0,05 mg/kg por dia, cerca de 0,10 mg/kg por dia, cerca de 0,15 mg/kg por dia, cerca de 0,20 mg/kg por dia, cerca de 0,25 mg/kg por dia, cerca de 0,30 mg/kg por dia, cerca de 0,35 mg/kg por dia, cerca de 0,40 mg/kg por dia, cerca de 0,45 mg/kg por dia, cerca de 0,50 mg/kg por dia, cerca de 0,55 mg/kg por dia, cerca de 0,60 mg/kg por dia, cerca de 0,65 mg/kg por dia, cerca de 0,70 mg/kg por dia, cerca de 0,75 mg/kg por dia, cerca de 0,80 mg/kg por dia, cerca de 0,85 mg/kg por dia, cerca de 0,90 mg/kg por dia, cerca de 0,95 mg/kg por dia ou cerca de 1,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do

Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[276] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 1,05 mg/kg por dia, cerca de 1,10 mg/kg por dia, cerca de 1,15 mg/kg por dia, cerca de 1,20 mg/kg por dia, cerca de 1,25 mg/kg por dia, cerca de 1,30 mg/kg por dia, cerca de 1,35 mg/kg por dia, cerca de 1,40 mg/kg por dia, cerca de 1,45 mg/kg por dia, cerca de 1,50 mg/kg por dia, cerca de 1,55 mg/kg por dia, cerca de 1,60 mg/kg por dia, cerca de 1,65 mg/kg por dia, cerca de 1,70 mg/kg por dia, cerca de 1,75 mg/kg por dia, cerca de 1,80 mg/kg por dia, cerca de 1,85 mg/kg por dia, cerca de 1,90 mg/kg por dia, cerca de 1,95 mg/kg por dia ou cerca de 2,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[277] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 2,05 mg/kg por dia, cerca de 2,10 mg/kg por dia, cerca de 2,15 mg/kg por dia, cerca de 2,20 mg/kg por dia, cerca de 2,25 mg/kg por dia, cerca de 2,30 mg/kg por dia, cerca de 2,35 mg/kg por dia, cerca de 2,40 mg/kg por dia, cerca de 2,45 mg/kg por dia, cerca de 2,50 mg/kg por dia, cerca de 2,55 mg/kg por dia, cerca de 2,60 mg/kg por dia, cerca de 2,65 mg/kg por dia, cerca de 2,70 mg/kg por dia, cerca de 2,75 mg/kg por dia, cerca de 2,80 mg/kg por dia, cerca de 2,85 mg/kg por dia, cerca de 2,90 mg/kg por dia, cerca de 2,95 mg/kg por dia ou cerca de 3,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di-

vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[278] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 3,05 mg/kg por dia, cerca de 3,10 mg/kg por dia, cerca de 3,15 mg/kg por dia, cerca de 3,20 mg/kg por dia, cerca de 3,25 mg/kg por dia, cerca de 3,30 mg/kg por dia, cerca de 3,35 mg/kg por dia, cerca de 3,40 mg/kg por dia, cerca de 3,45 mg/kg por dia, cerca de 3,50 mg/kg por dia, cerca de 3,55 mg/kg por dia, cerca de 3,60 mg/kg por dia, cerca de 3,65 mg/kg por dia, cerca de 3,70 mg/kg por dia, cerca de 3,75 mg/kg por dia, cerca de 3,80 mg/kg por dia, cerca de 3,85 mg/kg por dia, cerca de 3,90 mg/kg por dia, cerca de 3,95 mg/kg por dia ou cerca de 4,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[279] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 4,05 mg/kg por dia, cerca de 4,10 mg/kg por dia, cerca de 4,15 mg/kg por dia, cerca de 4,20 mg/kg por dia, cerca de 4,25 mg/kg por dia, cerca de 4,30 mg/kg por dia, cerca de 4,35 mg/kg por dia, cerca de 4,40 mg/kg por dia, cerca de 4,45 mg/kg por dia, cerca de 4,50 mg/kg por dia, cerca de 4,55 mg/kg por dia, cerca de 4,60 mg/kg por dia, cerca de 4,65 mg/kg por dia, cerca de 4,70 mg/kg por dia, cerca de 4,75 mg/kg por dia, cerca de 4,80 mg/kg por dia, cerca de 4,85 mg/kg por dia, cerca de 4,90 mg/kg por dia, cerca de 4,95 mg/kg por dia ou cerca de 5,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[280] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 5,05 mg/kg por dia, cerca de 5,10 mg/kg por dia, cerca de 5,15 mg/kg por dia, cerca de 5,20 mg/kg por dia, cerca de 5,25 mg/kg por dia, cerca de 5,30 mg/kg por dia, cerca de 5,35 mg/kg por dia, cerca de 5,40 mg/kg por dia, cerca de 5,45 mg/kg por dia, cerca de 5,50 mg/kg por dia, cerca de 5,55 mg/kg por dia, cerca de 5,60 mg/kg por dia, cerca de 5,65 mg/kg por dia, cerca de 5,70 mg/kg por dia, cerca de 5,75 mg/kg por dia, cerca de 5,80 mg/kg por dia, cerca de 5,85 mg/kg por dia, cerca de 5,90 mg/kg por dia, cerca de 5,95 mg/kg por dia ou cerca de 6,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[281] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 6,05 mg/kg por dia, cerca de 6,10 mg/kg por dia, cerca de 6,15 mg/kg por dia, cerca de 6,20 mg/kg por dia, cerca de 6,25 mg/kg por dia, cerca de 6,30 mg/kg por dia, cerca de 6,35 mg/kg por dia, cerca de 6,40 mg/kg por dia, cerca de 6,45 mg/kg por dia, cerca de 6,50 mg/kg por dia, cerca de 6,55 mg/kg por dia, cerca de 6,60 mg/kg por dia, cerca de 6,65 mg/kg por dia, cerca de 6,70 mg/kg por dia, cerca de 6,75 mg/kg por dia, cerca de 6,80 mg/kg por dia, cerca de 6,85 mg/kg por dia, cerca de 6,90 mg/kg por dia, cerca de 6,95 mg/kg por dia ou cerca de 7,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[282] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 7,05 mg/kg por dia, cerca de 7,10 mg/kg por dia, cerca de 7,15 mg/kg por dia, cerca de 7,20 mg/kg por dia, cerca de 7,25 mg/kg por dia, cerca de 7,30 mg/kg por dia, cerca de 7,35 mg/kg por dia, cerca de 7,40 mg/kg por dia, cerca de 7,45 mg/kg por dia, cerca de 7,50 mg/kg por dia, cerca de 7,55 mg/kg por dia, cerca de 7,60 mg/kg por dia, cerca de 7,65 mg/kg por dia, cerca de 7,70 mg/kg por dia, cerca de 7,75 mg/kg por dia, cerca de 7,80 mg/kg por dia, cerca de 7,85 mg/kg por dia, cerca de 7,90 mg/kg por dia, cerca de 7,95 mg/kg por dia ou cerca de 8,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[283] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 8,05 mg/kg por dia, cerca de 8,10 mg/kg por dia, cerca de 8,15 mg/kg por dia, cerca de 8,20 mg/kg por dia, cerca de 8,25 mg/kg por dia, cerca de 8,30 mg/kg por dia, cerca de 8,35 mg/kg por dia, cerca de 8,40 mg/kg por dia, cerca de 8,45 mg/kg por dia, cerca de 8,50 mg/kg por dia, cerca de 8,55 mg/kg por dia, cerca de 8,60 mg/kg por dia, cerca de 8,65 mg/kg por dia, cerca de 8,70 mg/kg por dia, cerca de 8,75 mg/kg por dia, cerca de 8,80 mg/kg por dia, cerca de 8,85 mg/kg por dia, cerca de 8,90 mg/kg por dia, cerca de 8,95 mg/kg por dia ou cerca de 9,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[284] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é cerca de 9,05 mg/kg por dia, cerca de 9,10 mg/kg por dia, cerca de 9,15 mg/kg por dia, cerca de 9,20 mg/kg por dia, cerca de

9,25 mg/kg por dia, cerca de 9,30 mg/kg por dia, cerca de 9,35 mg/kg por dia, cerca de 9,40 mg/kg por dia, cerca de 9,45 mg/kg por dia, cerca de 9,50 mg/kg por dia, cerca de 9,55 mg/kg por dia, cerca de 9,60 mg/kg por dia, cerca de 9,65 mg/kg por dia, cerca de 9,70 mg/kg por dia, cerca de 9,75 mg/kg por dia, cerca de 9,80 mg/kg por dia, cerca de 9,85 mg/kg por dia, cerca de 9,90 mg/kg por dia, cerca de 9,95 mg/kg por dia ou cerca de 10,00 mg/kg por dia. A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser convenientemente administrada, por exemplo, di- vidida em doses menores e administrada duas vezes, três vezes ou qua- tro vezes por dia de forma com liberação prolongada ou com liberação sustentada.

[285] A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode ser estimada inicialmente em modelos animais, geralmente ratos, ca- mundongos, coelhos, cães ou porcos. Um modelo animal pode também ser usado para determinar a faixa de concentração e via de administra- ção adequadas. Essas informações podem, então, ser utilizados para determinar doses e vias úteis para a administração em seres humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em animais do experimento. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de do- sagem usada, sensibilidade do paciente e da via de administração.

[286] Após a melhora da dor de um indivíduo após o tratamento inicial com uma dose de indução do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma dose de ma- nutenção do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou ambos, pode ser reduzida, como uma função dos sintomas, a um nível no qual a condição melhorada é mantida, ou seja,

uma dose de manutenção. Além disso, se e quando os sintomas foram aliviados ao nível desejado, o tratamento com o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, deve cessar. O indivíduo pode, no entanto, exigir tratamento intermitente com o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, a longo prazo após qualquer recorrência dos sin- tomas da doença ou para prevenir a recorrência dos mesmos.

[287] Após a melhora da dor, fibromialgia, neuropatia ou dor indu- zida por quimioterapia de um indivíduo, após a promoção de um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo, ou após uma redução na sensibilidade do indivíduo à dor após o tratamento inicial com uma dose de indução do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma dose de manutenção do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dose de manutenção do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável do mesmo pode ser reduzida, como uma função dos sintomas, a um nível em que a afecção melhorada é retida. Ade- mais, se e quando os sintomas forem aliviados até o nível desejado, o tratamento com o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável do mesmo, deveria cessar. O indivíduo pode, no entanto, exigir tratamento intermitente com o Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, a longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas da doença ou para pre- venir a recorrência dos mesmos.

[288] Após a melhora da dor, fibromialgia, neuropatia ou dor indu- zida por quimioterapia de um indivíduo, após a promoção de um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo, ou após uma redução na sensibilidade do indivíduo à dor após o tratamento inicial com uma dose de indução do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma dose de manutenção com o Composto I, um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor, ou combinações dos mesmos, pode ser administrada, se necessário. A dose de manu- tenção do Composto I e/ou do agente terapêutico adicional pode ser menor do que a dose de indução, pode ser administrada com menos frequência do que a dose de indução, ou pode ser tanto menor do que a dose de indução como administrada com menos frequência do que a dose de indução.

[289] Subsequentemente, a dose de manutenção do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, o agente terapêutico adicional, ou combinações dos mesmos, pode ser reduzida, como uma função dos sintomas do indivíduo, a um nível em que a afecção melhorada é retida. Ademais, se e quando os sintomas forem aliviados até o nível desejado, o tratamento com o Com- posto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, o agente terapêutico adicional, ou combinações dos mes- mos, deveria cessar. O indivíduo pode, no entanto, exigir tratamento in- termitente do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, o agente terapêutico adicional, ou com- binações dos mesmos, a longo prazo para prevenir a recorrência dos sintomas da doença ou para tratar os sintomas da doença após sua re- corrência.

[290] Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos com- postos e composições do presente pedido será decidido pelo médico em exercício dentro do escopo do bom julgamento médico. A dose ini- bitória específica para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; da atividade do composto específico usado; da composição específica usada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico usado; da duração do tratamento; dos fármacos usados em combinação ou simultâneos ao composto especí- fico usado; e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.

[291] Os métodos desse pedido para o tratamento da dor podem compreender ainda a administração de um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais que podem incluir, porém sem limitação, anticonvulsivan- tes, antidepressivos, anti-inflamatórios não esteroides, glicocorticoides, gabapentina, pregabalina, canabinoides, toxina botulínica, suplementos dietéticos (por exemplo, ácido alfalipoico, benfotiamina), neuromodula- dores e agentes tópicos (por exemplo, lidocaína).

[292] Os métodos desse pedido para o tratamento da dor podem compreender ainda terapias adicionais, incluindo, porém sem limitação, acupuntura, estimulação elétrica nervosa, procedimentos espinhais mi- nimamente invasivos e tratamento psicológico.

