BR112020025869A2 - compostos - Google Patents

Abstract

Um composto de fórmula (I), ou um sal farmacêutico do mesmo: (I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS"

[001] A presente invenção refere-se a compostos que atuam como inibidores de Lisina Acetil Transferase (KAT) da família MYST. Antecedentes da invenção

[002] A família MYST é a maior família de KATs e tem o nome dos membros fundadores em leveduras e mamíferos: MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2 e TIP6O (Dekker 2014). As proteinas MYST medeiam muitas funções biológicas, incluindo regulação de genes, reparo de DNA, regulação do ciclo celular e desenvolvimento (Avvakumov 2007; Voss 2009). As proteínas KAT da família MYST desempenham papéis importantes na modificação pós-tradução de histonas e, portanto, têm um efeito profundo na estrutura da cromatina no núcleo eucariótico (Avvakumov 2007). A família atualmente compreende cinco KATs de mamíferos: TIP6GO (KAT5; HTATIP; MIM 601409), MOZ (KAT6A; MIM 601408; MYST3), MORF (KAT6b; QKF; MYST4), HBO (KAT8; HBO1; MYST2) e MOF (KAT8; MYST1) (Voss 2009). Estes cinco membros da família MYST estão presentes em humanos e o mau funcionamento das proteínas MYST é conhecido por estar associado ao câncer (Avvakumov 2007). Os nomes usados com mais frequência para membros da família MYST são: [Nome comam — Nome NvsT — Nome sistemático — FR e Domínios funcionais MYST

[003] As proteínas MYST funcionam em complexos de proteínas com várias subunidades, incluindo adaptadores como as proteínas ING que medeiam a ligação ao DNA (Avvakumov 2007). Por exemplo, o TIP6O é afiliado ao complexo de multiproteínas NuA4 (que abrange mais de 16 membros) (Zhang 2017). No entanto, também houve alguns relatos de um motivo de ligação ao DNA hélice-volta-hélice dentro da estrutura da própria proteina MOZ (Holbert 2007), o que sugere a capacidade de se ligar diretamente ao DNA.

[004] A atividade da acetiltransferase das proteínas MYST é efetuada pelo domínio MYST (o domínio catalítico). O domínio MYST contém um motivo de ligação de acetil-coenzima A, que é estruturalmente conservado com outros HATs, e um dedo de zinco incomum do tipo C2HC (Voss 2009). O domínio MYST altamente conservado, incluindo o motivo de ligação de acetil-CoA e dedo de zinco, é considerado a característica definidora desta família de enzimas (Avvakumov 2007). Papel das proteínas MYST

[005] A acetilação de resíduos de histona está geralmente associada à ativação transcricional. No entanto, em alguns casos, a repressão transcricional também foi atribuída às proteínas MYST (Voss 2009). Os membros individuais da família MYST são conhecidos por participarem de uma ampla faixa de importantes interações bioquímicas:

[006] HBO1 regula positivamente o início da replicação do DNA (Avvakumov 2007; Aggarwal 2004; Doyon 2006; lizuka 2006) via acetylation of histone substrates, which presumably leads to a more accessible chromatin conformation (Avvakumov 2007, lizuka 2006). HBO1 também é conhecido por desempenhar um papel na patogênese do câncer de mama, promovendo um enriquecimento de células-tronco cancerígenas (Duong 2013) e desestabilizando o receptor de estrogênio a (ERa) por meio de ubiquiniação, que prossegue através da atividade de acetilação de histona de HBO1 (lizuka 2013). HBO1 também foi implicado na leucemia mieloide aguda (AML) (Shi 2015).

[007] TIP60 (KAT5) é o membro mais estudado da família MYST. O TIP60 desempenha um papel importante não apenas na regulação da transcrição, mas também no processo de reparo de danos ao DNA, particularmente em quebras de fita dupla de DNA (DSB) (Gil 2017). O TIP6O pode acetilar p53, ATM e c-Myc. TIPGO e MOF acetilam especificamente lisina 120 (K120) de p53 após dano ao DNA (Avvakumov 2007). TIP6O também foi implicado em ser importante para a biologia de células T regulatórias (Treg). FOXP3 é o regulador mestre no desenvolvimento e função de Tregs e foi demonstrado que a acetilação de FOXP3 por TIP6O é essencial para a atividade de FOXP3 (Li 2007, Xiao 2014). Ressaltando isso, a deleção condicional de TIP6O em camundongos leva a uma doença autoimune fatal semelhante a scurfy, imitando um fenótipo visto em camundongos knock out para FOXP3 (Xiao 2014). No câncer, as células Treg podem facilitar a progressão do tumor, suprimindo a imunidade adaptativa contra o tumor.

[008] MOF (“homens ausentes no primeiro”) foi originalmente identificado como um dos componentes da compensação de dosagem em Drosófila e foi classificado como um membro da família MYST com base em estudos funcionais e análise de sequência (Su 2016). O ortólogo humano exibe semelhança significativa com a drosófila MOF; contendo um sítio de ligação de acetil-CoA, um cromodomínio (que se liga a histonas) e um dedo de zinco do tipo C2HC (Su 2016). MOF é uma enzima chave para a acetilação da histona H4K16, e complexos contendo MOF estão implicados em várias funções celulares essenciais com ligações ao câncer (Su 2016). Além da redução global da acetilação de histonas, a depleção de MOF em células de mamíferos pode resultar na transcrição de genes anormais, particularmente causando expressão anormal de certos genes supressores de tumor ou oncogenes, sugerindo um papel crítico de MOF na tumorigênese (Su 2016). Por exemplo, a atividade KAT do MOF demonstrou ser necessária para sustentar a leucemia MLL-AF9 e pode ser importante para vários subtipos de AML (Valerio 2017).

[009] KATG6B (Querkopf) foi identificado pela primeira vez em uma tela de mutação para genes que regulam o equilíbrio entre a proliferação e a diferenciação durante o desenvolvimento embrionário (Thomas 2000). Camundongos homozigotos para o alelo mutante KAT6B têm defeitos graves no desenvolvimento do córtex cerebral, resultando de uma redução severa na proliferação e diferenciação da população progenitora cortical especificamente durante o desenvolvimento embrionário. O KAT6B é necessário para a manutenção da população de células-tronco neurais adultas e faz parte de um sistema que regula a diferenciação de células-tronco em neurônios (Merson 2006). KAT6B também sofre mutação em formas raras de leucemia (Vizmanos 2003).

[0010] O locus MOZ é classificado como a 12º região mais comumente amplificada em todos os tipos de câncer (Zack 2013). MOZ está dentro do amplicon 8p11-p12, que é visto em frequências em torno de 10-15% em vários cânceres, especialmente de mama e ovário (Turner-lvey 2014). MOZ foi identificado pela primeira vez como um parceiro de fusão da proteína de ligação CREB (CBP) durante o exame de uma translocação cromossômica específica na leucemia mieloide aguda (AML) (Avvakumov 2007; Borrow 1996). A atividade do MOZ KAT é necessária para promover a expressão de MEIS1 e HOXa9, proteínas que são tipicamente superexpressas em alguns linfomas e leucemias. O aumento da sobrevida de camundongos heterozigotos MOZ*” no modelo transgênico Eu-Myc de linfoma de células B é observado, onde a perda de um único alelo MOZ leva a uma redução biologicamente relevante nos níveis de Meis1 e Hoxa9 em células pré-B (Sheikh 2015).

[0011] Os inibidores de alguns MYSTs são conhecidos. Por exemplo, o seguinte derivado de ácido Anacárdico é relatado (Ghizzoni 2012) como inibidor de TIP6O (IC5o = 74uM) e MOF (IC50 = 47uM):

OH O

A OH io

VV

[0012] Outros inibidores conhecidos incluem (Zhang 2017):

OH O ANANDA CO E, Ns Q o Ts con composto 120/MG149 SN Pp

JS US b DA

B RX H;CO. NU9056 H;CO' composto x e use A “o. LS HN o DSO O 2HCl pentamidina Ac-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRK HAKI6CoA o vo AcC-ARTKQTARKSTGGKAPRKQL H3K9me3K14CoA

[0013] À luz do papel estabelecido dos KATs em geral, e MYSTs em particular, em doenças como o câncer, existe a necessidade de novos inibidores dessas proteínas. Divulgação da Invenção

[0014] A presente invenção fornece compostos que inibem a atividade de um ou mais KATs da família MYST, isto é, TIP6O, KAT6B, MOZ, HBO1 e MOF.

[0015] Um primeiro aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de terapia: Rº Do o WAY

NM rá " RR R (1)

[0016] em que:

[0017] R', R2?, R? e Rº são independentemente selecionados de:

[0018] (i) H;

[0019] (ii) C1.3 alquila, opcionalmente substituída por:

[0020] hidróxi,

[0021] C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos flúor,

[0022] NH>,

[0023] fenila,

[0024] Cs6 heteroarila,

[0025] C14 alquil carbamoila,

[0026] acilamido, ou

[0027] um ou mais grupos flúor;

[0028] (iii) C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquila ou por um ou mais grupos flúor;

[0029] (iv) C3.6 cicloalquila;

[0030] (v) halo;

[0031] (vi) CORº, onde Rº é selecionado de NRNIRN?, onde RN e RN? são independentemente selecionados de H e metila;

[0032] (vii) ciano, NH2, ou NO>z; e

[0033] (viii) fenila ou Cs5-6 heteroarila, opcionalmente substituída por metila, ciano, hidróxi ou metóxi;

[0034] Ar é um grupo fenila, naftila ou Cs-10 heteroarila, cujos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de:

[0035] (i) C14 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1.2 alcóxi, NH2, C1-4 alquil carbamoila, ou por um ou mais grupos flúor;

[0036] (ii) Ca-6 cicloalquila;

[0037] (iii) hidróxi; cyano; NRNRN, onde RNº e RM são independentemente selecionados de H e metila; ou acilamido;

[0038] (iv) halo;

[0039] (v) C13 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>2, C3+6 cicloalquila, fenila, Cs.e heteroarila, ou por um ou mais grupos flúor;

[0040] (vi) fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro;

[0041] (vii) fenila, ou Cs.6 heteroarila

[0042] (viii) SFs ou SO2CHs;

[0043] (ix) -(CH2))-Y-, onde Y é O ou CH>z, e n é 2 ou 3; ou

[0044] (x) C14 alquil éster.

[0045] Um primeiro aspecto também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0046] Um segundo aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento, um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no primeiro aspecto da invenção ou uma composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. O segundo aspecto da presente invenção também fornece o uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no primeiro aspecto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer, e um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no primeiro aspecto da invenção ou composição farmacêutica da mesma para uso no tratamento de câncer.

[0047] Conforme descrito abaixo, o composto conforme definido no primeiro aspecto pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente com radioterapia e/ou quimioterapia no tratamento do câncer.

[0048] Um terceiro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rº Ne º o NZ ? e ; á ' RR R (1)

[0049] em que:

[0050] R', R?, Rº e Rº são independentemente selecionados de:

[0051] ()H;

[0052] (ii) C1-3 alquila, opcionalmente substituída por:

[0053] — hidróxi,

[0054] C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos flúor,

[0055] NH>,

[0056] fenila,

[0057] Cs.6 heteroarila,

[0058] C14 alquil carbamoila,

[0059] acilamido, ou

[0060] um ou mais grupos flúor;

[0061] (iii) C1.3 alcóxi opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquila ou por um ou mais grupos flúor;

[0062] (iv) C3-.6 cicloalquila;

[0063] — (v)halo;

[0064] (vi) CORC, onde Rº é selecionado de NRNIRN?, onde RN e RN? são independentemente selecionados de H e metila;

[0065] (vii) ciano, NH2, ou NO>z; e

[0066] (viii) fenila ou Cs.6 heteroarila, opcionalmente substituída por metila, ciano, hidróxi ou metóxi;

[0067] Ar é um grupo fenila, naftila ou Cs-10 heteroarila, cujos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de:

[0068] (i) C14 alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C1.2 alcóxi, NH2, C1.4 alquil carbamoila, ou por um ou mais grupos flúor;

[0069] (ii) C3.6 cicloalquila;

[0070] (iii) hidróxi; cyano; NRYRNº, onde RNº e RM são independentemente selecionados de H e metila; ou acilamido;

[0071] (iv) halo;

[0072] (v) C13 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>2, C3.6 cicloalquila, fenila, Cs.e heteroarila, ou por um ou mais grupos flúor;

[0073] (vi) fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro;

[0074] (vii) fenila ou Cs.s heteroarila;

[0075] — (viii) SFs ou SO2CHs;

[0076] (ix) -(CH2))-Y-, onde Y é O ou CH>z, e n é 2 ou 3; ou

[0077] — (x) Cisalquil éster;

[0078] com a condição de que: (a) pelo menos um de R', Rº?, Rº e Rº não seja H, e opcionalmente que R? não seja CF3; ou (b) Rº seja OMe; ou (c) Rº seja CI, e ou R', R? e Rº sejam H, ou R?ºseja C1.3 alquila ou bromo, e R' e Rº sejam H; ou (d) Rº seja C1.3alquila e R', R? e Rº sejam H.

[0079] Um quarto aspecto da presente invenção fornece a síntese de compostos conforme definido no primeiro ou terceiro aspectos da invenção, conforme descrito abaixo. Definições

[0080] Salvo indicação em contrário, o termo “substituído” como utilizado neste documento, refere-se a um grupo parental que contém um ou mais substituintes. O termo "substituinte" é aqui utilizado no sentido convencional e refere-se a uma porção química que é covalentemente ligada ou, se apropriado, fundida a um grupo parental. A frase “opcionalmente substituído”, como utilizado neste documento, refere-se a um grupo parental que pode ser não substituído ou que pode ser substituído.

[0081] Cs 12 heteroarila: O termo “Cs5.12 heteroarila" como utilizado neste documento, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de uma estrutura aromática tendo de 5 a 12 átomos de anel, dos quais de 1 a 3 são heteroátomos de anel. O termo 'estrutura aromática' é usado para denotar um único anel ou sistemas de anéis fundidos com propriedades aromáticas, e o termo 'heteroátomo de anel' refere-se a um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[0082] Neste contexto, os prefixos (por exemplo, Cs5-12, C5.6, etc.) denotam o número de átomos que constituem a estrutura aromática, ou faixa de número de átomos que compõem a estrutura aromática, sejam átomos de carbono ou heteroátomos.

[0083] Exemplos de estruturas de C5-12 heteroaril incluem, mas não estão limitados a, aquelas derivadas de:

[0084] N:: pirrol (azol) (Cs), piridina (azina) (Cs); piridona (Cs); indo! (Cs); quinolina (C10);

[0085] O: furano (oxol) (Cs);

[0086] S:: tiofeno (tiol) (Cs);

[0087] N101: oxazol (Cs), isoxazol (Cs), isoxazina (Cs);

[0088] N201: oxadiazol (furazano) (Cs);

[0089] N1S:1: tiazol (Cs), isotiazol (Cs);

[0090] — NS: tiadiazo! (Cs)

[0091] N2: imidazol (1,3-diazol) (Cs), pirazol (1,2-diazol) (Cs), piridazina (1,2-diazina) (Cs), pirimidina (1,3-diazina) (Cs) (por exemplo, citosina, timina, uracil), pirazina (1,4-diazina) (Cs); benzimidazol! (Co)

[0092] N3: triazol (Cs), triazina (Cs). Halo: O termo "halo", como utilizado neste documento, refere-se a um grupo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0093] Ciano: O termo "ciano", como utilizado neste documento, refere-se a um grupo -C=N.

[0094] Hidróxi: o termo "hidroxil", como utilizado neste documento, refere-se a um grupo -OH.

[0095] Fenila: o termo "fenila" como utilizado neste documento, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de uma única estrutura de anel aromático com 6 átomos de carbono no anel (-CeHs).

[0096] Fenóxi: o termo "fenóxi", como utilizado neste documento, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de oxigênio do fenol (-O-CeHs).

[0097] C14 alquila: O termo “C14 alquila”, como utilizado neste documento, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto de hidrocarboneto saturado com 1 a 4 átomos de carbono.

[0098] Exemplos de grupos alquila saturados incluem, mas não estão limitados a, metial (C1), etial (C2), propila (C3), e butila (Ca).

[0099] Exemplos de grupos alquil lineares saturados incluem, mas não estão limitados a, metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), e n-butila (Ca).

[00100] Exemplos de grupos alquil ramificados saturados incluem iso-propila (C3), iso-butila (Ca), sec-butila (Ca) e terc-butila (Ca).

[00101] Css cicloalquila: O termo “C3.6 cicloalquila”, como utilizado neste documento, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto de hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos C3.6 cicloalquilaincluem, mas não estão limitados a, ciclopropila (C3), ciclobutil (Ca), ciclopentila (Cs) e ciclonexila (Cs).

[00102] Cu alcóxi: O termo “Cia alcóxir como utilizado neste documento, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de oxigênio de um composto de álcool saturado com 1 a 4 átomos de carbono. Pode ser representado como -O-C1.4 alquila. Exemplos de grupos C1.4 alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi (C1), etóxi (C2), propilóxi (C3), e butilóxi (Ca).

[00103] —“Cialquil carbamoil: -NHC(=0)OR em que R é um grupo C7- 4 alquila, como definido acima. Exemplos de C14 alquil carbamoil inclui, mas não está limitado a, -N(H)C(=0)OCHs3, -N(H)C(=0)OCH2CHs, e - N(H)C(=0)OC(CH3)3.

[00104] Acilamido: -NR(C=OR'ê em que R e R são independentemente selecionados de H e C1.4 alquil como definido acima. R e R' também podem ser -(CH2)n-, onde n é 3 ou 4. Exemplos de um grupo acilamido incluem, mas não estão limitados a, - N(H)C(=O)CF3, N(H)C(=O)Me, e:

&

[00105] Cia alquil éster: O termo “C14 alquil éster ”, como utilizado neste documento, refere-se a uma porção monovalente obtida pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de oxigênio de um composto de ácido carboxílico saturado tendo de 1 a 5 átomos de carbono. Pode ser representado como -O-C(O)-C14 alquila. Exemplos de grupos C14 alquil éster incluem, mas não estão limitados a, acetóxi (-O-C(O)-CH3), propanoilóxi (-O-C(O)-CH2CH3), butanoilóxi (-O-C(O)- CH2CH2CH3) e pentanoilóxi (-O-C(O0)-CH2CH2CH2CH3). Inclui outras formas

[00106] A menos que seja especificado de outro modo, formas iônicas, de sal, solvatadas e protegidas destes substituintes são incluídas anteriormente. Por exemplo, uma referência ao ácido carboxílico -COOH) também inclui a forma aniônica (carboxilato) (- COO), um sal ou solvato do mesmo, bem como formas protegidas convencionais. De forma semelhante, uma referência a um grupo amino inclui a forma protonada (-N*HR'R2), um sal ou solvato do grupo amino, por exemplo, um sal cloridrato, bem como formas protegidas convencionais de um grupo amino. De forma semelhante, uma referência a um grupo hidroxil inclui também a forma aniônica (-O), um sal ou solvato do mesmo, bem como formas protegidas convencionais. Sais

[00107] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge 1977.

[00108] Por exemplo, se o composto for aniônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO

), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de metal alcalino, tais como Na* e K*, cátions alcalinos terrosos, tais como Ca?* e Mg?* e outros cátions, tal como AI*º. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de amônio (isto é, NH) e íons de amônio substituídos (por exemplo, NH3R*, NH2R2*, NHR3*, NR4*). Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são os derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4*.

[00109] Seocomposto for catiônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser catiônico (por exemplo,-NH2 pode ser -NH;3*), então um sal pode ser formado com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, os derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso.

[00110] Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, mas não se limitam aos derivados dos seguintes ácidos orgânicos: ácido 2- acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforssulfônico, “cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glico-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiônico, lático, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, mucoico, oleico, oxálico, palmítico, pamárico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, trifluoroacético e valérico. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos adequados incluem, mas não estão limitados a, os derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose. Solvatos

[00111] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um solvato que corresponde ao composto ativo. O termo “solvato” é utilizado aqui no sentido convencional para se referir a um complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal do composto ativo) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono- hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc. Isômeros

[00112] Certos compostos da invenção podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas incluindo, mas não se limitando a, formas cis e trans; Formas E e Z; formas c, t e r; endo- e exo-formas; Formas R, S e meso; Formas D e L; formas d e |; formulários (+) e (-); formas de ceto, enol e enolato; sin e anti-formas; formas sinclinal e anticlinal; formas a e B; formas axiais e equatoriais; formas de barco, cadeira, torção, envelope e meia-cadeira; e suas combinações, daqui em diante coletivamente referidas como "isômeros" (ou "formas isoméricas").

[00113] Otermo"quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do par de imagem especular, enquanto o termo "quiral" refere-se a moléculas que são sobrepostas em seu par de imagem especular.

[00114] O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm composição química idêntica, mas que diferem no que diz respeito à disposição dos átomos ou dos grupos no espaço.

[00115] "Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. As misturas de diastereômeros podem se separar mediante procedimentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia.

[00116] "Enantiômeros" referem-se a dois esteroisômeros de um composto que são imagens especulares não sobrepostas uma da outra.

[00117] Definições e convenções estereoquímicas aqui utilizadas seguem geralmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas —estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção incluindo, mas não se limitando a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas dos mesmos, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada por plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou Re S, são usados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e o | ou (+) e (-) são empregados para indicar o sinal de rotação da luz polarizada por plano pelo composto, com (-) ou | significando que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma determinada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens especulares um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero e uma mistura desses isômeros é chamada frequentemente de mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecifidade em uma reação ou processo químico. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" se referem a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.

[00118] Na presente invenção, o átomo de carbono ao qual R' e Cy estão ligados podem ser um centro estereoquímico, ou seja, quando R'inão é He R' e Cy são diferentes. Os compostos da presente invenção podem ser uma mistura racêmica, ou podem estar em excesso enantiomérico ou substancialmente enantiomericamente puros.

[00119] Observe que, exceto como discutido a seguir para formas tautoméricas, especificamente excluídos do termo "isômeros", como usado aqui, estão isômeros estruturais (ou constitucionais) (isto é, isômeros que diferem nas conexões entre átomos em vez de meramente pela posição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, -OCH;3, não deve ser interpretada como uma referência ao seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, - CH2O0H. Do mesmo modo, uma referência ao orto-clorofenila não deve ser interpretada como uma referência ao seu isômero estrutural, meta- clorofenila. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas pode incluir também formas estruturalmente isoméricas que caem dentro dessa classe (por exemplo, C1-7 alquila inclui n-propila e iso-propila; butila inclui n-, iso-, sec- e terc-butila; metoxifenila inclui orto-, meta- e para-metoxifenila).

[00120] A exclusão anterior não diz respeito às formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustado a seguir), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima,

tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo e nitro/aci-nitro. Y o x on HH No FR == 2 esco = 2 ceto enol enolato

[00121] O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio da migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Os tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.

[00122] Observe que especificamente incluídos no termo "isômero" estão compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo '*H, ?H (D) e ?H (T); pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, ºC e **C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo *ºO0 e 190; e semelhantes.

[00123] Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, azoto, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a ?H (deutério, D), 3H (trítio), *!C, SC, 1C, SN, 18F, 31p, 32p, 35S, 36C] e 1251, Vários compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo os nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Esses compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, detecção ou técnicas de imagem, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de fármacos ou substratos ou em tratamento radioativo de pacientes. Os compostos terapêuticos marcados ou substituídos por deutério da invenção podem ter propriedades de DMPK (metabolismo e farmacocinéticas do fármaco) melhoradas, relacionadas com a distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos a seguir, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no Índice terapêutico. Entende-se que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte. A concentração de um isótopo tão pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta invenção, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular pretende representar qualquer isótopo estável desse átomo.

[00124] Salvoindicação em contrário, uma referência a um composto particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo (total ou parcialmente) racêmicas e outras misturas destas. Métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo, cristalização fracionada e meios cromatográficos) de tais formas isoméricas são conhecidos na técnica ou são facilmente obtidos por adaptação dos métodos aqui ensinados, ou métodos conhecidos,

de uma maneira conhecida.

Inibição

[00125] Os compostos da presente invenção inibem a atividade de um ou mais KATs da família MYST, isto é, TIP6GO0, KAT6B, MOZ, HBO 1 e MOF.

[00126] A atividade inibidora dos compostos da invenção é provável que varie entre os KATs da família MYST.

[00127] Os compostos da presente invenção podem inibir seletivamente a atividade de um ou mais KATs da família MYST sobre outros KATs da família MYST, ou seja, a atividade inibitória do composto pode ser maior para um ou mais dos KATs da família MYST ao longo um ou mais dos outros KATs da família MYST.

[00128] Os compostos da presente invenção podem inibir (seletivamente) a atividade de um único KAT da família MYST. Assim, os compostos da presente invenção podem inibir a atividade de TIP6O, MORF, MOZ, HBO1 ou MOF.

[00129] “Os compostos da presente invenção podem inibir a atividade de dois KATs da família MYST, por exemplo MOZ e MORF.

[00130] — Os compostos da presente invenção podem inibir a atividade de três KATs da família MYST, por exemplo MOZ, MORF e HBO1.

[00131] Os compostos da presente invenção podem inibir a atividade de quatro KATs da família MYST, por exemplo MOZ, MORF, HBO1 e TIP6O.

[00132] Os compostos da presente invenção podem inibir a atividade de todos os cinco KATs da família MYST, portanto, os compostos podem inibir a atividade de TIP6G0, MORF, MOZ, HBO1 e MOF.

[00133] Os compostos da presente invenção podem, em particular, inibir a atividade de MOZ e/ou KAT6B e/ou HBO1 e/ou TIP6O0.

Indicações terapêuticas

[00134] Os compostos divulgados neste documento podem fornecer um benefício terapêutico em uma série de distúrbios, em particular, no tratamento ou prevenção de cânceres. Câncer

[00135] Os inibidores da acetilação da lisina pós-tradução mediada por KATs da família MYST são considerados agentes antineoplásicos promissores e, portanto, podem ser agentes terapêuticos úteis, por exemplo, para uso no tratamento de câncer. Tais agentes também podem ser úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de cânceres que exibem superexpressão de proteínas MYST.

[00136] Um "câncer" pode ser qualquer forma de câncer. Em particular, um câncer pode compreender qualquer um ou mais dos seguintes: leucemia, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de mama, câncer de cólon e reto, câncer de cólon, carcinoma de células escamosas e câncer gástrico.

[00137] —Alternativamente, o câncer pode compreender câncer adrenocortical, câncer anal, câncer de bexiga, câncer de sangue, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer do sistema genital feminino, câncer do sistema genital masculino, linfoma do sistema nervoso central, câncer cervical, rabdomiossarcoma infantil, sarcoma infantil, câncer endometrial, sarcoma endometrial, câncer de esôfago, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, câncer do trato gastrointestinal, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular, câncer de hipofaringe, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer de laringe, câncer de fígado, histiocitoma fibroso maligno, timoma maligno, mesotelioma, mieloma múltiplo, mieloma, câncer da cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, câncer do sistema nervoso, neuroblastoma, câncer da cavidade oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, tumor de hipófise, neoplasia de células plasmáticas, linfoma primário do CNS, câncer retal, sistema respiratório, retinoblastoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer de estômago, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer do sistema urinário, sarcoma uterino, câncer vaginal, sistema vascular, macroglobulinemia de Waldenstrom e/ou tumor de Wilms.

[00138] Os cânceres podem ser de um tipo específico. Exemplos de tipos de câncer incluem linfoma, melanoma, carcinoma (por exemplo, adenocarcinoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma medular, carcinoma papílífero, carcinoma de células escamosas), astrocitoma, glioma, meduloblastoma, mieloma, meningioma, neuroblasmama, angiosarcoma, sarcoma.

