BR112020026352A2

BR112020026352A2 - Curativo de ferida de espuma de célula aberta, e, método para fabricar um curativo de ferida de espuma de célula aberta

Info

Publication number: BR112020026352A2
Application number: BR112020026352-4A
Authority: BR
Inventors: Kent Hoeier Nielsen; Christian Aue Elbek
Original assignee: Coloplast A/S
Priority date: 2018-07-04
Filing date: 2019-07-02
Publication date: 2021-03-30
Also published as: CN112334162A; WO2020007429A1; US20210178012A1; EP3817781A1

Abstract

trata-se de um curativo de ferida de espuma de célula aberta que compreende uma formulação de um antisséptico anfifílico e tensoativos particulares.

Description

1 / 24 CURATIVO DE FERIDA DE ESPUMA DE CÉLULA ABERTA, E,

MÉTODO PARA FABRICAR UM CURATIVO DE FERIDA DE ESPUMA DE CÉLULA ABERTA CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente tecnologia se refere às espumas de célula aberta para uso como curativos de ferida.

ANTECEDENTES

[002] Curativos de ferida para cuidar de feridas são tipicamente hidrofílicos e absorvem líquido de uma ferida. Tipicamente, tais curativos são usados para exsudar feridas, que incluem úlceras na perna, úlceras de pressão, úlceras de pé diabético, locais doadores, feridas pós-operativas e abrasões de pele.

[003] Diversos compostos antissépticos úteis no tratamento de ferida são anfifílicos, por exemplo, octenidina. Tais compostos se associam às superfícies, e têm mobilidade reduzida em um ambiente de ferida, ou uma matriz hidrofílica, tal como uma composição de espuma.

[004] Adicionalmente, também existem desafios quando uma formulação é exposta a um ambiente de ferida sensível. Em particular, a presença de íons e outros componentes na exsudato de ferida pode promover a precipitação indesejável de componentes anfifílicos.

[005] Como uma molécula anfifílica, octenidina mostrou se associar às superfícies e, desse modo, reduz mobilidade em uma matriz, tal como uma espuma. Experimentos iniciais documentaram que quando a octenidina é impregnada em uma matriz de espuma plana, apenas uma quantidade relativamente pequena de octenidina era livremente extraível (consultar a seção experimental). Isso indica fortemente que a octenidina é atraída para a matriz de espuma, desse modo, se restringe sua liberação.

[006] Existe uma necessidade por uma formulação de antissépticos anfifílicos, tal como octenidina, em que a mobilidade do antisséptico anfifílico

2 / 24 seja aumentada em um ambiente de ferida. Adicionalmente, a formulação deve fornecer boa solubilidade, mobilidade do antisséptico anfifílico e estabilidade (isto é, carece de precipitação do antisséptico anfifílico). A presente tecnologia mostra que a formulação de um composto de antisséptico anfifílico em um curativo de ferida de espuma pode fornecer um maior impacto sobre a extratabilidade, mobilidade e estabilidade do dito antisséptico.

SUMÁRIO

[007] Um curativo de ferida de espuma de célula aberta que compreende uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (c) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (d) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado é, portanto, fornecido. A formulação pode ser revestida na superfície do curativo de ferida de espuma e/ou incorporada nos poros do dito curativo de ferida de espuma. A formulação pode ser alternativamente compreendida na matriz do dito curativo de ferida de espuma.

[008] Métodos para fabricar tais curativos de ferida de espuma de célula aberta também são fornecidos. Aspectos adicionais da tecnologia são apresentados na seguinte descrição, nos exemplos e nas reivindicações dependentes.

REVELAÇÃO DETALHADA

[009] Conforme apresentado acima, um curativo de ferida de espuma de célula aberta que compreende uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (b2) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (b3) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado. O termo "separado" é usado para significar que o mesmo componente pode não ser considerado tanto antisséptico quanto tensoativo, porém, em vez disso a formulação compreende dois componentes diferentes separados.

[0010] O antisséptico anfifílico (componente a) na formulação – que é

3 / 24 anfifílica – tem ambas porções químicas hidrofílica e hidrofóbica. Exemplos são compostos de amônia quaternária, tais como cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Biguanidas, tais como clorexidina ou poli-hexanida (PHMB) ou outros compostos catiônicos, tais como octenidina e arginato de lauroíla etílico (LAE). O antisséptico é preferencialmente octenidina. O termo "antisséptico anfifílico" inclui sais do mesmo.

[0011] Resultados experimentais mostraram que quando a octenidina é impregnada em uma matriz de espuma plana apenas uma quantidade relativamente pequena de octenidina era livremente extraível (consultar o Exemplo 1, Tabela 1). Isso indica fortemente que a octenidina é atraída para a matriz de espuma, que, desse modo, restringe a liberação de octenidina.

[0012] A liberação limitada de octenidina a partir da matriz de espuma pode ser possivelmente explicada com base na estrutura química de octenidina. Octenidina consiste em duas piridinas e duas caudas alifáticas e um ligante alifático entre a estrutura de piridínio. Isso resulta em uma estrutura anormal para um detergente catiônico (consultar a Figura 1) e um alto grau de hidrofobicidade. Espera-se que o alto grau de hidrofobicidade cause a atração em superfícies e, desse modo, baixa liberação. Raciocínio similar pode ser aplicado a outros antissépticos anfifílicos.

Figura 1: Estrutura Química de Octenidina. Curativo de ferida de espuma

[0013] O curativo de ferida de espuma pode ser adesivo, ou não adesivo, preferencialmente não adesivo. O curativo de ferida de espuma é uma

4 / 24 espuma polimérica, por exemplo, uma espuma hidrofílica, tal como uma espuma à base de poliuretano, tal como uma espuma de um copolímero de bloco de poliéter-poliuretano ou poliéster-poliuretano.

[0014] Opcionalmente, o curativo de ferida de espuma pode compreender uma camada de suporte impermeável ao líquido, porém, de transmissão de vapor, disposta de modo que esteja voltada na direção oposta ao usuário durante o uso, e que evita que o líquido passe sem obstáculos através do curativo. A camada de suporte pode ser uma camada separada. Um material adequado para uso como uma camada de suporte é uma película de poliuretano. Um material de película preferencial é revelado no documento de Patente nº U.S. 5.643.187. Alternativamente, a camada de suporte pode ser formada processando-se a camada mais externa das células de espuma (por exemplo, por meio de derretimento) de modo que uma barreira líquida seja fornecida.