[293] O pedido fornece também combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo: (a) um primeiro agente que é o Com- posto I do pedido conforme descrito neste documento, sob a forma livre ou sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, (b) em pelo menos um coagente. O kit pode compreender instruções para sua administração.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[294] Qualquer uma das composições ou composições farmacêu- ticas descritas no presente documento pode ser formulada com carrea- dores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, bem como com quais- quer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técni- cas convencionais como as descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy,21a Edição, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, que está incorporado no presente documento em sua totalidade. Em um aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que com- preende o Composto I que está sob a forma de comprimidos, cápsulas,

preparações orais, pós, grânulos, pílulas, líquido injetável ou infusível, soluções, suspensões, emulsões, supositórios, pomadas, cremes, lo- ções, pastilhas, comprimidos mastigáveis, géis, pastas, multipartículas e nanopartículas, géis, soluções sólidas, lipossomas, nanopartículas, fil- mes, óvulos, sprays, injetáveis e formulações líquidas ou dispositivos de entrega transdérmica.

[295] As formas de dosagem líquidas para a administração oral in- cluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e eli- xires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as for- mas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agen- tes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropí- lico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de sorbitano de ácido graxo e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvan- tes como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes.

[296] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parentalmente aceitável não tóxico, por exem- plo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e os solventes que podem ser usados estão água, solução de Ringer, USP e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente usados como um meio solvente ou de suspensão. Com esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser usado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.

[297] A fim de prolongar o efeito de um fármaco, muitas vezes é desejável retardar a absorção do fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado parenteralmente é realizada pela dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo com óleo.

[298] As composições para a administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos desse pedido com excipientes ou carreadores não irritantes adequados, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, fundem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[299] As composições sólidas de um tipo similar podem também ser usadas como cargas em cápsulas de gelatina com recheio duro e macio usando tais excipientes, como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.

[300] Os compostos ativos podem também estar sob a forma mi- croencapsulada com um ou mais excipientes como observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pí- lulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farma- cêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado por adição com pelo menos um diluente inerte como saca- rose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem compreender também, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de tabletes e outros auxiliares de formação de tabletes, como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também incluir agentes tampão.

[301] As formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desse pedido incluem pomadas, pastas, cre- mes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado por adição sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme pode ser necessário. A formulação of- talmológica, gotas auriculares, pomadas oculares, pós e soluções tam- bém são contemplados como estando dentro do escopo desse pedido.

[302] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desse pedido, excipientes como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celu- lose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.

[303] Os pós e aspersões podem conter, além dos compostos desse pedido, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. As aspersões podem, ainda, conter propelentes costumei- ros como clorofluoro-hidrocarbonetos.

[304] Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer a entrega controlada de um composto para o corpo. Tais for- mas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o com- posto no meio adequado. Os intensificadores de absorção podem tam- bém ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.

[305] Como é prática comum, as composições são normalmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para uso no trata- mento em questão.

[306] As composições do pedido podem incluir ainda um ou mais agentes terapêuticos. Em uma modalidade, o agente terapêutico pode também ser usado para o tratamento da dor no indivíduo. O agente te- rapêutico inclui, porém sem limitação, anticonvulsivantes, antidepressi- vos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, glicocorticoides, gaba- pentina, pregabalina, canabinoides, toxina botulínica, suplementos die- téticos (por exemplo, ácido alfalipoico, benfotiamina), neuromodulado- res e agentes tópicos (por exemplo, lidocaína)

SUMÁRIO DOS EXEMPLOS

[307] O efeito de uma única administração de 0,1 mg/kg de MIN- 117 e 1,0 mg/kg de MIN-117 foi avaliado em várias áreas da dor em ALGOGram™, incluindo dor aguda e tóxica; dor neuropática; dor infla- matória; dor pós-operatória; dor visceral; e o comportamento e a toxici- dade aguda foram avaliados usando o teste de modelo a 0,1 mg/kg de MIN-117 e 1,0 mg/kg de MIN-117 (i.p.). Para cada teste, uma referência interna (por exemplo, morfina) foi usada como um controle para compa- ração. O teste foi feito 2 horas após o tratamento.

[308] O efeito anti-hiperalgésico de uma única administração intra- peritoneal de MIN-117 em um modelo de hiperalgesia mecânica indu- zida por carragenina em ratos foi avaliado. A carragenina é um polissa- carídeo obtido a partir de várias algas marinhas. Quando injetada na pata ou na articulação do joelho, a carragenina resulta em uma inflama- ção localizada, portanto, diminui a sustentação de peso, modifica a pro- teção do membro tratado e hiperalgesia/alodinia térmica e mecânica in- duzida.

[309] Nesse modelo, a inflamação é induzida por injeção intrapla- ntar de carragenina (2%) na pata traseira direita do rato. Três horas de- pois, os limiares de reação são medidos usando o teste de pressão da pata. A pressão é gradualmente aplicada a ambas as patas traseiras (inflamadas e de controle) do rato, e os limiares de reação são determi- nados como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata ou a vocalização. Morfina (3 mg/kg, sc) foi usada como um controle po- sitivo.

[310] Esse ensaio é ampla e confiavelmente usado para divulgar a eficácia de novos analgésicos em um modelo de dor inflamatória em ratos conscientes.

[311] A hiperalgesia estática mecânica foi avaliada usando o teste de pressão da pata ou o teste de Randall & Selitto. Esse teste exige a aplicação de uma pressão crescente nas patas traseiras entre uma su- perfície plana e um ponteiro cego. Esse teste é normalmente usado em animais com uma pata traseira inflamada por injeção ou ferida por liga- dura, e uma pata traseira normal, para avaliar a ação analgésica de fár- macos. O aparelho exerce uma força continuamente crescente e o limiar de reação é determinado como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata e/ou vocalização. Em um experimento, a hiperalgesia mecânica estática foi avaliada. Cada medição do limiar de reação foi feita para ambas as patas traseiras.

[312] Cinco grupos experimentais de 10 ratos cada foram usados. Cada grupo foi inicialmente injetado com 100 μl de uma suspensão de carragenina a 2% no aspecto plantar da pata traseira direita. Três horas após a injeção de carragenina, o limiar de retirada da pata foi medido usando o teste de pressão da pata (linha de base). Os 5 grupos foram, então, administrados com o seguinte veículo (HPMC a 0,5%, i.p.); MIN- 117 (0,01 mg/kg, i.p.); MIN-117 (0,1 mg/kg, i.p.); MIN-117 (1 mg/kg, i.p.); e morfina (3 mg/kg, s.c.).

[313] Após administração do veículo, MIN-117 ou morfina, o efeito anti-hiperalgésico dos compostos foi avaliado usando o teste de pres- são da pata em 0 min. (T0), 30 min., 60 min., 120 min. e 240 min.

[314] Veículo e MIN-117 foram administrados intraperitonealmente a 10 ml/kg. A morfina foi administrada por via subcutânea a 5 ml/kg. A dosagem e o teste foram realizados em ordem aleatória por um experi- mentador cego, exceto para o grupo tratado com morfina. As doses fo- ram expressas em termos de substância ativa livre. Os ratos foram sa- crificados no final do experimento por inalação de CO2 até a remoção subsequente por uma empresa certificada.

[315] Todos os grupos de tratamento exibiram um limiar nocicep- tivo significativamente reduzido da pata ferida em comparação com a pata controle. Os ratos do grupo tratado com veículo exibiram, para a pata ferida, limiares nociceptivos estáveis e reduzidos em comparação com a pata controle ao longo do período de observação do estudo. A morfina, administrada por via subcutânea a 3 mg/kg, induziu um au- mento acentuado e significativo no limiar de retirada da pata ferida a partir de 30 min. a 120 min. após a administração com um efeito máximo atingido 30 min. após o tratamento, em comparação com o grupo tratado com veículo. MIN-117 administrado por via intraperitoneal a 0,01 ou 0,1 mg/kg não induziu qualquer aumento significativo no limiar de retirada da pata ao longo do estudo. No entanto, MIN-117 administrado por via intraperitoneal a 1 mg/kg induziu um ligeiro aumento no limiar nocicep- tivo tornando-se significativo 120 min. após a injeção, em comparação com o grupo tratado com veículo.

[316] O efeito anti-hiperalgésico de uma única administração intra- peritoneal de MIN-117 em um modelo de mononeuropatia periférica (modelo de Bennett) em ratos foi avaliado.

[317] O modelo de Lesão de Constrição Crônica (ICC) é baseado em uma lesão discreta de nervo periférico e pode estar relacionado à dor neuropática pós-traumática / pós-cirúrgica experimentada pelos pa- cientes. A mononeuropatia periférica unilateral foi induzida por ligadura frouxa do nervo ciático da pata traseira direita do rato em ratos aneste- siados (xilazina 10 mg/kg i.p, cetamina 60 mg/kg i.p). O nervo ciático comum foi exposto ao nível do meio da coxa por dissecção romba atra- vés do bíceps femoral. Proximal à trifurcação ciática, quatro ligaduras foram amarradas frouxamente em torno dela com espaçamento de cerca de 1 mm. Muito cuidado foi tomado ao amarrar as ligaduras, de forma que o diâmetro do nervo fosse visto como um pouco estreito.

[318] Quatorze dias depois, a hiperalgesia mecânica estática é avaliada usando o Teste de pressão da pata. Esse teste exige a aplica- ção de uma pressão crescente nas patas traseiras entre uma superfície plana e um ponteiro cego. Esse teste é geralmente usado com animais com uma pata traseira inflamada por uma injeção ou ferida por ligadura, e uma pata traseira normal, para avaliar os fármacos para ação analgé- sica. O aparelho exerce uma força continuamente crescente e o limiar de reação é determinado como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata e/ou vocalização.

[319] Quatorze dias após a cirurgia, os limiares da reação nocicep- tiva foram medidos a fim de selecionar os animais que atendiam aos critérios de inclusão: 20 g < limiar de retirada da pata < 240 g (linha de base).

[320] No experimento, a hiperalgesia mecânica estática foi avali- ada. Cada limiar de reação foi medido para ambas as patas traseiras.

[321] Cinco grupos experimentais de 10 ratos foram usados: CCI (lesão de constrição crônica) / veículo (HPMC a 0,5%, i.p.); CCI / MIN- 117 (1 mg/kg, i.p.); CCI / MIN-117 (3 mg/kg, i.p.); CCI / MIN-117 (10 mg/kg, i.p.); e CCI / morfina (3 mg/kg, s.c.).

[322] O veículo e o MIN-117 foram administrados por via intraperi- toneal a 10 ml/kg. A morfina foi administrada por via subcutânea a 5 ml/kg. A dosagem e o teste foram realizados em ordem aleatória por um experimentador cego, exceto para o grupo tratado com morfina.

[323] Trinta minutos após a injeção de morfina, o efeito anti-hipe- ralgésico da morfina foi avaliado usando o teste de pressão da pata. Para a administração de veículo e MIN-117, o efeito anti-hiperalgésico do foi avaliado após 120 min. usando o teste de pressão da pata.

[324] Os ratos foram sacrificados no final do experimento por ina- lação de CO2

[325] Após 14 dias, a ligadura do nervo ciático induziu uma dimi- nuição acentuada, significativa e homogênea dos limiares nociceptivos nos 5 grupos experimentais.

[326] O grupo tratado com HPMC a 0,5% exibiu, para a pata ferida, um limiar nociceptivo estável 120 min. após o tratamento.

[327] A morfina administrada por via subcutânea a 3 mg/kg induziu um aumento pronunciado e significativo no limiar nociceptivo 30 min. após a administração.

[328] A administração intraperitoneal de MIN-117 a 1 mg/kg não induziu nenhum aumento significativo no limiar nociceptivo, 120 min. após o tratamento. No entanto, quando MIN-117 foi administrado a 3 e 10 mg/kg, após 120 min., o mesmo induziu um aumento significativo nos limiares nociceptivos.

[329] O efeito anti-hiperalgésico de uma única administração intra- peritoneal de MIN-117 em um modelo de hiperalgesia mecânica indu- zida por carragenina em ratos foi também avaliado.

[330] Nesse modelo, a inflamação é induzida por injeção intrapla- ntar de carragenina (2%) na pata traseira direita do rato. Três horas de- pois, os limiares de reação são medidos com o uso do teste de pressão de pata. Pressão é gradualmente aplicada a ambas as patas traseiras (inflamadas e controle) do rato, e os limiares de reação foram determi- nados como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata ou vocalização. Morfina (3 mg/kg, s.c.) foi usada como um controle po- sitivo.

[331] Esse ensaio é ampla e confiavelmente usado para divulgar a eficácia de novos analgésicos em um modelo de dor inflamatória em ratos conscientes.

[332] Cinco grupos experimentais de 10 ratos, cada, foram usa- dos. Cada grupo foi primeiro injetado com 100 μl de uma suspensão de carragenina a 2% que foi injetada no aspecto plantar da pata traseira direita. Três horas após a injeção de carragenina, os limiares de reação nociceptiva (vocalização ou retirada da pata) foram medidos a fim de selecionar os animais que atendiam aos critérios de inclusão: 20 g <li- miar de retirada da pata <240 g (linha de base). Os 5 grupos foram, então, administrados com os seguintes: veículo (HPMC a 0,5%, i.p.); MIN-117 (1 mg/kg, i.p.); MIN-117 (3 mg/kg, i.p.); MIN-117 (10 mg/kg, i.p.); e morfina (3 mg/kg, s.c.).

[333] Trinta minutos após a injeção de morfina, o efeito anti-hipe- ralgésico de morfina foi avaliado com o uso do teste de pressão de pata. Para a administração de veículo e MIN-117, o efeito anti-hiperalgésico foi avaliado após 120 min. com o uso do teste de pressão de pata.