[00139] O câncer pode ser um câncer com superexpressão de MYST. O câncer pode superexpressar a proteína MYST em relação ao tecido não cancerígeno. Em alguns casos, o câncer produz em excesso o MRNA de MYST em relação ao tecido não cancerígeno. A proteína MYST superexpressa ou MRNA MYST pode ser qualquer um dos KATs da família MYST, ou seja, qualquer um de TIP6O, KAT6B, MOZ, HBO1 e MOF. Em algumas modalidades, o câncer pode superexpressar mais do que um KATs da família MYST, por exemplo, dois ou mais selecionados do grupo que consiste em TIP6O0, KAT6B, MOZ, HBO1 e MOF. O câncer pode ser um câncer que evita o reconhecimento imunológico, por exemplo, por meio de células Treg associadas a tumor.

[00140] &Alternativamente ou adicionalmente, o câncer pode ser um câncer de superexpressão de bromodomínio: A célula cancerígena pode superexpressar uma ou mais proteínas contendo bromodomínio (aqui referidas como "proteínas de bromodomínio") em relação ao tecido não cancerígeno. Pode superproduzir um ou mais mRNA de bromodomínio em comparação com tecido não cancerígeno. Em alguns casos, o nível de proteína de bromodomínio e/ou mRNA na célula está em um nível aproximadamente equivalente ao de uma célula não cancerígena. O câncer pode superexpressar uma ou mais proteínas de bromodomínio selecionadas do grupo que consiste em; uma proteína de bromodomínio (nomeadamente BRD2, BRD3, BRD4, BRD7, BRD8, BRD9 e BRDT), TAFI/TAF1L, TFIID, SMARC2 (também denominado BRM) e SMARCA4 (também denominado BRG1). Por exemplo, alguns cânceres de cólon superexpressam BRD8. Algumas células de leucemia mieloide aguda superexpressam BRDA4. Células Treg como um alvo de câncer

[00141] As células Treg são células imunossupressoras, que atuam na prevenção da autoimunidade no sistema imunológico de mamíferos saudáveis. No entanto, alguns cânceres agem para aumentar a atividade de Treg para escapar do sistema imunológico do hospedeiro. A infiltração de Tregs em muitos tipos de tumor se correlaciona com o prognóstico ruim do paciente e a depleção de células Treg em modelos de tumor demonstra aumento das respostas imunes antitumorais (Melero 2015). A supressão de Treg associada ao tumor do sistema imunológico do hospedeiro foi relatada em câncer de pulmão (Joshi 2015), (Tso 2012), mama (Gobert 2009; Yan 2011), próstata (Miller 2006) & pancreático (Wang X 2016). FOXP3 é considerado o regulador mestre da diferenciação, desenvolvimento e função das células Treg.

[00142] Vários estudos demonstraram que a acetilação de FOXP3 desempenha um papel crítico na estabilidade da proteína FOXP3 e na regulação de sua capacidade de acessar o DNA; e a acetilação de FOXP3 é mediada por KATs (Dhuban 2017). Reduções na acetilação de FOXP3 mediada por TIPGO foram mostradas para atenuar o desenvolvimento de Treg, sugerindo um mecanismo adicional pelo qual a inibição da atividade acetilante das proteínas MYST poderia ser usada para intervir em doenças como o câncer. Terapias combinadas

[00143] Os agentes aqui descritos podem ser úteis em combinação com outras terapias anticâncer. Eles podem agir sinergicamente com quimio ou radioterapia e/ou com terapias direcionadas, incluindo, mas não se limitando a inibidores de FGFR1 e terapias direcionadas a receptores de hormônios nucleares. Por exemplo, os agentes descritos neste documento podem ser úteis em combinação com fármacos direcionadas ao bromodomiínio, incluindo inibidores de BET. Os inibidores BET ligam-se reversivelmente aos bromodomínios das proteínas BET BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT.

[00144] Ainibição das proteínas KAT da família MYST, para reduzir a extensão da acetilação da lisina de histonas (e outras proteínas nucleares aqui descritas), provavelmente sensibilizará as células tumorais para quimio e radioterapia, atenuando o processo de reparo de danos ao DNA, por exemplo, o reparo de quebras de DNA de fita dupla (DSB), aumentando assim a frequência de morte de células cancerígenas induzida por quimio e radioterapia. Portanto, é provável que a inibição das proteínas KAT da família MYST tenha uma boa sinergia com a quimio ou radioterapia em baixas doses.

[00145] Assim, em alguns casos, um antagonista da proteína MYST divulgado neste documento pode ser administrado em conjunto com um regime radioterapêutico ou quimioterapêutico. Pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente com rádio e/ou quimioterapia. Os agentes quimioterapêuticos e protocolos de radioterapia adequados serão facilmente apreciados pelo versado. Em particular, o composto aqui descrito pode ser combinado com quimioterapia ou radioterapia de baixa dosagem. As dosagens apropriadas para quimioterapia ou radioterapia de "dose baixa" serão prontamente apreciadas para o profissional experiente.

[00146] Em particular, onde os compostos do presente pedido são usados para anular a supressão de Treg, estes podem ser combinados com inibidores de ponto de verificação imune (Melero 2015, Wang L 2016). Além disso, onde os compostos da presente invenção que anulam a supressão de Treg podem ser usados em combinação com radioterapia, para reduzir a depleção da função de Treg em tumores (Persa 2015, Jeong 2016) Métodos de tratamento

[00147] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados num método de terapia. Também é provido um método de tratamento, compreendendo a administração a um sujeito com necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade suficiente para mostrar benefício para um paciente. Tal benefício pode ser, pelo menos, melhoria de pelo menos um sintoma. A quantidade real administrada, bem como a taxa e tempo de administração, dependerão da natureza e da gravidade do que é tratado. A prescrição do tratamento, por exemplo, as decisões sobre dosagem, é de responsabilidade dos médicos de clínica geral e outros médicos.

[00148] “Conforme descrito acima, o tratamento anticâncer aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) outros fármacos antiproliferativas/antineoplásicas e suas combinações, como utilizadas em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatinay oxaliplatinay carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucila,

bussulfano, temozolamida e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, gemcitabina e antifolatos, como fluoropirimidinas como 5- fluorouracil e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides como inibidores de taxo! edocetaxel (Taxotere) e poloquinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecano e camptotecina);

ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorrelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozole, letrozol, vorazole e exemestano) e inibidores da 5*-redutase, tal como finasterida;

(iii) agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da família c-Sre —quinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4- metilpiperazin-1-il )etoxi]-5-tetra-hidropiran-4-iloxiquinazolina (AZDO0530; Pedido Internacional de Patente WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)- 2-(6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-i1]-2-metilpirimidin-4-ilaminoXtiazol-5- carboxamida (dasatinibe, BMS-354825; J.

Med.

Chem., 2004, 47, 6658- 6661 e 4-((2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-6-metóxi-7-(3-(4- metilpiperazin-1-il)propoxi)quinolina-3-carbonitrila (bosutinibe, SKI-606; Cancer research (2003) 63(2)) 375-81) e inibidores de metaloproteinase como marimastat, inibidores da função do receptor do ativador do plasminogênio da uroquinase ou anticorpos para Heparanase);

(iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti erbB2 trastuzumabe [HerceptinT]l o anticorpo antiEGFR panitumumabe, o anticorpo anti erbB1 cetuximabe [Erbitux, C225] e quaisquer anticorpos de fator de crescimento ou receptor de fator de crescimento divulgados por Stern 2005; tais inibidores também incluem inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da família de tirosina quinase EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinibe, ZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina — (erlotinibe, —OSI 774) e G6-acrilamido-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)- quinazolin-4-amina (Cl 1033), inibidores da tirosina quinase erbB2, como lapatinibe, inibidores da família do fator de crescimento dos hepatócitos, inibidores da família do fator de crescimento derivado das plaquetas, como imatinibe, inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização Ras/Raf, como inibidores da farnesil transferase, por exemplo, sorafenibe (BAY 43-9006)), inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKT quinases, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos, inibidores c-kit, inibidores abl quinase, receptor IGF (fator de crescimento semelhante à insulina) quinase inibidores; inibidores de aurora quinase (por exemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores de quinase dependente de ciclina, tais como inibidores de CDK2 e/ou CDKA4;

(v) agentes antiangiogênicos e antilinfangiogênicos, como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo, o anticorpo anti fator de crescimento de células endoteliais vasculares A (VEGFA), bevacizumabe (AvastinT), o anticorpo antifator de crescimento de células endoteliais vasculares À (VEGFA), ranibizumabe, o aptâmero anti-VEGF pegaptanibe, o anticorpo antirreceptor do fator de crescimento endotelial vascular 3 (VEGFR3) IMC-3C5, o anticorpo antifator de crescimento de células endoteliais vasculares C (VEGFC) VGX-100, o anticorpo antifator de crescimento de células endoteliais vasculares D (VEGFD) VGX-200, a forma solúvel do receptor de fator de crescimento endotelial vascular 3 (VEGFR3) VGX-300 e inibidores da tirosina quinase do receptor VEGF, como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metóxi-7-(1-metilpiperidin-4- ilmetoxi)quinazolina (vandetanibe; ZD6474; Exemplo 2 no documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin- 1-ilpropoxi)quinazolina (cediranibe; AZD2171; Exemplo 240 no documento WO 00/47212), vatalanibe (PTK787; WO 98/35985), pazopanibe (GW786034), axitinibe (AG013736), sorafenibe e sunitinibe (SU11248; WO 01/60814), compostos como os divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WOS97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomidau inibidores da função avb3 da integrina e angiostatina)];

(vi) agentes —prejudicias vasculares, tais como Combretastatina A4 e compostos descritos nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) terapias antissenso, por exemplo, aquelas que são dirigidas para os alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antissenso anti-ras;

(viii) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, como abordagens p53 aberrante ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, GDEPT (terapia pró-droga enzimática dirigida por gene), como aqueles que usam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitroredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de gene de resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de pacientes, como transfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir anergia de células T, abordagens usando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens usando linhagens de células tumorais transfectadas com citocina e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos Administração

[00149] composto ativo ou composição farmacêutica que compreende o composto ativo pode ser administrado a um sujeito por qualquer via de administração conveniente, seja sistemicamente/perifericamente ou no local de ação desejada, incluindo, mas não se limitando a, oral (por exemplo, por ingestão); tópico (incluindo, por exemplo, transdérmico, intranasal, ocular, bucal e sublingual); pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapia de insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, pela boca ou nariz); retal; vaginal; parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide, intravítrea e intraesternal; por implante de um depósito, por exemplo, por via subcutânea, intravítrea ou intramuscular. O sujeito pode ser um eucariota, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (por exemplo, um camundongo), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou símio), um macaco (por exemplo, sagui, babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano. Formulações

[00150] Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo, conforme definido acima, juntamente com um ou mais transportadores, adjuvantes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, cargas, tampões, estabilizadores, conservantes, lubrificantes ou outros materiais bem conhecidos pelos versados na técnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.

[00151] Assim, a presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas, conforme definido acima, e métodos de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de pelo menos um composto ativo, conforme definido acima, juntamente com um ou mais transportadores, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais, conforme descrito neste documento.

etermo "farmaceuticamente aceitável", como utilizado neste documento, refere-se a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, humano) sem excessivo toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação proporcional a uma razão risco/benefício razoável. Cada transportador, excipiente, etc. também deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

[00152] Os transportadores, excipientes, etc. adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.

[00153] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de associar em ponte o composto ativo a um transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o composto ativo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se necessário, moldando o produto.

[00154] As formulações podem estar na forma de líquidos, soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes, comprimidos, pastilhas, grânulos, pós, cápsulas, hóstias, pílulas, ampolas, supositórios, pessários, pomadas, géis, pastas, cremes, sprays, brumas, espumas, loções, óleos, bolus, eletuários ou aerossóis.

[00155] As formulações adequadas para administração oral (por exemplo, por ingestão) podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo; como um bolus; como eletuário; ou como uma pasta.

[00156] Um comprimido pode ser feito por meios convencionais, por exemplo, por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o composto ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ou mais aglutinantes (por exemplo, povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulose); enchimentos ou diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (por exemplo, amidoglicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose de sódio reticulada); agentes tensoativos ou dispersantes ou umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio); e conservantes (por exemplo, metil p-hidroxibenzoato, propil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico). Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma liberação lenta ou controlada do composto ativo, utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de liberação desejado. Os comprimidos podem opcionalmente ser fornecidos com um revestimento entérico, para fornecer liberação em outras partes do intestino que não o estômago.

[00157] As formulações adequadas para administração tópica (por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal e sublingual) podem ser formuladas como uma pomada, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Alternativamente, uma formulação pode compreender um emplastro ou curativo tal como uma bandagem ou emplastro adesivo impregnado com compostos ativos e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes.

[00158] As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o composto ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto;

pastilhas compreendendo o composto ativo numa base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o composto ativo em um transportador líquido adequado.

[00159] As formulações adequadas para administração tópica no olho também incluem colírios em que o composto ativo é dissolvido ou suspenso em um transportador adequado, especialmente um solvente aquoso para o composto ativo.

[00160] Formulações adequadas para administração nasal, em que o transportador é um sólido, incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 a cerca de 500 mícrons, que é administrado da maneira na qual rapé é tomado, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas em que o transportador é um líquido para administração como, por exemplo, spray nasal, gotas nasais ou por administração de aerossol por nebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto ativo.

[00161] As formulações adequadas para administração por inalação incluem aquelas apresentadas como um spray de aerossol a partir de uma embalagem pressurizada, com o uso de um propulsor adequado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outros gases adequados.

[00162] As formulações adequadas para administração tópica através da pele incluem pomadas, cremes e emulsões. Quando formulado em uma pomada, o composto ativo pode ser opcionalmente empregado com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os compostos ativos podem ser formulados em um creme à base de creme de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de um álcool poli-hídrico, isto é, um álcool com dois ou mais grupos hidroxila, como propileno glicol, butano-1,3- diol, manitol, sorbitol,

glicerol e polietileno glicol e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que intensifica a absorção ou penetração do composto ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.

[00163] Quando formulada como uma emulsão tópica, a fase oleosa pode compreender opcionalmente apenas um emulsificante (também conhecido como um emulgente), ou pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizador. Também é preferível incluir um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizador(es) compõem a chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e/ou a gordura formam a chamada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme.

[00164] Emulgentes e estabilizadores de emulsão adequados incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de gliceril e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada na obtenção das propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos que podem ser usados em formulações de emulsão farmacêutica pode ser muito baixa. Assim, o creme deve ser preferencialmente um produto não gorduroso, que não mancha e lavável com consistência adequada para evitar vazamento de tubos ou outros recipientes. ésteres de alquil mono- ou dibásicos de dadeia linear ou ramificada, como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etil-hexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramiíificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, sendo os três últimos ésteres preferidos. Eles podem ser usados sozinhos ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias.

[00165] —Alternativamente, podem ser usados lipídeos de alto ponto de fusão, como parafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.

[00166] As formulações adequadas para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

[00167] As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo, além do composto ativo, os transportadores que são conhecidos na técnica como apropriados.

[00168] As formulações adequadas para administração parenteral (por exemplo, por injeção, incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), incluem soluções aquosas e não aquosas isotônicas, apirogênicas, soluções de injeção estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes e lipossomas ou outros sistemas microparticulados que são concebidos para direcionar o composto para componentes do sangue ou um ou mais órgãos. Exemplos de veículos isotônicos adequados para utilização em tais formulações incluem injeção de cloreto de sódio, solução de Ringer ou injeção de Ringer lactado. Normalmente, a concentração do composto ativo na solução é de cerca de 1 ng/mL a cerca de 10 ug/mL, por exemplo, de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 uo/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose unitária ou de múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis. As formulações podem estar na forma de lipossomas ou outros sistemas microparticulados que são concebidos para direcionar o composto ativo para componentes do sangue ou um ou mais órgãos. Dosagem

[00169] Versados na técnica reconhecerão que doses apropriadas do composto, e composições compreendendo o composto, podem variar de paciente para paciente. Em geral, determinar a dosagem ideal envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico e qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados a, atividade do composto particular, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação, da gravidade da condição e das espécies, sexo, idade, peso, condição, estado geral de saúde e antecedente médico do paciente. A quantidade de composto e via de administração ficará, em última instância, a cargo do médico, veterinário ou clínico, apesar de que, em geral, a dosagem será selecionada para atingir concentrações locais no local de ação que conseguir o efeito desejado sem causar efeitos colaterais prejudiciais substanciais ou deletérios.

[00170] A administração pode ser efetuada em uma dose, contínua ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) durante todo o curso do tratamento. Os métodos para determinar os meios mais eficazes e a dosagem de administração são bem conhecidos pelos versados na técnica e variarão com a formulação utilizada para terapia, o objetivo da terapia, a(s) célula(s) alvo a ser tratada e o indivíduo a ser tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e o padrão sendo selecionado pelo médico, veterinário ou clínico.

[00171] Em geral, uma dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 ug a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia. Quando o composto ativo for um sal, um éster, uma amida, uma pró-droga ou semelhantes, a quantidade administrada é calculada com base no composto parental e assim o peso real a ser utilizado aumenta proporcionalmente.

[00172] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.

[00173] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes por dia.

[00174] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 200 mg, 2 vezes por dia.

[00175] Contudo, em uma modalidade, o composto conjugado é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 50 ou cerca de 75 mg, 3 ou 4 vezes por dia.

[00176] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg ou cerca de 125 mg, 2 vezes por dia. Tratamento

[00177] O termo "tratamento", como utilizado neste documento no contexto do tratamento de uma condição, em geral se refere ao tratamento e terapia, seja de um humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é alcançado. Por exemplo, o efeito da inibição do progresso do estado, incluindo uma redução da taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, regressão do estado, melhoria do estado e cura do estado. O tratamento como uma medida profilática (ou seja, profilaxia, prevenção) também está incluído.

[00178] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, refere-se à quantidade de um composto ativo, ou material, composição ou dosagem, de um composto ativo, que é efetivo para produzir algum efeito terapêutico desejado, compatível com uma razão benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.

[00179] Demodo semelhante, o termo "quantidade profilática eficaz", como utilizado neste documento, se refere àquela quantidade de um composto ativo ou um material, composição ou dosagem compreendendo um composto ativo que é eficaz para produzir algum efeito profilático desejado compatível com uma relação risco/benefício razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado. O sujeito/paciente

[00180] O sujeito/paciente pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotrema (por exemplo, ornitorrinco), um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um rato), murino (por exemplo, um rato), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), aviário (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou macaco), um macaco (por exemplo, sagui, babuíno), macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um humano.

[00181] Além disso, o sujeito/paciente pode ser qualquer uma das suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto. Em uma modalidade preferida, o sujeito/paciente é um humano.

Métodos de síntese geral

[00182] Os compostos da invenção podem ser preparados empregando os seguintes métodos gerais e utilizando procedimentos descritos em detalhe para os exemplos. As condições de reação referidas são ilustrativas e não limitativas, por exemplo, um versado na técnica pode usar uma faixa diversificada de métodos sintéticos para sintetizar os compostos desejados, tais como, mas não se limitando aos métodos descritos na literatura (por exemplo, mas não limitado a March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition or Larock's Comprehensive Organic Transformations: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations).

[00183] Os compostos de fórmula (1), como descrito acima, podem ser preparados por estratégias sintéticas descritas abaixo, em que as definições acima se aplicam.

Síntese geral 1

[00184] O Esquema 1A ilustra a formação de uma ligação sulfonamida para formar compostos com a estrutura | por acoplamento de um composto de cloreto de sulfonil relevante de estrutura G2 com uma amina primária ou secundária, tal como benzisoxazol amina G3.

N-o H2N « R' Rº R? Rº ANZO n-

DM o N R no fe Ré R2 Rº 61 G2 (O) Esquema 1A

[00185] — Os métodos para formar tais sulfonamidas serão aparentes para os versados na técnica, mas incluem, por exemplo, o uso de uma base adequada, tal como, mas não limitada a piridina, LIHMDS, n-BuLi ou NaH e o uso de formas ativadas do ácido sulfônico, tal como haleto de sulfonil correspondente. A formação de cloretos de sulfonil de estrutura G2 a partir dos ácidos correspondentes de estrutura G1 pode ser alcançada por exemplo, usando cloreto de tionil ou cloreto cianúrico.

[00186] Alternativamente, a forma ativada de um ácido sulfônico, tal como, mas não limitado a, éster de pentafluorofenil sulfonato ou éster de triclorofenil sulfonato com a estrutura G5 pode ser acoplada com a amina primária ou secundária relevante, tal como benzisoxazol amina G3 (Esquema 1B). N-o 4d 1 HaN R Rº R? Rº AR O Ho, o PD ma 1 AanÃo ? Avi£o ss ON R ——————>= > f ps Rº R2 Rº G2 G5 (1) Esquema 1B

[00187] A formação do éster sulfonato em G5 a partir do cloreto de sulfonil correspondente G2 e feno! relevante (Rº pode ser, por exemplo, pentaflurorfenil ou triclorofenil) pode ser btida usando uma base adequada, tal como, mas não limitada a, piridina ou trietilamina. Os métodos para formar as sulfonamidas em | serão evidentes para os versados na técnica, mas incluem, por exemplo, o uso de uma base adequada, tal como, mas não limitada a, LIHMDS.

Síntese geral 2

[00188] O Esquema ?2A ilustra a formação de um cloreto de sulfonila, tal como G2, como um substituinte que é parte de Ar.

AH são ci Gs G2 Esquema 2A.

[00189] Isto pode ser obtido fazendo reagir um composto aril relevante com a estrutura G6 com, por exemplo, mas não limitado a ácido clorossulfônico. Alternativamente, o composto aril G6 pode ser sequencialmente tratado com uma base, tal como, mas não se limitando a n-BuLi, e dióxido de enxofre para fornecer o arilsulfinato de lítio que é posteriormente oxidado por, por exemplo, cloreto de sulfuril para dar o cloreto de sulfonil desejado em G2. O produto G2 pode ser isolado por métodos conhecidos pelos versados na técnica ou pode ser formado in situ e usado imediatamente na etapa subsequente.

[00190] Além disso, o cloreto de sulfonil em G2 pode ser formado a partir de um ariltiol na estrutura G8 ilustrada no Esquema 2B.

Ano AX > ASH > PE G7 G8 G2 Esquema 2B

[00191] Os métodos para formarG2 incluem, por exemplo, o uso de um oxidante adequado, tal como, mas não se limitando a, peróxido de hidrogênio e nitrato de potássio na presença de uma fonte de cloreto, tal como, mas não limitado a, clorotrimetilsilano ou cloreto de tionila. Um tiol de estrutura G8 pode ser sintetizado a partir de um composto de estrutura G7 onde (X) pode ser um halogênio por métodos conhecidos pelos versados na técnica, incluindo, mas não se limitando a, deslocamento nucleofílico na presença ou ausência de um metal de transição.

[00192] —Alternativamente, a sulfonação de um composto arila, como G6, pode dar o ácido sulfônico correspondente de estrutura G1. Isto pode ser obtido por qualquer reagente adequado conhecido pelos versados na técnica, por exemplo trióxido de enxofre ou ácido sulfúrico. Aero o NÃo > Anão HO fe Gs G1 G2 Esquema 2C

[00193] O ácido sulfônico G1 pode ser convertido no cloreto de sulfonil G2 por métodos descritos na Síntese Geral 1, Esquema 1A. Síntese geral 3

[00194] O Esquema 3A ilustra a formação de uma benzisoxazol amina, como G3, a partir de um aril nitrila com um substituinte X orto, como a estrutura G9. O grupo (X) pode ser, mas não está limitado a, um halogênio, como um grupo cloro ou flúor, e é escolhido para ser adequado para a reação utilizada. x N-o TO od ——. Rº R? Rº R? Rº Rº Go G3 Esquema 3A

[00195] Por exemplo, o material de partida G9 pode reagir com uma oxima, tal como, mas não se limitando a, acetona oxima ou, por exemplo, ácido aceto-hidroxâmico, na presença de uma base adequada, tal como, mas não limitada a terc-butóxido de potássio, para formar o benzisoxazol amina G3. Síntese geral 4

CS CC Rº O 'N Rº O 'N R'

POTRO RO Ré R? Ré R Rô Rº Gu Esquema 4A

[00196] Esquema 4aA ilustra a adição de um grupo R? a um composto de estrutura G10 (onde R$ representa H ou um grupo de proteção adequado incluindo, mas não se limitando a 2,4-dimetoxibenzil (DMB); métodos para a remoção dos referidos grupos de proteção serão conhecidos para os versados na técnica (por exemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition)),) como um substituinte que parte de Ar. Isto pode ser obtido usando qualquer reação de acoplamento adequada conhecida do versado na técnica, por exemplo, acoplamento de Suzuki. Os grupos R'B' são escolhidos para serem adequados para a reação de acoplamento utilizada. Por exemplo, no caso de uma reação de acoplamento de Suzuki, (X) pode ser um halogênio, triflato ou outro grupo adequado e B' representa um composto de boro adequado incluindo, mas não se limitando a um ácido borônico ou éster de boronato.

[00197] “Exemplos de B' que podem ser usados no acoplamento Suzuki incluem, mas não estão limitados a, aqueles mostrados abaixo.

O. Ho B1= + Bt BE KFBE o HO Os tipos de compostos R'B' que podem ser usados no acoplamento Suzuki incluem, mas não estão limitados a, aqueles mostrados abaixo.

SS LR z

B

[00198] Além do esquema 4A, a posição de (X) e (B'!) pode ser invertida como mostrado abaixo no esquema 4B, para dar o mesmo composto final G11. Similarmente ao Esquema 2A, os grupos indicados por RX e B' são escolhidos para serem adequados para a reação de acoplamento utilizada. Por exemplo, no caso de uma reação de acoplamento de Suzuki, (X) pode ser um halogênio, triflato ou outro grupo adequado e B' representa um composto de boro adequado incluindo, mas não se limitando a um ácido borônico ou éster de boronato. AÇÃO pn. TALO q, g . º x pa R R x Pa R Rº O " Rº O " Rº Rº G12 eu Esquema 4B

[00199] “Uma variedade de reações de acoplamento pode ser usada para introduzir o grupo R' diferente do acoplamento de Suzuki, como, por exemplo, reações de acoplamento catalisadas por metal de transição ou, por exemplo, compostos de estanho (reação do tipo Stille) e zinco (reação do tipo Negishi). Além disso, um acoplamento do tipo Chan-Lam pode ser usado quando o grupo (X) é, por exemplo, mas não limitado a, um fenol (O-H) ou amina primária ou secundária (R'R"N-H).

[00200] Astransições descritas no Esquema 4A e 4B também podem ser realizadas com o substituinte R', R?à, Rº ou Rº* na porção benzisoxazol na estrutura G13, representada pelo Esquema 4C abaixo.

Ao No Ns no Ó N Rº Ó N Rº R$ M———»——————— Rê Rº R? Rº R? Rº Rº R' ou Rº ou R? ou R$= XouB! XorB' R' ou Rºou Ri ou Ri = Rº =R G13 G14 Esquema 4C

[00201] Além disso, o substituinte R' pode ser introduzido antes da formação de sulfonamida e benzisoxazol no precursor de nitrila G9 (quando R' ou R? ou Rº ou Rº = X ou B'!) em Síntese Geral 3, Esquema 3D. Síntese geral 5

[00202] O Esquema 5A ilustra a adição de um grupo R$, ligado a nitrogênio, como um substituinte que é parte de Ar ou na porção de benzisoxazol para dar um composto de estrutura G16. Isto pode ser obtido usando qualquer reação de acoplamento adequada conhecida do versado na técnica, por exemplo, por deslocamento SnAr ou acoplamento Buchwald. O grupo denotado por (X) pode ser, mas não limitado a, um halogênio e é escolhido para ser adequado para a reação de acoplamento utilizada. Er 9-AF O ne

CA CA 8, Ó N Rº O N R' RºNH + Ro ——— Ro Rº R? Rº R Rº Rº R' ou Rº ou Ri ou Rº ou R= X R' ou Rº ou Rº ou Ré ou Rº= NHRº G1i5 G16 Esquema 5A

[00203] &—Alternativamente, para sintetizar compostos ligados a éter, uma estratégia semelhante pode ser utilizada como mostrado no Esquema 5B. Isto pode ser alcançado usando qualquer reação de acoplamento adequada conhecida por um versado na técnica, por exemplo, por um acoplamento do tipo SnAr ou Ullman para dar compostos com a estrutura G17. 9-Ar O nº, ACO Nn-,

NDA CEA 6 ON R' O N Rº RºOH + Ro >> Rº Rº R2 Rº R2 Rº Rº R' ou R? ou R? ou Ré ou Rt= X R! ou R? ou Rº ou Rº ou Rê= ORº G1s5 e Esquema 5B

[00204] Ambos os acoplamentos acima também podem ser invertidos, de modo que o grupo adicionado seja Rº-X.