[0015] O curativo de ferida de espuma pode ter, vantajosamente, bordas chanfradas, como no documento de Patente nº U.S. 7875761.

[0016] Em uma modalidade, o curativo de espuma tem uma densidade entre 100 e 400 kg/m3, tal como entre 120 e 300 kg/m3, ou entre 130 e 250 kg/m3 ou, ainda, entre 140 e 225 kg/m3. Em uma modalidade preferencial particular, a densidade está entre 150 e 200 kg/m3.

[0017] Aqui, a densidade deveria ser medida sob condições de uso típico, isto é, a uma temperatura de 20 °C, pressão de ar de 1.013 hPa, umidade relativa de 40%, sem compressão. Sob essas condições, uma amostra do material de espuma é medida para determinar o volume V e pesada para determinara a massa m e a densidade d calculadas como d=m/V.

[0018] O curativo de ferida de espuma compreende uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (b2) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (b3) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado. Preferencialmente, o tensoativo é (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado.

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[0019] O termo formulação significa uma solução de formulação que deve ser impregnada na matriz de espuma. Depois da impregnação, o solvente de transporte (água, etanol ou semelhantes) é evaporado, o que deixa os compostos de formulação dentro da estrutura de espuma. Desse modo, as concentrações percentuais dentro da formulação de impregnação podem ser recalculadas em massa de composto por área quadrada (ou cúbica) de espuma, dependendo da capacidade de absorção da dada matriz de espuma. Exemplo: Se uma matriz de espuma tem uma absorvência de 0,5 ml/centímetro quadrado e a formulação de impregnação mantém 0,1% de antisséptico anfifílico e 1% de tensoativo não iônico. Então, a espuma será impregnada com 0,5 mg de antisséptico anfifílico e 5 mg de tensoativo não iônico por centímetro quadrado. Isso resultará em uma matriz de espuma finalizada (seca) que contém 0,5 mg de antisséptico anfifílico e 5 mg de tensoativo não iônico por centímetro quadrado. Para ler este documento, a relação entre formulação de impregnação e massa por área quadrada ou cúbica de espuma será definida como nessa seção.

[0020] A formulação é adequadamente uma solução dos ditos componentes, por exemplo, em água e/ou álcoois. Álcoois adequados podem ser metanol ou etanol.

[0021] Em um aspecto, a formulação não compreende tensoativos diferentes dos tensoativos especificados. Em um aspecto adicional, a formulação não compreende antissépticos diferentes do antisséptico especificado. Em um aspecto, a formulação consiste em um antisséptico anfifílico e pelo menos um tensoativo.

[0022] Em um aspecto, a formulação é isenta de sais inorgânicos. Em particular, a formulação é isenta de sais de haleto dos metais de grupo I ou II, por exemplo, NaCl, KCl, MgCl2 ou CaCl2. Dissolução do antisséptico é desse modo melhorada.

[0023] A formulação compreende adequadamente entre 0,001 e 10% em p/p, preferencialmente entre 0,05 e 5% em peso do dito antisséptico

6 / 24 anfifílico. A formulação compreende adequadamente entre 0,01 e 10% em p/p, preferencialmente entre 0,05 e 5% em peso, mais preferencialmente entre 0,1 e 5% em peso do dito tensoativo. Os curativos e formulações podem mostrar efeitos antibacterianos mesmo em tais concentrações baixas de antisséptico/tensoativo. Que significa uma espuma com uma absorvência de 0,5 ml/cm2: 0,005 a 50 mg/cm2 preferencialmente entre 0,25 e 5 mg/cm2 do dito antisséptico anfifílico. A formulação compreende adequadamente entre 0,25 e 50 mg/cm2 em p/p, preferencialmente entre 0,05 e 2,5 mg/cm2, mais preferencialmente entre 0,5 e 2,5 mg/cm2 do dito tensoativo. Por qualquer desvio na absorvência exemplificada (0,5 ml/cm2) os teores de massa mencionados acima podem ser corrigidos. Em modalidades, o curativo de ferida de espuma de célula aberta compreende entre 0,25 e 50 mg/cm2 em p/p, preferencialmente entre 0,05 e 2,5 mg/cm2, mais preferencialmente entre 0,5 e 2,5 mg/cm2 do dito tensoativo. Em modalidades, o curativo de ferida de espuma de célula aberta compreende entre 0,005 e 50 mg/cm2, preferencialmente entre 0,25 e 5 mg/cm2 do dito antisséptico anfifílico.

[0024] A formulação pode ser aplicada em uma superfície do curativo de ferida que está disposta voltada para o usuário durante o uso (isto é, a face oposta a qualquer camada de suporte). Alternativamente, a formulação pode ser aplicada em uma superfície do curativo de ferida que está disposto oposto ao usuário durante o uso (isto é, a face oposta ao lado de contato com a ferida). Alternativa ou adicionalmente, a formulação pode ser incorporada nos poros do curativo de ferida de espuma (isto é, impregnada). Quaisquer métodos conhecidos para aplicar a formulação no/sobre o curativo podem ser usados, tais como rolamento ou pulverização da formulação em um curativo de ferida de espuma pré-formado ou incorporação imergindo/banhando-se a espuma na formulação.

[0025] Em um primeiro aspecto, portanto, um método para fabricar um curativo de ferida de espuma de célula aberta é fornecido, sendo que o dito

7 / 24 método compreende: a. Fornecer uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (b2) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (b3) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado, sendo que a dita formulação inclui, adicionalmente, um solvente; b. Aplicar a formulação a um curativo de ferida de espuma pré-formado, de modo que a formulação se torne revestida em uma superfície do curativo de ferida e/ou impregnada nos poros do curativo de ferida de espuma.

[0026] Em outro aspecto, um método para fabricar um curativo de ferida de espuma de célula aberta é fornecido, sendo que o dito método compreende a. Fornecer uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (b2) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (b3) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado, sendo que a dita formulação inclui, opcionalmente, um solvente; b. mesclar a formulação com uma matriz espumável; c. espumar a dita matriz espumável juntamente com a dita formulação, para fornecer um curativo de ferida de espuma no qual a dita formulação é compreendida na matriz do curativo de ferida de espuma.