[334] O veículo e o MIN-117 foram administrados por via intraperi- toneal a 10 ml/kg. A morfina foi administrada por via subcutânea a 5 ml/kg. A dosagem e o teste foram realizados em ordem aleatória por um experimentador cego, exceto para o grupo tratado com morfina. As do- ses foram expressas em termos de substância ativa livre.

[335] Antes da dosagem, todos os grupos exibiram um limiar noci- ceptivo significativamente reduzido para a pata ferida em comparação com a pata de controle, 3 h após a injeção de uma suspensão de carra- genina a 2%. Os ratos do grupo tratado com veículo exibiram, para a pata ferida, um limiar nociceptivo estável 120 min. após o tratamento.

Administrada por via subcutânea a 3 mg/kg, a morfina induziu um au- mento acentuado e significativo no limiar nociceptivo 30 min. após a in- jeção.

[336] A administração intraperitoneal de MIN-117 a 1 mg/kg não induziu nenhum aumento significativo no limiar nociceptivo. Quando ad- ministrado a 3 e 10 mg/kg, entretanto, MIN-117 induziu, 120 min. depois, um aumento significativo nos limiares nociceptivos.

[337] A avaliação da dor neuropática usando filamentos de von Frey também foi realizada. Os ratos foram administrados com paclitaxel (2 mg/kg) em quatro dias alternados (dias 1, 3, 5 e 7). Limiares de reti- rada da pata de linha de base e pós-tratamento (PWT) foram avaliados usando filamentos de von Frey

[338] Os animais foram colocados em uma plataforma metálica perfurada e aclimatados ao seu entorno por no mínimo 15 minutos antes de cada sessão de teste. Cada filamento foi apresentado perpendicular- mente à superfície plantar com força suficiente para causar leve flam- bagem contra a pata, e então mantido até que uma resposta positiva fosse observada (pata retraída bruscamente). Conforme descrito por Chaplan, SR et al., uma vez que o limite foi cruzado, as 2 respostas abrangendo o limiar são designadas retrospectivamente como as 2 pri- meiras respostas. Quatro respostas adicionais foram medidas para es- tímulos variados sequencialmente para cima ou para baixo com base na resposta do animal.

[339] Paclitaxel foi injetado i.p. (2 mg/kg) em quatro dias alterna- dos (dia 1, 3, 5 e 7) para um total de 4 injeções com um volume de dose de 1 ml/kg.

[340] No dia 14, as respostas de von Frey de linha de base foram medidas para garantir que todos os ratos apresentassem uma resposta de dor neuropática estável. Os ratos foram posteriormente equilibrados e atribuídos a grupos de tratamento com base nos valores de PWT pós-

paclitaxel. No dia do teste, o PWT foi avaliado duas horas após o veículo ou injeções de MIN-117 e uma hora após a administração de gabapen- tina.

[341] Os efeitos da gabapentina ou MIN-117 no PWT no dia 14 foram avaliados. A gabapentina foi administrada por via oral 60 minutos antes do teste em um volume de dose de 1 ml/kg. MIN-117 (1, 3 e 10 mg/kg) foi administrado i.p. em um volume de dose de 1 ml/kg. MIN-117 foi administrado 2 horas antes do teste.

[342] ANOVA unidirecional indicou diferenças significativas entre os grupos. A gabapentina mostrou um aumento significativo no PWT em comparação com o veículo. Os animais tratados com MIN-117 (3 e 10 mg/kg) mostraram também um aumento significativo no PWT em com- paração com o veículo.

[343] A eficácia analgésica de MIN-117 em um modelo de rato de dor neuropática periférica induzida por quimioterapia após injeção crô- nica foi avaliada. Formulações de referência: paclitaxel (2 mg/kg), foi injetado i.p. em quatro dias alternados (dias 1, 3, 5 e 7) para um total de 4 injeções em um volume de dose de 1 ml/kg. A gabapentina (100 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada por via oral em um volume de dose de 1 ml/kg. Em um estudo de prevenção, MIN-117 (10 mg/kg) foi administrado i.p. uma vez ao dia por 7 ou 14 dias em um volume de dose de 1 ml/kg. Nos dias de teste, MIN-117 foi administrado 2 horas antes do teste.

[344] Em um estudo de reversão, MIN-117 (1, 3 e 10 mg/kg) admi- nistrado i.p. uma vez ao dia por 2 semanas em um volume de dose de 1 ml/kg. Nos dias de teste, MIN-117 foi administrado 2 horas antes do teste.

[345] Para o estudo de prevenção, foi testada uma dose única (10 mg/ kg) e foi injetada durante 7 ou 14 dias, começando um dia antes do paclitaxel. Sob esse regime de tratamento, aumentos significativos no

PWT foram observados 10 e 14 dias após a administração, em compa- ração com o veículo.

[346] Para o estudo de reversão, MIN-117 foi testado em 1, 3 e 10 mg/kg após 2 semanas de administração. Todas as doses mostraram um aumento significativo no PWT quando testado nos dias 1, 7 e 14 do tratamento MIN-117 correspondendo aos dias 14, 21 e 28 a partir do início do estudo.

[347] Quando os ratos foram testados uma semana após a inter- rupção do tratamento, nenhum efeito analgésico foi observado em qual- quer uma das doses de MIN-117 em ambos os estudos, sugerindo que os efeitos não foram duradouros.

[348] A gabapentina quando administrada de forma crônica ou aguda mostrou um aumento significativo no PWT. Os efeitos analgési- cos da gabapentina também não foram duradouros e, após a interrup- ção do tratamento, nenhum efeito significativo no PWT foi observado em comparação com o veículo.

[349] Duas classes de antidepressivos também foram avaliadas em experimentos de Limiar de Retirada da Pata (PWT): duloxetina, um inibidor da reabsorção da serotonina e norepinefrina, e amitriptilina, um antidepressivo tricíclico. Foi demonstrado que a duloxetina não teve efeito no PWT em ratos tratados com paclitaxel, ou seja, a duloxetina não foi capaz de reverter a neuropatia induzida por paclitaxel em ratos. Foi demonstrado que a amitriptilina reverteu apenas parcialmente essa neuropatia, mas apenas na dose mais alta testada (30 mg/kg).

[350] Outros aspectos desse pedido incluem: A. Um método de tratamento da dor que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. B. Um método de tratamento da dor que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto I.

C.

Um método de tratamento da dor que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um sal cloridrato do Composto I.

D.

Um método de tratamento da dor que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dor é dor aguda, crônica, tóxica, neuro- pática, nociceptiva, inflamatória, pós-operatória, visceral, induzida por quimioterapia ou uma combinação das mesmas.

Por exemplo, a dor é dor neuropática periférica induzida por quimioterapia.

E.

Um método de tratamento de fibromialgia que compreende adminis- trar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

F.

Um método de tratamento de fibromialgia que compreende adminis- trar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável do Com- posto I.

G.

Um método de tratamento de fibromialgia que compreende adminis- trar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um sal cloridrato do Composto I.

H.

Um método de tratamento de neuropatia que compreende adminis- trar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

I.

Um método de tratamento de neuropatia que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade tera-

peuticamente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável do Com- posto I.

J.

Um método de tratamento de neuropatia que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um sal cloridrato do Composto I.

Por exemplo, a neuropatia é neuropatia periférica.

Por exemplo, a neuropatia é indu- zida por quimioterapia.

K.

Um método de tratamento da dor neuropática periférica induzida por quimioterapia que compreende administrar a um indivíduo em necessi- dade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Com- posto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

L.

Um método de tratamento da dor neuropática periférica induzida por quimioterapia que compreende administrar a um indivíduo em necessi- dade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto I.

M.

Um método de tratamento da dor neuropática periférica induzida por quimioterapia que compreende administrar a um indivíduo em necessi- dade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal cloridrato do Composto I.

N.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, o trata- mento com uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, promove um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo.

O.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, é 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

Por exemplo, 10 mg/kg.

P.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- sive aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, é 0,5 mg/kg a 50 mg/kg.

Q.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, é 1 mg/kg a 20 mg/kg.

R.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, adminis- trada ao indivíduo é 0,1 mg a 6.000 mg.

S.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, adminis- trada ao indivíduo é 1 mg a 1.000 mg.

T.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade de Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, adminis- trada ao indivíduo é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 mg.

U.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade de Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, adminis- trada ao indivíduo é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 mg.

V.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a quantidade do Composto I,

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é admi- nistrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês.

W.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que o Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado como uma composição farmacêutica que compreende um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis.

X.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que a composição farmacêutica compreende ainda um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor.

Y.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que o Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo, é administrada por via oral, pa- renteral, intravenosa, intramuscular, intratecal, subcutânea, tópica, sis- têmica, cutânea, sublingual, bucal, retal, vaginal, ocular, óptica, nasal, por inalação ou por nebulização ou transdermicamente.

Z.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que o Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral e é formulado como um comprimido, cápsula, comprimido mastigável, gel, pasta, multipartículas, nanopartículas, pastilha em forma de losango,

pastilha, grânulo, pó, solução, spray, emulsão, suspensão, xarope, co- lutório ou gota.

AA.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que o Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo topi- camente e é formulado como um creme, pasta, loção, gel, adesivo ou spray.

BB.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, que compreende ainda administrar um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor.

CC.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, que compreende ainda administrar um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor. em que o agente terapêutico adicional para o tratamento da dor e Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em proximi- dade temporal.

DD.

Qualquer um dos métodos descritos no presente documento, inclu- indo aqueles nos Aspectos A-N, em que o indivíduo é um ser humano.

EE.

Uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende o sal clori- drato do Composto I para uso no tratamento da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

FF.

O Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da dor em um indivíduo em necessi- dade de tratamento. Por exemplo, o sal cloridrato do Composto I para uso no tratamento da dor em um indivíduo em necessidade de trata- mento. GG. O Composto I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento. Por exemplo, o sal clo- ridrato do Composto I na fabricação de um medicamento para o trata- mento da dor em um indivíduo em necessidade de tratamento.

EQUIVALENTES

[351] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar utilizando não mais do que experimentação de rotina muitos equivalentes às modalidades específicas descritas no presente docu- mento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos pelo es- copo do presente pedido. Todas as patentes, pedidos de patente, e re- ferências publicadas citadas no presente documento estão incorpora- dos a título de referência em sua totalidade.

[352] A citação de publicações e documentos de patentes não pre- tende ser uma admissão de que alguma é técnica precedente perti- nente, nem constitui qualquer admissão quanto ao conteúdo ou data dos mesmos.

[353] A invenção foi agora descrita por meio de uma descrição es- crita, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção pode ser praticada em uma variedade de modalidades e que a descrição pre- cedente e os exemplos abaixo são para fins de ilustração e não de limi- tação das reivindicações que se seguem.

EXEMPLOS EXEMPLO 1. AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DE UMA ÚNICA ADMINIS- TRAÇÃO DE MIN-117 EM 2 DOSES EM ALGOGRAM ™ (TRIAGEM DE ALTO RENDIMENTO EM RATOS)

[354] O efeito de uma única administração de MIN-117 em 2 doses em ALGOGram™ é resumido na Figura 1. Várias áreas de dor (dor aguda e tóxica; dor neuropática; dor inflamatória; dor pós-operatória; dor visceral; e comportamento e toxicidade aguda) foram avaliadas usando o teste de modelo a 0,1 mg/kg de MIN-117 e 1,0 mg/kg de MIN-117 (i.p.). Para cada teste, uma referência interna (por exemplo, morfina) foi usada como um controle para comparação. O teste foi feito 2 horas após o tratamento. n = 4/modelo/teste. Os resultados são expressos para cada grupo como uma porcentagem de atividade calculada a partir do valor médio dos animais tratados com veículo e comparados com animais vir- gens, pata controle ou valor de corte, dependendo do teste. EXEMPLO 2. AVALIAÇÃO DO EFEITO ANTI-HIPERALGÉSICO DE UMA ÚNICA ADMINISTRAÇÃO INTRAPERITONEAL DE MIN-117 EM UM MODELO DE HIPERALGESIA MECÂNICA INDUZIDA POR CAR- RAGENINA EM RATOS.

[355] O efeito anti-hiperalgésico de uma única administração intra- peritoneal de MIN-117 em um modelo de hiperalgesia mecânica indu- zida por carragenina em ratos foi avaliado.

[356] A carragenina é um polissacarídeo obtido a partir de várias algas marinhas. Quando injetada na pata ou na articulação do joelho, a carragenina resulta em uma inflamação localizada, portanto, diminui a sustentação de peso, modifica a proteção do membro tratado e hiperal- gesia/alodinia térmica e mecânica induzida.

[357] Nesse modelo, a inflamação é induzida por injeção intrapla- ntar de carragenina (2%) na pata traseira direita do rato. Três horas de- pois, os limiares de reação são medidos com o uso do teste de pressão de pata. Pressão é gradualmente aplicada a ambas as patas traseiras (inflamadas e controle) do rato, e os limiares de reação foram determi- nados como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata ou vocalização. Morfina (3 mg/kg, s.c.) foi usada como um controle po- sitivo.