[00205] — Além disso, o substituinte ORº ou NHRº pode ser introduzido antes da formação de sulfonamida e benzisoxazol no precursor de nitrila G9 (quando R' ou R? ou Rº ou Rº = X) em Síntese Geral 3, Esquema 3D. Síntese geral 6 9-Ar O 9-Ar o — Rg Ao Cs a Re O n Rº O nN R' NH + R$ —— R$ do Rº R? Rº R2? Rô Rô R' ou R? ou Rº ou Ré ou Re= COR R' ou R2 ou Rº ou Rº ou Rº= Ri2= Alk ou H CNORVR!! G18 G1o Esquema 6A

[00206] O Esquema 6A ilustra a adição de uma amina ( (HNR/ºR*!) para formar a amida correspondente, como um substituinte que é uma parte de Ar ou na porção benzisoxazol para dar um composto de estrutura G19. Isto pode ser obtido acoplando um ácido carboxílico relevante com uma amina primária ou uma amina secundária NHR!ºR!!, Os métodos para formar tais amidas serão evidentes para os versados na técnica, mas incluem, por exemplo, o uso de reagentes, como HATU, HBTU, T3P e EDCI/HOBt, e o uso de formas ativadas do ácido carboxílico, como o acil correspondente haleto, anidrido misto ou éster de N-hidroxissuccinimida. A amida G19 também pode ser sintetizada diretamente a partir do composto éster (quando R'? = Alk, tal como, mas não se limitando a, metil ou etil). A formação do ácido carboxílico (quando R'? = H) a partir do éster correspondente pode ser obtida por exemplo por hidrólise com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou um ácido, por exemplo ácido clorídrico aquoso.

[00207] A partir do composto amida G19, outras transformações podem ser realizadas, tais como, mas não se limitando a, redução da amida para formar a amina ou desidratação da amida para formar a nitrila. Os métodos para realizar essa transformação serão conhecidos dos versados na técnica.

[00208] Além disso, uma amida CONR*ºR*' pode ser introduzida antes da formação de sulfonamida e benzisoxazol no precursor de nitrila G9 (quando R' ou R? ou Rº ou Rº = CO2R"?, R'? = AIk ou H) em Síntese Geral 3, Esquema 3D. Síntese geral 7

[00209] A conversão de (X) na estrutura G20 no Esquema 7A em um éster na estrutura G18 (R'? = Alquila, tal como metila ou etila) será aparente para aqueles versados na técnica, mas incluem, por exemplo, uma reação de carbonilação que pode ser alcançada pelo uso de monóxido de carbono na presença de um catalisador de metal de transição tal como, mas não limitado a PdCl2dppf.DCM; e um solvente alcoólico tal como, mas não limitado a metanol ou etanol. A formação do ácido carboxílico na estrutura G18 (R=H) a partirdo éster correspondente pode ser obtida por exemplo por hidrólise com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou um ácido, por exemplo ácido clorídrico aquoso.

ERAS ERAS CRU Ó N R' Ó N R' ON Rº Ro > Rs o Re Rº R Rº R2 Rº R Rº Rº Rº R' ou Rº ou Rº ou Rº ou Rº= X R' ou Rº ou Rº ou Ri ou Rº= COR R' ou Rº ou Rº ou Ré ou Rº= CH;OH Rt2= Alk ou H G20 G18 G21 Esquema 7A

[00210] O éster ou ácido G18 no Esquema 7A pode ser reduzido ao composto hidroxila, tal como a estrutura G21. Os métodos para tal transformação serão conhecidos dos versados na técnica, mas incluem, por exemplo, o uso de agentes redutores, tais como hidreto de alumínio e lítio (para o éster e ácido carboxílico) e borano (para o ácido carboxílico).

[00211] A partir do composto hidroxil G21, outras transformações podem ser realizadas, tais como, mas não se limitando a, Mitsunobu ou reações de substituição nucleófila. Os métodos para realizar essa transformação serão conhecidos dos versados na técnica.

[00212] Além disso, um grupo éster pode ser introduzido antes da formação de sulfonamida e benzisoxazol no precursor de nitrila G9 (quando R' ou R? ou R? ou Rº = X) em Síntese Geral 3, Esquema 3D. Síntese geral 8

[00213] O Esquema 8A ilustra a redução de um grupo nitro na estrutura G22 para formar a amina correspondente na estrutura G23, como um substituinte que faz parte do Ar ou na porção benzisoxazol. RALO no RALO no Ó N Rº Ó N Rº Rº FF Rº Rº R? Ré R2 Rº Rº R' ou R? ou R? ou Ré ou Re= NO; ; R' ou Rº ou Rê ou Rº ou Rêz NH, G22 623 Esquema 8A

[00214] A redução do grupo nitro para a amina primária G23 será evidente para aqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitados ao uso de condições de redução, tais como um metal de transição (Fe, In, Zn) na presença de HCI, hidrogenação na presença de um metal de transição ou catalisador de metal de transição.

[00215] A partir do composto amina G23, outras transformações podem ser realizadas, tais como, mas não se limitando a, formação de ligação amida. Os métodos para realizar essa transformação serão semelhantes aos descritos na Síntese Geral 6.

[00216] Além disso, um grupo amina pode ser introduzido antes da formação de sulfonamida e benzisoxazol no precursor de nitrila G9 (quando R* ou R? ou Rº ou Rº = NO) em Síntese Geral 3, Esquema 3D.

Síntese geral 9

[00217] O Esquema 9A ilustra a introdução de um grupo nitrila na estrutura G25, como um substituinte que é parte do Ar ou na porção benzisoxazol.

MS a Em O N R ON Rº Rº FA, Ro SO. O Rº Rº R' ou Rº ou Rº ou Rº ou Rº= X R' ou Rº ou Rº ou R* ou Rº= CN G24 s25 Esquema 9A

[00218] O método para tal transformação será aparente para aqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitados a deslocamento de SnAr, ou um acoplamento catalisado por metal de transição com um reagente de cianeto adequado. O grupo denotado por (X) na estrutura G24 pode ser, mas não limitado a, um halogênio, triflato ou mesilato e é escolhido para ser adequado para a reação utilizada.

Outras preferências

[00219] As seguintes preferências podem ser aplicadas a todos os aspectos da invenção, conforme descrito acima, ou podem se referir a um único aspecto. As preferências podem ser combinadas em qualquer combinação. RI, R&ReRº

[00220] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', R?, R$ e Rº pode ser H. Em algumas dessas modalidades, um de R', R2à, R$ e Rº são H. Em outra dessas modalidades, dois de R', R2, R? e Rº são H. Em outra dessas modalidades, três de R', Rº?, R$ e Rº são H.

[00221] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', R?, Re Rº não é H.

[00222] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', R?à, Rº e Rº pode ser C13 alquila, opcionalmente substituída por: hidróxi, C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos flúor NH>2, fenila, Cs.6 heteroarila, C14 alquil carbamoila, acilamido, ou um ou mais grupos flúor.

[00223] Nessas modalidades, pelo menos um de R', R?, Rº e Rº pode ser C1.3 alquila. Além disso, nessas modalidades, o grupo C1.3 alquila pode ser metila, etila ou propila. Esses grupos podem ser não substituídos. Esses grupos podem ser substituídos por um ou mais grupos flúor e podem ser perfluorados, por exemplo, CF3, CaFs. Esses grupos podem ser substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco grupos flúor. Em algumas modalidades, esses grupos podem ser substituídos por um; um ou dois; ou um, dois ou três grupos flúor.

[00224] Seo grupo alquila for substituído, o substituinte pode ser selecionado de: (1) hidróxi; ou (ii) C1-2 alcóxi não substituído, isto é, metóxi, etóxi; ou C1-2 alcóxi substituído por um ou mais grupos flúor, por exemplo, -OCH2F, - OCH2CF3; ou (iii) NH2; ou (iv) fenila; ou (v) Cs.6 heteroarila, por exemplo, N-pirazolila; ou (vi) C14 alquil carbamoila, por exemplo NHC(O)Me; ou (vii) acilamido, por exemplo, NHCO2MEe.

[00225] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', R?à, Rº e Rº pode ser C1.3 alcóxi, opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquil ou por um ou mais grupos flúor. Nessas modalidades, o grupo C1-3 alcóxi pode ser metóxi, etóxi ou propilóxi. Esses grupos podem ser não substituídos. Esses grupos podem ser substituídos por um ou mais grupos flúor e podem ser perfluorados, por exemplo, OCF3, OC2Fs5. Esses grupos podem ser substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco grupos flúor. Em algumas modalidades, esses grupos podem ser substituídos por um; um ou dois; ou um, dois ou três grupos flúor. O grupo alcóxi pode ser substituído por C3-6 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila. Assim, o grupo geral pode ser OCH>a(ciclopropila).

[00226] Em algumas modalidades, pelo menos de R', Rà, R$ e Rº pode ser C3.6 cicloalquila. Nessas modalidades, o grupo C3. cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em particular, o grupo Ca. cicloalquila pode ser ciclopropila.

[00227] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', R?à, Rº e Rº pode ser halo. Nessas modalidades, o grupo halo pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00228] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', Rº?, R$ e Rº pode ser CORCº, onde Rº é selecionado de NRNIRN?, onde RN! e RNº são independentemente selecionados de H e metila. Nessas modalidades, o grupo pode ser selecionado de C(O)NH>2, C(O)NHCH;3 e C(O)N(CH3)>2.

[00229] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', R?, Re Rº pode ser ciano, NH2, NO2. Em algumas dessas modalidades, pelo menos um de R', R?, Rº e Rº pode ser ciano. Em outras dessas modalidades, pelo menos um de R', R?, Rº e Rº pode ser NH2. Em outras dessas modalidades, pelo menos um de R', R?º, Rº e Rº pode ser NO».

[00230] Em algumas modalidades, pelo menos um de R', Rº?, Re Rº pode ser fenila ou Cs5.6 heteroarila, cujos grupos são opcionalmente substituídos por metila, ciano, hidróxi ou metóxi. Em algumas dessas modalidades, pelo menos um de R', R?º, Rº e Rº pode ser fenila. Em outras dessas modalidades, pelo menos um de R', R?, Rº e Rº pode ser Cs.6 heteroarila, por exemplo oxazolila, pirazolila, triazolila, piridil e pirimidinila. O grupo fenila ou Cs. heteroarila pode ser não substituído. Em certas modalidades, o grupo fenila pode ser substituído por metila, ciano ou metóxi. Em certas modalidades, o grupo heteroarila Cs. pode ser substituído por um ou mais grupos metila, de modo que o grupo geral seja, por exemplo, dimetilpirazolila ou N-metilpirazolila.

[00231] Em algumas modalidades, Rº é metóxi.

[00232] Em algumas modalidades, Rº é metóxi, Ré CH2OCH3 ou CH2OCH2CH;3 e R' e Rº são H.

[00233] Em algumas modalidades, Rº é metóxi, Rº é fenila, opcionalmente substituído por metila ou metóxi, e R' e Rº são H.

[00234] Em algumas modalidades, Rº é metóxi, Rº é Cs. heteroarila, opcionalmente substituída por metila.

[00235] Em algumas modalidades, Rº é metóxi e R', Re Rº são H.

[00236] Em algumas modalidades, Rº é cloro, R? é C1.3 alquila ou bromo, e R' e Rº são H.

[00237] Em algumas modalidades, Rº é cloro e RI, RRe Rº são H.

[00238] “Em algumas modalidades, R?º é C1.3 alquila e RI, Re Rº são H. Ar

[00239] Aré selecionado de grupos fenila, naftila e Cs.10º heteroarila, que podem ser não substituídos ou substituídos.

[00240] Em algumas modalidades, Ar é fenila.

[00241] Em algumas modalidades, Ar é naftila.

[00242] Em algumas modalidades, Ar é um grupo heteroarila Cs-10 . O grupo heteroarila Csw1o pode ser selecionado de: quinolinila, benzotiazolila, quinoxalinila, benzo-oxadiazolila, benzotiadiazolila, benzofurano e benzotriazolila. Em algumas dessas modalidades, Ar é quinolinila ou benzotiazolila.

[00243] Em algumas modalidades, Ar é o grupo: o Da

S

[00244] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é Cia alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1-2 alcóxi, NH2, C1-4 alqui!l carbamoila, ou por um ou mais grupos flúor. Nessas modalidades, o grupo C1.4 alquila pode ser metila, etila, propila ou butila. Esses grupos podem ser não substituídos. Esses grupos podem ser substituídos por um ou mais grupos flúor e podem ser perfluorados, por exemplo, CF3, C2oFs. Se o grupo alquil for substituído, o substituinte pode ser selecionado de: (1) hidróxi; ou (ii) C1.2 alcóxi, isto é, metóxi, etóxi; ou (iii) NH2; ou (iv) C14alquil carbamoila, por exemplo NHC(O)CHs:.

[00245] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é C36 cicloalquila. Nessas modalidades, o grupo C3.6 cicloalquil pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em particular, o grupo Cz.6 Cicloalquila pode ser ciclo-hexila.

[00246] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é hidróxi; ciano; NRN%RM, onde RNº e RM são independentemente selecionados de H e metila; ou acilamido. Em algumas dessas modalidades, o substituinte pode ser hidróxi. Em outra dessas modalidades, o substituinte pode ser ciano. Em outra dessas modalidades, o substituinte pode ser NRN9RN, onde RNº e RNº são independentemente selecionados de H e metil - assim, o substituinte pode ser NH2, NHCH;3 ou N(CH3). Em outra dessas modalidades, o substituinte pode ser acilamido, como NHCO2CHs;.

[00247] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é halo. Nessas modalidades, o grupo halo pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00248] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é C13 alcóxi, opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>2, C3-6 cicloalquila, fenila, Cs.6 heteroarila, ou por um ou mais grupos flúor. Nessas modalidades, o grupo C1.3 alcóxi pode ser metóxi, etóxi ou propilóxi. Esses grupos podem ser não substituídos. Esses grupos podem ser substituídos por um ou mais grupos flúor e podem ser perfluorados, por exemplo, OCF3, OC2Fs. O grupo alcóxi pode ser substituído por hidroxila, de modo que o grupo geral seja, por exemplo,, OC2H.O0H. O grupo alcóxi pode ser substituído por C(O)NH>2, de modo que o grupo geral seja, por exemplo, OCH2C(O)NH2. O grupo alcóxi pode ser substituído por C3-6 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, de modo que o grupo global possa ser, por exemplo, OCHa(ciclopropila). O grupo alcóxi pode ser substituído por fenila, de modo que o grupo global seja, por exemplo, benzilóxi. O grupo alcóxi pode ser substituído por Cs-6 heteroarila, por exemplo, piridila, pirazolila, de modo que o grupo geral seja, por exemplo, OCH2(N-metilpirazolila) ou OCH2a(metóxipirídila).

[00249] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro. Em algumas dessas modalidades, o substituinte pode ser fenóxi. Em outras dessas modalidades, o substituinte pode ser OCsHaF.

[00250] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é fenila ou Cs.6 heteroarila. Em algumas dessas modalidades, o substituinte é fenila. Em outras dessas modalidades, o substituinte pode ser Cs.6 heteroarila, tal como oxazolila ou N-pirazolila.

[00251] Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é SFs ou SO2CH3. Em algumas dessas modalidades, o substituinte é SFs. Em outras dessas modalidades, o substituinte é SO2Me.

[00252] — Em algumas modalidades, um substituinte para Ar é -(CH>2),- Y-, onde Y é O ou CH>z, e n é 2 ou 3. Este substituinte é particularmente relevante quando Ar é fenila, e forma um anel fundido parcialmente insaturado com o fenila. Assim, Ar pode ser tetralinila (isto é, ciclo- hexano fundido), indanil (isto é, ciclopentano fundido), cromanil (isto é, tetra-hidropirano fundido) ou di-hidrobenzofuranila.

[00253] Em algumas modalidades, um substituído por Ar é C14 alquil éster. Em algumas dessas modalidades, o substituinte é C(0)OCH3. Em outras dessas modalidades, o substituinte é C(O0)OC(CH3)3.

[00254] Certas modalidades de Ar podem ser representadas pela fórmula (Ar-1): 22 Rs NNW Ro! nº (Ar-1)

[00255] onde YéNouC-R”,eZéouNouC-R“;e

[00256] RM, Rº, Rº, Rº (se presente) e R“* (se presente) são selecionados independentemente de H e os substituintes opcionais para Ar.

[00257] Em algumas modalidades, R* é etila.

[00258] Em algumas modalidades, Rºº é selecionado de cicloalquila; fenóxi; fenila; Cs.6 heteroarila; SF5s; e SO2CHs3.

[00259] — Em algumas modalidades, Ar é 5-etil-2-metoxifenila.

[00260] Em algumas modalidades, Ar é 5-CF3-2-metóxifenila.

[00261] Em algumas modalidades, Ar é 2,6-dimetoxifenila.

[00262] Em algumas modalidades, Ar é quinolinila. Esses compostos podem apresentar atividade seletiva contra HBO1.

[00263] Em algumas modalidades, Rº é metóxi, Rºé selecionado de CH2O0 CH3, CH20 CH2CH; e fenil opcionalmente substituído, e Ar é 2,6- dimetoxibenzeno. Estes compostos podem apresentar atividade particular contra MOZ e MORF. Os compostos onde R? é selecionado de CH20CH3 e CH2O0CH2CH;3 podem mostrar atividade seletiva contra MOZ e MORF.

[00264] Em algumas modalidades, para compostos onde R', R?, Rº e Rº são H, então Ar não é 4-aminofenila.

[00265] Em algumas modalidades, para compostos onde R', R?, Rº e Rº são H, então Ar não é 2,4,6-trimetilfenila.

[00266] Em algumas modalidades, para compostos onde R', Re Rº são H, e Rº é CF3, em seguida Ar não é 2-(diflurometoxi)fenila.

[00267] Em algumas modalidades, para compostos onde R!, R?º, Rº e Rº são H, então Ar não é 4-fluoro-3-metil-fenila.

[00268] Em algumas modalidades, para compostos onde R', Re Rº são H, e Rº é metóxi, então Ar não é naftils não substituído.

[00269] Os compostos de particular interesse incluem os dos exemplos.

EXEMPLOS

[00270] Os exemplos seguintes são fornecidos apenas para ilustrar a presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da invenção, como aqui descrito.

Acrônimos

[00271] Por conveniência muitas frações químicas são representadas usando abreviaturas bem conhecidas, incluindo, mas não se limitando a, metila (Me), etila (Et), N-propila (nPr), isopropila (iPr), N-butila (nBu), terc-butila (tBu), fenila (Ph), benzila (Bn), metóxi (MeO), etóxi (EtO), trimetilsilla (TMS) e acetila (Ac).

[00272] Por conveniência, muitos compostos químicos são representados usando abreviaturas bem conhecidas, incluindo, mas não se limitando a, metanol (MeOH), metanol deuterado (metanol-das) etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), acetato de etil (EtOAc), acético ácido (ACOH), acetonitrila (MeCN ou ACN), diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), N,N-dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil-2- pirrolidona (NMP), acetona deuterada (acetona-ds), clorofórmio deuterado (CDCI3), dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-ds), 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), trietilamina (EtadN ou TEA), N,N-di- isopropiletilamina (DIPEA ou DIEA), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (PdCl2(dppf)), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paládio (11) (PACI(PPh3)2), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (Pd2(dba)s), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)as), 2,4-dimethoxybenzyl (DMB), petroleum ether (Pet. ether), lithium bis(trimethylsilyI)amide (LHMDS ou LiHMDS), bis(trimetilsili)>amida de potássio (KHMDS), bis(trimetilsili)>amida de sódio (NaHMDS), n-butilítio (n-BuLi), N- bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), piridínio p- toluenossulfonato (PPTS), azobisisobutironitrila (AIBN), tetrametiletilenodiamina (TMEDA), terc-cloreto de butildimetilsilil (TBSCI), fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF), e di-isopropil azodicarboxilato (DIAD).

[00273] Além disso, TLC refere-se a cromatografia em camada fina.

[00274] Outras abreviaturas: tempo de retenção (rt ou R:), minuto(s)

(min), hora(s) (h), temperatura ambiente (RT), concentrado (conc.), atmosfera (atm), aquoso (aq.), saturado (sat.), eq. (equivalente(s)). Detalhes Experimentais Gerais

[00275] Salvo indicação em contrário, aplicam-se as seguintes generalizações. Os espectros de '*H RMN foram registrados em um Bruker Ultrashield Plus (400 MHz) ou um Bruker AVANCE Ill (400 MHz). A multiplicidade de um sinal é designada pelas seguintes abreviaturas: Ss, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; p, penteto; dd, dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; tt, tripleto de tripletos; br, amplo; m, multipleto. Todas as constantes de acoplamento observadas, J, são relatadas em Hertz (Hz). Os prótons intercambiáveis nem sempre são observados.

[00276] Os dados de LCMS foram gerados usando um Agilent 6100 Series Single Quad (LCMS-A), um Agilent 1260 Infinity Series UPLC/MS (LCMS-B), um Agilent 1200 (LCMS-C e LCMS-D), uma aliança Waters 2695 ( LCMS-E), um Agilent 6120 Single Quad (LCMS-F) ou HPLC-MS direcionado à massa. Os isótopos de cloro são relatados como *“CI, isótopos de bromo são relatados como ”ºBr ou Br ou ambos "ºBr/S'Br. Método A de LCMS (LCMS-A): Instrumento: LC/MS Agilent 6100 Series Single Quad Agilent 1200 Series HPLC Bomba: Bomba quaternária 1200 Series G1311A Amostrador Automático: Amostrador Automático Termostatado Série 1200 G1329A Detector: Detector de comprimento de onda variável G1314B Série 1200 Condições de LC: Análise de HPLC de fase reversa Coluna: Luna C8 (2) 5 um 50 x 4,6 mm 100 À Temperatura da coluna: 30 ºC

Volume de injeção: 5 ul Solvente A: Água 0,1% Ácido Fórmico Solvente B: MeCN 0,1% de ácido fórmico Gradiente: 5-100% solvente B ao longo de 10 min Detecção: 254 nm ou 214 nm Condições de MS: Fonte de íons: Quadrupolo Modo de íons: Multimodo-ES Temperatura do gás de secagem: 300ºC Temperatura do vaporizador: 200ºC Tensão capilar (V): 2000 (positivo) Voltagem capilar (V): 4000 (negativo) Faixa de varredura: 100-1000 Tamanho da etapa: 0,1s Tempo de aquisição: 10 min Método B de LCMS (LCMS-B): Instrumento: Agilent 1260 Infinity Series UPLC/MS Bomba: Bomba binária 1260 Infinity G1312B Amostrador automático: 1260 Infinity G1367E 1260 HIP ALS Detector: 1290 Infinity G4212A 1290 DAD Condições de LC: Análise de HPLC de fase reversa Coluna: Poroshell 120 EC-C18 2,7 um 50 x 3,0 mm Temperatura da coluna: 35ºC Volume de injeção: 1 uL Solvente A: Água 0,1% Ácido Fórmico Solvente B: MeCN 0,1% de ácido fórmico Gradiente: 5-100% solvente B ao longo de 3,8 min Detecção: monitorado a 254 nm e 214 nm Condições de MS:

Fonte de íons: Quadrupolo

Modo lon: API-ES

Temperatura do gás de secagem: 350ºC

Tensão capilar (V): 3000 (positivo)

Voltagem capilar (V): 3000 (negativo)

Faixa de varredura: 100-1000

Tamanho da etapa: 0,1s

Tempo de aquisição: 5 min

Método C de LCMS (LCMS-C):

Modelo LC: Agilent 1200

(Tipo de bomba: Bomba binária, tipo de detector: DAD)

Modelo MS: Agilent G6110A Quadrupole

Condições de LC:

Coluna: Xbridge-C18, 2,5 um, 2,1 x 30 mm

Temperatura da coluna: 30 ºC

Aquisição de comprimento de onda: 214 nm, 254 nm

Fase móvel: A: solução aquosa de HCOOH a 0,07%, B: MeOH

Condições de MS:

MS: Fonte de íons: ES + (ou ES-) faixa de MS: 50 - 900 m/z

Fragmentador: 60 Fluxo de gás de secagem: 10 L/min

Pressão do nebulizador: 35 psi Temperatura do gás de secagem: 350 ºC

Vcap: 3,5 kV Tabela de Gradiente: Eb Re js E FE e

Preparação de amostra: A amostra foi dissolvida em metanol, a concentração de cerca de 0,11- 1 mg/mL, então, filtrada através de filtro de seringa com 0,22 um. (Volume de injeção: 1 - 10UL) Método D de LCMS (LCMS-D):

Modelo LC: Agilent 1200

(Tipo de bomba: Bomba binária, tipo de detector: DAD)

Modelo MS: Agilent G6110A Quadrupole

Condições LCMS:

LC: Coluna: Xbridge-C18, 2,5 um, 2,1 x 30 mm

Temperatura da coluna: 30 ºC

Aquisição de comprimento de onda: 214 nm, 254 nm

Fase móvel: A: solução aquosa de HCOOH a 0,07%, B: MeOH

Condições de MS:

MS: Fonte de íons: ES + (ou ES-) faixa de MS: 50 - 900 m/z

Fragmentador: 60 Fluxo de gás de secagem: 10 L/min

Pressão do nebulizador: 35 psi Temperatura do gás de secagem: 350 ºC

Vcap: 3,5 kV Tabela de Gradiente: BE e je gs E EF e) Bs Bb e e

Preparação de amostra:

[00277] A amostra foi dissolvida em metanol, a concentração de cerca de 0,11-1 mg/mL, então filtrada através de filtro de seringa com 0,22 um. (Volume de injeção: 1 - 10UL) Lo = o = o =

ER O O ER O O

ER O O Lo o = =

ER O O ER RR O ER O

ER O O Lo o = =

ER O O Lo o = =

ER O O ER O O

ER O O Lo o = =

EN RR O Método E de LCMS (LCMS-E): Dados do Equipamento: Modelo LC: Waters 2695 alliance (Tipo de bomba: Bomba quaternária, Detector: 2996 Photodiode Array Detector)

Modelo MS: Micromass ZQ Condições de LC: LC: Coluna: Xbridge-C18, 3,5 um, 2,1 x 50 mm Temperatura da coluna: 30 ºC Aquisição de comprimento de onda: 214 nm, 254 nm Fase móvel: A: solução aquosa de HCOOH a 0,07%, B: MeOH Condições de MS: MS: Fonte de íons: ES + (ou ES-) faixa de MS: 50 - 900 m/z Capilar: 3 kV Cone:3V Extrator3V Fluxo de gás de secagem: 600 L/h Cone: 50 L/h Temperatura de dessolvatação: 300ºC Temperatura da fonte: 100ºC Tabela de Gradiente: E RE e —

E E E E

FE E Bs BE EF e E e EF E E —— Preparação de amostra:

[00278] A amostra foi dissolvida em metanol, a concentração de cerca de 0,11-1 mg/mL, então filtrada através de filtro de seringa com 0,22 um. (Volume de injeção: 1 - 10UL) Método F LCMS (LCMS-F)

Instrumento: LC/MS Agilent 6120 Series Single Quad Agilent 1200 Series HPLC Bomba: Bomba quaternária 1200 Series G1311A Amostrador Automático: Amostrador Automático Termostatado Série 1200 G1329A Detector: Detector de comprimento de onda variável G1314B Série 1200 Condições de LC: Análise de HPLC de fase reversa Coluna: Luna C8 (2) 5 um 50 x 4,6 mm 100 À Temperatura da coluna: 30 ºC Volume de injeção: 1 - 10 uL Solvente A: Água 0,1% Ácido Fórmico Solvente B: MeCN 0,1% de ácido fórmico Gradiente: 0-95 % solvente B ao longo de 10 min Detecção: 254 nm ou 214 nm Condições de MS: Fonte de íons: Quadrupolo Modo de íon: Multimode-ES & APCI Temperatura do gás de secagem: 250ºC Temperatura do vaporizador: 200ºC Tensão capilar (V): 4000 (positivo) Voltagem capilar (V): 4000 (negativo) Faixa de varredura: 100-1000 Tamanho da etapa: 0,1s Tempo de aquisição: 10 min HPLC preparativa direcionada à massa Instrumento: Waters ZQ 3100 - Detector de Massa Waters 2545-Pump

Organizador de fluidos do sistema Waters SFO Detector de arranjo de diodo Waters 2996 Waters 2767 Sample Manager Condições de LC: Análise de HPLC de fase reversa Coluna: XBridge TM C18 5 um 19 x 50 mm Volume de injeção 500 ul Solvente A: Água 0,1% Ácido Fórmico Solvente B: Acetonitrila 0,1% Ácido Fórmico Gradiente: 25-100% B ao longo de 10 min Taxa de fluxo: 19 mL/min Detecção: 100-600nm Condições de MS: Fonte de íons: Single-quadrupolo Modo Íon: ES positivo Temp da fonte: 150ºC Temp de dessolvatação: 350ºC Detecção: contagem de íons Capilar (KV) -3,00 Cone (V): 30 Extrator (V): 3 Lente RF (V): 0,1 Faixa de varredura: 100-1000 Amu Tempo de varredura: 0,5s Tempo de aquisição: 10min Fluxo de gás Desolvatação L/hora-650 Cone L/hora-100 HPLC preparativa ( HPLC prep.): Tipo de instrumento: Varian 940-LC series;

Tipo de bomba: Bomba Quaternária; Tipo de detector: Detector de matriz de diodo Condições de HPLC: Waters Sunfire prep C18 OBD, coluna de 5 um 19 x 100 mm, eluindo com um gradiente de MeOH em água com 0,07% de TFA a uma taxa de fluxo de 15 mL/min. Comprimento de onda de aquisição: 214 nm, 254 nm A cromatografia de camada-fina analítica foi realizada em placas de sílica-gel 60 F254 da Merck com revestimento de alumínio que foram visualizadas usando extinção de fluorescência sob luz UV ou uma imersão de KMnO;, básico ou imersão de Ninidrina.