[0027] Como uma opção adicional, que pode complementar as opções acima de revestimento/impregnação, a formulação pode ser compreendida na matriz do curativo de ferida de espuma. Em outras palavras, a formulação (de antisséptico e tensoativo) é mesclada com uma matriz espumável e, então, essa mescla é espumada. Dessa maneira, a formulação é encapsulada na estrutura da espuma, que poderia fornecer propriedades melhoradas com relação à estabilidade e liberação do antisséptico.

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[0028] O termo "tensoativo", conforme usado no presente documento, significa compostos orgânicos que são anfifílicos, o que significa que contêm tanto grupos hidrofóbicos quanto grupos hidrofílicos. O tensoativo na formulação é preferencialmente não iônico; isto é, compreende regiões hidrofílicas polares que não são carregadas. Constatou-se que tensoativos não iônicos fornecem benefícios em termos de estabilidade da formulação e liberação do antisséptico.

[0029] Alternativamente, o tensoativo é catiônico. Constatou-se que tensoativos catiônicos fornecem benefícios em termos de estabilidade da formulação. Alternativamente, o tensoativo pode ser zwitteriônico.

[0030] Também se constatou que determinados detergentes aniônicos, tais como SDS, podem interagir com o antisséptico por meio de interação iônico e podem causar precipitação e/ou interação indesejada com a espuma.

[0031] Em um aspecto, o tensoativo compreende uma porção química hidrofóbica única, e uma porção química hidrofílica única. Sem estar vinculado à teoria, supõe-se que tensoativos que têm uma de cada uma das tais porções químicas podem se dispor de maneira ideal com o antisséptico anfifílico.

[0032] Em um aspecto, o tensoativo é um monoéster de ácido graxo ou monoamida de ácido graxo de um composto poli-hidróxi. Se um tensoativo de monoamida for usado, o mesmo deve ser descarregado nas condições fisiológicas presentes em uma ferida.

[0033] De acordo com esse aspecto, o monoéster de ácido graxo ou monoamida de ácido graxo pode compreender uma porção química de C2-C22 ácido graxo, por exemplo, uma porção química de C4-C18 ácido graxo ou uma porção química de C6-C12 ácido graxo. Em modalidades, a porção química de ácido graxo é saturada ou insaturada.

[0034] Em outro aspecto, o tensoativo é um monoéter de álcool graxo de um composto poli-hidróxi. O monoéter de álcool graxo pode compreender uma porção química de C2-C22 álcool graxo, por exemplo, uma porção

9 / 24 química de C4-C18 álcool graxo ou uma porção química de C6-C12 álcool graxo. A porção química de álcool graxo pode ser saturada ou insaturada.

[0035] A porção química de ácido graxo ou a dita porção química de álcool graxo usada no presente documento é preferencialmente insaturada ou saturada.

[0036] O composto poli-hidróxi usado como a porção química hidrofílica pode ser compreendido por qualquer composto hidróxi e/ou amina multifuncional (número de grupos hidróxi + grupos amina >= 2), que pode ou não ser derivado por qualquer combinação de óxido de etileno e óxido de propileno. Compostos poli-hidroxi particulares podem ser selecionados a partir de glicerol, sorbitano, sorbitano etoxilado, glicose, etilenoglicol, polietilenoglicol ou derivados de amina dos mesmos.

[0037] Com máxima preferência, os tensoativos não iônicos são selecionados a partir de um monoéter de C6-C12 álcool graxo de glicose, ou um monoéster de C6-C12 ácido graxo de sorbitano etoxilado. Tensoativos não iônicos adequados são, por exemplo, polissorbatos (Tween) e glicosídeo decílico.

[0038] Em um aspecto adicional, o tensoativo é um copolímero dibloco (A-B), em que um bloco do dito copolímero (A) é hidrofóbico, e o outro bloco (B) do dito copolímero é hidrofílico.

[0039] Em um aspecto adicional, o tensoativo é um copolímero de bloco e preferencialmente um copolímero tribloco (A-B-A ou B-A-B) ou um copolímero dibloco (A-B), em que um bloco do dito copolímero (A) é hidrofóbico, e o outro bloco (B) do dito copolímero é hidrofílico e preferencialmente não iônico.

[0040] O bloco hidrofóbico (A) pode ser selecionado a partir de, porém, sem limitação, óxido de polipropileno, copolímeros de óxido de etileno- polipropileno, polissiloxanos, poliestireno, polilactídeo, policaprolactona e semelhantes. De maneira similar, o bloco hidrofílico pode ser selecionado a

10 / 24 partir de, porém, sem limitação, óxido de polietileno, poli(óxido de etileno óxido de co-propileno), polioxazolina, poli(vinilpirrolidona) e semelhantes.

[0041] Em um aspecto adicional, o tensoativo é um tensoativo catiônico. Tais tensoativos catiônicos compreendem uma porção química hidrofílica catiônica e uma porção química hidrofóbica não iônica. A porção química hidrofóbica não iônica de tais tensoativos pode ser um monoéster de ácido graxo ou uma monoamida de ácido graxo, tal como uma porção química de C2-C22 ácido graxo, por exemplo, uma porção química de C4-C18 ácido graxo ou uma porção química de C6-C12 ácido graxo. Em modalidades, a porção química de ácido graxo é insaturada ou saturada.

[0042] A porção química hidrofílica catiônica do tensoativo catiônico é tipicamente um sal de amônia quaternária. Exemplos de tensoativos catiônicos incluem brometo de cetrimônio (CTAB), cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio (BAC), cloreto de benzetônio (BZT), cloreto de dimetildioctadecilamônia e brometo de dioctadecildimetilamônia (DODAB).

[0043] Em outro aspecto, o tensoativo é um monoéter de álcool graxo de um composto poli-hidróxi. O monoéter de álcool graxo pode compreender um C2-C22 álcool graxo.

[0044] No geral, o tensoativo pode ter um saldo hidrofílico-lipofílico (HLB) entre 10 e 20 inclusive.