[358] Esse ensaio é ampla e confiavelmente usado para divulgar a eficácia de novos analgésicos em um modelo de dor inflamatória em ratos conscientes.

[359] Os experimentos nesse estudo usaram cinquenta (50) ratos Sprague-Dawley machos (status SPF, Janvier, França), cada um pe- sando 204 a 260 gramas. Os ratos foram alojados em uma sala com temperatura (20 a 24 ºC) e umidade relativa (45% a 65%) controladas e aclimatados a um ciclo artificial dia/noite de 12 horas de luz (6h30 às 18h30) / 12 horas de escuridão. Os ratos tiveram livre acesso a água da torneira esterilizada e foram alimentados ad libitum com dieta completa em peletes (referência A04, SAFE). Os ratos foram alojados 4 por gaiola (gaiolas Tipo E) e foram aclimatados por um período de pelo menos 5 dias antes de qualquer teste. Cada rato foi identificado por marcações na cauda. Com base no status do SPF das instalações de animais, não há razão para esperar que contaminantes estivessem presentes na co- mida, água ou cama, a níveis com capacidade para interferir nos resul- tados dos testes.

[360] O MIN-117 foi fornecido pela Minerva Neuroscience, Inc. como um pó branco a amarelado pálido ou pó cristalino e foi armaze- nado à temperatura ambiente antes do uso.

[361] A morfina foi fornecida pela Francopia (nº de referência de catálogo 3695, nºde lote HR00002) e foi armazenada à temperatura am- biente antes do uso.

[362] Os veículos (HPMC, água, solução salina) foram armazena- dos a 4 ºC. hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a 0,5% (p/v) 80 a 120 centipoises em água para injeção foi usada como veículo para MIN-117. NaCl a 0,9% foi usado como veículo para morfina.

[363] A carragenina foi fornecida por Sigma-Aldrich (nº de referên- cia de catálogo C1013, nº de lote SLBD1934V) e foi armazenada em suspensão a 4 ºC. NaCl a 0,9 (p/v) foi usado como veículo para suspen- são de carragenina a 2%.

[364] O analgesímetro Ugo Basile (Ugo Basile, Itália) foi usado para o teste de pressão da pata.

[365] O software SigmaStat versão 3.5 (SPSS Science Software, Erkrath, Alemanha) e o software Lab X direct versão 2.4 (Mettler Toledo, França) foram usados para o processamento de dados.

[366] Teste de dor: A hiperalgesia mecânica estática foi avaliada usando o teste de pressão da pata ou o teste Randall & Selitto (Randall, LO e Selitto, JJ, A method for measurement of analgesic activity on in- flamed tissue, Arch Int Pharmacodyn, 1957 (111): 409 a 419). Esse teste exige a aplicação de uma pressão crescente nas patas traseiras entre uma superfície plana e um ponteiro cego. Esse teste é geralmente usado com animais com uma pata traseira inflamada por uma injeção ou ferida por ligadura, e uma pata traseira normal, para avaliar os fár- macos quanto à ação analgésica. O aparelho exerce uma força continu- amente crescente e o limiar de reação é determinado como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata e/ou vocalização. No experimento, os animais foram gentilmente manuseados pelo experi- mentador e a hiperalgesia mecânica estática foi avaliada. Cada medição de limiar de reação foi realizada para ambas as patas traseiras.

[367] Cinco (5) grupos experimentais de 10 ratos, cada, foram usa- dos. Cada grupo foi primeiro injetado com 100 μl de uma suspensão de carragenina a 2% no aspecto plantar da pata traseira direita. Três horas após a injeção de carragenina, o limiar de retirada da pata foi medido com o uso do teste de pressão de pata (Linha de base). Os 5 grupos receberam o seguinte: Grupo 1: veículo (HPMC a 0,5%), solução i.p., (controle negativo);

Grupo 2: MIN-117 (0,01 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; Grupo 3: MIN-117 (0,1 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; Grupo 4: MIN-117 (1 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; e Grupo 5: morfina (3 mg/kg, s.c.) em NaCl a 0,9%, solução (controle po- sitivo).

[368] Após a administração do veículo, MIN-117, ou morfina, o efeito anti-hiperalgésico dos compostos foi avaliado com o uso do teste de pressão da pata em 0 min. (T0), 30 min., 60 min., 120 min. e 240 min.

[369] O veículo e o MIN-117 foram administrados por via intraperi- toneal a 10 ml/kg. A morfina foi administrada por via subcutânea a 5 ml/kg. A dosagem e o teste foram realizados em ordem aleatória por um experimentador cego, exceto para o grupo tratado com morfina. As do- ses foram expressas em termos de substância ativa livre. Os ratos foram sacrificados no final do experimento por inalação deCO2 pendente de remoção subsequente por uma empresa certificada

[370] Os resultados foram avaliados como: o limiar de retirada da pata (média ± erro padrão da média (EPM)) em gramas de pressão de contato para cada grupo, calculado a partir dos limiares de retirada da pata individuais; a porcentagem de variação do limiar de retirada da pata calculada a partir do valor médio do grupo tratado com veículo; e/ou a porcentagem de atividade. Para determinar um efeito estatístico da substância de teste e da substância de referência, os dados foram ana- lisados por um teste não paramétrico. O nível de significância foi fixado em p <0,05.

[371] Conforme resumido na Tabela 1 e Fig.2, os dados brutos na Tabela 2 mostram que antes da dosagem, todos os grupos de trata- mento exibiram um limiar nociceptivo significativamente reduzido da pata ferida na faixa de 50% a 53% (p<0,001) em comparação com a pata controle. Os ratos do grupo tratado com veículo (HPMC a 0,5%) exibiram, para a pata ferida, limiares nociceptivos reduzidos e estáveis em comparação com a pata controle ao longo do período de observação do estudo (na faixa entre 178 ± 7,0 g a T0+30 min. e 188 ± 6,1 g a T0+60 min). A morfina, administrada por via subcutânea a 3 mg/kg, induziu um aumento marcado e significativo no limiar de retirada da pata ferida de 30 min. a 120 min. após a administração com um efeito máximo atingiu 30 min. após o tratamento (592 ± 31,3 g vs 178 ± 7,0 g, +233%, p<0,05) em comparação com o grupo tratado com veículo.

MIN-117 adminis- trado por via intraperitoneal a 0,01 ou 0,1 mg/kg não induziu qualquer aumento significativo no limiar de retirada da pata ao longo do estudo.

Entretanto, MIN-117 administrado por via intraperitoneal a 1 mg/kg in- duziu um ligeiro aumento no limiar nociceptivo se tornando significativo 120 min. após a injeção (Consultar $$$ na Figura 2) em comparação com o grupo tratado com veículo (232 ± 7,4 g vs 186 ± 7,3, +25%, p<0,001, teste da soma dos postos de Mann-Whitney).

Tabela 1. T0 Pata controle Reagente Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 0,01 mg/kg 0,1 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

Limiar nociceptivo (g) 388,0 ± 14,7 370,0 ± 9,1 378,0 ± 10,5 374,0 ± 12,7 390,0 ± 15,6 n 10 10 10 10 10 Pata ferida Reagente Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 0,01 mg/kg 0,1 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

93/129 Limiar nociceptivo (g) 182 ± 5,5 186 ± 7,3 178 ± 5,5 188 ± 9,0 192 ± 5,3 % de variação vs grupo tratado com veículo - 2% -2% 3% 5% % variação vs pata controle -53% -50% -53% -50% -51% % de atividade - 2% -2% 3% 2% Análise estatística ### ### ### ### ### T0 + 30min Pata ferida Reagente Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 0,01 mg/kg 0,1 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

Limiar nociceptivo (g) 178 ± 7,0 176 ± 8,3 184 ± 5,0 180 ± 7,3 592 ± 31,3 % de variação vs limiar pré-fármaco -2% -5% 3% -4% 208% % de variação vs grupo tratado com veículo - -1% 3% 1% 233% % variação vs pata controle -50% -51% -48% -49% -11% % de atividade - -1% 3% 1% 230% Análise estatística - NS NS NS *

Tabela 1 - continuação Pata ferida T0 + 60 min Reagente Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 0,01 mg/kg 0,1 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

Limiar nociceptivo (g) 188 ± 6,1 178 ± 10,1 180 ± 7,9 212 ± 12,4 548 ± 31,3 % de variação vs limiar pré-fármaco 3% -4% 1% 13% 185% % de variação vs grupo tratado com veículo - -5% -4% 13% 191% % variação vs pata controle -47% -49% -48% -45% -16% % de atividade - -6% -5% 14% 214% 94/129 Análise estatística - NS NS NS * Pata ferida T0 + 120 min Reagente Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina 2% Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 0,01 mg/kg 0,1 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

Limiar nociceptivo (g) 186 ± 7,3 200 ± 12,6 178 ± 7,6 232 ± 7,4 300 ± 23,5 % de variação vs limiar pré-fármaco 2% 8% 0% 23% 56% % de variação vs grupo tratado com veículo - 8% -4% 25% 61% % variação vs pata controle -46% -48% -50% -41% -31% % de atividade - 9% -5% 29% 72% Análise estatística - NS NS $$$ * Pata ferida T0 + 240 min

Reagente Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina a 2% Carragenina 2% Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 0,01 mg/kg 0,1 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

Limiar nociceptivo (g) 186 ± 6,0 178 ± 6,3 180 ± 8,4 188 ± 6,1 180 ± 8,9 % de variação vs limiar pré-fármaco 2% -4% 1% 0% -6% % de variação vs grupo tratado com veículo - -4% -3% 1% -3% % variação vs pata controle -47% -49% -49% -49% -49% % de atividade - -5% -4% 1% -4% Análise estatística - NS NS NS NS 95/129 Tabela 2. Linha de base 30 60 120 240 Substâncias Rato Peso (g) pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida 3 204 360 180 300 200 320 160 340 180 340 180 7 223 400 180 360 140 340 180 340 200 320 160 11 214 400 140 340 180 360 180 320 160 340 180 Carragenina a 2% / 16 205 300 180 320 160 300 180 280 140 320 180 HPMC 22 235 400 180 340 180 380 180 340 200 380 160 0,50% 27 207 460 180 420 180 400 200 360 220 340 200 i.p. 38 230 440 200 360 180 360 180 320 180 400 220 n=10 41 248 380 200 380 220 420 220 380 200 400 200 46 214 400 180 380 180 360 220 340 180 340 180 55 226 340 200 380 160 320 180 420 200 360 200

Média 220,6 388 182 358 178 356 188 344 186 354 186

Desvio Padrão da Média 4,6 14,7 5,5 10,9 7,0 11,9 6,1 11,9 7,3 9,5 6,0 (DPM)

n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0

% de variação vs limiar pré-fármaco - - - -2% - 3% - 2% - 2%

% variação vs pata controle - -53% - -50% - -47% - -46% - -47%

4 221 400 240 360 180 380 220 440 300 340 200

10 221 380 180 360 180 340 160 360 180 360 180

15 232 320 180 380 220 320 180 340 160 380 180

Carragenina a 2% / 17 206 380 180 380 160 320 140 320 160 300 160

MIN-117 25 229 360 200 360 140 340 160 400 200 320 140

0,01 mg/kg 30 245 400 180 380 160 360 220 420 200 360 160 i.p. 34 221 400 160 420 200 420 220 360 220 420 200

96/129 n=10 36 222 340 180 360 200 360 180 420 200 380 200

42 246 340 200 340 180 340 140 380 180 320 180

48 247 380 160 280 140 300 160 400 200 320 180

Média 229 370 186 362 176 348 178 384 200 350 178

Desvio padrão da média 4,3 9,1 7,3 11,3 8,3 10,8 10,1 12,2 12,6 11,6 6,3 (DPM)

n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0

% de variação vs limiar pré-fármaco - - - -5% - -4% - 8% - -4%

% de variação vs grupo tratado com veículo - 2% - 1% - 5% - 8% - -4%

% variação vs pata controle - -50% - -51% - -49% - -48% - -49%

% de atividade - 2% - -1% - -6% - 9% - -5%

Linha de base 30 60 120 240 Substâncias Rato Peso (g) pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida

5 234 420 200 440 200 360 180 380 160 400 180

8 222 380 180 320 160 300 140 280 140 320 160

18 221 400 180 460 200 420 180 420 160 340 180

Carragenina a 2% / 23 205 360 200 300 160 300 160 300 160 280 140

MIN-117 51 219 420 160 320 180 400 160 420 220 400 220

0,1 mg/kg 26 223 380 180 320 180 320 200 340 200 360 180 i.p. 33 229 400 200 360 200 360 200 360 200 360 220 n=10 45 217 340 160 340 200 360 200 340 180 380 200

47 226 320 160 340 180 340 220 340 180 300 160

56 230 360 160 340 180 320 160 360 180 360 160

Média 222,6 378 178 354 184 348 180 354 178 350 180

Desvio padrão da média 2,6 10,5 5,5 16,9 5,0 12,7 7,9 14,3 7,6 12,7 8,4 (DPM)

n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0

% de variação vs limiar pré-fármaco - - - 3% - 1% - 0% - 1%

% de variação vs grupo tratado com veículo - -2% - 3% - -4% - -4% - -3%

97/129 % variação vs pata controle - -53% - -48% - -48% - -50% - -49%

% de atividade - -2% - 3% - -5% - -5% - -4%

Tabela 2 - continuação.