Cromatografia de camada-fina preparativa (TLC preparativa ou TLC prep) foi realizada usando Tklst (China), grande grau: (HPTLC): 8+2 um>80 %; (TLC): 10-40 um. Tipo: GF254. Os compostos foram visualizados por UV (254 nm).

A cromatografia em coluna foi realizada usando um sistema de purificação Biotage Isolera usando cartuchos de sílica Grace ou RediSep&O ou com sílica-gel TkIst (China), grau grande, 100-200 malhas de gel de sílica.

A irradiação de micro-ondas foi obtida usando um reator de micro-ondas CEM Explorer SP.

Quando necessário, os solventes anidros foram adquiridos da Sigma-Aldrich ou secos usando métodos convencionais.

Salvo indicação em contrário, a acidificação foi feita com solução concentrada ou aquosa de HCl.

Os cartuchos adicionais usados são os seguintes: Separador de fase: Fabricante: Biotage Produto: ISOLUTE &O Phase Separator (3 mL, salvo indicação em contrário)

Cartuchos de Si-amina: Fabricante: Biotage Produto: Isolute O NH2, 1 g/6 mL Ou Fabricante: Siliciclo Produto: Si-amina 500 mg ou 1g Síntese de intermediários i) 6-(Metoximetil)-S-metilbenzo[d]isoxazo|-3-amina 14 RÁ (a) A 6 “À e TA, Quwor TA, Qu n 12 No (o) mà a “à TA - O Ox 1B 4 a) Metil 4-ciano-5-fluoro-2-metilbenzoato 11

[00279] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrila (3,5 9, 16,4 mmol), Pd(dppf)Cl2: DCM (668 mg, 0,82 mmol) e Et3N (5,0 g, 49,1 mmol) em MeOH (80 mL ) foi aquecida a 100ºC sob uma atmosfera de CO (0,2 MPa) durante a noite. Pd(dppf)Cl2: DCM adicionar (340 mg, 0.4 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado sob uma atmosfera de CO (0,2 MPa) durante a noite. O catalisador foi removido por filtração, lavado com MeOH e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 20/1 a 10/1 a 5/1) para dar o composto do título (2,4 9, 74%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,48 min; m/z 216,1 [M+Na]*. b) 2-Fluoro-4-(hidroximetil)-S-metilbenzonitrila 12

[00280] Auma solução de metil 4-ciano-5-fluoro-2-metilbenzoato 11 (2,4 9, 12,4 mmol) em THF anidro (20 mL) à RT sob N, foi adicionado

LiBHa (solução 2,0 M em THF, 12,4 mL, 24,8 mmol ) gota a gota e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A reação foi extinRT com água (80 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (90 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL x 3), salmoura, secos sobre NasSO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 20/1 a 10/1 a 5/1) para dar o composto do título (1,6 9, 79%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 1,43 min; m/z 166,1 [M+H]*, 188,1 [M+Na]"*. c) 2-Fluoro-4-(metoximetil)-5-metilbenzonitrila 13

[00281] A uma solução de 2-fluoro-4-(hidroximetil)-5- metilbenzonitrila 12 (800 mg, 8,8 mmol) e iodometano (3,4 g, 24,2 mmol) em DMF (12 mL) a 0ºC foi adicionado NaH (60% dispersão p/p em óleo, 379 mg, 9,7 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 30 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 20/1 a 10/1 a 5/1) para dar o composto do título (660 mg, 76%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,44 min; m/z 180,1 [M+H]*, 202,1,1 [M+Na]*. d) 6-(Metoximetil)-5-metilbenzo[dlisoxazol-3-amina 14

[00282] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (792 mg, 10,6 mmol) em DMF anidro (20 mL) a 0ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,2 g, 10,6 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 2 h. 2- Fluoro-4-(metoximetil)-S-metilbenzonitrila 13 (630 mg, 3,5 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (80 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO;, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1 a 10/1) para dar o composto do título (1,0 g, 77%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 1,75 min; m/z 193,1 [M+H]*. ii) 4-Metóxi-6-(metoximetil)benzo[d]isoxazol-3-amina |9 Ne. à (a) Ne. à o) Nº. x (o) No à DT TA, A TOA O E) 16 7 (a) NC. X (e) HAN | s s a) 4-Bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15

[00283] A uma solução de 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrila (6,0 9, 27,5 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado meRTnolato de sódio (1,5 9, 55,0 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 48 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (150 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 300/1 a 200/1) para dar o composto do título (4,3 g, 68%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,53 min; m/z 251,8/253,8 [M+Na]*. b) Metil 4-ciano-3-fluoro-5-metoxibenzoato I6

[00284] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15 (4,3 g, 18,7 mmol), Pd(dppf)Cl2: DCM (768 mg, 0,94 mmol) e EtsN (5,7 g, 56,1 mmol) em MeOH (50 mL) foi aquecida a 100ºC sob uma atmosfera de CO (0,2 MPa) durante a noite. O catalisador foi removido por filtração, lavado com MeOH e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 200/1 a 50/1) para dar o composto do título (2,9 g, 74%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,41 min; m/z 210,0 [M+H]*, 232,0 [M+Na]"*.

c) 2-Fluoro-4-(hidroximetil)-&-metoxibenzonitrila 17

[00285] A uma solução de LiBH, (solução 2,0 M em THF, 13,9 mL, 27,8 mmol) em THF anidro (60 mL) à RT ambiente sob N foi adicionada uma solução de metil 4-ciano-3-fluoro-5-metoxibenzoato 16 (2,9 g, 13,9 mmol) em THF anidro (10 mL) gota a gota e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h. A reação foi extinRT com HCl aq. 1 M e extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL x 3), salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados para dar o composto do título (2,5 g, 100%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,31 min; m/z 182,1 [M+H]*, 204,1 [M+Na]"*. d) 2-Fluoro-6-metóxi-4-(metoximetil)benzonitrila 18

[00286] A uma solução de 2-fluoro-4-(hidroximetil)-6- metoxibenzonitrila 17 (2,7 g, 14,9 mmol) e iodomeRTno (10,6 g, 74,5 mmol) em DMF (100 mL) a 0ºC foi adicionado NaH (60% dispersão p/p em óleo, 1,2 g, 29,8 mmol) em pequenas porções e a mistura foi agitada à RT durante 30 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO;. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (2,2 9, 76%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,22 min; m/z 218,0 [M+Na]*. e) 4-Metóxi-6-(metoximetil)benzo[dlisoxazol-3-amina 19

[00287] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (2,3 g, 30,8 mmol) em DMF anidro (1500 mL) à RT foi adicionado terc-butóxido de potássio (3,5 g, 30,8 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 2- Fluoro-6-metóxi-4-(metoximetil) benzonitrila 18 (2,0 g, 10,3 mmol) foi então adicionado e a agitação continuou à RT durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1 a 10/1 a 3/1) para dar o composto do título (580 mg, 27%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,92 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,32 (s, 3H, obscurecido pelo pico da água). LCMS-D: R: 1,33 min; m/z 209,0 [M+H]*. ili) 4-Nitrobenzo[d]isoxazo|-3-amina 110 Nã F um No ÃO —— “O no

[00288] A uma solução de 2-fluoro-6-nitrobenzonitrila (1,0 g, 6,17 mmol) em DMF/H2O (32 mL/32 mL) foi adicionado ácido aceto- hidroxâmico (2,78 9, 37,0 mmol) e K2CO;3 (10,23 g, 74,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 70ºC durante 19 h. Foi adicionada água (200 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 30/1 a 1/1) para dar o composto do título (380 mg, 35%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,82 min; m/z 180,1 [M+H]". iv) 4-Metóxi-6-(1-metoxietil)benzo [disoxazo|-3-amina 115 SÁ e) <. (o) << to) o Br o o o o s m na vou (o) << (e) HaN' O “o on o TO na na ns a) 4-(1-Etoxivinil)-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 111

[00289] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15 (20 g, 877 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado tributil(1- etoxivinil)estanano (3,4 g, 9,6 mmol), PA(PPh3) a (201 ma, 0,174 mmol) e LiCI (1,15 g, 27,0 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob N2 por 48 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada consecutivamente com água, solução aquosa de hidróxido de amônio a 5% e salmoura. À camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 200/1) para dar o composto do título (1,6 g, 84%) como um sólido amarelo claro. LCMS-C: R: 2,41 min; m/z 222,0 [M+H]". b) 4-Acetil-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 112

[00290] A uma solução de 4-(1-etoxivinil)-2-fluoro-6- metoxibenzonitrila 111 (1,0 g, 4,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado HCl aq 2M (6,0 mL) e a mistura foi agitada à RT durante 3 h. A mistura foi diluída com éter dietílico e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO; e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;. anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (710 mg, 81%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 1,42 min; m/z 194,0 [M+H]I:. c) 2-Fluoro-4-(1-hidroxietil)-&-metoxibenzonitrila 113

[00291] A uma solução de 4-acetil-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 112 (700 mg, 3,6 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (206 mg, 5,4 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (675 mg, 95%) como um óleo incolor. LCMS-C: R: 0,98 min; m/z 196,0 [M+H]*. d) 2-Fluoro-6-metóxi-4-(1-metoxietil)benzonitrila 114

[00292] A uma solução de 2-fluoro-4-(1-hidroxietil)-6- metoxibenzonitrila 113 (670 mg, 3,4 mmol) e iodometano (1,5 g, 10,3 mmol) em DMF (20 mL) a 0ºC foi adicionado NaH (60% p/p dispersão em óleo, 274 mg, 6,8 mmol) em pequenas porções e a mistura foi agitada a 0ºC durante 2 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO., anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (650 mg, 90%) como um sólido amarelo claro. LCMS-C: R: 1,95 min; m/z 210,0 [M+H]*. e) 4-Metóxi-6-(1-metoxietil)benzo[dlisoxazol-3-amina 115

[00293] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (698 mg, 9,3 mmol) em DMF anidro (20 mL) a 0ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,04 g, 9,3 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. Uma solução de 2-fluoro-6-metóxi-4-(1-metoxietil) benzonitrila 114 (650 mg, 3,1 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi agitada à RT durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 300/1 a 200/1) para dar o composto do título (130 mg, 19%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 6,90 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,39 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-C: R: 0,73 min; m/z 223,0 [M+H]*. v) 4-metóxi-6-fenilbenzo[d]isoxazol-3-amina 117 g F Nº Nº. À a "* O bb DO DD. Di O o OQ

À ns n7 a) 3-Fluoro-5-metóxi-[1,1"-bifenil]-4-carbonitrila 116

[00294] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15 (6,0 g, 26,1 mmol) e ácido fenilborônico (6,36 g, 52,2 mmol) em 1,4- dioxano (200 mL) e água (50 mL) sob N, foi adicionado Pd(PPh3). (2,99 9, 2,66 mmol) e NaCO; (8,29 g, 78,2 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na-SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet. /EtOAc = 100/1 a 50/1) para dar o composto do título (5,45 9, 93%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 2,48 min; m/2 228,0 [M+H]*. b) 4-metóxi-6-fenilbenzo[aJlisoxazol-3-amina 117

[00295] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (8,15 g, 23,98 mmol) em DMF anidro (200 mL) a 0ºC foi adicionado ferc-butóxido de potássio (5,5 g, 24,0 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 3- Fluoro-5-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila 116 (5,45 g, 7,99 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60ºC durante 4 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 10/1 a 8/1 6/1) para dar o composto do título (2,2 g, 38%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). LCMS-C: R: 2,15 min; m/z 241,0 [M+H]"* vi) 3-3-Amino-4-metoxibenzo[d]isoxazol-6-il)fenol 19

4 oH Ho” SO e Seo o) n E 7 $ FTA oH TA Aa “O TT na na a) 3-Fluoro-3"-hidróxi-5-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila 118

[00296] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15 (650 mg, 2,8 mmol) e ácido (3-hidroxifenil)borônico (1,2 g, 5,6 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) sob N> foi adicionado Pd(PPh3) «a (327 mg, 0,28 mmol) e Na2CO; (899 mg, 8,5 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO;, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 3/1) para dar o composto do título (687 mg, 94%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 2,07 min; m/z 244,0 [M+H]*. b) 3- 3-Amino-4-metoxibenzo[ad]isoxazol-6-il)fenol 119

[00297] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (636 mg, 8,5 mmol) em DMF anidro (60 mL) a 0ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio (952 mg, 8,5 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 3- Fluoro-3'-hidróxi-5-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrila 118 (687 mg, 2,8 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60ºC durante 4 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 1/1) para dar o composto do título (282 mg, 39%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 2,3 min; m/z 257,0 [M+H]*. vii) 6-(Etoximetil)-4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-amina 121

N& À (a) N& À (b) H2N CS 17 120 121 a) 4-(Etoximetil)-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 120

[00298] A uma solução de 2-fluoro-4-(hidroximetil)-6- metoxibenzonitrila 17 (1,15 g, 6,4 mmol) e iodoetano (5,0 g, 31,7 mmol) em DMF (40 mL) a 0ºC foi adicionado NaH (60% dispersão p/p em óleo, 508 mg, 12,7 mmol) em pequenas porções e a mistura foi agitada à RT durante 30 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na-SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (1,0 g, 79%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 2,15 min; m/2 210,0 [M+H]*. b) 6-(Etoximetil)-4-metoxibenzo[d]Jisoxazol-3-amina 121

[00299] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (1,1 g, 14,3 mmol) em DMF anidro (50 mL) à RT foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,6 g, 14,3 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 4- (Etoximetil)-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 120 (1,0 g, 4,8 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2-SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1 a 10/1 a 3/1) para dar o composto do título (650 mg, 61%) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,92 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,51 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,17 (t J =7,0 Hz, 3H). LCMS-C: R: 0,82 min; m/2 223,0 [M+H]*. viii) 6-Bromo-4-metoxibenzo[d]isoxazo|-3-amina 122 se Ãd o Br “o Br 122

[00300] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (2,0 g, 26,1 mmol) em DMF anidro (100 mL) à RT foi adicionado tec-butóxido de potássio (2,9 g, 26,1 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 4- Bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15 (2,0 g, 8,7 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 2/1) para produzir o composto do título (296 mg, 14%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,32 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). LCMS-C: R: 1,4 min; m/z 244,0 [M+H]*.

ix) 7-Etoxibenzo[d]isoxazol-3-amina 126 Br X oH Ce (a) Cc (o) x

CN CN CN 123 124 / (o) O (o) AO TA, CN a A 125 126 a) 2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila 123

[00301] Uma mistura de 3-bromo-2-fluorobenzonitrila (3,0 g, 15,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'--octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (11,4 g, 45 mmol), acetato de potássio (5,9 g, 60,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,2 g, 3,0 mmol) em DMSO (45 mL) e 1,4-dioxano (15 mL) foi aquecida a

105ºC sob N> durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (30 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 20/1) para dar o composto do título (3,9 g, > 100%) como um branco sólido, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 2-Fluoro-3-hidroxibenzonitrila 124

[00302] A uma solução de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila 123 (1,9 g, 7,6 mol) em ACOH (19 mL) sob N> foi adicionado H2O> (solução aquosa a 30%, 1,9 mL) gota a gota e a mistura foi agitada à RT por 2 h, em seguida, vertida em uma mistura de EtOAc e excesso de Na-SOszaquoso. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na>2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (650 mg, 62%) como um sólido ceroso esbranquiçado. LCMS-D: R: 0,93 min; m/z 138,1 [M+H]*, c) 3-Etóxi-2-fluorobenzonitrila 125

[00303] Auma solução de 2-fluoro-3-hidroxibenzonitrila 124 (360 mg, 2,6 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado Cs2CO; (4,3 g, 13,1 mmol) e iodoetano (1,0 g, 6,6 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (80 mL) e lavada com água (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO, anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (220 mg, 51%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,31 min; m/z 166,1 [M+H]*. d) 7-Etoxibenzo[dlisoxazol-3-amina 126

[00304] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (300 mg, 4,0 mmol) em DMF (15 mL) a 0ºC sob N foi adicionado terc-butóxido de potássio (450 mg, 4,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 1 h . Uma solução de 3-etóxi-2-fluorobenzonitrila 125 (220 mg, 1,3 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 30ºC durante a noite. Foi adicionado EtOAc (80 mL) e a mistura foi lavada com água (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO,. anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (170 mg, 70%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 1,68 min; m/z 179,1 [M+H]*. x) 7-(Ciclopropilmetoxi)benzo [d]isoxazo|-3-amina 128 - OH DX o Nº PP De (a) De () um li SS

CN CN 124 127 128 a) 3-(Ciclopropilmetoxi)-2-fluorobenzonitrila 127

[00305] —Auma solução de 2-fluoro-3-hidroxibenzonitrila 124 (360 mg, 2,6 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado Cs2CO; (4,3 9, 13,1 mmol) KI (87 mg, 0,5 mmol) e (bromometil)ciclopropano (880 mg, 6,6 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. Foi adicionado EtOAc (80 mL) e a mistura foi lavada com água (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO, anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (150 mg, 30%) como um sólido vermelho. LCMS-D: R: 2,54 min; m/z 192,1 [M+H]*. b) 7-(Ciclopropilmetoxi)benzo [d]lisoxazol-3-amina 128

[00306] Preparado a partir de 3-(ciclopropilmetoxi)-2- fluorobenzonitrila 127 de acordo com o procedimento descrito para 7- etoxibenzo[alisoxazol-3-amina 126, etapa d.LCMS-D: R: 2,23 min; m/z 205,1 [M+H]". xi) 6-Etoxibenzo[d]isoxazol-3-amina 132

IC. * O. F NO N (a) () DA, OG 2 ÃOD-or 129 130 o) vs a) 8 > no, - nO 131 132 a) 2-Fluoro-4-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)benzonitrila 129

[00307] Auma solução de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrila (20 g, 145,9 mmol) e PPTS (733 mg, 2,9 mmol) em DCM (500 mL) sob N, foi adicionado 3,4-di-hidro-2H-piran (24,5 9, 292 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/0 a 100/2) para dar o composto do título (27 g, 83%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 6-((Tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)benzo[d]lisoxazol-3-amina 130

[00308] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (13,7 g, 182,3 mmol) em DMF (60 mL) a 0ºC sob N foi adicionado terc-butóxido de potássio (20,4 g, 182,3 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 2-Fluoro-4-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)benzonitrila 129 (13,4 g, 60,8 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. EtOAc (500 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (100 mL x 5). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (12,1 g, 85%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,31 min; m/2 235,1 [M+H]*. c) 3-Aminobenzo[d]isoxazol-6-o01 131

[00309] A uma solução de 6-((tetra-hidro-2H-piran-2-

il)oxi)benzo[alisoxazol-3-amina 130 (3,5 g, 15 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado HCI aq. 2 M (20 mL) e a mistura foi agitada à RT durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água (x2). À camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,1 g, 94%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. d) 6-Etoxibenzo[dlisoxazol-3-amina 132

[00310] Uma mistura de 3-aminobenzo[alisoxazol|-6-ol 131 (300 mg, 2 mmol) Cs2CO; (2,0 g, 6 mmol), KI (66 mg, 0,4 mmol) e bromoetano (436 mg, 4 mmol) em DMF (30 mL) foi aquecida a 50ºC sob N> durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água (100 mL x 5). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (270 mg, 76%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 0,37 min; m/z 179,0 [M+H]*. xii) 6-(Ciclopropilmetoxi)benzo[d]isoxazo|-3-amina 133 No Ne Doo, St AA IA 131 133

[00311] Preparado a partir de 3-aminobenzo[alisoxazol-6-ol 131 de acordo com o procedimento descrito para 6-etoxibenzo[alisoxazol-3- amina 132, etapa d (395 mg, 97%). LCMS-D: R: 2,27 min; m/z 205,1 [M+H]*. xiii) 6-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)benzo[d]isoxazo|-3-amina 136

Ss (a) s (9) Del XX. XX, F o 134 135 N-o "a (o) 136 a) 4-Azido-2-fluorobenzonitrila 134

[00312] Uma mistura de 4-amino-2-fluorobenzonitrila (2,0 g, 14,7 mmol) em água (4 mL), ACN (32 mL) e HCI concentrado (10 mL) foi agitada à RT sob N> durante a noite. NaNO, (2,0 g, 29,4 mmol) foi então adicionado em porções e a agitação continuou à RT por 2 h. A mistura foi resfriada a 0ºC, NaN; (1,9 g, 29,4 mmol) foi adicionado em porções e a agitação continuou à RT por 2 h. Foi adicionada água (50 mL) e a maior parte do solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. À mistura aquosa restante foi então extraída com DCM (50 mL x 4) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na-SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/0 a 20/1) para dar o composto do título (1,5 g, 62%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 2-Fluoro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrila 135

[00313] “Uma mistura de 4-azido-2-fluorobenzonitrila 134 (500 mg, 3,1 mmol), etiniltrimetilsilano (454 ma, 4,6 mmol) e Cul (704 mg, 3,7 mmol) em THF (50 mL) foi aquecida a 50ºC sob N2 por 24 h. Etiniltrimetilsilano adicional (454 mg, 4,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50ºC por mais 24 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 10/1) para dar 2-fluoro-4-(5-(trimetilsílil)-1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitrila (410 mg), que foi dissolvido em uma solução 1 M de TBAF em THF (50 mL) e aquecido a 45ºC sob N> durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 2/1) para dar o composto do título (200 mg, 34%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. c) 6-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)benzo[dJisoxazol-3-amina 136

[00314] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (239 mg, 3,16 mmol) em DMF (25 mL) a 0ºC sob N foi adicionado terc-butóxido de potássio (357 mg, 3,18 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 2 h. Uma solução de 2-fluoro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrila 135 (200 mg, 1,06 mmol) em DMF (15 mL) foi então adicionada e a agitação continuou à RT durante a noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (x 5). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 2/1) para dar o composto do título (150 mg, 70%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 0,47 min; m/z 202,1 [M+H]*. xiv) 6-(Pirimidin-2-il)benzo[a]isoxazol-3-amina 139

CG LÊ (a cê "o v LÊ ' Br E SE F (Cs F 17 138

NA (o) OS 139 a) 2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila 137

[00315] Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (1,0 g, 5,0 mmol), 4,4,4' 4',5,5,5',5'--octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,3 g, 5,0 mmol), acetato de potássio (5,9 g, 20,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,0 g, 1,0 mmol) em DMSO (50 mL) e 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a

105ºC sob N> durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO, anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/0 a 50/1) para dar o composto do título (1,1 g, 89%) como um branco sólido, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 2-Fluoro-4-(pirimidin-2-il)benzonitrila 138

[00316] A uma solução de 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila 137 (464 mg, 2 mmol) e 2-bromopirimidina (736 mg, 4 mmol) em água (40 mL), tolueno (40 mL) e -PrOH (10 mL) sob N, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e K3;POs4'3H20 (1,33 g, 5,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 85ºC durante 4 h. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 2/1) para dar o composto do título (270 mg, 68%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,38 min; m/z 200,1 [M+H]*. c) 6-(Pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina 139

[00317] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (306 mg, 4,07 mmol) em DMF (20 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado terc-butóxido de potássio (457 mg, 4,07 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 1 h. Uma solução de 2-fluoro-4-(pirimidin-2-il)benzonitrila 138 (270 mg, 1,36 mmol) em DMF (10 mL) foi então adicionada e o aquecimento foi continuado a 30ºC durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 50/1 a 2/1) para dar o composto do título (200 mg, 69%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 0,38 min; m/2 213,1 [M+H]*, 235,1 [M+Na]*. xv) 5-Bromobenzo[d]isoxazo|-3-amina 140

NO F rr 140

[00318] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (23,7 g, 0,315 mol) em DMF (800 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado t-BuOK (35,4 9, 0,315 mol) e a mistura foi agitada a 15ºC durante 2 h. 5-Bromo-2- fluorobenzonitrila (21,0 g, 0,105 mol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (1,5L) e lavada com água (400 mL * 4). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO. anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet. /EtOAc = 50/1 a 3/1) para dar o composto do título (19 g, 86%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,13 min; m/2 212,9/214,9 [M+H]". xvi) 4-Bromobenzo[d]isoxazo|-3-amina 141 Br 28 ne HoN'

CO 141

[00319] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (11,25 g, 0,15 mol) em DMF (220 mL) a 0ºC sob N foi adicionado t-BuOK (16,8 g, 0,15 mol) e a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 h. Uma solução de 2- bromo-6-fluorobenzonitrila (10,0 g, 0,05 mol) em DMF (80 mL) foi então adicionada gota a gota e a agitação continuou a 25ºC durante a noite. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (400 mL). O extrato orgânico foi lavado com água (400 mL x 3), seco sobre Na2SO;. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (7,0 g, 66%) como um sólido vermelho claro. LCMS- D: R: 2,05 min; m/z 212,9/214,9 [M+H]*. xvii) 4-(Trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-amina 142