[0045] Em modalidades, o tensoativo é um tensoativo zwitteriônico, tal como betaína de laurila (Empigen BB). Exemplos

[0046] Como uma molécula anfifílica, octenidina mostrou se associar às superfícies e, desse modo, reduz mobilidade em uma matriz, tal como espuma. Estudos anteriores indicaram que a Octenidina não se dispersa livremente na matriz de espuma, o que indica um alto grau de interações entre octenidina e matriz de espuma.

[0047] Para solucionar isso, investigaram-se as formulações para

11 / 24 aumentar a mobilidade de octenidina coformulando-se diferentes compostos ativos de superfície. Solubilidade e estabilidade (evidenciadas pela falta de precipitação ao interagir com, por exemplo, sais ou proteínas) foram testados em uma solução, enquanto a liberação foi testada infiltrando-se a solução em uma amostra de espuma plana, secando-se a espuma e seguindo-se estudos de liberação de realização.

1. Octenidina em espuma, sem tensoativo

[0048] Discos de espuma de poliuretano hidrofílica foram impregnados aplicando-se um volume conhecido de solução que contém octenidina na superfície da espuma e deixando-a mergulhar na matriz de espuma em uma razão de líquido:espuma que permitiu que a espuma fosse saturada com líquido. Depois disso, a espuma impregnada foi seca em RT de um dia para o outro. O disco de espuma seco foi imerso nos meios de extração por 24 h e a concentração de octenidina extraída foi determinada por UV a 285 nm % de Octenidina extraível após ser % de Liberação % de Liberação impregnada na espuma plana % em peso água tampão de fosfato de OCT em solução de impregnação (23 mM) 0,1 w% 5% 7% 0,5 w% 1,5% 13% 1,0 w% 1,5% 20%

[0049] Tabela 1: Esses resultados mostram que quando a octenidina é impregnada em uma matriz de espuma plana apenas quantidades relativamente baixas de octenidina eram livremente extraíveis.

2. Solubilidade de Octenidina com/sem compostos ativos de superfície.

[0050] Nesses experimentos, dicloridrato de octenidina foi dissolvido em diferentes soluções para determinar a solubilidade com/sem as presenças de composto ativo de superfície (tensoativo).

[0051] Para investigar a interação entre a octenidina dissolvida e concentrações de sal isotônico (0,9%), 0,9% de NaCl foi coformulado com glicerol (A4), tween (A5) ou ambos combinados (A6).

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[0052] Figura 2: Estruturas químicas de glicerol, Tween 20, cloreto de benzalcônio e glicosídeo decílico.

[0053] As soluções usadas foram as seguintes: A1: 3% em peso de Tween-20 A2: 5% em peso de glicerol A3: 3% em peso de tween-20, 5% em peso de glicerol A7: Água MQ A8: Tampão de PBS a 23 mM A9: 2% de Cloreto de Benzalcônio A10: 5% de Plantacare 2000 UP (50% de solução de glicosídeo decílico) Duas concentrações de Octenidina foram testadas: 1% e 3% Concentração 1%: 1,00 g de Octenidina + 100 ml de solução

13 / 24 Concentração 3%: 3,00 g de Octenidina + 100 ml de solução.

[0054] Todas as soluções foram preparadas em garrafas de vidro cônicas, vedadas com película plástica em temperatura ambiente e agitadas. As soluções foram inspecionadas a cada 15 minutos e observações foram gravadas. Os resultados dos testes de solubilidade estão mostrados na Tabela 2: 1% de Octenidina pH Time total até Dissolvido após 1 dissolução semana em RT A1 3,23 1h Sim A2 5,06 1 h 05 min Sim A3 3,28 1 h 15 min Sim A7 4,99 1 h 20 min Sim A8 6,82 41 min Sim A9 6,45 1 h 15 min Sim A10 10,14 51 min Sim

[0055] Tabela 2: visão geral das solubilidades de 1% de Octenidina coformulada com diferentes compostos tensoativos.

[0056] Todos os sistemas de solvente usados (H2O, Glicerol, Fosfato, Tween20, Cloreto de Benzalcônio e Plantacare (50% de glicosídeo decílico)) tiveram capacidade para dissolver 1% de Octenidina. A solubilidade de 3% de Octenidina também foi testada e apenas Plantacare (solução A10) teve capacidade para dissolver completamente 3% de Octenidina e manter a mesma na dissolução sem precipitação (resultados não mostrados).

[0057] Sistemas de solvente que contêm sais (A4, A5, A6) não dissolveram 1% de octenidina. Além disso, se octenidina for dissolvida, respectivamente, em Tween20 ou Tween20/glicerol, a mesma solubilidade/estabilidade é indicada, enquanto glicerol sozinho não mostrou nenhuma capacidade de solubilização melhor do que a água sozinha. Isso indica que glicerol não tem nenhum efeito significativo sobre a solubilidade de octenidina, nem negativo nem positivo.

3. Estabilidade de soluções em direção aos sais.

[0058] As soluções com 1% de Octenidina do experimento 2 que foram totalmente dissolvidas (A1, A2, A3, A7, A8, A9, A10), foram testadas em um novo experimento. As soluções foram diluídas com 0,9% de NaCl em diferentes concentrações para observar se a Octenidina precipitou na solução.

14 / 24 As razões 2:1, 1:4 e 1:10 (solução de teste: 0,9% de NaCl) foram testadas e todas as soluções foram aquecidas até RT (37 °C) por 1 hora. Para desafiar a solubilidade, as amostras também foram resfriadas até 4 °C e a possível precipitação foi observada. Os resultados são mostrados na Tabela 3: 1% de Temperatura Adição de solução Adição de solução Adição de Octenidina de NaCl a 0,9% de de NaCl a 0,9% de solução de NaCl a 2:1 1:4 0,9% de 2:1 A1 37ºC Sem precipitação Sem precipitação Sem precipitação 4ºC Precipitação Precipitação Precipitação A2 37ºC Precipitação visível Precipitação visível - 4ºC - - - A3 37ºC Sem precipitação Sem precipitação Sem precipitação 4ºC Precipitação Precipitação Precipitação A7 37ºC Precipitação visível Precipitação visível - 4ºC - - - A8 37ºC Sem precipitação Precipitação visível - 4ºC Precipitação - - A9 37ºC Sem precipitação Sem precipitação Sem precipitação 4ºC Precipitação Precipitação Precipitação A10 37ºC Sem precipitação Sem precipitação Sem precipitação 4ºC - Menos precipitação Precipitação do que outras soluções

[0059] Tabela 3: Estabilidade de sal de soluções de octenidina

[0060] Se a adição de sal for realizada após octenidina ter sido dissolvida, o efeito de precipitação de NaCl não é visto em temperatura ambiente para as soluções A1, A3, A9 e A10 (Tabela 3), o que indica que uma interação entre uma molécula anfipática, tal como Tween20 ou glicosídeo decílico e octenidina, protege a octenidina da precipitação de sal.