Linha de base 30 60 120 240 Substâncias Rato Peso (g) pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida

2 205 340 220 320 160 360 180 420 240 360 180

9 207 360 220 320 160 360 180 360 200 320 180

13 229 420 160 320 180 320 220 400 240 360 200

Carragenina a 2%; 19 221 340 140 300 140 320 140 320 200 280 160

MIN-117 52 227 440 200 360 180 380 220 340 220 360 180

1 mg/kg 29 260 380 220 360 220 360 200 440 220 420 180 i.p. 35 252 420 180 320 180 360 240 360 220 340 180

98/129 n=10 37 249 320 160 400 200 400 220 420 260 440 220

44 259 360 180 440 200 520 280 460 260 400 180

49 222 360 200 420 180 480 240 400 260 420 220

Média 233,1 374 188 356 180 380 212 392 232 370 188

Desvio padrão da mé- 6,5 12,7 9,0 15,4 7,3 20,7 12,4 14,4 7,4 15,8 6,1 dia (DPM)

n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0

% de variação vs limiar pré-fármaco - - - 4% - 13% - 23% - 0%

% de variação vs grupo tratado com veículo - 3% - 1% - 13% - 25% - 1%

% variação vs pata controle - -50% - -49% - -45% - -41% - -49%

% de atividade - 3% - 1% - 14% - 29% - 1%

1 210 320 160 680 600 580 440 480 280 320 160

6 246 440 200 680 620 680 600 320 280 360 180

14 205 420 220 680 560 680 460 440 260 320 160

Carragenina a 2% / 20 241 360 200 680 640 680 620 500 400 360 200

Morfina HCI 24 221 460 180 680 680 680 680 440 320 360 240

3 mg/kg 28 229 380 200 680 680 680 620 380 280 400 160 s.c. 31 232 360 200 680 440 680 480 520 440 320 140 n=10 39 255 420 180 680 620 680 600 460 320 420 200

43 227 320 180 520 400 520 380 360 220 360 180

50 238 420 200 680 680 680 600 440 200 320 180

Média 230,4 390, 192 664 592 654 548 434 300 354 180

Desvio padrão da mé- 4,9 15,6 5,3 16,0 31,3 17,9 31,3 20,0 23,5 11,2 8,9 dia (DPM)

n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0

99/129 % de variação vs limiar pré-fármaco - - 208% - 185% - 56% - -6%

% de variação vs grupo tratado com veículo - 5% - 233% - 191% - 61% - -3%

% variação vs pata controle - -51% - -11% - -16% - -31% - -49%

% de atividade - 2% - 230% - 214% - 72% - -4%

EXEMPLO 3. AVALIAÇÃO DO EFEITO ANTI-HIPERALGÉSICO DE UMA ÚNICA ADMINISTRAÇÃO INTRAPERITONEAL DE MIN-117 EM UM MODELO DE MONONEUROPATIA PERIFÉRICA (MODELO DE BENNET) EM RATOS.

[372] O efeito anti-hiperalgésico de uma única administração intra- peritoneal de MIN-117 em um modelo de mononeuropatia periférica (modelo de Bennet) em ratos foi avaliado.

[373] O modelo de Lesão de Constrição Crônica (ICC) é baseado em uma lesão discreta do nervo periférico e pode estar relacionado à dor neuropática pós-traumática / pós-cirúrgica experimentada por paci- entes (Bennett, GJ e Xie, YK, A mononeuropatia periférica em rato que produz distúrbios de sensação de dor como aquelas vistas no homem, Pain, 1988 (33): 87 a 107). A mononeuropatia periférica unilateral foi induzida por ligadura frouxa do nervo ciático da pata traseira direita em ratos anestesiados (xilazina 10 mg/kg i.p., cetamina 60 mg/kg i.p.). O nervo ciático comum foi exposto ao nível do meio da coxa por dissecção cega através do bíceps femoral. Proximal à trifurcação ciática, quatro ligaduras foram amarradas frouxamente em torno da mesma com espa- çamento de cerca de 1 mm. Muito cuidado foi tomado ao amarrar as ligaduras, de forma que o diâmetro do nervo fosse visto como um pouco estreito.

[374] Quatorze dias depois, a hiperalgesia mecânica estática é avaliada usando o teste de pressão da pata (Randall LO e Selitto, J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch Int Pharmacodyn, 1957 (111): 409 a 419). Esse teste exige a aplicação de uma pressão crescente nas patas traseiras entre uma superfície plana e um ponteiro cego. Esse teste é geralmente usado com animais com uma pata traseira inflamada por uma injeção ou ferida por ligadura, e uma pata traseira normal, para avaliar os fármacos para ação analgé- sica. O aparelho exerce uma força continuamente crescente e o limiar de reação é determinado como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata e/ou vocalização. O analgesímetro Ugo Basile (Ugo Basile, Itália) foi usado para o teste de pressão de pata.

[375] Quatorze dias após a cirurgia (D0), limiares de reação noci- ceptivos (vocalização ou retirada da pata) foram medidos para selecio- nar animais que cumpram os critérios de inclusão: 20 g < limiar de reti- rada da pata < 240 g (linha de base).

[376] Foram usados cinquenta (50) ratos Sprague-Dawley machos (status SPF, Janvier, França), pesando 133 a 181 gramas no dia da ci- rurgia. Os ratos foram alojados em uma sala com temperatura (20 a 24 ºC) e umidade relativa (45% a 65%) controlados e aclimatados a um ciclo artificial dia/noite de 12 horas de luz (6h30 às 18h30) / 12 horas de escuridão. Os ratos tiveram livre acesso a água esterilizada da torneira e foram alimentados ad libitum com dieta completa peletizada (referên- cia A04, S.A.F.E.). Os animais foram alojados 4 por gaiola (gaiolas Tipo E) e foram aclimatados por um período de pelo menos 5 dias antes de qualquer teste. Cada rato foi identificado por marcações na cauda. Com base no status do SPF das instalações dos animais, não há razão para esperar que contaminantes estivessem presentes na comida, água ou cama, a níveis capazes de interferir nos resultados dos testes.

[377] No experimento, os animais foram gentilmente manipulados pelo experimentador e a hiperalgesia mecânica estática foi avaliada. Cada limiar de reação foi medido para ambas as patas traseiras.

[378] Cinco (5) grupos experimentais de 10 ratos, cada, foram usa- dos: Grupo 1: CCI (lesão de constrição crônica) / veículo (HPMC a 0,5%), solução i.p., (controle negativo); Grupo 2: CCI / MIN-117 (1 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; Grupo 3: CCI / MIN-117 (3 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; Grupo 4: CCI / MIN-117 (10 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão;

e Grupo 5: CCI / morfina (3 mg/kg, s.c.) em NaCl a 0,9%, solução (controle positivo).

[379] MIN-117 foi fornecido por Minerva Neuroscience, Inc. como um pó branco a amarelado pálido ou pó cristalino e foi armazenado à temperatura ambiente antes do uso. A morfina foi usada como substân- cia de referência como controle positivo e foi fornecida pela Francopia (nº de referência de catálogo 3695, nº de lote HR00002) e armazenada em temperatura ambiente antes do uso. Os veículos (HPMC, água, so- lução salina) foram armazenados a 4 ºC. hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a 0,5% (p/v) 80 a 120 centipoises em água para injeção foi usada como veículo para MIN-117. NaCl a 0,9% foi usado como veículo para morfina.

[380] O veículo e o MIN-117 foram administrados por via intraperi- toneal a 10 ml/kg. A morfina foi administrada por via subcutânea a 5 ml/kg. A dosagem e o teste foram realizados em ordem aleatória por um experimentador cego, exceto para o grupo tratado com morfina.

[381] Trinta minutos após a injeção de morfina, o efeito anti-hipe- ralgésico de morfina foi avaliado com o uso do teste de pressão de pata. Para a administração de veículo e MIN-117, o efeito anti-hiperalgésico foi avaliado após 120 min. com o uso do teste de pressão de pata.

[382] Os ratos foram sacrificados no final do experimento por ina- lação deCO2 pendente de remoção subsequente por uma empresa cer- tificada

[383] Os resultados foram expressos como: O limiar de retirada da pata (média ± erro padrão da média (EPM)) em gramas de pressão de contato para cada grupo, calculado a partir dos limiares de retirada da pata individuais A porcentagem de variação do limite de retirada da pata calculado a partir do valor médio do grupo tratado com veículo

A porcentagem de atividade do composto na hiperalgesia mecânica in- duzida pela ligadura do nervo ciático, calculada da seguinte forma: .

[384] Para determinar um efeito estatístico das substâncias de teste e da substância de referência, os dados foram analisados por um teste não paramétrico. O software SigmaStat versão 3.5 (SPSS Science Software, Erkrath, Alemanha) e o software Lab X direct versão 2.4 (Me- ttler Toledo, França) foram usados para o processamento de dados. O nível de significância foi fixado em p<0,05.

[385] Conforme resumido na Tabela 3 e Fig.3, os dados brutos na Tabela 4 mostram que após 14 dias, a ligadura do nervo ciático induziu uma diminuição acentuada, significativa e homogênea dos limiares no- ciceptivos nos 5 grupos experimentais que variaram entre 49% e 55% em comparação com a pata controle (p <0,001).

[386] O grupo tratado com HPMC a 0,5% exibiu (colunas mais à esquerda na Figura 3), para a pata ferida, um limiar nociceptivo estável 120 min. após o tratamento (166 ± 6,7 g vs 178 ± 6,3 g a T0).

[387] A morfina administrada por via subcutânea a 3 mg/kg (colu- nas mais à direita na Figura 3) induziu um aumento pronunciado e sig- nificativo no limiar nociceptivo 30 min. após a administração com uma porcentagem de atividade de +165% (486 ± 42,8 g vs 188 ± 10,4 g, p<0,01, em comparação com o pré-tratamento de linha de base).

[388] A administração intraperitoneal de MIN-117 a 1 mg/kg (se- gundas colunas da esquerda na Fig.3) não induziu nenhum aumento significativo no limiar nociceptivo, 120 min. após o tratamento, em com- paração com o grupo tratado com veículo (porcentagem de atividade: +9%). Entretanto, quando MIN-117 foi administrado a 3 e 10 mg/kg (co- lunas do meio e segundas colunas da direita na Figura 3, respectiva- mente), após 120 min. o mesmo induziu um aumento significativo nos limiares nociceptivos em comparação com o grupo tratado com veículo (respectivamente 222 ± 9,2 g e 280 ± 20,9 g vs 166 ± 6,7 g) com uma porcentagem de atividade de +29% e +59% respectivamente.

Tabela 3. Pata controle T0

Reagente CCI CCI CCI CCI CCI Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração IP IP IP IP SC

Limiar nociceptivo (g) 350 ± 10,9 366 ± 16,1 364 ± 9,8 368 ± 16,9 372 ± 20,7 n 10 10 10 10 10

Pata ferida

Reagente CCI CCI CCI CCI CCI Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração IP IP IP IP SC

Limiar nociceptivo (g) 178 ± 6,3 168 ± 8,0 164 ± 5,8 164 ± 7,2 188 ± 10,4

105/129 % de variação vs grupo tratado com veículo - -6% -8% -8% 6%

% de variação vs pata controle -49% -54% -55% -55% -49%

Análise Estatística ### ### ### ### ###

Pata ferida T0 + 30min

Reagente CCI CCI CCI CCI CCI Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração IP IP IP IP SC

Limiar nociceptivo (g) - - - - 486 ± 42,8

% de variação vs limiar pré-fármaco - - - - 159%

% de variação vs grupo tratado com veículo - - - - -

% de variação vs pata controle - - - - -23%

% de atividade - - - - 165%

Análise estatística - - - - $$

Pata ferida T0 + 120 min

Reagente CCI CCI CCI CCI CCI Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração IP IP IP IP SC Limiar nociceptivo (g) 166 ± 6,7 184 ± 6,5 222 ± 9,2 280 ± 20,9 -±- % de variação vs limiar pré-fármaco -7% 10% 35% 71% - % de variação vs grupo tratado com veículo - 11% 34% 69% - % de variação vs pata controle -54% -47% -40% -33% - % de atividade - 9% 29% 59% - Análise Estatística - NS * * - Tabela 4. Linha de base 30 120 Substâncias Rato Peso (g) 106/129 pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida 9 274 300 160 420 140 11 274 360 200 340 160 17 279 360 220 380 180 21 289 340 180 380 180

CCI HPMC 51 310 300 160 300 140 0,50% IP 26 298 360 180 340 200 n= 10 35 282 360 180 400 180 39 286 360 180 320 180 42 270 420 160 400 160 49 287 340 160 320 140 Média 284,9 350 178 360 166 Desvio padrão da média (DPM) 3,8 10,9 6,3 13,0 6,7 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - -7% % de variação vs pata controle - -49% - -54% 2 301 420 120 400 200 10 283 320 160 300 180 18 268 400 140 400 160 25 322 340 180 360 180