CF3 AN NA

ES F FaC 142

[00320] —Auma solução de ácido aceto-hidroxâmico (2,25 g, 30 mmol) em DMF (80 mL) a 0ºC sob N>foi adicionado t-BuOK (3,37 g, 30 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 1 h. Uma solução de 2-fluoro- 6-(trifluorometil)benzonitrila (1,89 g, 10 mmol) em DMF (20 mL) foi então adicionada e o aquecimento foi continuado a 30ºC durante a noite. À mistura foi particionada entre EtOAc (300 mL) e água (100 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (100 mL x 3), salmoura, seca sobre — Na2SO,. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 1/1) para dar o composto do título (1,3 g, 64%) como um sólido branco LCMS-D: R:2,19 min; m/z 203,0 [M+H]*. xviii) 5-Bromo-4-clorobenzo [disoxazol-3-amina 144

R FR NO Cc Cc dB 143 144 a) 3-Bromo-2-cloro-6-fluorobenzonitrila 143

[00321] A uma solução de 2-cloro-6-fluorobenzonitrila (1,0 g, 6,4 mmol) em ácido triluoromeRTnossulfônico (10 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado NBS (1,1 g, 6,4 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi vertida em gelo e extraída com EtOAc (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 200/1 a 100/1) para dar o composto do título (705 mg, 47%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa.

b) 5-Bromo-4-clorobenzo[d]isoxazol-3-amina 144

[00322] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (5,1 g, 67,8 mmol) em DMF (150 mL) a 0ºC sob N>foi adicionado t-BuOK (7,6 9, 6,4 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 2 h. 3-Bromo-2-cloro-6- fluorobenzonitrila 143 (5,3 g, 22,6 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (500 mL) e lavada com água (x 3), salmoura, seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 2/1) para dar o composto do título (3,1 g, 52%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. xix) 5-Bromo-4-metoxibenzo[d]isoxazol|-3-amina 148

FR R R O a) o 6) O o) —o BB " —o B m Oo Br 145 146 R No

DS O AA 147 48 a) Ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metoxibenzoico 145

[00323] Auma solução de di-isopropilamina (5,4 g, 53,7 mmol) em THF (150 mL) a -78ºC sob N foi adicionado adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 23,4 mL, 58,5 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC durante 1h. A mistura resultante foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenzeno (10,0 g, 48,8 mmol) em THF (50 mL) a -78ºC e a agitação continuou durante 90 min. CO, foi borbulhado através da mistura durante 20 min com agitação a - 78ºC, depois deixou-se aquecer até à RT e agitou-se durante 15 min. À mistura de reação foi ajustada a pH = 1 com HCI e a mistura foi diluída com água e extraída com DCM (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/1 a 30/1) para dar o composto do título (8,0 g, 66%) como um óleo incolor. LCMS-D: R: 2,12 min; m/z 248,9/250,9 [M+H]*. b) 3-Bromo-6-fluoro-2-metoxibenzamida 146

[00324] Uma mistura de ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metoxibenzoico 145 (8,0 g, 32,1 mmol) e SOCI2 (30 mL) foi aquecida a 85ºC durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado a NHAOH conc. (20 mL) a 0 ºC gota a gota. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada durante 20 min, em seguida, extraída com DCM (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na-SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 50/1 a 1/1) para dar o composto do título (6,8 g, 80%) como um sólido branco. LCMS-E: R: 2,24 min; m/z 247,8/249,8 [M+H]* c) 3-Bromo-6-fluoro-2-metoxibenzonitrila 147

[00325] Uma mistura de 3-bromo-6-fluoro-2-metoxibenzamida 146 (6,8 g, 25,6 mmol) e SOCI2 (30 mL) foi aquecida a 80ºC durante a noite, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 20/1) para dar o composto do título (3,5 g, 55%) como um óleo incolor, que foi usado diretamente na próxima etapa. d) 5-Bromo-4-metoxibenzo[dlisoxazol-3-amina 148

[00326] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (3,4 g, 45,7 mmol) em DMF (150 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado t-BuOK (5,1 g,

45,7 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 90 min. Uma solução de 3-bromo-6-fluoro-2-metoxibenzonitrila 147 (3,5 g, 15,2 mmol) em DMF (30 mL) foi então adicionada e a mistura foi aquecida a 70ºC durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (1000 mL) e lavada com água (x 3), salmoura, seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 3/1) para dar o composto do título (3,2 9, 86%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,24 min; m/z 243,0/244,9 [M+H]*. xx) 4-(Metoximetil)benzo[d]isoxazo|-3-amina 151 Ná Cc Nã Cc Nã Cc NS DOS SO eo & CN Po a) 2-(Bromometil)-6-clorobenzonitrila 149

[00327] Uma mistura de 2-cloro-6-metilbenzonitrila (2,0 g, 13,2 mmol), NBS (2,5 g, 13,8 mmol) e AIBN (660 mg, 4,0 mmol) em CCla (60 mL) foi aquecida a 85ºC sob N> durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 50/1) para dar o composto do título (1,7 g, 37%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 2-cloro-6-(metoximetil)benzonitrila I50

[00328] Sódio metálico (115 mg, 4,8 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e THF (5 mL) e a mistura foi agitada à RT durante 20 min. 2- (Bromometil)-6-clorobenzonitrila 149 (560 mg, 2,4 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT por 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 50/1) para dar o composto do título (340 mg, 77%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,75 - 7,70 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).

c) 4-(Metoximetil)benzo[dlisoxazol-3-amina 151

[00329] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (422 mg, 5,6 mmol) em DMF (25 mL) a -78ºC sob N>foi adicionado t-BuOK (630 mg, 5,6 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h . 2-cloro-6- (metoximetil)benzonitrila I50 (340 mg, 1,9 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite, depois aquecida a 85ºC durante a noite. A mistura foi diluída com água (70 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (200 mL x 3), secos sobre Na2SO;, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOA = 5/1 a 3/1) para dar o composto do título (105 mg, 31%) como um óleo amarelo claro. LCMS-D: R: 1,57 min; m/z 179,1 [M+H]I:. xxi) 4-Etoxibenzo[d]isoxazo|-3-amina 153 F F Nº OE (a) CE (o) O) 'oH o o 152 ? 153 a) 2-Etóxi-6-fluorobenzonitrila 152

[00330] Uma mistura de 2-fluoro-6-hidroxibenzonitrila (2,0 g, 14,6 mmol), KCO; (6,04 g, 43,8 mmol) e Bromoetano (2,38 g, 21,9 mmol) em DMF (4 mL) foi agiRTdo à RT sob N> durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL), lavada com água (100 mL x 5), salmoura, seca sobre Na2SO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (1,6 9, 67%) como um sólido branco. LCMS-E: R: 5,24 min; m/z 166,1 [M+H]*. b) 4-Etoxibenzo[d]isoxazol-3-amina 153

[00331] Auma solução de ácido aceto-hidroxâmico (2,18 g, 29 mmol) em DMF (40 mL) a 0ºC sob N>foi adicionado t-BuOK (3,26 g, 29 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 2-Etóxi-6-fluorobenzonitrila 152

(1,6 g, 9,7 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (80 mL), lavada com água (60 mL x 4), seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 5/1) para produzir o composto do título (240 mg, 15%) como um sólido branco. LCMS-E: R: 5,05 min; m/z 179,0 [M+H]*. xxii) 5-Metoxibenzo[disoxazo|-3-amina 154 Nã " Nº O 15 O

[00332] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (1,49 mg, 19,8 mmol) em DMF (35 mL) a 0ºC sob N. foi adicionado t-BuOK (2,23 mg, 19,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 1 h. Uma solução de 2-fluoro-5-metoxibenzonitrila (1,0 g, 6,6 mmol) em DMF (5 mL) foi então adicionada e a mistura foi aquecida a 30ºC durante a noite. À mistura foi diluída com água (70 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (200 mL x 3), em seguida, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (110 mg, 11%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. xxiii) 5-Etoxibenzo [d]isoxazo|-3-amina 157 F -Oo o a) O (o) O (o) “O x OH [NUA O 155 156 187 a) 2-Fluoro-S5-hidroxibenzonitrila 155

[00333] Uma mistura de 2-fluoro-5-metoxibenzonitrila (1,7 g, 1,2 mmol) e piridina - HCI (17 g) foi aquecida a 80ºC sob N> por 5 h, depois diluída com DCM (40 mL) e lavada com HCl aq. 2 M (8 mL) e água (2 x 40 mL). A camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa de

K2CO;3 (50 mL x 2) e os extratos aquosos combinados foram lavados com DCM (70 mL x 2), em seguida, ajustados para pH 3-4 com HCl aq. 2 M e extraído com DCM (80 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO;. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (430 mg, 28%) como um sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 5-Etóxi-2-fluorobenzonitrila I56

[00334] Auma solução de 2-fluoro-5-hidroxibenzonitrila 155 (430 mg, 3,1 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO;3 (1,3 g, 9,4 mmol) e a mistura foi agitada à RT sob N> durante 30 min. Bromoetano (512 mg, 4,7 mmol) foi então adicionado e a agitação continuou à RT durante a noite. A mistura foi diluída com água (70 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (200 mL x 3), secos sobre Na2SO;, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (Éter Pet /EtOAc = 30/1 a 20/1) para dar o composto do título (480 mg, 92%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,44 min; m/z 166,0 [M+H]* 188,0 [M+Na]*. c) 5-Etoxibenzo[dlisoxazol-3-amina 157

[00335] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (645 mg, 8,7 mmol) em DMF (35 mL) a 0ºC sob N,> foi adicionado t-BuOK (978 mg, 8,7 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 1 h. Uma solução de 5-etóxi-2-fluorobenzonitrila I56 (480 mg, 2,9 mmol) em DMF (5 mL) foi então adicionada e a mistura foi aquecida a 30ºC durante a noite. À mistura foi diluída com água (60 ml) e extraída com EtOAc (80 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (150 mL x 2), secos sobre Na2SO. anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (400 mg, 77%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,02 min; m/z 179,1 [M+H]*. xxiv) 6-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)benzo[disoxazo|-3-amina 159

H No (a) Ne (b) no AA, DO AA TO, Os 158 159 a) 2-cloro-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) benzonitrila 158

[00336] Uma mistura de 3,5-dimetil-1H-piazol (5 g, 0,052 mol), NaH (dispersão de 60% em óleo, 2,6 g, 0,065 mol) em DMF (50 mL) foi agitada à RT durante 1 h. Uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (6,74 g, 0,043 mol) em DMF (50 mL) foi então adicionada e a agitação continuou em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi extinRT com água e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (11,0 g, 92%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,58 min; m/z2 232,1 [M+H]*. b) 6-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)benzo[dlisoxazol-3-amina 159

[00337] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (972 mg, 12,9 mmol) em DMF (20 mL) a 0ºC sob N> foi adicionado t-BuOK (1,45 9, 12,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 1 h. 2-Cloro-4-(3,5- dimetil-1H-pirazol-1-il)benzonitrila 158 (1 g, 4,83 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60ºC durante 5 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (MeOH/DCM = 1/20) para dar o composto do título (150 mg, 15%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,22 min; m/2 229,1 [M+H]*. xxv) 5-Metilbenzo [0] isoxazol-3-amina 160 CN Nº

E 160

[00338] “Auma solução de ácido aceto-hidroxâmico (8,33 g, 0,11 mol) em DMF (200 mL) foi adicionado t-BuOK (12,5 g, 0,11 mol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 hora. 2-Fluoro-5-metilbenzonitrila (5 9, 0,37 mol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (DCM/MeOH = 200/1 a 50/1) para dar o composto do título (3,0 g, 55%) como um sólido branco. LCMS-D: Ri 1,75 min, m/z 149,0 [M+H]". xxvi) 6-(Metoximetil)benzo [disoxazol-3-amina 162 O (a) O (9) “o — ——————D oH 161 O 162 Ox a) 2-Fluoro-4-(metoximetil)benzonitrila 161

[00339] Uma mistura de Mel (2,0 g, 13,2 mmol) e NaH (60% de suspensão em óleo, 790 mg, 19,8 mmol) em THF (50 mL) foi agitada a 0ºC por 10 min, então 2-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrila (2,0 g, 13,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à RT durante 2 h. A reação foi extinRT com água e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 20/1) para dar o composto do título (1,7 9, 78%) como um sólido branco. LCMS-D: R:2,01 min; m/z 166,0 [M+H]* 187,9 [M+Na]*. b) 6-(Metoximetil)benzo [dlisoxazol-3-amina 162

[00340] Auma solução de ácido aceto-hidroxâmico (1,5 9, 9,1 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado t-BuOK (3,06 g, 27,2 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 2-Fluoro-4-(metoximetil)benzonitrila 161 (1,5 g, 9,1 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 40ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 10/1) para dar o composto do título (1 g, 62%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R. 0,95 min, m/z 179,0 [M+H]*. xxvii) 5-(Trifluorometoxi)benzo[d]isoxazol-3-amina 163 a Da) HaN OCF; 163 OF

[00341] Auma solução de ácido aceto-hidroxâmico (2,2 g, 0,029 mol) em DMF (50 mL) foi adicionado t-BuOK (3,28 g, 0,029 mol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 hora. 2-Fluoro-5-(trifluorometoxi)benzonitrila (2 g, 9,75 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,6 g, 75%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,43 min; m/z 219,0 [M+H]*. xxviii) 5-Metil-6-(oxazol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina 165 O. : o : wo “e (a) Res (o) “e.

. DP o 164 165 a) 2-Fluoro-5-metil-4-(oxazol-2-il) benzonitrila 164

[00342] Auma solução de oxazol (90 mg, 1,31 mmol) em THF (10 mL) a -70ºC sob N, foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexano, 1,1 mL, 2,66 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min. ZnCl2 (380 mg, 2,79 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até à RT. 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrila (200 mg, 0,93 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60ºC durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Éter Pet /EtOAc 10/1) para dar o composto do título (50 mg,

27%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,51 min; m/z 203,0 [M+H]*. b) 5-Metil-6-(oxazol-2-i)benzo[d]isoxazol-3-amina 165

[00343] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (189 mg, 2,52 mmol) em DMF (10 mL) a 0ºC sob N. foi adicionado t-BuOK (377 mg, 3,26 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h. 2-Fluoro-5-metil- 4-(oxazol-2-il)benzonitrila 164 (170 mg, 0,84 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 50ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para dar o composto do título (90 mg, 50%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,10 min; m/2 216,0 [M+H]*. xxix) 7-Bromobenzo [d]isoxazol-3-amina 166 O = do

F Br 166

[00344] “Auma solução de ácido aceto-hidroxâmico (3,75 g, 0,05 mol) em DMF (60 mL) a 0ºC foi adicionado t-BuOK (5,6 g, 0,05 mol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. Uma solução de 3-bromo-2- fluorobenzonitrila (5,0 g, 0,025 mol) em DMF (90 mL) foi então adicionada gota a gota e a agitação continuou à RT durante a noite. À mistura foi diluída com DCM (300 mL), lavada com água (250 mL x 4), salmoura, seca sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,0 g, 63%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,09 min, m/z 213,0/215,0 [M+H]*. 200) 7-(Pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina 168

WMM ER & o & e) na 3 O

RA

CN CN 123 167 168 a) 2-Fluoro-3-(pirimidin-2-il)benzonitrila 167

[00345] Uma mistura de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila 123 (1,5 g, 6,1 mmol), 2-bromopirimidina (1,9 g, 12,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,3 g, 1,8 mmol) e K3PO (6,5 g, 24,2 mmol) em água (60 mL), tolueno (60 mL) e i-PrOH (15 mL) foi aquecida a 85ºC sob N> por 4 h. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (80 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4,sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 4/1) para dar o composto do título (450 mg, 38%) como um sólido amarelo claro. LCMS-E: R: 4,82 min; m/z 199,9 [M+H]*. b) 7-(Pirimidin-2-il)benzo[dlisoxazol-3-amina 168

[00346] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (243 mg, 3,2 mmol) em DMF (15 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado t-BuOK (363 mg, 3,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h. Uma solução de 2-fluoro- 3- (pirimidin-2-il)benzonitrila I67 (400 mg, 1,6 mmol) em DMF (5 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (80 mL) e lavada com água (60 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (230 mg, 67%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 0,80 min, m/z 213,1 [M+H]*. xxxi) 6-(1H-Pirazol-1-il)benzo[d]isoxazol-3-amina 170

NC. À o ã o» (a) = o) no Ú bo A, 169 170 a) 2-Fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)benzonitrila 169

[00347] Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (400 mg, 2,0 mmol), 1H-pirazol (177 mg, 2,6 mmol), Cul (381 mg, 2,0 mmol), K3PO,s (849 mg, 4,0 mmol) e (1S8,2S)-N', Nº-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (28 mg, 0,2 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 100ºC em um micro- ondas durante 1 h. A mistura foi particionada entre EtOAc (200 mL) e água (100 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (x 3), salmoura, seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Pet. Éter / E!OAc = 100/1 a 20/1) para dar o composto do título (120 mg, 32%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,20min, m/z 188,1 [M+H]", b) 6-(1H-pirazol-1-il)benzo[d]lisoxazol-3-amina 170

[00348] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (215 mg, 2,9 mmol) em DMF (25 mL) a 0ºC foi adicionado t-BuOK (322 mg, 2,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 2 h. 2-Fluoro-4-(1H)-pirazol-1-il benzonitrila 169 (120 mg, 0,64 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 30ºC durante a noite. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 mL) e água (50 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (x 3), salmoura, seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Pet. Éter / EIOAc = 50/1 a 2/1) para dar o composto do título (72 mg, 57%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. xxxii) 6-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)benzo[disoxazol-3-amina 172

N.: mn CI, Cl, nn po AD o ADA em 171 72 te a) 2-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila 171

[00349] “Uma mistura de 2H-1,2,3-triazol (553 mg, 8,0 mmol) e NaH (60% de dispersão em óleo, 192 mg, 4,8 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 0ºC durante 30 min, em seguida, foi adicionada uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (622 mg, 4,0 mmol) em DMF (10 ML). À mistura foi agitada a 0ºC durante 2 h, em seguida, deixada aquecer até à RT e agitada durante 2 h. A mistura foi particionada entre EtOAc (300 mL) e água (100 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (x 3), seca sobre Na2SO;, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Pet. Éter / EIOAc = 100/1 a 20/1) para dar o composto do título (200 mg, 24%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,31 — 8,28 (m, 3H), 8,19 — 8,14 (m 2H). b) 6-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)benzo[d]lisoxazol-3-amina 172

[00350] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (221 mg, 2,9 mmol) em DMF (25 mL) a 0ºC foi adicionado t-BuOK (330 mg, 2,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 30ºC durante 2 h. 2-Cloro-4-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzonitrila 171 (200 mg, 0,98 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 30ºC durante a noite. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 mL) e água (50 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (x 3), salmoura, seca sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Pet. Éter / EILOAc = 50/1 a 2/1) para dar o composto do título (90 mg, 46%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 1,93 min, m/z 202,1 [M+H]". x00ii) 6-(Piridin-2-il)benzo[disoxazo|-3-amina 174

N, Br

Ç N NO O Oo 187 173 174 SZ a) 2-Fluoro-4-(piridin-2-il)benzonitrila 173

[00351] Uma mistura de 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila 137 (494 mg, 2,0 mmol), 2-bromopiridina (948 mg, 6,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (293 mg, 0,4 mmol) e K3POs'3H20 (2,66 g, 10,0 mmol) em H2O (40 mL), tolueno (40 mL) e -PrOH (10 mL) foi aquecida a 85 ºC sob N2 por 4 h. A mistura foi particionada entre EtOAc (200 mL) e água (30 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO,. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 30/1 a 10/1) para dar o composto do título (190 mg, 48%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,32 min, m/z 199,1 [M+H]". b) 6-(Piridin-2-il)benzo[dlisoxazol-3-amina 174

[00352] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (216 mg, 2,88 mmol) em DMF (50 mL) a 0ºC foi adicionado t-BuOK (323 mg, 2,88 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. Uma solução de 2-fluoro- 4- (piridin-2-il) benzonitrila 173 (190 mg, 0,96 mmol) em DMF (10 mL) foi então adicionada e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi particionada entre EtOAc (200 mL) e água (50 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL x 3), salmoura, seca sobre Na2SO,. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/0 a 100/1) para dar o composto do título (105 mg, 52%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 0,83 min, m/z 212,1 [M+H]*. xxxiv) 6-Bromobenzo [d] isoxazol-3-amina 175

No CS “O sr Br 175

[00353] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (13,7 g, 182 mmol) em DMF (60 mL) a 0ºC foi adicionado t-BuOK (20,5 g, 182 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h. Uma solução de 4-bromo-2- fluorobenzonitrila (12,2 g, 60,8 mmol) em DMF (30 mL) foi então adicionada e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi particionada entre EtOAc (500 mL) e água (200 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (x 2), salmoura, seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 30/1) para dar o composto do título (8,1 g, 63%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,34 min; m/z 213,0 /215,0 [M+H]*. xxxv) 4-Metóxi-6-(piridin-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina 177 oH Cr E É Nº O (a) nº. o AD “o Br Os q AZ s 76 mm a) 2-Fluoro-6-metóxi-4-(piridin-2-il)benzonitrila 176

[00354] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15 (244 mg, 1,06 mmol), ácido piridin-2-ilborônico (195 mg, 1,59 mmol), CuCl (105 mg, 1,06 mmol), Pd (OAc)2 (24 mg, 0,106 mmol), XPhos (100 mg, 0,212 mmol) e Cs2CO; (1,38 g, 4,24 mmol) em DMF (10,6 mL) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio em um tubo vedado de 20 mL a 100ºC durante 16 h. A reação foi repetida mais três vezes na mesma escala e as quatro reações foram extintas com um NH.CI aquoso saturado, combinadas e extraídas com EtOAc (80 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre

Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 10/1 a 5/1) para dar o composto do título (190 mg, 20%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 2,13 min; m/z 229,0 [M+H]*. b) 4-Metóxi-6-(piridin-2-il)benzo[d]Jisoxazol-3-amina 177

[00355] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (178 mg, 2,37 mmol) em DMF anidro (20 mL) a 0ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio (266 mg, 2,37 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h. 2-Fluoro-6-metóxi-4-(piridin-2-il)benzonitrila 176 (180 mg, 0,79 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 40ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 200/1 a 100/1 a 60/1) para dar o composto do título (70 mg, 37%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 0,52 min; m/z 242,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,73 - 8,68 (m, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,70 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,01 (s, 3H). xxxvi) 4-Metóxi-7-fenilbenzo[aisoxazol-3-amina 180 So Ee Ng ENO a O Ú " Ú 1 78 7º 180 a) 3-Bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 178

[00356] “Uma solução de Br2 (507 mg, 3,2 mmol) em CCla (4,0 mL) foi adicionado a uma solução de 2-fluoro-6-metoxibenzonitrila (480 mg, 3,2 mmol) e Fe (8,0 mg, 0,1 mmol) em CCla (4,0 mL) a -10 ºC ao longo de um período de 30 min e a mistura foi então deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. A mistura foi particionada entre água e EtOAc, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de Na2SO;z (x 2), salmoura, seca sobre Na2SO; anidro, filtrada e concentrada para dar o composto do título (580 mg, 80 %) como um sólido branco. LCMS-C: Ri 2,12 min; m/z 229,9 [M+H]*. b) 2-Fluoro-4-metóxi-[1,1"-bifenil]-3-carbonitrila 179

[00357] A uma solução de 3-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 178 (600 mg, 2,6 mmol), ácido fenilborônico (636 mg, 5,2 mmol) e Na2CO;3 (829 mg, 7,8 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) sob N>2foi adicionado Pd(PPh3) a (300 mg, 0,26 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante a noite. A mistura foi particionada entre água e EtOAc, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na7sSO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 10/1 a 3/1) para dar o composto do título (538 mg, 90%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,43 min; m/z 228,0 [M+H]*. c) 4-Metóxi-7-fenilbenzo[d]isoxazol-3-amina 180

[00358] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (533 mg, 7,11 mmol) em DMF anidro (30 mL) à RT foi adicionado terc-butóxido de potássio (797 mg, 7,11 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 2-Fluoro-4-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrila 179 (538 mg, 2,37 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60 ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 10/1 a 5/1) para dar o composto do título (413 mg, 72%) como um sólido laranja. LCMS-C: R: 1,33 min; m/z 209,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,84 — 7,79 (m, 2H), 7,61 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 — 7,32 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). OOXVIÍI) 4-Metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[disoxazol-3-

amina |I82 sk

NS NS (a) (b) 1 1 1 178 181 182 a) 2-Fluoro-6-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila 181

[00359] A uma solução de 3-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 178 (720 mg, 3,31 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (1,380 g, 6,26 mmol) e Na2CO; (995 mg, 9,39 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) e água (10 mL) sob N, foi adicionado Pd(PPh3).a (358 mg, 0,30 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (485 mg, 63%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 1,26 min; m/z 232,0 [M+H]*. b) 4-Metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[dlisoxazol-3-amina 182

[00360] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (474 mg, 6,24 mmol) em DMF anidro (20 mL) à RT foi adicionado terc--butóxido de potássio (700 mg, 6,24 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. 2-Fluoro-6-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila 181 (485 mg, 2,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Naz2SO;., filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 50/1) para dar o composto do título (225 mg, 45%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 0,46 min; m/z 245,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,19 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,91

(s, 3H), 3,90 (s, 3H). xxxviii) 5-Cloro-4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[disoxazo|-3-amina 183 No o "O nes 9 » ES 9 183

[00361] —Auma solução de 4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[alisoxazo!- 3-amina 19 (300 mg, 1,4 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NCS (192 mg, 1,4 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 ºC por 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (40 mL x 3) A camada orgânica foi seca sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 7/1 a 5/1) para dar o composto do título (190 mg, 54%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 1,21 min; m/z 242,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,32 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,41 (s, 3H). xxxix) 4-Metóxi-6-(oxazol-2-il)benzo[d]isoxazol-3-amina 186 Nã " O. S o. Não À E o. a c NHz Q = à o, PO o, xy 184 185 186 a) 2-(Tributilestanil)oxazol 184

[00362] A uma solução de oxazol (500 mg, 7,25 mmol) em THF (15 mL) a -78ºC sob N, foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 2,9 mL, 7,32 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC durante min. Tributilcloroestanano (1,96 mL, 7,25 mmol) foi então adicionado e a mistura foi deixada aquecer até à RT e agitada durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado em hexanos (50 mL). O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,0 g, 77%) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 8,20 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 1,59-1,49 (m, 6H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,16-1,10 (m, 6H) ), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 9H). b) 2-Fluoro-6-metóxi-4-(oxazol-2-il)benzonitrila I85

[00363] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 15 (305 mg, 1,33 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionado 2- (tributilestanil)oxazol 184 (1,43 g, 3,98 mmol) e Pd(PPh3)a (154 mg, 0,133 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO2., filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 8/1) para produzir o composto do título (370 mg, 96%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 1,86 min; m/z 218,9 [M+H]*. c) 4-Metóxi-6-(oxazol-2-il)benzo[d]lisoxazol-3-amina 186

[00364] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (382 mg, 5,09 mmol) em DMF (25 mL) a O ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio (570 mg, 5,09 mmol) e a mistura foi agitada à RT por 1 h. 2-Fluoro-6- metóxi-4-(oxazol-2-il)benzonitrila 185 (370 mg, 1,7 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 60 ºC durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO., filtrada e concentrada para dar o composto do título (100 mg, 26%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 0,57 min; m/z 232,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,29 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). xl) 6-(Oxazol-2-il)benzo[disoxazol-3-amina 190 c : OO O ADIA (a) ADIA (9) Y o o) “or e Dê 7 OT Han A FA o. Pa D 189 À 190 a) 4-Ciano-3-fluorobenzoil cloreto 187

[00365] A uma solução de ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico (1,0 g, 6,1 mmol) em DCM (20 mL) a 0ºC foi adicionado DMF (0,1 mL) e cloreto de oxalil (1,86 g, 12,1 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à RT durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,2 g) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. b) 4-Ciano-N-(2,2-dimetoxietil)-3-fluorobenzamida 188