[0061] Para todas as formulações exceto Plantacare, a precipitação foi observada em solução de 2:1 de octenidina:sal em concentrações de sal crescentes (1:4), leve precipitação foi observada na formulação de octentina:plantacare e com precipitações ainda mais fortes em uma razão de 1:10. No entanto, isso mostra que glicosídeo decílico tem a melhor capacidade para estabilizar octenidina em relação à relargagem.

[0062] No geral, as 3 moléculas anfipáticas (Tween 20, benzalcônio e

15 / 24 glicosídeo decílico) dissolvem todas 1% de octenidina. Porém, mais importante, indicado pelas adições de sal, as mesmas têm capacidade para estabilizar octenidina em uma solução que contém sal, tal como um leito de ferida e evitar a precipitação mediante contato com sal. Com base nos experimentos de temperatura é indicado que o glicosídeo decílico (Plantacare) tem a melhor capacidade para estabilizar a octenidina.

4. Extração de octenidina de espumas impregnadas

[0063] Perfis de liberação de octenidina em espuma foram estudados.

[0064] A impregnação da espuma foi preparada com o uso de espuma Biatain (poliuretano) plana, com 3 mm de espessura e a espuma foi perfurada a Ø 20 mm.

[0065] As soluções de 1% de Octenidina usadas para impregnações foram preparadas nos experimentos de solubilidade, A1, A2, A3, A7, A8, A9 e A10 como acima. Os volumes usados para impregnação foram de 2 ml para espuma de Ø 20 mm. Todas as amostras de espuma foram colocadas em uma capela de laboratório de um dia para o outro para secar. Experimento de extração 1

[0066] As amostras de espuma secas impregnadas foram cortadas em 4 pedaços e colocadas em um tubo de centrífuga de 50 ml. Amostras feitas em triplicação. Como controle negativo uma espuma Biatain plana sem impregnação (do mesmo lote) foi usado.

[0067] 7 ml de solução de extração, água MQ, tampão de fosfato a 23 mm ou Solução A (142 mM NaCl, 3,3 mM de CaCl em MiliQwater) foi adicionado, e os tubos de amostra foram colocados em uma mesa vibratória a 100 rpm. Conforme será reconhecido pela pessoa habilidosa, a "Solução A” é uma solução padrão reconhecida para testar dispositivos de cuidados com ferida.

[0068] Amostras foram obtidas a: 3 horas, 24 horas, 48 horas e 96 horas. Amostras de extração de 500 μl foram removidas dos tubos nos dados

16 / 24 pontos no tempo e substituídas por 500 μl de nova solução de extração.

[0069] As amostras de extração foram medidas por UV a 285 nm com o uso de um leitor de microplaca, e a quantificação das amostras de extrações foram realizadas contra uma curva de calibragem preparada em água MQ ou tampão de fosfato. Os padrões de calibragem poderiam não ser dissolvidos em Solução A devido à precipitação de Octenidina, assim, as amostras de extração em Solução A foram medidas contra a curva de calibragem obtida a partir dos padrões preparados em água MQ.

[0070] Respostas das amostras de controle negativo também foram calculadas e usadas para subtração de fundo. A solução de extração dos tubos de cada ponto no tempo foi medida através de UV, conforme descrito acima.

[0071] Tabela 3: Visão geral da % de recuperação de octenidina a partir de adesivos de espuma impregnada com o uso de soluções diferentes como meios de extração (com o uso de teste de extração 1, acima). % de recuperação Água Solução A Tampão de fosfato 3 horas 46,8 18,2 36,4 1% de Oct. em 3% 24 horas 48,6 18,8 42,8 de Tween-20 48 horas 51,4 19,0 38,7 96 horas 52,6 21,5 42,7 3 horas 39,2 0,4 16,9 1% de Oct. em 5% 24 horas 42,3 0,5 20,7 de Glicerol 48 horas 43,2 0,6 20,9 96 horas 44,7 0,5 20,5 3 horas 44,8 14,8 30,0 1% de Oct. em 3% 24 horas 48,9 20,2 36,6 de Tween-20 + 5% de Glicerol 48 horas 50,0 20,0 39,1 96 horas 48,8 20,7 41,2 3 horas 38,3 0,4 19,5 1% de Oct. em 24 horas 43,2 0,5 21,8 água MQ 48 horas 44,2 0,6 23,8 96 horas 45,4 0,5 24,7 3 horas 22,2 0,4 18,2 1% de Oct. em 24 horas 24,1 0,7 19,1 tampão de fosfato a 23 mM 48 horas 25,9 0,7 19,3 96 horas 26,3 0,7 21,5 3 horas 38,6 0,5 35,2 1% de Oct. em 2% 24 horas 41,5 0,5 37,1 de Cloreto de benzalcônio 48 horas 42,2 0,6 37,9 96 horas 43,4 0,5 39,6

17 / 24 1% de Oct. em 3 horas 57,9 32,8 60,9 2,5% de glicosídeo 24 horas 55,2 31,8 67,9 decílico (5% de Platacare 2000 48 horas 54,6 29,5 67,1 UP) 96 horas 56,8 29,5 64,3

[0072] Em todas as extrações, o perfil de liberação indicou uma liberação de estouro com "liberação completa" no primeiro ponto de dados (3 h). Em todos os experimentos de extração, Plantacare (A10) mostrou a concentração de liberação com um máximo de cerca de 65% quando extraído em tampão de fosfato seguido por ~55% em MiliQ e ~30% quando extraído com a solução A (Tabela 3). Entre os 3 meios de extração diferentes Tween 20 mostrou o segundo melhor potencial de extração, enquanto o cloreto de benzalcônio (como um exemplo de um tensoativo catiônico) mostrou a 3a melhor extratabilidade. Na Solução A, a extratabilidade do benzalcônio foi de quase zero. Isso não significa que a mesma será necessariamente inútil em uma aplicação de cuidados com a ferida, porém, mostra que os exemplos de não iônicos (Tween, glicosídeo decílico) têm desempenho melhor e podem ser preferenciais em algumas aplicações. Experimento de extração 2

[0073] Como na Tabela 3 acima, todos os perfis de liberação mostraram uma liberação de estouro dentro das primeiras 3 h. Para entender se isso representa octenidina realmente disponível, ou se é um resultado de um equilíbrio entre octenidina dissolvida e não dissolvida, a configuração experimental foi alterada de modo que o coxim de espuma fosse transferido para um novo meio de extração de volume em cada ponto de medição. Desse modo o equilíbrio entre octenidina dissolvida e não dissolvida é mudado, desse modo, se simula um consumo da octenidina liberada como se esperaria no leito de ferida.