CCI MIN-117 52 302 320 160 320 160 1 mg/kg IP 30 281 380 160 440 160 n = 10 37 270 400 180 320 200 107/129 41 290 440 180 300 200 47 273 280 200 320 220 57 273 360 200 320 180 Média 286 366 168 348 184 Desvio padrão da média (DPM) 5,5 16,1 8,0 15,5 6,5 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - 10% % de variação vs grupo tratado com veículo - -6% - 11% % de variação vs pata controle - -54% - -47% % de atividade - - - 9%

Tabela 4 - continuação. 1 290 340 160 440 280 6 248 360 160 420 220 12 296 360 180 420 200 16 285 340 140 300 200

CCI MIN-117 54 280 360 160 360 220 3 mg/kg IP 29 315 380 200 340 180 n= 10 31 282 340 180 360 240 36 303 340 140 460 240 43 305 440 160 280 240 48 258 380 160 340 200 Média 286,3 364 164 372 222 108/129 Desvio padrão da média (DPM) 6,6 9,8 5,8 19,1 9,2 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - 35% % de variação vs grupo tratado com veículo - -8% - 34% % de variação vs pata controle - -55% - -40% % de atividade - - - 29% 5 288 440 180 600 440 7 271 300 160 320 320 15 264 440 160 440 260 20 262 320 140 400 220

CCI MIN-117 53 295 320 120 280 240 10 mg/kg IP 27 281 420 200 440 240 n= 10 33 264 360 180 480 320 44 270 360 160 440 280 50 266 320 160 360 240 58 285 400 180 440 240

Média 274,6 368 164 420 280 Desvio padrão da média (DPM) 3,7 16,9 7,2 28,1 20,9 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - 71% % de variação vs grupo tratado com veículo - -8% - 69% % de variação vs pata controle - -55% - -33% % de atividade - - - 59% 3 293 440 220 680 680 8 292 400 180 640 600 14 305 400 180 600 480 19 285 300 180 640 560 109/129

CCI Morfina 24 292 300 140 640 320 3 mg/kg IP 28 273 360 200 680 500 n = 10 34 300 460 180 600 240 38 288 440 240 560 400 45 271 340 220 660 600 59 266 280 140 600 480 Média 286,5 372 188 630 486 Desvio padrão da média (DPM) 4,0 20,7 10,4 12,4 42,8 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - 159% % de variação vs grupo tratado com veículo - 6% - - % de variação vs pata controle - -49% - -23% % de atividade - - - 165%

EXEMPLO 4. AVALIAÇÃO DO EFEITO ANTI-HIPERALGÉSICO DE UMA ÚNICA ADMINISTRAÇÃO INTRAPERITONEAL DE MIN-117 EM UM MODELO DE HIPERALGESIA MECÂNICA INDUZIDA POR CAR- RAGENINA EM RATOS.

[389] O efeito anti-hiperalgésico de uma única administração intra- peritoneal de MIN-117 em um modelo de hiperalgesia mecânica indu- zida por carragenina em ratos foi avaliado.

[390] Nesse modelo, a inflamação é induzida por injeção intrapla- ntar de carragenina (2%) na pata traseira direita do rato. Três horas de- pois, os limiares de reação são medidos com o uso do teste de pressão de pata. Pressão é gradualmente aplicada a ambas as patas traseiras (inflamadas e controle) do rato, e os limiares de reação foram determi- nados como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata ou vocalização. Morfina (3 mg/kg, s.c.), usada como controle positivo.

[391] Esse ensaio é ampla e confiavelmente usado para divulgar a eficácia de novos analgésicos em um modelo de dor inflamatória em ratos conscientes.

[392] Os experimentos neste estudo usaram cinquenta (50) ratos machos Sprague-Dawley (status SPF, Janvier, França), cada um pe- sando 183 a 244 g durante a fase experimental. Os ratos foram alojados em uma sala com temperatura (20 a 24 ºC) e umidade relativa (45% a 65%) controlados e aclimatados a um ciclo artificial dia/noite de 12 horas de luz (6h30 às 18h30) / 12 horas de escuridão. Os ratos tiveram livre acesso a água esterilizada da torneira e foram alimentados ad libitum com dieta completa peletizada (referência A04, S.A.F.E.). Os animais foram alojados 4 por gaiola (gaiolas Tipo E) e foram aclimatados por um período de pelo menos 5 dias antes de qualquer teste. Cada rato foi identificado por marcações na cauda. Com base no status do SPF das instalações dos animais, não há razão para esperar que contaminantes estivessem presentes na comida, água ou cama, em níveis capazes de interferir nos resultados dos testes.

[393] MIN-117 foi fornecido por Minerva Neuroscience, Inc. como um pó branco a amarelado pálido ou pó cristalino e foi armazenado à temperatura ambiente antes do uso.

[394] A morfina foi fornecida por Francopia (nº de referência de catálogo 3695, nº de lote HR00002) e foi armazenada à temperatura ambiente antes do uso.

[395] Os veículos (HPMC, água, solução salina) foram armazena- dos a 4ºC. hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a 0,5% (p/v) 80 a 120 cen- tipoises em água para injeção foi usada como veículo para MIN-117. NaCl a 0,9% foi usado como veículo para morfina.

[396] A carragenina foi fornecida por Sigma-Aldrich (nº de referên- cia de catálogo C1013, nº de lote SLBD1934V) e foi armazenada em suspensão a 4ºC. NaCl a 0,9 (p/v) foi usado como veículo para suspen- são de carragenina a 2%.

[397] O analgesímetro Ugo Basile (Ugo Basile, Itália) foi usado para o teste de pressão de pata.

[398] O software SigmaStat versão 3.5 (SPSS Science Software, Erkrath, Alemanha) e o software Lab X direct versão 2.4 (Mettler Toledo, França) foram usados para o processamento de dados.

[399] A hiperalgesia mecânica estática foi avaliada usando o teste de pressão da pata ou o teste Randall & Selitto (Randall, LO e Selitto, J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch Int Pharmacodyn, 1957 (111): 409 a 419). Esse teste exige a apli- cação de uma pressão crescente nas patas traseiras entre uma super- fície plana e um ponteiro cego. Esse teste é normalmente usado com animais com uma pata traseira inflamada por uma injeção ou ferida por ligadura, e uma pata traseira normal, para avaliar os fármacos quanto à ação analgésica. O aparelho exerce uma força continuamente cres- cente e o limiar de reação é determinado como a pressão (g) necessária para provocar a retirada da pata e/ou vocalização. No experimento, os animais foram gentilmente manipulados pelo experimentador e a hipe- ralgesia mecânica estática foi avaliada. Cada medição de limiar de rea- ção foi realizada para ambas as patas traseiras.

[400] Cinco (5) grupos experimentais de 10 ratos, cada, foram usa- dos. Cada grupo foi primeiro injetado com 100 μl de uma suspensão de carragenina a 2% que foi injetada no aspecto plantar da pata traseira direita. Três horas após a injeção de carragenina, os limiares de reação nociceptivos (vocalização ou retirada da pata) foram medidos para se- lecionar animais que cumpram os critérios de inclusão: 20 g < limiar de retirada da pata < 240 g (linha de base). Os 5 grupos foram, então, ad- ministrados com os seguintes: Grupo 1: veículo (HPMC a 0,5%), solução i.p., (controle negativo); Grupo 2: MIN-117 (1 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; Grupo 3: MIN-117 (3 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; Grupo 4: MIN-117 (10 mg/kg, i.p.) em HPMC a 0,5%, suspensão; e Grupo 5: morfina (3 mg/kg, s.c.) em NaCl a 0,9%, solução (controle po- sitivo).

[401] Trinta minutos após a injeção de morfina, o efeito anti-hipe- ralgésico de morfina foi avaliado com o uso do teste de pressão de pata. Para a administração de veículo e MIN-117, o efeito anti-hiperalgésico foi avaliado após 120 min. com o uso do teste de pressão de pata.

[402] O veículo e o MIN-117 foram administrados por via intraperi- toneal a 10 ml/kg. A morfina foi administrada por via subcutânea a 5 ml/kg. A dosagem e o teste foram realizados em ordem aleatória por um experimentador cego, exceto para o grupo tratado com morfina. As do- ses foram expressas em termos de substância ativa livre.

[403] Os ratos foram sacrificados no final do experimento por ina- lação deCO2 pendente de remoção subsequente por uma empresa cer- tificada

[404] Os resultados foram expressos como: • O limiar de retirada da pata (média ± erro padrão da média (EPM) em gramas de pressão de contato para cada grupo, calculado a partir de limiares individuais de retirada da pata • A porcentagem de variação do limiar de retirada da pata calculada a partir do valor médio do grupo tratado com veículo • A porcentagem de atividade de atividade do composto na hiperalgesia mecânica induzida por carragenina, calculada da seguinte forma:

[405] Para determinar um efeito estatístico da substância de teste e da substância de referência, os dados foram analisados por um teste não paramétrico. O nível de significância foi fixado em P <0,05.

[406] Conforme resumido na Tabela 5 e Figura 4, os dados brutos na Tabela 6 mostram que antes da dosagem, todos os grupos exibiam um limiar nociceptivo significativamente reduzido para a pata lesada va- riando de 46% a 50% (p <0,001) em comparação com a pata de con- trole, 3 h após a injeção de uma suspensão de carragenina a 2%. Os ratos do grupo tratado com veículo (HPMC a 0,5%, colunas mais à es- querda na Figura 4) exibiram para a pata ferida, um limiar nociceptivo estável 120 min. após o tratamento (204 ± 6,5 g vs. 200 ± 7,3 g a T0). A morfina administrada por via subcutânea a 3 mg/kg (colunas mais à di- reita na Figura 4) induziu um aumento marcado e significativo no limiar nociceptivo 30 min. após a injeção com uma porcentagem de atividade de +190% (524 ± 35,6 g vs 200 ± 6,7 g, p<0,01, em comparação com o pré-tratamento de linha de base).

[407] A administração intraperitoneal de MIN-117 a 1 mg/kg (se- gundas colunas da esquerda na Figura 4) não induziu qualquer aumento significativo no limiar nociceptivo, 120 min. após o tratamento, em com- paração com o grupo tratado com veículo (porcentagem de atividade:

+15%). Quando administrado a 3 e 10 mg/kg (colunas do meio e segun- das colunas da direita na Figura 4, respectivamente), entretanto, MIN- 117 induziu, 120 min. depois, um aumento significativo nos limiares no- ciceptivos em comparação com o grupo tratado com veículo (respecti- vamente 296 ± 20,8 g e 312 ± 22,7 g vs 204 ± 6,5 g) com uma porcen- tagem de atividade de +55% e +64% respectivamente (p<0,05). Os re- sultados são expressos como média ± SEM.

A porcentagem é expressa como porcentagem de atividade. ###: p<0,001 em comparação com a pata controle do grupo correspondente, teste da soma dos postos de Mann-Whitney. *: p< 0,05 em comparação com o grupo tratado com ve- ículo, ANOVA unidirecional de Kruskal-Wallis significativa em classifica- ções. $$: p<0,01 em comparação com a linha de base do grupo corres- pondente, teste da soma dos postos de Wilcoxon.

Tabela 5. Pata controle T0 Reagente Carragenina 2%/ Carragenina 2% / Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2% / Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. ip i.p. i.p. sc Limiar nociceptivo (g) 372 ± 11,2 402 ± 19,9 392 ± 18,4 384 ± 10,2 376 ± 14,5 n 10 10 10 10 10 Pata ferida Reagente Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

115/129 Limiar nociceptivo (g) 200 ± 7,3 202 ± 8,7 208 ± 7,4 204 ± 6,5 200 ± 6,7 % de variação vs grupo tratado com veículo - 1% 4% 2% 0% % de variação vs pata controle -46% -50% -47% -47% -47% Análise Estatística ### ### ### ### ### Pata ferida T0 + 30min Reagente Carragenina 2%/ HPMC Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Substância 0,5% MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose i.p. 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. s.c.

Limiar nociceptivo (g) - - - - 524 ± 35,6 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - - 162% % de variação vs grupo tratado com veículo - - - - - % de variação vs pata controle - - - - -17% % de atividade - - - - 190% Análise estatística - - - - $$

Pata ferida T0 + 120min Reagente Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Carragenina 2%/ Substância HPMC MIN-117 MIN-117 MIN-117 Morfina Dose 0,5% 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg Via de administração i.p. i.p. i.p. i.p. s.c.