[00366] A uma solução de cloreto de 4-ciano-3-fluorobenzoil 187 (1,1 9, 6,06 mmol) e EtaN (1,84 g, 18 mmol) em DCM (20 mL) a 0ºC foi adicionado 2,2-dimetoxietanamina (955 mg, 9,1 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 1/1, v/v) para dar o composto do título (1,2 9, 78%) como um sólido branco. LCMS-D: Rt 1,55 min, m/z 274,9 [M+Na]*. c) 3-Amino-N-(2,2-dimetoxietil)benzo[dlisoxazol-6-carboxamida 189

[00367] A uma solução de ácido aceto-hidroxâmico (448 mg, 5,95 mmol) em DMF (30 mL) a 0ºC foi adicionado t-BuOK (889 mg, 7,92 mmol) em porções e a mistura foi agitada durante 1 h. 4-Ciano-N-(2,2- dimetoxietil)-3-fluorobenzamida 188 (500 mg, 1,98 mmol) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 40ºC durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO;, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 1/1 v/v) para dar o composto do título (380 mg, 72%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 0,59 min, m/z 287,9 [M+Na]*. d) 6-(Oxazol-2-il)benzo[fdlisoxazol-3-amina 190

[003688] Uma mistura de 3-amino-N-(2,2-dimetoxietil)benzo [Misoxazol-6-carboxamida 189 (240 mg, 0,9 mmol) e P2Os (193 mg, 1,36 mmol) em ácido metanossulfônico (10 mL) foi aquecido a 150ºC sob irradiação de micro-ondas durante 30 min. A mistura foi vertida em água, tornada básica com KOH aquoso e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO;, anidro, filtrado, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1, v/v) para dar o composto do título (50 mg, 28%) como um sólido. LCMS-D: R: 1,57 min, m/z 201,9 [M+H]*. xi) 5-Etil-1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3-sulfonil cloreto 194 “o o o o 9 9 o O (a) o o) O (o) O a) O Br 1 192 193 194 a) 5-Etil-2-metoxipiridina 191

[00369] A uma solução de 5-bromo-2-metoxipiridina (10,2 g, 54,25 mmol) em THF (200 mL) a -78ºC sob N, foi adicionado n--BuLi (solução 2,5 M em hexano, 24,0 mL, 60,0 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC durante 1,5 h. lodoetano (12,7 g, 81,4 mmol) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC durante 20 min, depois aquecida à RT e agitada durante 30 min. A reação foi extinta com água (5 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO,. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (2,8 g, 38%) como um óleo incolor. LCMS- D: R:1 1,80 min; m/z 138,1 [M+H]"*. b) 5-Etilpiridin-2(1H)-ona 192

[00370] Uma solução de 5-etil-2-metoxipiridina 191 (1,6 g, 11,66 mmol) em HCl conc. (30 mL) foi aquecido a 100 ºC durante a noite. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1) para dar o composto do título (800 mg, 56%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. c) 5-Etil-1-metilpiridin-2(1H)-ona 193

[00371] Uma mistura de 5-etilpiridin-2(1H)-ona 192 (800 mg, 6,5 mmol), KCO;3 (1,8 g, 13 mmol) e iodometano (1,85 g, 13 mmol) em MeOH (20 mL) foi aquecido a 50ºC sob N> durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto do título (500 mg, 56%) como um óleo incolor. LCMS-D: R: 0,68 min; m/z 138,1 [M+H]". d) 5-Etil-1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3-sulfonil cloreto 194

[00372] Uma mistura de ácido clorossulfônico (6 mL) e 5-etil-1- metilpiridin-2(1H)-ona 193 (0,6 g, 4,37 mmol) foi aquecida a 150ºC sob N> por 3 h, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e vertido em gelo (100 g). A mistura foi extraída com DCM (50 mL x 3) e os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água gelada, secos Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/1 a 20/1) para dar o composto do título (200 mg, 12%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,87 -

7,84 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,39 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H). LCMS-D: R: 1,58 min; m/z 236,0 [M+H]*. xlii) 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-sulfonil cloreto 195 2 Br. Br. $ 195

[00373] —5-Bromo-2,3-di-hidrobenzofurano (20 g, 10 mmol) foi adicionado lentamente a ácido clorossulfônico (6 mL) a -5ºC e a mistura foi agitada a -5ºC durante 30 min. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (180 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (250 mL x 3), secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 15/1) para dar o composto do título (1,45 g, 48%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 3,35 (m, 2H). LCMS-D: R:2,74 min; m/2 318,8/320,8 [M+Na]*. xliii) 4,6-Dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-S-sulfonil cloreto 198 O; oH Fed do o o o o FO 6 7 16 a) 5,7-Dimetóxi-2, 3-di-hidro-1H-inden-1-ona 196

[00374] Uma mistura de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)propanoico (5 9, 23,8 mmol) e ácido metanossulfônico (24 mL) foi aquecida a 90ºC por min, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e vertida em água. A mistura foi ajustada para pH 9 com KOH aq. 10 Me extraída com EtOAc (x 5). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,5 g, 76%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 1,76 min; m/z 193,1

[M+H]*. b) 4,6-Dimetóxi-2, 3-di-hidro-1H-indeno 197

[00375] Um mistura de 5,7-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona 196 (3,0 g, 15,6 mmol) e trietilsilano (7,3 g, 62,4 mmol) em TFA (20 mL) foi agitada à RT sob N> por 11 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet. /EtOAc = 20/1) para dar o composto do título (2,0 g, 72%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,42 (s, 1H), 6,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H). c) 4,6-Dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-S-sulfonil cloreto 198

[00376] Auma solução de 4,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno 197 (1 g, 5,6 mmol) e TMEDA (0,72 9, 6,17 mmol) em n-hexano (20 mL) a - 70ºC foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 2,5 mL, 6,17 mmol) gota a gota e a mistura foi deixada aquecer até 0ºC e agitada durante 2h. À mistura foi então resfriada novamente a -65ºC, borbulhada com gás SO, durante 20 min, depois deixou-se aquecer lentamente até 10ºC. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico seco. O sólido foi suspenso em n-hexano (20 mL), resfriado a O ºC e SO2CI2 (0,83 g, 6,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 0ºC sob N>2 por 1 h, depois filtrada. A torta de filtração foi dissolvida em éter dietílico e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (550 mg, 35%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,72 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,18 - 2,08 (m, 2H). xliv) 2-Metóxi-5-fenoxibenzenossulfonil cloreto 1100 o o o Õ e , son (o) son 199 1100 a) Ácido 2-Metóxi-5-fenoxibenzenossulfônico 199

[00377] Auma solução de 1-metóxi-4-fenoxibenzeno (2 g, 10 mmol) em DCM (15 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução de ácido clorossulfônico (0,35 mL) em DCM (10 mL) gota a gota e a mistura foi agitada a 0ºC durante 15 min. A mistura foi vertida lentamente em água gelada (100 mL) e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi enxaguado com DCM (100 mL x 2) e seco para dar o composto do título (560 mg, 40%) como um sólido esbranquiçado. LCMS-D: R: 0,62 min; m/z 281,0 [M+H]*. b) 2-Metóxi-5-fenoxibenzenossulfonil cloreto 1100

[00378] Uma mistura de ácido 2-metóxi-5-fenoxibenzenossulfônico 199 (250 mg, 0,9 mmol) e PCls (284 mg, 1,3 mmol) em POCI; (3 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> por 1 h. A mistura foi então adicionada lentamente a água gelada (20 mL) e extraída com DCM (15 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOasanidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (51 mg, 18%) como um óleo amarelo. LCMS-D: R; 2,72 min m/z 295,0 [M-CI+HOCH3]", 317,0 [M- CI+OCH3+tNa]*. xlv) 2,6-Dimetóxi-3-(trifluorometil) benzenossulfonil cloreto 1102 B(OH); CF3 CF3 Meo. (a) Meo. (b) Meo,

O O DO OMe OMe OMe 11o1 1102 a) 2,4-Dimetóxi-1-(trifluorometil)benzeno 1101

[00379] Auma mistura de ácido (2,4-dimetoxifenil) borônico (3,0 g, 16,5 mmol), CF;SO2Na (18,0 g, 115,4 mmol), Cu(OAc)2 (748 mg, 4,1 mmol), imidazol (281 mg, 4,1 mmol), 2,4,6-colidina (3,0 g, 33,0 mmol) e NHCI (11,3 g, 206,0 mmol) em água (16,5 mL) e DCM (100 mL) a 0ºC foi adicionado t-BUOOH (3,6 mL, 4,1 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à RT durante 16 h. As camadas foram então separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO;. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Pet. Éter) para dar o composto do título (900 mg, 27%) como um óleo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,42 - 7,36 (m, 1H), 6,45 - 6,37 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). b) 2,6-Dimetóxi-3-(trifluorometil) benzenossulfonil cloreto 1102

[00380] A uma solução de 2,4-dimetóxi-1-(trifluorometil)Denzeno 1101 (1,5 g, 7,3 mmol) e TMEDA (0,93 g, 8,0 mmol) em n-hexano (30 mL) a -78ºC sob N.2 foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 3,2 mL, 8,0 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h. Gás de SO>z foi então borbulhado através da mistura a -78ºC durante 20 minutos e depois deixada aquecer até 0ºC e agitada durante 1 h. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com hexano. À torta de filtro foi suspensa em n-hexano (30 mL), resfriada a 0ºC e SO2CI2(1,1 g, 8,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h e os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com n-hexano frio. A torta de filtração foi dissolvida em éter e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com éter e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO;, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (1,5 g, 68%) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,90 - 7,84 (m, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,04 (s, 3H). xIvi) 3-Etil-2,6-dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1106 sia “. o. x x x x. à (a) À ) À o) À e o) À se, A Ar E nos nos nos nos a) 2,4-Dimetóxi-1-vinilbenzeno 1103

[00381] Uma suspensão de 1-bromo-2,4-dimetoxibenzeno (4,0 9, 18,4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (3,4 g, 22,1 mmol), Pd(dppf)Cla: DCM (753 mg, 0,92 mmol) e K2CO; (7,6 g, 55,2 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc (60 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de Pet) para dar o composto do título (2,6 g, 868%) como um óleo amarelo. LCMS-D: R: 2,28 min; m/z 165,0 [M+H]*. b) Etil-2,4-dimetoxibenzeno 1104

[00382] A uma solução de 2,4-dimetóxi-1-vinilbenzeno 1103 (2,6 9, 15,8 mmol) em EtOAc (50 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (300 mg) e a mistura foi agitada à RT sob uma atmosfera de H2 durante a noite. O catalisador foi removido por filtração através de Celite e enxaguado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,0 g, 83%) como um óleo amarelo. LCMS-D: R: 2,39 min; m/z 167,1 [M+H]*. c) ácido 3-Etil-2,6-dimetoxibenzenossulfônico 1105

[00383] Preparado a partir de etil-2,4-dimetoxibenzeno 1104 de acordo com o procedimento descrito para cloreto de 2,6- dimetoxibenzenossulfonil 1111. Verificou-se que o produto obtido era principalmente ácido 3-etil-2,6-dimetoxibenzenossulfônico. LCMS-D: R: 2,36 min; m/z 247,0 [M+H]*. d) 3-Etil-2,6-dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1106

[00384] Uma mistura de ácido 3-etil-2,6-dimetoxibenzenossulfônico 1105 (300 mg, 1,22 mmol) e cloreto de tionil (6 mL) foi aquecida a 95ºC durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (322 mg, 100%) como um óleo marrom, que foi usado diretamente na próxima etapa. xIvii) 7-Metoxiquinolina-8-sulfonil cloreto 1107 FA cl ? ? no7

[00385] — Ácido clorossulfônico (1,8 g, 15,7 mmol) foi adicionado gota a gota a 7-metoxiquinolina (500 mg, 3,14 mmol) a 0ºC e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 1 h. A mistura foi deixada resfriar à RT, vertida em gelo e depois neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO;. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO;, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (280 mg, 34%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 0,27 min; m/z 239,9 [M-CI+H2O]* xlviii) 6-Metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-sulfonil cloreto 1108 e ? ? nos

[00386] A uma solução de 5-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno (3,1 g, 20,9 mmol) em DCM (40 mL) a -5 ºC sob N, foi adicionado ácido clorossulfônico (6,5 g, 62,8 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -5ºC durante 40 min. A reação foi extinta com água gelada (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL x 3), secos sobre Na2SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Pet. Éter / EIOAc = 20/1) para dar o composto do título (3,1 mg, 60%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,77

(d, J= 1,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,99 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,91 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 2H). xlix) 3-Metóxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-sulfonil cloreto 1109 xe 7 1 1109

[00387] “Preparado a partir de 6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno e clorossulfônico de acordo com o procedimento descrito para 6-metóxi- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-sulfonil cloreto 1108 e usado diretamente na próxima etapa sem purificação. 1) 4-Bromo-2-metoxibenzenossulfonil cloreto 1110 Re! Ay —— OL Br o Br o 1110

[00388] 1-Bromo-3-metoxibenzeno (15,0 g, 80 mmol) foi adicionado lentamente a ácido clorossulfônico (16 mL) a -5ºC e a mistura foi agitada a -5ºC durante 5 min. A mistura foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (80 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (150 mL x 3), secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 50/1) para dar o composto do título (2,6 g, 17%) como sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. li) 2,6-Dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1111 a. 1 1 111

[00389] Auma solução de 1,3-dimetoxibenzeno (5,0 g, 36 mmol) e

TMEDA (4,6 g, 39,8 mmol) em n-hexano (100 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 16,0 mL, 39,8 mmol) gota a gota enquanto se mantém a temperatura interna da reação abaixo de 5ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 20 min e depois resfriada a -78ºC e borbulhada com gás de SO> durante 20 min. À mistura foi então deixada aquecer lentamente até 10ºC e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico seco. O sólido foi suspenso em n-hexano (100 mL), resfriado a 0ºC e uma solução de SO2CI2 (4,9 g, 36 mmol) em n-hexano (20 mL) foi adicionado gota a gota enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 3ºC. A mistura foi então agitada a 0ºC durante 1 h e os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com n-hexano frio. Os sólidos foram então divididos entre éter dietílico e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi posteriormente extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,0 g, 47%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 6H).

lii) 5-Etil-2-metoxibenzenossulfonil cloreto 1112 o “o "e: 1112

[00390] 1-Etil-4-metoxibenzeno (5,0 g, 37 mmol) foi adicionado gota a gota a ácido clorossulfônico (20 mL) a 0ºC e a mistura foi agitada à RT por 2 h, em seguida, vertida em gelo e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 30/1) para dar o composto do título (4,6 g, 53%) como um sólido branco.

LCMS-D: R:2,70 min; m/z 256,9 [M+Na]*. liii) 2,4-Dimetóxi-[1,1'-bifenil]-3-sulfonil cloreto 1114 o x ” Ro Q (a) O (6) O - o o T ç Õ | Õ | na 114 a) 2,4-Dimetóxi-1,1"-bifenil 1113

[00391] Uma suspensão de 1-bromo-2,4-dimetoxibenzeno (5,0 g, 23,0 mmol), ácido fenilborônico (3,4 g, 27,6 mmol), PAd(PPh3)a (1,3 g, 1,15 mmol) e carbonato de potássio (7,3 g, 69,0 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (6 mL) foi aquecida a 90ºC sob N2 por 16 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:;, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 10/1) para dar o composto do título (2,8 g, 57%) como um óleo amarelo. LCMS-D: R: 2,46 min; m/z 215,0 [M+H]*. b) 2,4-Dimetóxi-[1,1"-bifenil]-3-sulfonil cloreto 1114

[00392] Auma solução de 2,4-dimetóxi-1,1'-bifenil 1113 (1,0 g, 4,70 mmol) e TMEDA (601 mg, 5,20 mmol) em n-hexano (40 mL) a 0 ºC sob N> foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 2,1 mL, 5,20 mmol) gota a gota enquanto se mantém a temperatura de reação interna abaixo de 5ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 20 min, em seguida, resfriada a -70ºC e borbulhada com gás de SO, por 20 min. A mistura foi então deixada aquecer lentamente até 10ºC e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico seco. O sólido foi suspenso em n-hexano (40 mL), resfriado a 0ºC e uma solução de SO2CI2 (634 mg, 4,7 mmol) em n-hexano (5 mL) foi adicionado gota a gota enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 3ºC. À mistura foi então agitada a 0ºC durante 1 h e os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com n-hexano frio. Os sólidos foram então divididos entre éter dietílico e água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi posteriormente extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:s, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (590 mg, 40%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,48 - 7,35 (m, 4H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,29 (s, 3H). liv) 3,5-Dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-sulfonil cloreto 1116 “o o o o (a) (b) “el OQ, SO SS ns ne a) 3,5-Dimetóxi-1,1"-bifenil 1115

[00393] Uma suspensão de 1-bromo-3,5-dimetoxibenzeno (5,0 g, 23,0 mmol), ácido fenilborônico (2,8 g, 23,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,57 g, 0,69 mmol) e carbonato de potássio (4,8 g, 34,6 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (20 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> por 4 h. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO;, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 500/1 a 200/1 a 100/1) para dar o composto do título (5,2 g, 100%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,47 min; m/2 215,0 [M+H]*. b) 3,5-Dimetóxi-[1,1"-bifenil]-4-sulfonil cloreto 1116

[00394] “Preparado a partir de 3,5-dimetóxi-1,1'-bifenil 1115 de acordo com o procedimento descrito para 2,4-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-3-sulfonil cloreto 1114. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 6,81 (s, 2H), 4,04 (s, 6H).

Iv) 4-Metóxi-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzo[disoxazo|-3-amina 118 F tro kt F No Pam AAA Tr AoA 7 7 ns a) 2-Fluoro-6-metóxi-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil) benzonitrila 1117

[00395] A uma solução de 2-fluoro-4-(hidroximetil)-6- metoxibenzonitrila 17 (500 mg, 2,76 mmol) em THF seco (50 mL) a 0ºC sob N foi adicionado NaH (60% p/p dispersão em óleo, 331 mg, 8,28 mmol) seguido por trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (1,9 g, 8,28 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h, em seguida, deixada aquecer até à RT e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SOs, filtrado, concentrado sob pressão reduzida. A reação foi repetida duas vezes usando 2-fluoro-4- (hidroximetil)-6-metoxibenzonitrila 17 (100 mg, 0,55 mmol) e os três lotes foram combinados e purificados por cromatografia em coluna (Éter Pet. /EtOAc = 5/1 para 2/1) para dar o composto do título (577 mg, 57%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,43 min; m/z 263,9 [M+H]*.

b) 4-Metóxi-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)benzo[dlisoxazol-3-amina 1118

[00396] Uma suspensão de ácido aceto-hidroxâmico (86 mg, 1,14 mmol) e t-BuOK (128 mg, 1,14 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi agitada à RT durante 1 h. 2-Fluoro-6-metóxi-4-((2,2,2- trifluoroetoxi)mMetil)benzonitrila 1117 (100 mg, 0,38 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO;,, filtrado, concentrado sob pressão reduzida. A reação foi aumentada de acordo usando 2-fluoro- 6-metóxi-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)mMetil)benzonitrila 1117 (400 mg, 1,52 mmol) e os dois lotes foram combinados e purificados por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 20/1 a 5/1) para dar o produto do título (350 mg, 67%) como um sólido amarelo. LCMS-C: R: 2,08 min; m/z 277,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 6,96 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,13 (q, J= 9,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Ivi) 6-(Difluorometoxi)-4-metoxibenzo [d]isoxazo]|-3-amina 1121 a e a DA a o — ——— ——. ocFH F oH F 'OCFaH “o 'OCFH LM no nao nai a) 4-(Difluorometoxi)-2,6-difluorobenzonitrila 1119

[00397] Auma suspensão de KOH (22,0 g, 392 mmol) em acetonitrila (30 mL) e água (30 mL) a -20ºC foi adicionado 2,6-difluoro-4- hidroxibenzonitrila (3,1 g, 20,0 mmol) em porções seguido por dietil (bromodifluorometil)fosfonato (10,0 g, 37,4 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Naz2SO;,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,0 g, 97%) como um óleo incolor. LCMS-C: R: 2,11 min; m/z 205,9 [M+H]*. b) 4-(Difluorometoxi)-2-fluoro-6-metoxibenzonitrila 1120

[00398] A uma solução de 4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobenzonitrila 1119 (2,52 g, 12,3 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado NaOMe (1,32 g, 24,57 mmol) em porções e a mistura foi aquecida a 40ºC durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO;, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 10/1 a 5/1) para dar o composto do título (663 mg, 25%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,11 min; m/z 217,9 [M+H]*. c) 6-(Difluorometoxi)-4-metoxibenzo[alisoxazol-3-amina 1121

[00399] “Uma suspensão de ácido aceto-hidroxâmico (680 mg, 9,15 mmol) e t-BuOK (1,03 g, 9,45 mmol) em DMF anidro (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 5-(Difluorometoxi)-1-fluoro-2- isociano-3-metoxibenzeno 1120 (663 mg, 3,05 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOs,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 10/1 a 8/1) para dar o composto do título (186 mg, 26%) como um sólido laranja claro. LCMS-C: R: 1,14 min; m/z 231,0 [M+H]*. viii) 5-Metil-6-(piridin-2-il)benzo[aisoxazol-3-amina 1124

F F O F e R “a Br o Do Br Boo 1 S D NoZ Nn22 123

NO H2oN SS —o N Pe Nn24 a)2-Fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila 1122

[00400] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrila (500 mg, 2,34 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,78 g, 2,34 mmol), acetato de potássio (918 mg, 9,36 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (188 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi aquecido a refluxo sob N2 por 3 h. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc (300 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL x 3), seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,56 g, 88%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS-C: R: 2,75 min; m/z 262,0 [M+H]*. b) 2-Fluoro-5-metil-4-(piridin-2-il)benzonitrila 1123

[00401] —Auma solução de 2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila 1122 (1,32 g, 5,1 mmol) e 2-bromopiridina (1,69 g, 7,65 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) e água (10 mL) sob N. foi adicionado Pd(PPh3) 1 (589 mg, 0,5 mmol) e Na2CO; (2,16 g, 20,4 mmol) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante 3 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 8/1 a 3/1) para dar o composto do título (440 mg, 88%) como um sólido vermelho. LCMS-C: R: 1,09 min; m/z 213,0 [M+H]*. c) 5-Metl-6-(piridin-2-il)benzo[d]lisoxazol-3-amina 1124

[00402] “Uma suspensão de ácido aceto-hidroxâmico (255 mg, 3,39 mmol) e t-BuOK (381 mg, 3,39 mmol) em DMF anidro (30 mL) foi agitada a 0ºC durante 1 h. 2-Fluoro-S-metil-4-(piridin-2-il)benzonitrila 1123 (240 mg, 1,43 mmol) foi então adicionado e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na>sSO;,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 8/1 a 3/1) para dar o composto do título (180 mg, 73%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 0,50 min; m/z 226,0 [M+H]*. lix) 7-Bromo-5-metilbenzo[d]isoxazol-3-amina 1129

F O EF O EF SS a “O o) nos o) 1125 1126 o F 8 Não F ps “o O TST —e ,. “o 127 1128 1129 a) 3-Bromo-2-fluoro-5-metilbenzoico ácido 1125

[00403] A uma solução de 2-bromo-1-fluoro-4-metilbenzeno (10,0 g, 53 mmol) e di-isopropilamina (5,9 g, 58 mmol) em THF anidro (200 mL) a -78ºC sob N, foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 25,6 mL, 64,0 mmol) gota a gota e a mistura agitada a -78ºC durante 1h. O excesso de CO» sólido (gelo seco) foi adicionado e a agitação continuou a -78ºC durante 3 h. A mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO;, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (12,3 g, 100%) como um sólido marrom, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS-C: R: 2,03 min; m/z 232,8 [M+H]*. b) 3-Bromo-2-fluoro-5-metilbenzoil cloreto 1126

[00404] A uma solução de ácido 3-bromo-2-fluoro-5-metilbenzoico 1125 (12,3 g, 53 mmol) e DMF (4 gotas) em DCM (100 mL) à temperatura ambiente sob N foi adicionado cloreto de oxalil (13,0 g, 106 mmol) ) gota a gota e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (14,0 g, 100%) como um sólido castanho, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. c) 3-Bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida 1127

[00405] “Uma solução de 3-bromo-2-fluoro-5-metilbenzoil cloreto 1126

(14,0 g, 53 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa de hidróxido de amônio a 30% (100 mL) e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água (200 mL x 3), salmoura e a camada orgânica foi seca sobre Na72SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (12,0 g, 97%) como um sólido castanho, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS-C: R: 1,01 min; m/z 231,9 [M+H]*. d) 3-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrila 1128

[00406] Uma solução de 3-bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida 1127 (10,0 g, 43,0 mmol) e cloreto de tionil (15,4 g, 129 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida a 100ºC durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (400 mL x 5), salmoura e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (5,0 g, 54%) como um sólido castanho, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS-C: R: 2,50 min; m/2 213,9 [M+H]*. e) 7-Bromo-S5-metilbenzo[d]lisoxazol-3-amina 1129

[00407] Uma suspensão de ácido aceto-hidroxâmico (5,27 g, 70,2 mmol) e t-BuOK (7,88 g, 70,2 mmol) em DMF anidro (200 mL) foi agitada a 0ºC durante 1 h. 3-Bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrila 1128 (5,0 g, 23,4 mmol) foi então adicionado e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL), lavada com água (600 mL x 4), salmoura e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 10/1) para dar o composto do título (2.8 g, 52%) como um sólido amarelo. LCMS- C: R: 0,50 min; m/z 226,9 [M+H]*. Síntese de Exemplos Exemplos 1-45 (Tabela A):

NO N- Sb a MD RC! Cc CI Método AA

[00408] LiHMDS (1Mem THF,445 uL, 0,445 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-clorobenzo[disoxazol-3-amina (50 mg, 0,297 mmol) em THF (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (0,445 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram reduzidos a aproximadamente 1 mL antes de DCM (3 mL) e água (3 mL) serem adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi passada através de um separador de fase, a porção orgânica foi então carregada em um cartucho de 1g de Si-amina (Biotage) e o cartucho foi lavado com MeOH (6 mL), o produto foi então eluído com uma solução de HCI (2 M, 1:1 metanol:1,4-dioxano 6 mL). As lavagens de HCl foram então evaporadas in vacuo para produzir o produto desejado.

Método AB

[00409] LiHMDS (1 Mem THF, 445 uL, 0,445 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-clorobenzo[disoxazol-3-amina (50 mg, 0,297 mmol) em THF (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (0,445 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram reduzidos a aproximadamente 1 mL antes de DCM (3 mL) e água (3 mL) serem adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi passada através de um separador de fase, a porção orgânica foi então carregada em um cartucho de 1g de Si-amina (Biotage) e o cartucho foi lavado com MeOH (6 mL), o produto foi então eluído com uma solução de HCI (2 M, 1:1 metanol:1,4-dioxano 6 mL). As lavagens de HCI foram então evaporadas in vacuo para produzir o produto em bruto que foi carregado em sílica-gel e purificado por cromatografia em coluna de síilica-gel (Biotage Isolera, cartucho de SiO>, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para produzir o produto desejado. Método AC

[00410] LiHMDS (1 Mem THF, 445 uL, 0,445 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-clorobenzo[aisoxazo|-3-amina (50 mg, 0,297 mmol) em THF (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (0,445 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram reduzidos a aproximadamente 1 mL antes de DCM (3 mL) e água (3 mL) serem adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi passada através de um separador de fase, a porção orgânica foi então carregada em um cartucho de 1g de Si-amina (Biotage) e o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), o produto foi então eluído com uma solução metanólica de HCI (-1,25 M, 10 mL). As lavagens de HCI foram então evaporadas in vacuo para produzir o produto desejado. Método AD

[00411] Uma solução de 4-clorobenzo[alisoxazo|-3-amina (50 mg, 0,298 mmol) e o cloreto de sulfonil (2 eq., 0,595 mmol) em piridina (1,5 mL) foi irradiada no micro-ondas por 2 horas a 100ºC. Após o resfriamento, a mistura de reação foi carregada em sílica-gel e purificada usando cromatografia em coluna de sílica-gel (Biotage Isolera, cartucho de 24 g de SiO>2, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para produzir o produto desejado. Método AE

[00412] “Uma suspensão do cloreto de sulfonil (2 eq., 1,19 mmol) e 4- clorobenzo[alisoxazol-3-amina (100 mg, 0,593 mmol) em piridina (1,5 mL) foi irradiada no micro-ondas por 2 horas a 100ºC. Após o resfriamento, a mistura foi carregada em sílica-gel e purificada usando cromatografia em coluna de sílica-gel (Biotage Isolera, cartucho de 24 g de SiO> 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, 0-40% de MeOH em EtOAc) para produzir o produto desejado.