[0074] Espuma impregnada com 1% de Octenidina em água MQ (A7) e 5% de Plantacare (A10) foi preparada, conforme descrito no experimento de extração 1 com o mesmo controle negativo e soluções de extração. Nesse experimento as peças de espuma em cada tubo foram cuidadosamente

18 / 24 removidas para um novo tubo que contém 7 ml de solução de extração fresca em cada ponto no tempo. Tabela 4 Pontos no tempo: 3 horas, 24 horas, 48 horas e 72 horas. % de recuperação Água Solução A Tampão de fosfato 0 horas 0,0 0,0 0,0 3 horas 39,8 0,7 20,2 1% de Oct. 24 horas 63,5 1,4 34,9 em água MQ 48 horas 77,3 2,0 46,8 72 horas 85,0 2,5 56,8 1% de Oct. 0 horas 0,0 0,0 0,0 em 2,5% de 3 horas 52,3 39,6 57,5 glicosídeo 24 horas 69,4 52,1 76,5 decílico (5% 48 horas 79,5 54,8 83,5 de Platacare 2000 UP) 72 horas 85,0 55,4 85,1

[0075] Quando o saldo é mudado, conforme descrito, o perfil de liberação se alterou de liberação de estouro para um perfil de liberação mais prolongado. Além disso, a quantidade total liberada se alterou de cerca de 55% a 85% para a formulação de Plantacare (Tabela 4) que ilustra que a liberação de octenidina é um resultado do equilíbrio entre octenidina liberada e não liberada. Solução A tem uma concentração de sódio igual à concentração sérica e deve, dessa forma, simular melhor as condições fisiológicas. Na solução A, a diferença entre tensoativos não iônicos, tais como Tween 20 e Plantacare e tensoativos catiônicos, tais como cloreto de benzalcônio é mais significativa. Experimento de Extração 3

[0076] O mesmo procedimento para teste de liberação conforme descrito para o experimento 1 foi seguido, exceto pela preparação do meio de liberação. Nesse experimento o meio de liberação é preparado com Plantacare em concentrações diferentes em tampão de PBS. As três soluções de meio de liberação diferentes têm pH ajustado para pH 7,4 (Plantacare faz o pH aumentar). Solução de Impregnação Solução % em Volume de mg/ml de Octenidina Meio de Liberação Tensoativo S1 0,25% de Plantacare 1,00 0,25% de Plantacare em PBS S3 0,50% de Plantacare 1,00 0,50% de Plantacare em PBS S6 1,00% de Plantacare 1,00 1,00% de Plantacare em PBS

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[0077] Os resultados, medidos como recuperação de octenidina em percentual da quantidade total de octenidina presente, foram os seguintes. Recuperação de octenidina (%) Amostra Meio de Liberação 0 horas 24 horas 48 horas 72 horas Média Média Média Média S1 0,25% de Plantacare 2000 0 24 43 56 S3 0,5% de Plantacare 2000 0 46 72 85 S6 1% de Plantacare 2000 0 73 97 100

[0078] Ao realizar estudos de liberação com a mesma concentração de tensoativo, conforme usado para impregnação, no meio de liberação, a porcentagem de liberação significativamente maior é obtida, alcançando 100% para 1% de Plantacare 2000 e cerca de 56% e ainda crescente ao usar 0,25% de plantacare. Ao realizar liberação sem tensoativos no meio de liberação, há um risco significativo de diluir a concentração de tensoativo no meio de liberação (3x10 ml de meio para disco de espuma de Ø20 mm), desse modo, se reduz o "facilitador" para liberação de Octenidina. Ao manter a concentração de tensoativo constante ao redor da molécula de octenidina, que simula melhor a situação na ferida, a liberação e, desse modo, utilização, de Octenidina se torna significativamente maior.

5. Zona de Testes de inibição

[0079] Zona de inibição foi investigada para as diferentes formulações e nas duas concentrações de octenidina diferentes (0,1 e 1%). A impregnação da espuma foi preparada com o uso de espuma Biatain (poliuretano) plana, com 3 mm de espessura e a espuma foi perfurada a Ø 10 mm.

[0080] As soluções de 1% de Octenidina usadas para impregnações foram preparadas nos experimentos de solubilidade, A1, A2, A3, A7, A8, A9 e A10 como acima. Os volumes usados para impregnação foram de 0,5 ml para espuma de Ø 10 mm.

[0081] Placas de agarose a 0,6% foram usadas. As amostras secas impregnadas (1% de Octenidina) foram pré-molhadas com 400 μl de água MQ antes de serem colocadas em placas.

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[0082] Diferentes amostras de controle foram usadas para esse experimento: Controle positivo: espuma de prata padrão (Ag), Biatain Controle negativo: Espuma Biatain plana sem película de suporte de PU.

[0083] Amostras de controle impregnadas com soluções sem Octenidina: Amostras impregnadas com solução A1, A2, A3, A7, A8, A9 e A10 sem Octenidina adicionada. Essas foram preparadas de acordo com os experimentos de solubilidade acima.

[0084] O disco de espuma (Ø 10 mm) foi incubado com as formulações diferentes, seco e molhado novamente e colocado em uma placa de agarose. Então, o diâmetro da zona de inibição foi medido após 1 dia de incubação. Os resultados são mostrados na Tabela 5 (staph. aureus) e Tabela 6 (pseudomonas Aeruginosa).