Limiar nociceptivo (g) 204 ± 6,4 230 ± 9,5 296 ± 20,8 312 ± 22,7 - % de variação vs limiar pré-fármaco 2% 14. 42% 53% - % de variação vs grupo tratado com veículo - 13% 45% 53% - % de variação vs pata controle -45% -39% -23% -27% - % de atividade - 15% 55% 64% - Análise estatística - NS * * - Tabela 6. Linha de base 30 120 Substâncias Rato Peso (g) 116/129 pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida 4 204 340 180 360 200 7 221 420 220 420 220 15 189 320 160 340 180 20 195 380 200 360 180 Carragenina 2%/ HPMC 21 202 340 220 380 220 0,5% i.p. 27 205 400 200 460 220 n= 10 33 233 420 240 320 200 30 218 340 200 380 240 43 202 380 180 380 200 47 211 380 200 320 180 Média 208 372 200 372 204 Desvio padrão da média (DPM) 4,1 11,2 7,3 13,7 6,5 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - 35% % de variação vs pata controle - -46% - -45%

Carragenina 2%/ MIN-117 22 197 360 160 360 260 1 mg/kg i.p. 28 196 460 220 380 260 n= 10 32 188 420 180 360 200

37 197 300 160 320 200

41 244 480 220 360 220

46 209 320 200 360 180

117/129 Média 212 402 202 380 230

Desvio padrão da média (DPM) 5,6 19,9 8,7 15,2 9,5 n 10,0 10,0 10,0 10,0

% de variação vs limiar pré-fármaco - - - 14%

% de variação vs grupo tratado com veículo - 1% - 13%

% de variação vs pata controle - -50% - -39%

% de atividade - - - 15%

2 215 400 240 380 360

10 219 400 200 360 220

14 183 440 220 360 420

16 188 320 180 360 280 Carragenina 2%/ MIN-117 24 199 400 200 440 340 3 mg/kg i.p. 29 215 380 220 500 280 n= 10 36 207 320 180 320 280

49 217 320 180 360 320

55 217 480 220 360 260

56 210 460 240 420 200

Média 207 392 208 368 296

Desvio padrão da média (DPM) 4,1 18,4 7,4 16,6 20,8 n 10,0 10,0 10,0 10,0

% de variação vs limiar pré-fármaco - - -- 42%

% de variação vs grupo tratado com veículo - 4% 45%

% de variação vs pata controle - -47% - -23%

% de atividade - - - 55%

Tabela 6 - continuação.

Linha de base 30 120 Substâncias Rato Peso (g) pata controle pata ferida pata controle pata ferida pata controle pata ferida

5 217 400 240 440 320

9 205 420 200 440 280

118/129 17 206 360 180 480 340

26 209 420 200 440 360 Carragenina 2%/ MIN-117 34 207 400 220 520 480 10 mg/kg i.p. 40 217 320 220 400 260 n= 10 45 200 360 180 340 240

50 193 360 180 320 280

51 205 400 220 360 240

54 206 400 200 540 320

Média 207 384 204 428 312

Desvio padrão da média (DPM) 2,3 10,2 6,5 23,3 22,7 n 10,0 10,0 10,0 10,0

% de variação vs limiar pré-fármaco - - - 53%

% de variação vs grupo tratado com veículo - 2% - 53%

% de variação vs pata controle - -47% - -27%

% de atividade - - - 64%

Carragenina 2%/ Morfina 30 208 320 160 640 320 3 mg/kg s.c. 35 223 360 180 600 400 n= 10 38 236 360 220 620 600

44. 206 360 220 560 540 53 188 440 220 680 440 119/129 57 212 340 200 520 520 Média 212 376 200 630 524 Desvio padrão da média (DPM) 4,5 14,5 6,7 17,7 35,6 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % de variação vs limiar pré-fármaco - - - 162% % de variação vs grupo tratado com veículo - 0% - - % de variação vs pata controle - -47% - -17% % de atividade - - - 190%

EXEMPLO 5. AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA ANALGÉSICA DE MIN-117 PARA DOR NEUROPÁTICA APÓS ADMINISTRAÇÃO INTRAPERI- TONEAL DE MIN-117 EM MODELO DE RATO SPRAGUE DAWLEY DE DOR NEUROPÁTICA PERIFÉRICA INDUZIDA POR QUIMIOTE- RAPIA.

[408] A avaliação de dor neuropática com o uso de filamentos de von Frey foi realizada. Os ratos foram administrados com paclitaxel (2 mg/kg) em quatro dias alternados (dias 1, 3, 5 e 7). Limiares de retirada da pata (PWT) de linha de base e pós-tratamento foram avaliados usando filamentos de von Frey (filamentos de Semmes-Weinstein, Stoelting, Wood Dale, IL, EUA) de rigidez variável (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5, 10, 15, 26 g). Os animais foram colocados em uma plataforma metálica perfurada e aclimatados ao seu entorno por no mínimo 15 mi- nutos antes de cada sessão de teste. Cada filamento foi apresentado perpendicularmente à superfície plantar com força suficiente para cau- sar leve flambagem contra a pata, e então mantido até que uma res- posta positiva fosse observada (pata retraída bruscamente). Conforme descrito por Chaplan, SR et al. "Qualitative Assessment of Tactile Allo- dynia in the Rat Paw” Journal of Neuroscience Methods, 53 (1994), 55 a 63 ("Chaplan"), uma vez que o limiar foi cruzado, as 2 respostas abran- gendo o limiar são designadas retrospectivamente como as 2 primeiras respostas. Quatro respostas adicionais foram medidas para estímulos variados sequencialmente para cima ou para baixo com base na res- posta do animal. As 6 respostas na vizinhança imediata do limite foram usadas para calcular o limite de 50% g:

[409] Xf é o filamento final usado (em unidades de log). O parâme- tro k é do Apêndice 1 em Chaplan e foi determinado pelo padrão das respostas de von Frey (por exemplo OXOXOX em que 'O' indica ne- nhuma resposta e 'X' denota uma retirada). O parâmetro d é a diferença entre os estímulos para os quais Chaplan usou uma constante d=0,224. Para acomodar o uso dos filamentos de 10g e 26g, foi usada a diferença exata entre os estímulos.

[410] Ratos Sprague Dawley machos (de Envigo, Indiana, EUA) foram usados no estudo. Os animais foram recebidos com aproximada- mente 250 g e alojados 3 por gaiola à chegada. Todos os ratos foram examinados, manipulados e pesados antes do início do estudo para as- segurar saúde adequada e adequação. Durante o curso do estudo, ci- clos de luz / escuridão de 12 h / 12 h foram mantidos. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 ºC com umidade relativa do ar man- tida em torno de 50%. Ração e água foram fornecidas ad libitum durante o estudo. Todos os testes foram realizados durante a fase do ciclo de luz do animal. Todo esforço foi feito para minimizar o sofrimento dos animais. Ratos com PWT basal inferior a 12g não foram incluídos no estudo. Os ratos foram equilibrados pelo peso corporal e pelos seus va- lores de PWT pré-paclitaxel. O peso corporal de linha de base (PC) de todos os ratos antes das injeções de paclitaxel é mostrado na Figura 5. ANOVA não encontrou diferenças significativas entre os grupos de tra- tamento.

[411] Paclitaxel foi adquirido junto à Biolyse Pharma (Ontário, Ca- nadá) e foi injetado i.p. (2 mg/kg) em quatro dias alternados (dias 1, 3, 5 e 7) para um total de 4 injeções em um volume de dose de 1 ml/kg.

[412] No dia 14, as respostas de VF de linha de base foram medi- das para garantir que todos os ratos apresentassem uma resposta de dor neuropática estável. Os ratos foram posteriormente equilibrados e atribuídos a grupos de tratamento com base nos valores de PWT pós- paclitaxel. No dia do teste, o PWT foi avaliado duas horas após o veículo ou injeções de MIN-117 e uma hora após a administração de gabapen- tina.

[413] O peso corporal de todos os ratos durante o tratamento com paclitaxel e a administração de MIN-117 são mostrados na Figura 6. ANOVA de medições repetidas não encontrou nenhuma diferença sig- nificativa entre os grupos.

[414] O Limiar de Retirada da Pata de Linha de Base (PWT) antes e depois das injeções de paclitaxel é mostrado na Figura 7. ANOVA não encontrou diferenças significativas entre os grupos de tratamento antes do tratamento.

[415] Os efeitos da Gabapentina ou MIN-117 no PWT no Dia 14 são mostrados na Figura 8. A gabapentina foi adquirida junto à Toronto Research Chemicals e foi dissolvida em solução salina e administrada por via oral 60 minutos antes do teste em um volume de dose de 1 ml/kg. MIN-117 (1, 3 e 10 mg/kg), formulado em hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Sigma-Aldrich) a 0,5% (p/v), foi administrado i.p. em um volume de dose de 1 ml/kg. MIN-117 foi administrado 2 horas antes do teste.

[416] ANOVA unidirecional indicou diferenças significativas entre os grupos. Gabapentina (segunda coluna da esquerda na Figura 8) mostrou um aumento significativo no PWT em comparação com o veí- culo (coluna mais à esquerda na Figura 8). Os animais tratados com MIN-117 a uma dose de 3 mg/kg (segunda coluna da direita na Figura 8) e com MIN-117 a uma dose de 10 mg/kg (coluna mais à direita na Figura 8) também mostraram um aumento significativo no PWT em com- paração com o veículo. Os animais tratados com MIN-117 com uma dose de 1 mg/kg (coluna do meio na Figura 8) não mostraram um au- mento significativo no PWT em comparação com o veículo. Os dados brutos para esses experimentos estão incluídos abaixo na Tabela 7. Tabela 7. TABELA ANOVA PARA MÉDIA DO DIA 14 DF Soma dos quadrados Quadrado Médio Valor F Valor P Lambda Potência Tratamento 4 1.891,683 472,921 58,467 <0,0001 233,867 1,000 Residual 55 444,880 8,089

TABELA DE MEIOS PARA MÉDIA DO DIA 14 EFEITO: TRATAMENTO Contagem: Média Desv Pad Erro Pad Paclitaxel + Veículo 12 3,874 1,745 0,504 Paclitaxel + Gabapentina (100 mg/kg) 12 19,633 1,861 0,537 Paclitaxel + MIN-117 (1 mg/kg) 12 5,433 3,257 0,940 Paclitaxel + MIN-117 (3 mg/kg) 12 6,858 2,775 0,801 Paclitaxel + MIN-117 (10 mg/kg) 12 7,832 3,953 1,141 PLSD DE FISHER PARA MÉDIA DO DIA 14. EFEITO: TRATAMENTO NÍVEL DE SIGNIFICÂNCIA: 5% Dif. Média Crit. Dif. Valor P Paclitaxel + Veículo, Paclitaxel + Gabapentina (100 mg/kg) -15,759 2,327 <0,0001 Paclitaxel + Veículo, Paclitaxel + MIN-117 (1 mg/kg) -1,558 2,327 0,1850 Paclitaxel + Veículo, Paclitaxel + MIN-117 (3 mg/kg) -2,984 2,327 0,0129 Paclitaxel + Veículo, Paclitaxel + MIN-117 (10 mg/kg) -3,957 2,327 0,0012 Paclitaxel + Gabapentina (100 mg/kg), Paclitaxel + MIN-117 (1 mg/kg) 14,200 2,327 <0,0001 Paclitaxel + Gabapentina (100 mg/kg), Paclitaxel + MIN-117 (3 mg/kg) 12,775 2,327 <0,0001 Paclitaxel + Gabapentina (100 mg/kg), Paclitaxel + MIN-117 (10 mg/kg) 11,802 2,327 <0,0001 Paclitaxel + MIN-117 (1 mg/kg), Paclitaxel + MIN-117 (3 mg/kg) -1,425 2,327 0,2249 Paclitaxel + MIN-117 (1 mg/kg), Paclitaxel + MIN-117 (10 mg/kg) -2,399 2,327 0,0436 Paclitaxel + MIN-117 (3 mg/kg), Paclitaxel + MIN-117 (10 mg/kg) -,973 2,327 0,4055

[417] O tratamento com MIN-117 (3 e 10 mg/kg) reduziu significa- tivamente a dor neuropática, conforme indicado por um aumento signi- ficativo de PWT em comparação com o grupo de veículo paclitaxel. EXEMPLO 6. AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA ANALGÉSICA DE MIN-117

APÓS ADMINISTRAÇÃO CRÔNICA EM UM MODELO DE RATO DE DOR NEUROPÁTICA PERIFÉRICA INDUZIDA POR QUIMIOTERA- PIA.

[418] O objetivo desse estudo era avaliar a eficácia analgésica de MIN-117 em um modelo de rato de dor neuropática periférica induzida por quimioterapia após injeção crônica.

[419] Ratos Machos Sprague-Dawley de Envigo foram usados no estudo. Os animais foram recebidos com aproximadamente 250 g e alo- jados 3 por gaiola à chegada. Todos os ratos foram examinados, mani- pulados e pesados antes do início do estudo para assegurar saúde ade- quada e adequação. Durante o estudo, ciclos de luz / escuridão de 12/12 foram mantidos. A temperatura ambiente foi mantida entre 20 e 23 ºC com umidade relativa do ar mantida em torno de 50%. Ração e água foram fornecidas ad libitum durante o estudo. Todos os testes foram re- alizados durante a fase do ciclo de luz do animal. Formulações de referência:

[420] Paclitaxel (2 mg/kg) foi adquirido junto à Biolyse Pharma e injetado i.p. em quatro dias alternados (dias 1, 3, 5 e 7) para um total de 4 injeções em um volume de dose de 1 ml/kg.

[421] A gabapentina (100 mg/kg) foi dissolvida em solução salina e administrada por via oral em um volume de dose de 1 ml/kg. Para o estudo de prevenção, a gabapentina foi administrada no dia 14, ses- senta minutos antes do teste. Para o estudo de reversão, a gabapentina foi administrada uma vez ao dia por 2 semanas. Nos dias de teste, foi administrado 60 minutos antes do teste. Artigo de Teste do Patrocinador

[422] Estudo de prevenção: MIN-117 (10 mg/kg) foi formulado em hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a 0,5% (p/v) 8º-120 centipoises em água e foi administrado i.p uma vez ao dia por 7 ou 14 dias em um vo- lume de dose de 1 ml/kg. Nos dias de teste, MIN-117 foi administrado 2 horas antes do teste.