Método AF

[00413] “Uma suspensão do cloreto de sulfonil (2 eq., 1,19 mmol) e 4- clorobenzo[aisoxazo|-3-amina (100 mg, 0,593 mmol) em piridina (1 mL) foi irradiada no micro-ondas durante 1 hora a 80ºC. Após o resfriamento, a mistura foi carregada em sílica-gel e purificada usando cromatografia em coluna de sílica-gel (Biotage Isolera, cartucho de 24 g de SiO>, 0- 100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para produzir o produto desejado. Tabela À Dados , e e ia, ren N-(4- o Nº clorobenzo[dlisoxazo|- LOMSA: ú , 1 ES 3:1)-2- 6,588 — min, Método O H m/z 352,1 [M-|AB q e (metoximetil)benzenoss HF ulfonamida N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT 2 As NA [disoxazo|-3-i)-3- 6,374 — min, Método o AD (metoximetil) m/z —3531JAA [ benzenossulfonamida — |[M+H]* Cc 3,4-dicloro-N-(4- LCMS-A: RT clorobenzo[dlisoxazo|- |6,751 min, | Método oo ao 3-i))-2-metoxi mz —4090/AA cl benzenossulfonamida — |[M+H]* o N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT O, À [disoxazo|-3-i)-2- 6,745 min, | Método o ó O fenoxibenzeno m/z 401,1) AA o o sulfonamida [M+H]* Ox N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT o N fluoro-2-metoxibenzeno |m/z — 357,1JAA Cc! sulfonamida [M+H]*

N-(4-clorobenzo o ” 1:3:1)-2-meti LCMS-A: RT - isoxazol|-3-i1)-2-metil- 4 2) 6,200 — min, | Método NO PN 2H- NNW O N . m/z —364,1)AA / benzo[al[1,2,3]triazol-4- e! : IM+H]" sulfonamida o N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT 7 Ds N [Misoxazol-3- 6,346 min, | Método

N o. o N iNbenzo[cl[1,2,5]tiadiaz Im/z — 367,0/AA Cc! ol-4-sulfonamida [M+H]* n N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT AI, n% — lfolisoxazol-31)-2- 5,856 — min, Método ó SD hidroxibenzo[aloxazol- |m/z 364,0 [M-| AA " 6-sulfonamida HT O 4-(benziloxi)-N-(4- LCMS-A: RT O. clorobenzo[disoxazol- |6,764 min, | Método Os no 3- mz —4151/AA o a ibenzenossulfonamida |[M+H]* e

F F N-(4-clorobenzo F ” 3i)-2,5 LCMS-A: Hd isoxazol|-3-i1)-2,5- o 6,785 — min, Método o Nº bis(2,2,2- o & m/z —505,0/AA PN trifluoroetoxi)benzenoss F OH . [M+H]* F ulfonamida F cl N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT o NA dE 1 [Misoxazol|-3-i1)-2- 6,322 min, | Método nv SN RR oO H (oxazol-5- m/z —3761/AA = e i)benzenossulfonamida |[M+H]* o ' LCMS-A: dn o metil 2-(N-(4- . . o Nº . 6,484 — min, | Método 12 A ! clorobenzo[dlisoxazo|- PN m/z —367,1/AA o H 3-il)sulfamoil)benzoato [M+H]* cl

O, N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT 8 [dlisoxazol-3i1)-3-metir ||“ “O Métod , min, | Método 13 O, Nº 2-0x0-2,3-di- É A hidrob 16. |M/2 378,0 IM-|AR o N idrobenzo[d]oxazol-6- HF Cc sulfonamida N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT o. [dlisoxazo|-3-i)-3,4-di- " o NA 6,362 min, | Método 14 o É NA hidro-2H- ON o m/z 3811/AA benzol[b][1 4Jdioxepina- e IM+HJ* 7-sulfonamida LCMS-A: RT o Nº N-(4-clorobenzo . . ” | 6,212 min, | Método |S PN [disoxazol-3-i)benzo tes ON : mz 366,0/AA [atiazo|-4-sulfonamida Cc! [IM+H]* o N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT 16 Ds Nº [disoxazol-3-i)benzo — [6,973 min, | Método

N NS DN o N [c][1,2,5]oxadiazol-4- Im/z —351,0/AA cl sulfonamida [IM+H]* N(4- o. bi [ei | LCMS-A: RT clorobenzo[adisoxazo|- o No 6,781 min, | Método 7 DS Og x O 3-1)-4-(4- o H m/z 419,1/AA cr fluorofenoxi)benzenoss IM+H] 4H ulfonamida Ys N4- OZ LCMS-A: RT clorobenzo[dlisoxazo|- 6,410 min, | Método 18 o 3-i)-2-metil-5-(2- o N m/z 404,1JAA SU metiloxazol-5- PN [M+H]* o H ibenzenossulfonamida cl N= OZ N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT [disoxazo]|-3-i1)-5- , , 6,542 min, | Método 19 o Nº (isoxazo|-5-il)-2- 4 , mae 390,1/ AA PN metilbenzenossulfonami . O H IM+H] da Cl o) N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT o [disoxazol|-3-il)-2-metil- [6,493 min, | Método o Nº : E 1 5-(1H-pirazol-1- mz 389,1J) AA o AD i)benzenossulfonamida |[M+H]* cl SE N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT o o QD o nO [Misoxazol-3-il)-4- 6,317 — min, Método PEÃO (metilsulfonil)benzenoss |m/z 385,0 [M-| AA Cc ulfonamida HT N-(4-clorobenzo LCMS-A: À d XD isopropilbenzeno m/z 351,1J AA cl sulfonamida [M+H]* A N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT o. [dlisoxazol-3)-4- 6,763 — min, Método | Os É É 1 (trifluorometoxi)benzen |m/z 391,0 [M- AA º O ossulfonamida HT YV N-(4-clorobenzo LCMS-A: À 24 O po [disoxazo]-3-il)-4- 6,620 — min, Método ND isopropoxibenzeno m/z 367,1) AA Cc sulfonamida [M+H]" 4-(terc-butil)-N-(4- LCMS-A: RT AD 3- m/z 365,1) AA Cc iN)benzenossulfonamida |[M+H]* Cl 4-cloro-N-(4- LCMS-A: RT o | 3- m/z 3430,/AA cl i)benzenossulfonamida [345,0 [M+H]* N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT 27 Dr Nº [MNisoxazol-3-il)-4- 6,447 min, | Método o ND metilbenzenossulfonami |m/z 321,0 [M-|/ AC e! da Hr

G N-(4-clorobenzo LCMS-A: rn 2s Nº Q o NO [MNisoxazol-3-i)-4-(1H- [6,321 min, | Método Pd É ÃO pirazol-1- mz 375/1/AC fe i)benzenossulfonamida |[M+H]* F N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT -o 29 Ke N [MNisoxazol-3-i1)-2,6- 6,657 min, | Método E o " difluorobenzeno m/z 343,0 [M-| AC Cc! sulfonamida HT N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT -Oo.

O, h [disoxazo]|-3-i1)-2- 6,389 min, | Método E O N fluorobenzenossulfona |m/z 327,0) AC cl mida [M+H]* 3-cloro-N-(4-clorobenzo |LOCMS-A: RT -o 31 Ds 1 [dlisoxazol-3-i1)-4- 6,808 — min,| Método Ó N metilbenzenossulfonami | m/z 355,0, | AC e da 357,0 [M-H] Br. 4-bromo-N-(4- LCMS-A: RT -o 32 Os p clorobenzo[dlisoxazol- |7,440 min, | Método So o N 3-11)-2- (trifluorometoxi) | m/z 468,9, AC F F cl benzenossulfonamida 470,9 [M-H] NA£E LCMSA: Hd clorobenzo[disoxazo|- . o Nº 6,588 — min, Método 33 dE 1 3-i1)-2-metóxi-4,5- PN mz 3671/AC 0º H dimetilbenzenossulfona Cc [M+H]* mida E” N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT " O o Na [MNisoxazol-3-i1)-4- 6,487 min, | Método ÃO (difluorometoxi) m/z 373,0 [M-|AC o Y e benzenossulfonamida |HJ F N-(4-clorobenzo FR L2F ; , LCMS-A: RT ES [MNisoxazo|-3-i)-4- B . F o Nº 7,021 min; | Método Sl (pentafluoro-Nº- PN : m/z —435,0)AD O H sulfanil)benzeno ci , IM+HJ" sulfonamida

N-(4-clorobenzo ” 1303 LCMS-A: RT - isoxazol|-3-i1)-3- 36 O, nº tafluoroN. 7,219 — min;| Método > " entafluoro-NAº- FPF SON (penta m/z —435,0/AD Cc sulfanil)benzeno : IM+HY" sulfonamida N-(4-clorobenzo ; LCMS-A: RT [isoxazol|-3-i1)-5- . . o Nº . S 1 7,537 min; | Método 37 Da | isopropil-2-metóxi-4- Ss. mz —3951/AD o.

O N metilbenzenossulfonami NH [IM+H]" cl da N-(4-clorobenzo LCMS-A: RT o Nº 38 E A [Misoxazo]|-3-i1)-2- 6,695 min; | Método Ss.

Ro o à (difluorometoxi) mz —375,0/AD F & benzenossulfonamida — |[M+H]* LCMS-A: À N-(4-clorobenzo . o NA — | 6620 min 7 | [MNisoxazo]|-3-i1)-2,3-di- Método 39 o SN mz 367,0 to o N hidrobenzo[b][1,4] AD [M+H]* e! dioxina-5-sulfonamida o B5-(ferc-butil)-N-(4- LCMS-B: À 4o ER No clorobenzo[dlisoxazol- /3,876 min, | Método Ss. ó ÃO 3-i))-2-metoxi m/z —395,2JAD e benzenossulfonamida —|[M+H]* N-(4-clorobenzo ss ” 3-5 LCMS-A: RT - isoxazol|-3-i1)-5- É NA ; ; 6,684 — min, Método 41 PN isopropil-2- o H , mz 381,1) AD metoxibenzeno CI IM+HJ" sulfonamida N-(4-clorobenzo LCMS-B: RT PP CO, No [MNisoxazol-3-i1)-5,6,7,8- [3,859 min, m /| Método ó Rs tetra-hidronaftaleno-2- |z 363,1) AD e! sulfonamida [M+H]*

O N-(4- LCMS-B: = n 43 clorobenzo[dlisoxazol- |3,823 min, | Método O L no 3-i)-[1,1"-bifenil])-3- m/z 385,1|/AD o N sulfonamida [M+H]* Cc! N-(4-clorobenzo LCMS-B: RT º No [isoxazo|-3-i)-2,3-di- 13,785 min, | Método O) hidro-1H-indeno-5- mz 349,1) AE 4 a sulfonamida IM+HY BS-bromo-N-(4- O B LCMS-B: RT -o clorobenzo[dlisoxazo|- . EN ' 3,752 — min, Método 45 |Br PN 3-11)-2- o HR . m/z 417,0, AF metoxibenzenossulfona Cc 419,0 [M+HH]* mida Exemplos 46-71 (Tabela D): bo E o R Cl Método BA

[00414] Uma mistura de benzo[alisoxazol-3-amina e um cloreto de sulfonila em piridina (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração ou extração de DCM (2x1 mL) e purificado usando cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de EtOAc/benzina de petróleo 40-60ºC) ou HPLC preparativa direcionada à massa para dar o produto desejado. Consulte a Tabela B para obter os componentes da reação e as quantidades usadas, bem como as condições de purificação. Método BB

[00415] Uma mistura de benzo[disoxazol-3-amina e um cloreto de sulfonil em piridina (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 64 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração e uma porção do material em bruto (50 mg ou menos) foi purificada por HPLC preparativa direcionada à massa para dar o produto desejado. Consulte a Tabela B para os componentes da reação e as quantidades usadas. Método BC

[00416] Uma mistura de benzo[alisoxazol-3-amina e um cloreto de sulfonil em piridina (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração e uma porção do material em bruto (50 mg ou menos) foi purificada por HPLC preparativa direcionada à massa para dar o produto desejado. Consulte a Tabela B para os componentes da reação e as quantidades usadas. Tabela B Método/ Benzo [d] ITratamento// Produto Cloreto de benzenossulfonila isoxazol-3- , , Método de amina purificação a Massa! Mols Estrutura e nome (9) (mmol) Método BA/Filtração o % . ICromatograf| O 0,143] 0,602 |0,030| 0,23 |a de coluna 2,5-dimetoxibenzenossulfonil cloreto com gradiente de 0-45%

Método BA/Filtração eo ICromatografil 47 OS 0,150] 0,682 [0,031] 0,23 |a de coluna B ; (F com 2-metóxi-5-metibenzenossulfonil cloreto gradiente de 0-40% Método BA/Filtração q AE ICromatografi o 0,148| 0,563 [0,033] 0,25 |a de coluna Sli 90 Amotoninanzenasaton com gradiente de 0-40% Método BA/Filtração No E ICromatografil o 0,140] 0,561 [0,031] 0,23 |ade coluna Sisopropi-2-metoxibenzenossulfonil 4 com cloreto gradiente de 0-40% Método BA/Filtração “o 9 eo ICromatografil o 0,142) 0,535 |0,030| 0,22 |ade coluna | Metil 3-(clorossulfonil-4-metoxibenzeato — com gradiente de 0-100% Método BA/Filtração q E ICromatografi o 0,156] 0,611 [0,033] 0,24 |a de coluna 5-cloro-2-metóxi-t-metibenzenossulfoni — cloreto com gradiente de 0-100%

Método BA/DCM Neo extração/cro TAS Ee 0,036| 0,180 [0,028] 0,21 | matografia 3etibenzenossulfonil cloreto em coluna gradiente de 0-50% Método BA/DCM extração/cro LIS x 0,074] 0,360 [0,032] 0,24 | matografia 4-etibenzenossulfonil cloreto em coluna gradiente de 0-50% Método BA/Filtração E eo ICromatografil OS 0,148) 0,54 [0,034] 0,25 |ade coluna Pemetóniá-(MHpirazolt-l)enzenassulanil 1 com gradiente de 0-100% Método BA/Filtração DE ICromatografi ÃO 0,158) 0,58 [0,030] 0,22 |ade coluna S(scxazolS-1)-2metoxibenzenossulanil com gradiente de 0-100% Método BA/DCM eo extração/cro AC 0,063] 0,27 [0,030] 0,22 | matografia 2,5-dietibenzenossulfonil cloreto em coluna gradiente de 0-100%

Método BA/Filtração ICromatografil a de coluna com gradiente de 0-40%. Neo Acetona 57 AKI 0,170] 0,68 |0,027| 0,20 | mínima 2-etóxi-5-etilbenzenossulfonil cloreto triturada, o produto continha aprox. 10% de subproduto de ácido sulfônico Métod: Ao létodo Ss IBA/Filtração/| Cc o 0,101) 0,488 [0,029| 0,21 HPLC | direcionada 2-metoxibenzenossulfonil cloreto massa O, seo e 0,105] 0,466 [0,033| 0,25 | Método BB Cc 3-cloro-2-metilbenzenossulfonil cloreto de % eo cl Cl 0,171) 0,698 [0,032] 0,24 | Método BB Cc 2,3-Giclorobenzenossulfonil cloreto o eo

CI Cc 0,100] 0,640 [0,032] 0,24 | Método BB Cc 3 4-diclorobenzenossulfonil cloreto 1

% eo SK o 0,170] 0,694 |0,031| 0,23 | Método BB cr! Cl 2 A4-diclorobenzenossulfonil cloreto O, seo Cc O, 0,107] 0,454 |0,033| 0,25 | Método BC

Í S-etil-2-metoxibenzenossulfoni! cloreto e O, seo AS e 0,120] 0,553 |0,029| 0,22 | Método BC | 2,3-di-hidro-1H-indeno-S5-sulfonil cloreto e O, seo CO é 0,103] 0,447 |0,032| 0,24 | Método BC 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-sulfonil cloreto fe

O

S (e 0,111] 0,490 [0,030] 0,23 | Método BC Naftaleno-2-sulfonil cloreto AX ção o W * 67 10,1025/ 0,396 [0,033] 0,25 | Método BC 3-(5-metil-1,3 4-0xadiazol-2- i)benzenossulfonil cloreto %o

RW br 0,111] 0,432 [0,033] 0,25 | Método BB Br S-bromopiridina-2-sulfonil cloreto Método CA

[00417] Uma mistura de benzo [disoxazo|-3-amina e um cloreto de sulfonil em piridina (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas quando uma segunda porção de cloreto de benzenossulfonil foi adicionada e agitada por mais 64 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado por HPLC preparativa direcionado à massa (até 50 mg de material em bruto) ou por cromatografia em coluna de sílica-gel (0-40% de EtOAc/benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o produto desejado.

Consulte a Tabela C para obter os componentes da reação e as quantidades usadas, bem como as condições de purificação.

Tabela C Benzo[d] | Método Produt| Cloreto de benzenossulfonila (adicionado em 2 isoxazol-3- | Método de o porções) amina purificação Massa| Mols |Massa| Moils Estrutura e nome Porção (9) límmon| (9) |(mmol) % é eo 1º lo117| 0,463 Método O fl CA/HPLC 0,060 | 0,45 O direcionada 2º 0,103] 0,408 à 11,1"-bifenil)-4-sulfonil cloreto a massa 1º 0,092] 0,36 . o.

Método Vo Ss CA/cromato TO (O e 0,052| 0,39 grafia em 2º |0,088| 0,35 [1,1'-bifenil]-3-sulfonil cloreto de coluna zo Método S 1º |0,103| 0,398 e CA/cromato Fá 0,065| 0,48 grafia em 2º |0,101| 0,390 4ciclo-hexilbenzenossulfonil cloreto — ide coluna

Tabela D LCMS-B: RT 3,560 min; m/z 335,1 [M+H]*; *H RMN (400 N MHz, acetona-ds) 5 10,01 (br s, À 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,64 Ox (benzo[dalisoxazol LX 3 NO ' (ddd, J =8,3,7,0, 1,2 Hz, 1H), “o SE -3-11)-2,5- É ' 7,55 (dt, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), H dimetoxibenzeno- 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,17 (dd, J sulfonamida =9,1,2,9 Hz, 1H), 7,13 (d J= 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) LCMS-B: RT 3,585 min; m/z 319,1 [M+H]"; *H RMN (400 N- MHz, acetona-ds) 5 9,94 (brs, Ox o (benzo[dlisoxazol | 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,70 - Nº 47 LXs | -3-1)-2-metóxi-5- 17,65 (m, 1H), 7,63 (ddd, J =8,3,

SN 9 E O metil benzeno | 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = sulfonamida 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H ) LCMS-B: RT 3,806 min; m/z n 361,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 10,00 (br s, (benzo[disoxazol O. 1H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,91 o Nº -3-i1)-5-(terc- SAL (d, J =2,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 N butil)-2- H (m, 2H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), metoxibenzeno 7,38 (ddd, J =8,0,7,0, 0,9 Hz, sulfonamida 1H), 7,10 (d, J =8,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,26 (s, 9H)

LCMS-B: RT 3,744 min; m/z 347,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 9,97 (br s, n 1H), 8,12 - 8,08 (m, 1H), 7,75 ; (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J O (benzo[disoxazol o NA ne . |=8,4,7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (dt, E -3-il)-5-isopropil- QN . J=8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (ddd, H 2-metoxibenzeno J=8,5,2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,38 sulfonamida (ddd, J =8,0,7,0, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J =8,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 1,18 (d, J =6,9 Hz, 6H) LCMS-A: RT 6,024 min; m/z 363,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 10,24 (br s, metil 3-(N- 1H), 8,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (benzo[a] Ox 1 8,24 (dd, J =8,8, 2,2 Hz, 1H), 50 o Na isoxazo|-3- o L 1 ' | 8,09 (dt, J =8,1, 1,0 Hz, 1H), o EN il)sulfamoil/)-4- H . 7,66 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,2 Hz, metoxibenzoato 1H), 7,57 (dt, J = 8,5, 0,8 Hz, de metila 1H), 7,42 (ddd, JU =8,0,7,0, 0,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) LCMS-B: RT 3,738 min; m/z N- 353,1/355,1 [M+H]*; *H RMN Cc (benzo[disoxazol | (400 MHz, acetona-ds) 5 8,10 - 51 o Na -3-iI)-5-cloro-2- | 8,06 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 AO metóxi-4- (ddd, J =8,3,7,0, 1,2 Hz, 1H), oo H metilbenzeno 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,43 - 7,37 sulfonamida (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)

LCMS-B: RT 3,707 min; m/z 303,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,02 - 7,97 N- (m, 1H), 7,85 - 7,82 (m, 1H), 52 (benzo[disoxazol | 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,68 - 7,62 É No -B-i)-3- (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), ÍO etibenzeno — | 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,35 sulfonamida (m, 1H), 2,70 (q, J=7,6 Hz, 2H)", 1,19 (t J =7,6 Hz, 3H). *Parcialmente sobreposto ao pico da água LCMS-B: RT 3,690 min; m/z 303,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,03 - 7,98 N- (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 53 (benzo[disoxazol | 7,65 (ddd, J = 8,2,7,0, 1,1 Hz, e Nº -3-i)-4- 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,46 - o NO etilbenzeno 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, sulfonamida —| 1H), 2,71 (q, J=7,6 Hz, 2H)', 1,21 (t J =7,6 Hz, 3H). *Parcialmente sobreposto ao pico da água LCMS-B: RT 3,554 min; m/z 371,1 [MHH]"; *H RMN (400 N MHz, acetona-ds) 5 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 - 8,31 (m, 1H), (benzo[daisoxazol o , o 8,13 - 8,07 (m, 1H), 8,05 (dd, J 54 LX Tao | -3-)-2-metóxi-5- QN SA ; =9,0,2,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 Ç o N (1H-pirazol-1- (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), il)benzeno 7,40 (ddd, J =8,0,7,1,0,8 Hz, sulfonamida 1H), 7,33 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J =2,5, 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).

LCMS-B: RT 3,516 min; m/z N 372,1 [M+H]*; *H RMN (400 B MHz, acetona-ds) 5 8,46 (d, J = (benzo[dlisoxazol Ox 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d, y = 2,3 Hz, 55 o NO -3i1)-5-(isoxazo|- LX À 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 7,63 o a 5-11)-2- N (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,2 Hz, 1H), metoxibenzeno 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,43 - 7,36 sulfonamida (m, 2H), 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) LCMS-B: RT 3,801 min; m/z 331,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,01 - 7,97 N (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (benzo[dlisoxazol 56 JOG Fãs 3.1.2.5 (m, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), F 3-11)-2,5- O 7,40 - 7,34 (m, 2H), 3,10 (q, J = dietilbenzeno 7,5 Hz, 2H)*, 2,66 (q, J =7,5 sulfonamida Hz, 2H) *, 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,17 (t, J =7,6 Hz, 3H). *Parcialmente sobreposto ao pico da água LCMS-B: RT 3,763 min; m/z 347,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 9,78 (br s, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,74 N- (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,63 (ddad, J 57 [ND (benzo[dlisoxazol | =8,3,7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,56 - -O SIS 15 -3i)-2-etóxi-5- | 7,52 (m, 1H), 7,44 -7,41 (m, HºN o H etilbenzeno 1H), 7,38 (ddd, JU =8,0,7,1,0,8 sulfonamida Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1H ), 4,16 (q, J =7,0 Hz, 2H), 1,29 (t J=7,0 Hz, 3H), 1,16 (LJ = 7,6 Hz, 3H). NB aprox. 10% de impureza de ácido sulfônico

HPLC-MS: RT 5,11 min; m/z 305,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 10,35 - 9,70 N- (brs, 1H), 8,12- 8,08 (m, 1H), No. (benzo[daisoxazol | 7,90 - 7,86 (dd, Jy =7,9, 1,7 Hz, * O, ' -B-i)-2- 1H), 7,66 - 7,58 ( m, 2H), 7,56 - o DO metoxibenzeno 7,52 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (ddd, J sulfonamida =8,0,7,0, 0,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 3,90 - 3,87 (s, 3H).

HPLC-MS: RT 6,38 min; m/z 323,22/325,17 [M+H]"; "H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 11,10 - a N- 10,01 (br s, 1H), 8,15 - 8,10 (dd, (benzo[disoxazo! | J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 8,02 - 7,97 CG Nº -3-i1)-3-cloro-2- (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), O metilbenzenossulf| 7,68 -7,62 (ddd, J=8,3,7,0, onamida 1,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,41 -7,37 (ddd, J =8,0, 7,0, 0,9 Hz, 1H), 2,77 -2,74 (s, 3H) HPLC-MS: RT 6,27 min; m/z 343,13/345,15/347,10 [M+H]';'H RMN (400 MHz, e N- acetona-ds) 5 8,25 - 8,22 (dd, J c (benzo[alisoxazo! | = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 Cx o NA -3-i1)-2,3- (m, 1H), 7,93 - 7,90 (dd, J=8,1, O diclorobenzenoss | 1,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (ddd, J ulfonamida =8,3,7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (ddd, J =8,0, 7,0, 0,9 Hz, 1H)

HPLC-MS: rt 6,62 min; m/z 343,13/345,15/3847,10 R [M+H]';'H RMN (400 MHz, Cc B acetona-ds) 5 8,19 — 8,17 (d J= c1 (benzo[dlisoxazol o 2,1 Hz, 1H), 7,99 — 7,94 (m, e N -3-11)-3,4- E 2H), 7,85 — 7,82 (d, J =8,5 Hz, ó N diclorobenzenoss 1H), 7,70 — 7,65 (ddd, J =8,2, ulfonamida 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,62 — 7,58 (m, 1H), 7,43 —7,37 (ddd, J=8,0, 7,0, 0,9 Hz, 1H) HPLC-MS: RT 6,42 min; m/z 343,13/345,15/347,16 N- [M+H]';'H RMN (400 MHz, Cr o (benzo[disoxazol | acetona-ds) 5 8,26 - 8,22 (d, J = 62 O, À O -3-1-2,4- — [8,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 1H),

PN cio H diclorobenzenoss | 7,75 - 7,72 (d, J=2,0 Hz, 1H), ulfonamida 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (ddd, J = 8,0, 7,0, 0,9 Hz, 1H) HPLC-MS: RT 5,39 min; m/z 333,2 [M+H]';'H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 10,19 - 9,73 (br s, 1H), 8,13 - 8,08 (ddd, J = N 8,1, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 : (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (benzo[daisoxazol ox : (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 63 LX 3 Na -3-i1)-5-etil-2- EA . 7,56 - 7,52 (ddd, J = 8,5, 0,8, do metoxi H 0,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (dd, J= benzenossulfona 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 mida (ddd, J =8,0,7,0, 0,9 Hz, 1H), 7,13 -7,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,82 (s, 3H), 2,65 - 2,56 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,18 - 1,12 (t J=7,6 Hz, 3H)

HPLC-MS: RT 5,45 min; m/z 315,2 [M+H]*;'H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 10,80 - 9,43 n (br s, 1H), 8,04 - 7,99 (ddd, J = ' 8,1, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (benzo[disoxazol -o 1 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), en -3-iI)-2,3-di-hidro- PN , 7,68 - 7,62 (ddd, J =8,3,7,0, ó N 1H-indeno-5- 1,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (ddd, J sulfonamida =8,5, 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 2,97 - 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,12 - 2,05 (dd, J = 15,0, 7,6 Hz, 2H). HPLC-MS: RT 5,57 min; m/z 329,5 [M+H]*;'H RMN (400 N MHz, acetona-ds) 5 10,44 - 9,90 À (br s, 1H), 8,03 - 7,98 (ddd, J = (benzo[alisoxazol , 8,1, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 65 CO o No -31)-5,6,7,8- E (m, 3H), 7,60 - 7,55 (ddd, J = ó N tetra- . 8,5, 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,36 hidronaftaleno-2- (ddd, J = 8,0, 7,0, 0,9 Hz, 1H), sulfonamida 7,25 - 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 2,81 - 2,76 (m, 4H), 1,83 - 1,73 (m, 4H). HPLC-MS: RT 5,46 min; m/z 325,1 [M+H]*;'H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 11,03 - 9,58 N- (brs, 1H), 8,66 - 8,62 (m, 1H), PN |(benzoldlisoxazol|8,15-8,11 (m, 1H), 8,11 -8,08 O 3-i)naftaleno-2- | (d, J =8,9 Hz, 1H), 8,04 - 7,98 sulfonamida (m, 3H), 7,73 - 7,60 (m, 3H), 7,56 - 7,52 (ddd, J =8,5, 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (ddd, J =8,0,7,0, 0,9 Hz, 1H).