[0085] Tabela 5 Dados de zona de inibição para staph. Aureus. Controle positivo é Biatain Ag Staf. Aureus Staf. Aureus ZOI Controles sem Oct. 1% de soluções 0,1% de soluções (resultados médios) Média Stdev Média Stdev Média Stdev Controle Positivo 7 0,0 6 0,0 5 0,6 Controle Negativo 0 0,0 0 0,0 0 0,0 Oct. em 3% de 30 3,5 29 3,5 1 1,2 Tween-20 Oct. em 5% de 18 4,2 15 3,8 0 0,0 Glicerol Oct. em 3% de Tween-20 + 5% de 36 2,1 32 1,7 0 0,0 Glicerol Oct. em água MQ 18 3,6 18 1,0 0 0,0 Oct. em Tampão de 15 0,6 21 2,6 0 0,0 fosfato a 23 mM Oct. em 2% de Cloreto de 26 1,7 25 1,0 29 2,5 benzalcônio Oct. em 5% de Platacare 2000 50 5,1 53 2,9 20 1,0

UP

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[0086] Tabela 6 Dados de zona de inibição para pseudomonas Aeruginosa. Controle positivo é Biatain Ag Pseudomonas Pseudomonas ZOI Controles sem Oct. 1% de soluções 0,1% de soluções (resultados médios) Média Stdev Média Stdev Média Stdev Controle Positivo 8 0,6 12 1,0 5 0,6 Controle Negativo 0 0,0 0 0,0 0 0,0 Oct. em 3% de 9 2,1 7 0,6 1 1,2 Tween-20 Oct. em 5% de 7 0,6 2 0,6 0 0,0 Glicerol Oct. em 3% de Tween-20 + 5% de 15 1,0 10 1,2 0 0,0 Glicerol Oct. em água MQ 7 1,0 2 0,0 0 0,0 Oct. em Tampão de 6 0,6 2 0,0 0 0,0 fosfato a 23 mM Oct. em 2% de Cloreto de 9 1,7 8 0,6 29 2,5 benzalcônio Oct. em 5% de Platacare 2000 13 1,5 5 0,6 20 1,0

UP

[0087] Estudos anteriores (não mostrados) constataram que octenidina pura impregnada em espuma sem tensoativos produz zonas pequenas ou nenhuma zona em um estudo de zona de inibição.

[0088] Em relação a Staph. Aureus, amostras de octenidina mostram zonas maiores significativas do que para Biatain Ag e com uma tendência clara que os detergentes não iônicos (Tween e glicosídeo decílico) aumentam o tamanho das zonas. Isso ilustra que a coformulação com detergentes não iônicos aumenta a mobilidade de octenidina na matriz de agarose. Benzalcônio é classificado como um componente antimicrobiano em si mesmo, o que explica o sinal do fundo negativo. Glicosídeo decílico tem nesse experimento um pH acima de 10, o que explica com mais probabilidade o sinal do controle negativo em A10. Outros experimentos mostraram que o efeito antimicrobiano do controle positivo é similar ao pH 10 e pH 7 (dados não mostrados). Para

22 / 24 pseudomonas Aeruginosa o sinal não é tão claro principalmente devido ao nível de ruído superior. No entanto, a tendência ainda é a mesma; que octenidina mostra mobilidade superior quando formulada com tensoativos não iônicos.

6. Ligação e precipitação de proteína

[0089] O propósito desse experimento é investigar a capacidade do tensoativo em proteger Octenidina da precipitação quando misturado com um meio salino/proteína, tal como fluido de ferida simulado (SWF), em entender mais como Octenidina e a coformulação com detergentes responderão a serem liberadas em um ambiente de leito de ferida.

[0090] Os resultados mostram que tensoativos podem reduzir significativamente a interação entre um aglomerado de proteínas e Octenidina reduzindo-se a aglomeração de octenidina e proteínas/sais. Isso significa que os tensoativos evitarão a precipitação indesejada, desse modo, certificando-se que uma grande porção da Octenidina esteja disponível para atuar no ambiente de ferida.

[0091] Os seguintes tensoativos foram testados: Nº de Nome INCI Tensoativo: Nº de lote Solução Polissorbato 20 Nº de lote A 1% de Tween 20 094K0052 Polissorbato 80 Nº de Lote B 1% de Tween 80 BCBV7863 Glicosídeo C 1% de Plantacare 810 UP Caprílico/Caprilílico lote 17483268 lote D 1% de Plantacare 2000 UP Glicosídeo Decílico 0019096298 Cloreto de Nº de Lote E 1% de Cloreto de Benzalcônio benzalcônio BCBV7858 Betaína de Laurila Nº de Lote F 1% de Empigen BB BCBQ6967 Nº de Lote G 1% de Decanossulfonato Decanossulfonato BCBT6967 H 1% de Plantacare 1200 UP Glicosídeo de laurila lote 19090815 I Água - -

[0092] O experimento foi realizado como a seguir: i) 2 ml de solução A, B, C etc., em que cada uma contém 1 mg/ml de Octenidina, foram misturados com 2 ml de SWF ou água. A mistura de soluções foi realizada duas vezes (uma para cada tipo de filtro).

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[0093] ii) A mistura de soluções foi incubada por 1 hora em temperatura ambiente em uma mesa vibratória a 100 rpm.

[0094] iii) A mistura de soluções foi filtrada através de um filtro de 0,22 µm.

[0095] iv) A solução filtrada foi diluída dez vezes em eluente. A concentração de octenidina deveria ser 0,05 mg/ml (a estar dentro da área de detecção) se 100% fosse recuperado após a incubação e filtragem.

[0096] v) Controles foram preparados diluindo-se a solução de formulação em eluente (50% de tampão McIlvaine/50% de Metanol) para concentração de 0,05 mg/ml (diluição x20).

[0097] vi) As amostras e controles foram analisados com o uso de HPLC.