[423] Estudo de reversão: MIN-117 (1, 3 e 10 mg/kg) foi formulado em hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a 0,5% (p/v) 8º-120 centipoises em água e administrado i.p uma vez ao dia por 2 semanas em um vo- lume de dose de 1 ml/kg. Nos dias de teste, MIN-117 foi administrado 2 horas antes do teste. Teste Comportamental

[424] O peso corporal (PC) foi medido diariamente durante o trata- mento e duas vezes por semana após a interrupção da dosagem.

[425] Limiar de Retirada da Pata Usando Filamentos de von Frey

[426] Os ratos foram administrados com paclitaxel (2 mg/kg) em quatro dias alternados (dias 1, 3, 5 e 7). Limiares de Retirada da Pata (PWT) de linha de base e pós-tratamento foram avaliados usando fila- mentos de von Frey (filamentos de Semmes-Weinstein, Stoelting, Wood Dale, IL, EUA) de rigidez variável (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5, 10, 15, 26 g). Os animais foram colocados em uma plataforma metálica perfu- rada e aclimatados ao seu entorno por no mínimo 15 minutos antes de cada sessão de teste. Cada filamento foi apresentado perpendicular- mente à superfície plantar com força suficiente para causar leve flam- bagem contra a pata, e então mantido até que uma resposta positiva fosse observada (pata retraída bruscamente). Conforme descrito por Chaplan, et al. 1994, uma vez que o limite foi cruzado, as 2 respostas abrangendo o limiar são designadas retrospectivamente como as 2 pri- meiras respostas. Quatro respostas adicionais foram medidas para es- tímulos variados sequencialmente para cima ou para baixo com base na resposta do animal. As 6 respostas na vizinhança imediata do limite foram usadas para calcular o limite de 50% g: Xf é o filamento final usado (em unidades log). O parâmetro k é do Apên- dice 1 em Chaplan e foi determinado pelo padrão das respostas de von Frey (por exemplo OXOXOX em que 'O' indica nenhuma resposta e 'X' denota uma retirada). O parâmetro d é a diferença entre os estímulos para os quais Chaplan usou uma constante d=0,224. Para acomodar o uso dos filamentos de 10 g e 26 g, foi usada a diferença exata entre os estímulos.

[427] Os ratos que tinham uma pontuação pré-paclitaxel von Frey menor que 12 g não foram incluídos no estudo. PWT foi medido de acordo com o esquema na Figura 9 (prevenção) e Figura 10 (estudo de reversão). Análise Estatística

[428] Os dados foram analisados por análise de variância (ANOVA) seguido de comparações post-hoc quando adequado. Um efeito será considerado significativo se p < 0,05. Os dados são repre- sentados como a média ± erro padrão da média (EPM). Resultados fora dos limites estatísticos acima ou abaixo de 2 desvios padrão da média foram identificados, mas não removidos da análise final.

RESULTADOS

[429] Peso Corporal

[430] Peso Corporal de Linha de Base - ANOVA unidirecional não encontrou diferenças no PC entre os grupos antes do tratamento.

[431] Peso Corporal durante o tratamento - o efeito do paclitaxel e dos compostos de teste no PC ao longo do estudo é mostrado na Figura

11. ANOVA de medições repetidas encontrou um efeito de tratamento significativo e interações de tratamento x dia. Em comparação com o veículo (linha com  na Figura 11), os ratos tratados com MIN-117 10 mg/kg (linhas com  e  na Figura 11) mostraram uma diminuição no peso corporal. O efeito foi observado do dia 2 ao dia 11.

[432] Limiar de Retirada da Pata (PWT)

[433] A ANOVA não encontrou diferenças no PWT de linha de base entre os grupos de tratamento. Por outro lado, os efeitos do MIN- 117 no PWT nos dias 8, 10, 14 e 21 são mostrados na Figura 12. ANOVA encontrou um efeito de tratamento significativo nos dias 10 e

14. Em comparação com o veículo (colunas mais à esquerda na Figura 12), os ratos tratados com MIN-117 a uma dose de 10 mg/kg durante uma (segundas colunas da direita na Figura 12) ou duas semanas (co- lunas mais à direita na Figura 12) mostraram PWT significativamente maior quando testados 2 horas após a dosagem. A gabapentina testada no dia 14 também mostrou PWT significativamente maior em compara- ção com o veículo (segundas colunas da esquerda na Figura 12).

[434] No dia 21, uma semana ou duas semanas após a cessação do tratamento, as respostas PWT dos grupos tratados com MIN-117-10 mg/kg retornaram aos níveis de veículo e nenhuma diferença significa- tiva foi observada entre os vários grupos de tratamento.

RESULTADOS DO ESTUDO DE REVERSÃO

[435] Peso Corporal

[436] Peso Corporal de Linha de Base - ANOVA unidirecional não encontrou diferenças no PC entre os grupos antes do tratamento.

[437] Peso Corporal de Linha de Base Pós-paclitaxel - ANOVA uni- direcional não encontrou diferenças no PC entre os grupos antes do tra- tamento.

[438] Peso Corporal durante o tratamento - os efeitos do paclitaxel e MIN-117 sobre o PC ao longo do estudo são mostrados na Figura 13. ANOVA de medições repetidas não encontrou nenhum efeito de trata- mento significativo. Embora tenha havido interações significativas de tratamento x dia, em comparação com o veículo, nenhum dos tratamen- tos mostrou efeito significativo sobre o PC.

[439] Limiar de Retirada da Pata (PWT)

[440] A ANOVA não encontrou diferenças no PWT de linha de base entre os grupos de tratamento. (Figura 14)

[441] Os efeitos do MIN-117 no PWT nos dias 14, 21, 28 e 35 são mostrados na Figura 15. ANOVA encontrou um efeito de tratamento sig- nificativo nos dias 14, 21 e 28. Em comparação com o veículo (colunas mais à esquerda na Figura 15), ratos tratados com MIN-117 em doses de 1 mg/kg (colunas do meio na Figura 15), 3 mg/kg (segundas colunas da direita na Figura 15) e 10 mg/kg (colunas mais à direita na Figura 15) ou Gabapentina a uma dose de 100 mg/kg (segundas colunas da es- querda na Figura 15) mostraram PWT significativamente mais alto quando testados 2 horas após a dosagem. (A gabapentina foi testada 1 hora após a dosagem). No dia 35, uma semana após a cessação do tratamento, as respostas de PWT de MIN-117 ou grupos tratados com gabapentina retornaram aos níveis de veículo e nenhuma diferença sig- nificativa foi observada entre os vários grupos de tratamento.

[442] SUMÁRIO

[443] Esse estudo avaliou a eficácia da administração crônica de MIN-117 na dor neuropática induzida por paclitaxel para reverter a res- posta à dor induzida por paclitaxel ou preveni-la.

[444] Para o estudo de prevenção, uma dose única foi testada (10 mg/kg) e foi injetada por 7 ou 14 dias começando um dia antes do pa- clitaxel. Sob esse regime de tratamento, aumentos significativos no PWT foram observados 10 e 14 dias após a administração, em compa- ração com o veículo.

[445] Para o estudo de reversão, MIN-117 foi testado a 1, 3 e 10 mg/kg após 2 semanas de administração. Todas as doses mostraram um aumento significativo no PWT quando testado nos dias 1, 7 e 14 do tratamento MIN-117 correspondendo aos dias 14, 21 e 28 a partir do início do estudo

[446] Quando os ratos foram testados uma semana após a inter- rupção do tratamento, nenhum efeito analgésico foi observado em qual- quer uma das doses de MIN-117 em ambos os estudos, sugerindo que os efeitos não foram duradouros.

[447] A gabapentina quando administrada de forma crônica ou aguda mostrou um aumento significativo no PWT. Os efeitos analgési- cos de gabapentina também não foram duradouros e, após a interrup- ção do tratamento, nenhum efeito significativo no PWT foi observado em comparação com o veículo. EXEMPLO 7. AVALIAÇÃO DE OUTROS ANTIDEPRESSIVOS NO TRATAMENTO DE NEUROPATIA INDUZIDA POR QUIMIOTERAPIA.

[448] Duas classes de antidepressivos também foram avaliadas em experimentos de Limiar de Retirada da Pata (PWT): duloxetina, um inibidor da reabsorção de serotonina e norepinefrina, e amitriptilina, um antidepressivo tricíclico. Esses experimentos foram conduzidos de ma- neira similar aos experimentos descritos no Exemplo 6.

[449] No dia 22, administração pós-paclitaxel (colunas mais à es- querda na Figura 16 correspondem a ratos não administrados com pa- clitaxel), ratos foram administrados com veículo (segundas colunas da esquerda na Figura 16) ou duloxetina (oralmente) e PWT foi avaliado 60 min após a injeção. Os dados representam a média ± erro padrão da média (EPM) (* p< 0,05 vs. veículo/veículo).

[450] Foi demonstrado que a duloxetina em doses de 3 mg/kg (co- lunas do meio na Figura 16), 10 mg/kg (segundas colunas da direita na Figura 16) e 30 mg/kg (colunas mais à direita na Figura 16) não teve efeito no PWT em ratos tratados com paclitaxel, isto é, a duloxetina não foi capaz de reverter a neuropatia induzida por paclitaxel em ratos.

[451] No dia 27, administração pós-paclitaxel (colunas mais à es- querda na Figura 17 correspondem a ratos não administrados com pa- clitaxel), ratos foram administrados com veículo (segundas colunas da esquerda na Figura 17) ou amitriptilina (oralmente) e PWT foi avaliado 60 min após a injeção. Os dados representam a média ± erro padrão da média (EPM) (* p< 0,05 vs. veículo/veículo), # p< 0,05 vs. paclitaxel/ve- ículo).

[452] Foi demonstrado que a amitriptilina reverteu apenas parcial- mente essa neuropatia, mas apenas na dose mais alta testada, isto é, 30 mg/kg (colunas mais à direita na Figura 17). A amitriptilina não foi capaz de reverter a neuropatia induzida por paclitaxel em ratos em do- ses de 3 mg/kg (colunas do meio na Figura 17) e 10 mg/kg (segundas colunas da direita na Figura 17).

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratamento ou prevenção de dor em um indi- víduo em necessidade de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fár- maco farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é dor aguda, dor crônica, dor tóxica, dor neuro- pática, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor visceral, dor induzida por quimioterapia ou uma combinação das mesmas.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é neuropatia periférica.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a neuropatia periférica é mononeuropatia periférica.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a neuropatia periférica é polineuropatia periférica.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é neuropatia periférica induzida por quimioterapia.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a quimioterapia é paclitaxel.

8. Método para tratamento ou prevenção de fibromialgia em um indivíduo em necessidade de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.

9. Método para tratamento ou prevenção de neuropatia em um indivíduo em necessidade de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a neuropatia é neuropatia periférica.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a neuropatia é mononeuropatia periférica.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a neuropatia é polineuropatia periférica.

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a neuropatia é induzida por quimioterapia.

14. Método para tratamento ou prevenção de dor induzida por quimioterapia em um indivíduo em necessidade de tratamento, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, , ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dor induzida por quimioterapia é dor neuropática pe- riférica.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, carac- terizado pelo fato de que a quimioterapia é paclitaxel.

17. Método de promoção de um efeito anti-hiperalgésico em um indivíduo que sofre de hiperalgesia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.

18. Método de redução de sensibilidade à dor em um indiví- duo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indiví- duo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal, solvato ou promedicamento farmaceuticamente aceitável da mesma.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I é 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I é cerca de 10 mg/kg.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I é 1 mg a 1.000 mg.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto I é administrada ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez por mês.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o Composto I é formulado como uma composição farmacêutica que compreende um ou mais ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, é admi- nistrada por via oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, intratecal, subcutânea, tópica, sistêmica, cutânea, sublingual, bucal, retal, vaginal, ocular, óptica, nasal, por inalação, por nebulização ou transdermica- mente.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, é admi- nistrado por via oral e é formulado como um comprimido, cápsula, com- primido mastigável, gel, pasta, multipartículas, nanopartículas, pastilha em forma de losango, pastilha, grânulo, pó, solução, spray, emulsão, suspensão, xarope, colutório ou gota.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo topicamente e é formulado como um creme, pasta, loção, gel, emplastro ou spray.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende ainda admi- nistrar um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional para o tratamento da dor e do Composto I, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o Composto I, ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados em proximidade temporal.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser hu- mano.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que mediante melhora na dor do indivíduo, fibromialgia, neuropatia ou dor induzida por quimioterapia, mediante promoção de um efeito anti-hiperalgésico no indivíduo, ou me- diante uma redução na sensibilidade do indivíduo à dor, o indivíduo é,

então, administrado com uma dose de manutenção do Composto I e/ou um agente terapêutico adicional para o tratamento da dor.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção do Composto I e/ou do agente terapêutico adicional é menor do que a dose de indução, administrada com menos frequência do que a dose de indução, ou menor do que a dose de indução e administrada com menos frequência do que a dose de indução.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o Composto I é um sal clo- ridrato.