[0098] Os resultados foram os seguintes. Nº de Recuperação Recuperação Tensoativo: Octenidina Solução em SWF (%) em água (%) A 1% de Tween 20 1 mg/ml 99 100 B 1% de Tween 80 1 mg/ml 100 100 C 1% de Plantacare 810 UP 1 mg/ml 71 100 1% de Plantacare 2000 1 mg/ml D 69 100

UP 1% de Cloreto de 1 mg/ml E 47 100 Benzalcônio F 1% de Empigen BB 1 mg/ml 97 100 G 1% de Decanossulfonato 1 mg/ml 7 n.a. 1% de Plantacare 1200 1 mg/ml H 54 99

UP I Água 1 mg/ml 26 100

[0099] Os resultados mostram que Octenidina é precipitada misturando-se com soluções que contêm proteína e sal, assim como quando formulada com tensoativos aniônicos, tal como decanossulfonato. No entanto, quando coformulada com tensoativos não iônicos (plantacare, Tween), catiônicos (cloreto de benzalcônio) ou zwitteriônicos (Empigen), a Octenidina é protegida contra a precipitação, mais provavelmente através da interação hidrofóbica-hidrofóbica entre octenidina e detergentes, que depura a molécula de octenidina a partir da interação com sais e/ou proteínas. Conclusões

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[00100] Formulação de octenidina com tensoativos não iônicos ou catiônicos, preferencialmente tensoativos não iônicos – aumenta a mobilidade e estabilidade da octenidina. Formulação com glicosídeo decílico (plantacare) resultou na maior quantidade de octenidina de liberação total com uma quantidade total de octenidina liberada alcançando 85% em 72 h juntamente com uma estabilidade aumentada para sais. Os resultados mostram que compostos anfifílicos podem interagir com a octenidina e aumentam sua mobilidade em espuma e também aumentam a estabilidade de octenidina. O maior aumento de mobilidade e estabilidade foi visto ao usar glicosídeo decílico (Plantacare) seguido por Tween 20. Glicerol não teve nenhum efeito sobre a mobilidade ou estabilidade de octenidina, enquanto NaCl causou precipitação, se octenidina não tive sido estabilizada pelas moléculas anfipáticas antes da adição de sais.

[00101] Embora a invenção tenha sido ilustrada com referência a diversas modalidades, aspectos e exemplos, a pessoa habilidosa pode combinar tais modalidades, aspectos e exemplos dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Curativo de ferida de espuma de célula aberta caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (b2) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (b3) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado, preferencialmente pelo menos um tensoativo não iônico separado.

2. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito tensoativo tem uma porção química hidrofóbica única e uma porção química hidrofílica única.

3. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o dito tensoativo é um monoéster de ácido graxo ou uma monoamida de ácido graxo de um composto poli-hidróxi.

4. Curativo de ferida de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito monoéster de ácido graxo ou monoamida de ácido graxo compreende uma porção química de C2-C22 ácido graxo, por exemplo, uma porção química de C4-C18 ácido graxo ou uma porção química de C6-C12 ácido graxo.

5. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 4, caracterizado pelo fato de que a dita porção química de ácido graxo é insaturada.

6. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o dito tensoativo é um monoéter de álcool graxo de um composto poli-hidróxi.

7. Curativo de ferida de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o dito monoéter de álcool graxo compreende uma porção química de C2-C22 álcool graxo, por exemplo, uma porção química de C4-C18 álcool graxo ou uma porção química de C6-C12 álcool graxo.

8. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado pelo fato de que a dita porção química de álcool graxo é insaturada.

9. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizado pelo fato de que o dito composto poli- hidróxi é selecionado a partir de glicerol, sorbitano, sorbitano etoxilado, glicose, etilenoglicol, polietilenoglicol ou derivados de amina dos mesmos.

10. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o dito tensoativo é um copolímero tribloco (A-B-A ou B-A-B) ou um copolímero dibloco (A-B), em que um bloco do dito copolímero (A) é hidrofóbico, e o outro bloco (B) do dito copolímero é hidrofílico.

11. Curativo de ferida de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito bloco hidrofóbico (A) é selecionado a partir de óxido de polipropileno, copolímeros de óxido de polipropileno- etileno, polissiloxanos, poliestireno, polilactídeo ou policaprolactona.

12. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito bloco hidrofílico (B) é selecionado a partir de óxido de polietileno, poli(óxido de etileno óxido de co-propileno), polioxazolina ou poli(vinilpirrolidona).

13. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito tensoativo tem um saldo hidrofílico-lipofílico (HLB) entre 10 e 17 inclusive.

14. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação é uma solução dos ditos componentes em água e/ou outros solventes polares, tais como álcoois, tais como metanol ou etanol.

15. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o antisséptico anfifílico é selecionado a partir de cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorexidina, poli-hexanida (PHMB), octenidina ou arginato de lauroíla etílico (LAE), preferencialmente octenidina; ou sais dos mesmos.

16. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende entre 0,001 e 10% em p/p, preferencialmente entre 0,05 e 5% em peso do dito antisséptico anfifílico.

17. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende entre 0,01 e 10% em p/p, preferencialmente entre 0,05 e 5% em peso, mais preferencialmente entre 0,1 e 5% em peso do dito tensoativo.

18. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a dita espuma de célula aberta é uma espuma hidrofílica, preferencialmente uma espuma à base de poliuretano hidrofílica.

19. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dita formulação é isenta de sais inorgânicos.

20. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a dita formulação é revestida na superfície do curativo de ferida de espuma e/ou incorporada nos poros do dito curativo de ferida de espuma.

21. Curativo de ferida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a dita formulação é compreendida na matriz do dito curativo de ferida de espuma.

22. Método para fabricar um curativo de ferida de espuma de célula aberta de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende a. Fornecer uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (b2) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (b3) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado, sendo que a dita formulação inclui, adicionalmente, um solvente; b. Aplicar a formulação a um curativo de ferida de espuma pré-formado, de modo que a formulação se torne revestida em uma superfície do curativo de ferida e/ou impregnada nos poros do curativo de ferida de espuma.

23. Método para fabricar um curativo de ferida de espuma de célula aberta de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende a. Fornecer uma formulação de (a) um antisséptico anfifílico e (b1) pelo menos um tensoativo não iônico separado ou (b2) pelo menos um tensoativo catiônico separado ou (b3) pelo menos um tensoativo zwitteriônico separado, sendo que a dita formulação inclui, opcionalmente, um solvente; b. mesclar a formulação com uma matriz espumável; c. espumar a dita matriz espumável juntamente com a dita formulação, para fornecer um curativo de ferida de espuma no qual a dita formulação é compreendida na matriz do curativo de ferida de espuma.