HPLC-MS: rt 5,00 min; m/z 357,7 [M+H]*;'H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,62 — 8,61 (dd, J = 1,6, 1,6 Hz, 1H), 8,29 — Yz N- 8,26 (ddd, J =7,8, 1,4, 1,4 Hz, O. 2N (benzo[dalisoxazol | 1H), 8,23 — 8,19 (ddd, J =8,0, 67 -3-i1)-3-(5-metil- 1,8, 1,1 Hz, 1H), 7,99 — 7,96 ú o Nº 1,3,4-oxadiazol-2-| (ddd, J = 8,1, 0,9, 0,9 Hz, 1H), ÃO iibenzeno — | 7,85 7,80 (dd, J=7,9,7,9 Hz, ºH sulfonamida — | 1H), 7,67 — 7,63 (ddd, J =8,3, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,58 — 7,55 (m, 1H), 7,41 — 7,36 (ddd, JU =7,9, 7,0, 0,8 Hz, 1H), 2,63 — 2,60 (s, 3H). LCMS-B: RT 3,583 min; m/z 354/356 [M+H]';'H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 11,19 - 10,23 (br s, 1H), 8,81 - 8,78 (dd, N- J=2,3,0,7 Hz, 1H), 8,38 - 8,34 BN ZA N (benzo[alisoxazol | (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 8,15 - Os ss -3-i)-5- 8,10 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), o TO bromopiridina-2- | 8,06 - 8,01 (ddd, J=8,1,1,0, sulfonamida 1,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (ddd, J =8,3,7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,56 (ddd, J =8,5, 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (ddd, JU =8,0, 7,0, 0,9 Hz, 1H). HPLC-MS: rt 6,62 min; m/z 351,19 [M+H]*;'H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,11 — 8,06 Nº (m, 2H), 8,04 — 8,00 (m, 1H), (benzo[dlisoxazol O o NA 1 ne 7,90 7,85 (m, 2H), 7,76 - 7,68 SA -3-iI)-[1,1'"-bifenil]- o O 4-sultonantida (m, 2H), 7,66 (ddd, J =8,3,7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,53 — 7,47 (m, 2H), 7,46 — 7,37 (m, 2H)

LCMS-B: RT 3,754 min; m/z 351,1 [MHH]';'H RMN (400 O N MHz, acetona-ds) 5 8,29 - 8,26 . (m, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7O (benzo[dlisoxazol 7,97 (dddd, J = 9,0, 7,8, 1,8, 0,9 O o No -3-iI)-[1,1"-bifenil]- E : Hz, 2H), 7,72 - 7,63 (m, 4H), EN 3-sulfonamida H 7,58 (dt, J =8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H) LCMS-B: RT 3,999 min; m/z 357,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,02 - 7,98 N- (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), (benzo[disoxazol | 7,65 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,2 Hz, 71 ? No -3-i1)-4-ciclo-hexil | 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,47 - FO benzenossulfona |7,43 (m, 2H), 7,38 (ddd, J=8,0, mida 7,0, 0,9 Hz, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 1,85 - 1,78 (m, 4H), 1,76 - 1,69 (m, 1H), 1,50 - 1,34 (m, 4H), 1,32 - 1,24 (m, 1H). Exemplos 72-88 (Tabela E): N-o NO N-o / o o SA HaN + VW ———— RR) o À Do o Método EA

[00418] —“NaH(60% em óleo mineral, 49 mg, 1,22 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metoxibenzo[aisoxazol-3-amina (50 mg, 0,305 mmol) em THF (3,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (1 eq., 0,305 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas. Os voláteis foram reduzidos a aproximadamente 1 mL antes de DCM (3 mL) e água (3 mL) serem adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi passada através de um separador de fase, a porção orgânica foi então carregada em um cartucho de 1g de Si-amina (Biotage) e o cartucho foi lavado com MeOH (6 mL), o produto foi então eluído com uma solução de HCl (1,25 M em metanol, 6 mL). As lavagens de HCl foram evaporadas in vacuo para produzir o produto desejado. Método EB

[00419] “NaH(60% em óleo mineral, 61 mg, 1,52 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metoxibenzo[alisoxazol-3-amina (50 mg, 0,305 mmol) em DMF (3,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (1 eq., 0,305 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas. A mistura resultante foi carregada em sílica-gel e purificada por cromatografia em coluna (0-100% de benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, 0-60% de MeOH em EtOAc) para produzir o produto desejado. Método EC

[00420] NaH (60% em óleo mineral, 22 mg, 0,914 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metoxibenzo[aisoxazo|-3-amina (50 mg, 0,305 mmol) em DMF (5 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (1 eq., 0,805 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas. A mistura resultante foi extinta com água (3 mL), agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, em seguida, carregada em sílica-gel e purificada por cromatografia em coluna (0-100% de benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, 0-60% de MeOH em EtOAc) para produzir o produto desejado. Método ED

[00421] —“ NaH(60% em óleo mineral, 5 ou 10 eq.) foi adicionado a uma solução de 4-metoxibenzo[aisoxazo|-3-amina (100 mg, 0,609 mmol) em THF (5,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (1 eq., 0,609 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas. A mistura resultante foi carregada em sílica- gel e purificada por cromatografia em coluna (0-100% de benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, 0-60% de MeOH em EtOAc) para produzir o produto desejado. Método EF.

[00422] NaH (60% em óleo mineral, 122 mg, 3.05 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metoxibenzo[aisoxazol-3-amina (100 mg, 0,609 mmol) em THF (5,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (1 eq., 0,609 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas. A mistura resultante foi carregada em sílica-gel e purificada por cromatografia em coluna (0- 100% de benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, 0-60% de MeOH em EtOAc) e o sólido isolado foi sonicado em MeOH (1 mL) e coletado por filtração para produzir o produto desejado. Método EG

[00423] NaH (60% em óleo mineral, 122 mg, 3.05 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metoxibenzo[disoxazol-3-amina (100 mg, 0,609 mmol) em THF (5,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. O cloreto de sulfonil (1 eq., 0,609 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram reduzidos a aproximadamente 1 mL antes de DCM (3 mL) e água (3 mL) serem adicionados e agitada durante 10 minutos. A mistura foi passada através de um separador de fase, a porção orgânica foi então carregada em um cartucho de 1g de Si-amina (Biotage) e o cartucho foi lavado com MeOH (6 mL), o produto foi então eluído com uma solução de HCI (2 M, 1:1 metano!:1,4-dioxano, 6 mL). As lavagens de HCI foram então evaporadas in vacuo para produzir o produto desejado. Método EH

[00424] Uma suspensão de 4-metoxibenzo[alisoxazol-3-amina (48 mg, 0,29 mmol) e NaH (60% em óleo mineral, 0,117 mg, 2,93 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ser resfriada a -78ºC. A esta mistura resfrada foi adicionado cloreto de sulfonil (1,5 eq., 0,439 mmol) e a mistura foi agitada a -78ºC durante 1 hora, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi carregada em sílica-gel e purificada por cromatografia em coluna (Biotage Isolera, cartuchode 249 de SiO2, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, 0-40% de MeOH em EtOAc) para dar um sólido que foi suspenso em éter dietílico (25 mL) e sonicado durante 5 minutos. O sólido foi coletado por filtração e seco ao ar para dar o produto desejado. Método E!

[00425] “Uma mistura de 4-metoxibenzo[aisoxazol-3-amina (0,035 g, 0,21 mmol) e um cloreto de sulfonil (1,05 eq., 0,22 mmol) em piridina (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. Extração com DCM (2 x 1 mL) e purificação usando cromatografia em coluna de sílica-gel (0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) deu o produto desejado. Método EJ

[00426] A uma solução de 4-metoxibenzo[aisoxazol-3-amina (1 eq.) em THF (3 mL) foi adicionado LIHMDS (1 M em THF, 1,5 eq.). Após 10 minutos de agitação, o cloreto de sulfonil (1,5 eq.) foi adicionado e a reação foi deixada a agitar durante 17 horas, aberta ao ar. O THF foi removido in vacuo, em seguida DCM (3 mL) e água (3 mL) foram adicionados e agitados durante 10 minutos. Após a separação das camadas, a porção orgânica foi carregada em um cartucho de 1 g de Si- amina (Biotage). O cartucho foi lavado com MeOH (6 mL), depois removido com HCI 1,25 M em MeOH (6 mL). As lavagens de HCI foram então evaporadas in vacuo para produzir o produto desejado. Tabela E

Estrutura e rendimento (quando Dados analíticos Método aplicável) LCMS-A: RT 6,474 min, m/z [363,1 [M+H]"; *H RMN (400 2-metóxi-N- (a MHz, DMSO-ds) 5 9,51 - 9,42 (s, 1H), 7,61 -7,51 (t J Ox metoxibenzo|[ o No a =8,2 Hz, 1H), 7,19 -7,10

P 72 PN , | (dyJ=84 Hz, 1H), 6,90- | Método o H isoxazol-3-il)- S 46 6,87 (s, 1H), 6,87 - 6,82 (d, | EA " J=8,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,74 15 mg, 13% dimetilbenze ) (s, 1H), 3,99 - 3,93 (s, 3H), no 3,84 - 3,78 (s, 3H), 2,58 - sulfonamida 2,54 (s, 3H), 2,31 - 2,25 (s, 3H). LCMS-A: rt 6,469 min, m/z =370,1 [M+H]'; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = N(4-metoxi | 8,94 (d, J=2,1 Hz, 1H), í SN o À " benzo[alisox | 8,37 (dd, JU =7,3, 1,3 Hz, Ss NEN 73 o P azol 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J | Método o JÁ -3-i1)-3-metil | =8,0 Hz, 1H), 7,76 (t, J =7,8 EB mg, 8% quinolina-8- | Hz, 1H), 7,50 (t, J =8,2 Hz, sulfonamida 1H), 7,10 (d, JU =8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J =8,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).

LCMS-A: rt 6,461 min, m/z 386,1 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 9,08 5-metóxi-N- (dd, J=4,3, 1,7 Hz, 1H), SN H (+ = í % Non 8,62 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, S Yo |metoxibenzo[ , 74 % a 1H), 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), | Método o: o / 7,67 (dd, J=8,5 Hz, 4,3, EC ! isoxazorSi) | 115 749 (t J=8,2 Hz, 1H) , 7,49 (t, J=8,2 Hz, 1H), mg, 29% quinolina-8- 7,22 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 sulfonamida (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) LCMS-A: rt 6,253 min, m/z 386,1 [M+H]*; *H RMN (400 4-metóxi-N- | MHz, DMSO-ds) 5 = 8,93 x Ê vn e N A (4- (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,52 — 75 o o P metoxibenzo[ | 8,37 (m, 2H), 7,75 (t, J=7,8 | Método o já dlisoxazol-3- | Hz, 1H), 7,50 (t, J=8,3 Hz, EC 29 mg, 24% iNquinolina-8-| 1H), 7,22 (d, J=5,3 Hz, 1H), sulfonamida |7,10 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) LCMS-A: RT 6,188 min, m/z = 365,1 [M+H]"; *H RMN | 2,4-dimetóxi- | (400 MHz, DMSO-ds) 5 = . o. Método o N-(4- — |9,76(s, 1H), 7,80 - 7,73 (m,

PN ED 76 PN L metoxibenzo | 1H), 7,55 (t, J =8,2 Hz, 1H), O º H . 10 eq. > ” [disoxazo|l-3-| 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), NaH El À i) benzeno | 6,84 (d,J=8,0 Hz, 1H), d usado 59 mg, 26% sulfonamida | 6,73 - 6,62 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H)

N-(4-metoxi o Nº benzo[dlisox

E 7 O) azol-3-il)-7- |LCMS-A: RT 6,419 min, m/z| Método

N 2? meti =370,2 [MHH]" EF 68 mg, 30% quinolina-8- sulfonamida N-(4-metoxi Métod létodo | > 2 N N benzo[dlisox ED Ss xe 78 > P | azol-3-0)-6- [LCMS-A: RT 6,332 min, m/z 6 o eq. / meti =370,1 [MHH]" 9 inolina-8 NaH uinolina-8- 4 mg, 2% q usado sulfonamida N-(4-metoxi Método É No Now ) benzoldlisox ED

SE S o P | azol-3-i)4- |LCMS-A: RT 6,325 min, m/z 79 o 5eqg 7 metil =370,1 [MHH]" inolina-8 NaH uinolina-8- mg, 7% q usado sulfonamida N-(4-metoxi b [ei Método enzo[alisox (NO ED % fo azol-3-i1)-2- |LCMS-A: RT 6,349 min, m/z 5 eq. rs meti =370,1 [MHH]" 9 ia; NaH 50 mg, 22% guinoiina-&- usado mg, 9 . sulfonamida N-(4-metoxi o NA benzo[dlisox 81 ÍA) azol-3- — [LCMS-A: RT 6,225 min, m/z| Método o ibenzofuran = 345,1 [M+H]* EG À 7 38 18% ma, 18% sulfonamida N-(4-metoxi o o H seo No benzo[adisox . 82 O LCMS-A: RT 6,282 min, m/z| Método o azol-3- já . =361,1 [M+H]* EG iNcromano-8- 44 mg, 20% sulfonamida

LCMS-A: RT 6,198 min; m/z = 356,2 [M+H]'; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 9,08 (dd, J =4,3, 1,7 Hz, % N(4-metoxi | 1H), 8,57 (dd, J =8,4, 1,6 No H d “se No | benzoldlisox | Hz, 1H), 8,46 (dd, J =7,4, 83 O Método Po azol-3- 1,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J =8,0 EM iNquinolina-8-| Hz, 1H), 7,81 (t, J =7,8 Hz, mg, 9% sulfonamida | 1H), 7,73 (dd, J =8,3,4,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J =8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J =8,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) LCMS-A: RT 6,955 min; m/z 359,1 [M+H]*; *H RMN (400 N-(4-metoxi | MHz, acetona-ds) 5 7,81 - benzo[dlisox | 7,76 (m, 2H), 7,55 - 7,49 CO.

EN azol-3-i)- | (m, 1H), 7,23(d,J=7,7H2] PN Método O H 5,6,7,8-tetra- | 1H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, E o hidronaftalen | 1H), 6,79 (d, J =8,0 Hz, 9 mg, 12% o-2- 1H), 3,96 (s, 3H), 1,81-1,77 sulfonamida (m, 4H). NB: solvente obscurecendo 2xCH, alifático 2,4,6- | trimetóxi-N- o x -o (4-metoxi . e — — |LCMS-A: RT 6,095 min; m/z| Método 85 PN benzo[disox oo N 395,1 [M+H]* EJ > o azol-3- À i)benzeno sulfonamida

2,6-dimetóxi- Ox o N-(4-metoxi Ks benzo[dlisox |LCMS-A: RT 5,991 min; m/z| Método Ss o ó R azol-3- 365,1 [M+H]* EJ fe V ibenzeno sulfonamida 2-metóxi-N- (4 metoxibenzo[ O . o Nº dlisoxazol-3- . . F. dl LCMS-B: RT 3,379 min; m/z| Método 87 | -F PN i)-5- F O H 403,0 [M+H]* EJ 4 (trifluorometil ) benzenossulf onamida N-(4-metoxi o No benzo[dlisox 88 SN q azol-3-i1)-2- |LCMS-B: RT 3,344 min, m/z| Método o H (metoximetil) 349,1 [M+H]* EJ ' q benzenossulf onamida Exemplos 89-147 (Tabela F) Método FA LiHMDS Rox o RINHy + R$0,0 >" SR o H

[00427] Auma solução da amina (0,5 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (10 mL) a -78ºC sob N> foi adicionado LIHMDS (solução 1 M em THF, 3 eq.) gota a gota e a mistura foi agitada a - 78ºC durante 30 min. Uma solução do cloreto de sulfonil (1,5 eq.) em THF anidro (2,0 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SOa. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna ou TLC prep. para dar o composto do título. As variações das condições acima foram anotadas na Tabela F. Método FB RINH, + R2SOCI ———— Rá a, 100 ºC o N

[00428] A uma solução da amina (0,3 mmol, 1,0 eq.) em piridina (5 mL) sob N, foi adicionado o cloreto de sulfonil (2,0 eq.) e a mistura foi aquecida a 100ºC durante a noite. A reação foi extinta com HCl aq. 1 M, em seguida foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, Na2SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna ou TLC prep. para dar o composto do título. As variações das condições acima foram anotadas na Tabela F. Método FC i o RINHz + R280CI BE Fa

[00429] A uma solução da amina (0,5 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (10 mL) a -20ºC sob N, foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 1,5 eq.) gota a gota e a mistura foi agitada a -20ºC por 1h. Uma solução do cloreto de sulfonil (1,5 eq.) em THF anidro (2,0 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO;, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep (DCM/MeOH = 20/1) para dar o composto do título. Método FD

KHMDS Rox? RINHy + R$0,0 >" SR o H

[00430] A uma solução da amina (0,5 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (10 mL) a -78ºC sob N,> foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, equivalentes especificados na Tabela F) gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC ou 0ºC por 30 min a 1 h (especificado na Tabela F). Uma solução do cloreto de sulfonila (equivalentes especificados na Tabela F) em THF anidro (2,0 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna ou TLC prep. para dar o composto do título. Tabela F Intermediári | Nome e estrutura os (se 3 o aplicável) | = LCMS-C: R:2,18 x, min, m/z 442,9 Oo No 2,6- Ô SA [M+H]*; *H RMN H dimetoxibenz 4 eg. o (400 MHz, | q Br enossulfonil LiHMDS DMSO-ds) 5 9,80 toreto 1111 d F(6-| -4- cloreto usado. N(6-Bromo-4 (s, 1H), 7,54-7,48 6B 4 | FA | preo nc -Bromo-4- rep. metoxibenzo[aisoxazo|l (m, 2H), 7,05 (s, Pp. -311)-2,6- metoxibenzo (DCM/MeO ' 1H), 6,78 (d J = (en | H=100/1) il ISoXxazo|- = dimetoxibenzenossulfo 8,4 Hz, 2H), 3,92 3-amina 122 -amina namida (s, 3H), 3.76 (s, 6H).

LCMS-C: R: 1,97 min, m/z 304,9 [M+H]';'H RMN ao no (400 MHz, Agitado 2 h SN CDCI3) 5 8,21 (d, antes de O DO J=7,2 Hz, 2H), adicionar À 7,82 (s, 1H), 7,61 cloreto de N-(4- — 7,54 (m, 3H), FA sulfonila.

Metoxibenzo[alisoxazol| 7,43 (tJ=8,0 Prep.

TLC 3) Hz, 1H), 7,02 (d, (DCM/MeO benzenossulfonamida | y=8,0 Hz, 1H), H=100/1) 6,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). LCMS-C: R:2,33 5 eq. min, m/z 485,0 LiHMDS [M+H]';'H RMN 3,5- usado, , va (400 MHz, Dimetóxi- agitado 2h O DE CDC) 5 8,26 (s, | [1,1"-bifenil]- antes de so À 1H), 7,52(d, J= | 4-sulfonil adicionar 91 3,5-Dimetóxi-N-(4- 6,8 Hz, 2H), 7,46 | cloreto 1116 FA cloreto de metóxi-6- — 7,42 (m, 3H), | 4-Metóxi-6- sulfonila. (metoximetil)benzo[ais | 6,98 (s, 1H), 6,73 | (metoximetil) Cromatogr oxazol-3-i1)-[1,1"- (s, 2H), 6,65 (s, | benzo[dlisox afia em bifenil])-4-sulfonamida | 1H), 4,51 (s, 2H), azol-3-amina coluna 4,04 (s, 3H), 3,94 9 (Éter (s, 6H), 3,41 (s, Pet /EtOAc 3H). =21)

LCMS-C: R:2,19 min, m/z 457,0 [M+H]';'H RMN 8eq. (400 MHz, , 2,6- LiHMDS “o oo NA DMSO-ds) 5 9,64 | | . e A Faial dimetoxibenz usado, CÊ (6. 1H) 9,62 (s, ' | o enossulfonil agitado 1 h t 1H), 7,53 (t, J= 92 | N(6-(3-hidroxifenil)-4- | g 8 7, 1H), 7,35] 9 Mm antes de metoxibenzo[disoxazol (s, 1H), 7,30 (t, J 3-(3-Amino- | FA | adicionar 3)-2,6. 4- cloreto de 311)-2,6- =8,0 Hz, 1H), dimetoxibenzenossulfo | 7 19 (dJ=7,6 metoxibenzo sulfonila. isoxazo!- Prep.

TLC namida Hz, 1H), 7,128, | É P 6-ifenol 19 (DCM/MeO 1H), 7,01 (s, 1H), H=30/1) 6,85 — 6,78 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,79 (s, 6H). LCMS-C: R: 1,94 min, m/z 423,0 [M+H]';'H RMN (400 MHz, 2,6- x oo DMSO-ds) 5 9,56 |dimetoxibenz Agitado 2 h O No Õ * < (s, 1H), 7,51 (t, J | enossulfonil antes de 7 o x =84 Hz, 1H), | cloreto 1111 adicionar 93 2,6-Dimetóxi-N-(4- 7,08 (s, 1H), 6,80 | 4-Metóxi-6- FA cloreto de metóxi-6-(1- (d, J=84 Hz, (1- | sulfonila. metoxietil)benzo[alisox 2H), 6,78 (s, 1H), | metoxietil)e Prep.

TLC azol-3 4,45 (q, J=6,4 | nzo[disoxaz (DCM/MeO ibenzenossulfonamida Hz, 1H), 392 (s, | ol-3-amina H=75/1) 3H), 3,78 (s, 6H), ns 3,17 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,4 Hz, 3H).

LCMS-C: R:2,31 min, m/z 393,0 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,57 (s, 1H), 7,57 (t J . “o Nº Agitado 3 h Ox 2º =8,0 Hz, 1H), SN antes de H 7,46 (d, J=8,8 ' ' o o 3-Etil-2,6- adicionar Í Y Hz, 1H),7,16(d, | : 94 dimetoxibenz cloreto de J=8,8 Hz, 1H), | FA 3-etil-2,6-dimetóxi-N-(4- enossulfonil sulfonila. 693 (8, /=88 loreto 1106 Prep.

TLC toxib: | cloreto rep. metoxibenzo[disoxazo! Hz, 1H), 6,85 (d, Pp. 3 (DCM/MeO J=8,0 Hz, 1H), i)benzenossulfonamida 3,92 (s, 3H), 3,78 H=75/1) (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,15 (t J=7,2 Hz, 3H). 3,3 eq.

LCMS-C: R:2,34 LiHMDS min, m/z 441,0 usado, [M+H]*;'H RMN agitado a - o (400 MHz, 70ºC por 3 x ” o EO DMSO-d) 59,80) h antes de bj ,5- tt (s, 1H), 7,79 (d, J adicionar ' Dimetóxi- 95 . =6,8 Hz, 2H), 1,8eq. 3,5-Dimetóxi-N-(4- [1,1'-bifenil]- | FA ' 7,58-7,44 (m, cloreto de metoxibenzo[aisoxazol 4-sulfonil ; o 4H),7,17 (d J= sulfonila. -3-i)-[1,1"-bifenil)-4- cloreto 1116 . 8,0 Hz, 1H), 6,99 Purificação sulfonamida (s, 2H), 6,87 (d, J : =7,6 Hz, 1H), Precipitado 3,95 (s, 3H), 3,88 de DCM (s, 6H). com Éter Pet.

LCMS-C: R:2,42 min, m/z 441,0 [M+H]';'H RMN 2eq. (400 MHz, , q o LiHMDS o oo DMSO-ds) 5 9,84 Sa usado e (OX N (s, 1H), 7,59-7,54 ' o o 2,4- agitado 3 h Í MN (m, 2H), 7,48- : ; Dimetóxi- antes de O 7,42 (m, 4H), oo ; 7,39-7,35( [1,1'-bifenil]- | FA | adicionar

2.4-Dimetóxi-N-(4- 1H, 718(dJ= 3-sulfonil cloreto de metoxibenzo[dlisoxazo!| 1H), 7,18 (d, J = cloreto 1114 sulfonila. -3-iI)-(1,17-bifeni-3- | 8.0 Hz, 1H), 7,07 Prep. TLC sulfonamida (d J=8,8 Hz, (DCM/MeO 1H), 6,87 (d, J = H=50/1) 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,34 (s, 3H). LCMS-D: R:2,38 2eq. min, m/z 393,1 26 LiHMDS ao No [M+H];/H RMN | 2 usado, "É dimetoxibenz , H (400 MHz, agitado 2,5 o O enossulfonil | DMSO-ds) 5 11,3 h antes de cloreto 1111 97 2,6-Dimetóxi-N-(6- (s, 1H), 7,81 (s, adicionar 3 is 6-(Metoxi FA (metoximetil)-5- 1H), 7,48-7,45 ti)-5. q. cloreto meti! )-o- metilbenzo[aisoxazol- | (m, 2H), 6,75- de metilbenzo[d 3- 6,73 (m, 2H), sulfonila. . lisoxazol-3- se ibenzenossulfonamida | 4,51 (s, 2H), 3,73 Purificado amina 4 (s, 6H), 3,35 (s, por prep- 3H), 2,31 (s, 3H). HPLC

LCMS-D: R: 1,79 min, m/z 385,8 [M+H]';'H RMN (400 MHz, , LiHMDS DMSO-ds) 5 10,6 adicionado (s, 1H), 8,98 (dd, a-60ºCe SS J=4,4,1,6 Hz, | NO No agitado a SN 1H), 8,46 (dd, J = oc o 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7- 1 o o durante 1 h | 8,31 (d, J=5,6 | Metoxiquinoli su | FA | antesde 7-Metóxi-N-(4- Hz, 1H), 7,55 (dd, | na-8-sulfonil À P adicionar metoxibenzo[alisoxazol| y=8,0,4,0Hz, | cloreto 1107 PA cloreto de -3-il)quinolina-8- 1H), 7,52 (d J= : sulfonila. sulfonamida 6,0 Hz, 1H), 7,50 Prep.

TLC (t J=8,0 Hz, (DCM/MeO 1H), 7,08 (d J = H=20/1) 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). LCMS-D: R:2,91 Q. min, m/2 427,1 o 1,1 eq. [M+H]';H RMN LiHMDS e o No (400 MHz, EA . 1,05 eq. oo DMSO-ds) 5 7,79 | 2-Metóxi-5- N . cloreto de o (d, J=8,8 Hz, | fenoxibenze À o FA | sulfonila 2-Metóxi-N-(4- 2H), 7,56 (t, J= | nossulfonil usado. metoxibenzo[alisoxazo! 8,4 Hz, 1H), 7,15-| cloreto 1100 Produto 3-i)-5- 6,99 (m, 7H), não ; 6,82 (d, J=8,0 fenoxibenzenossulfona purificado mida Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).

LiHMDS adicionado LCMS-D: R:2,61 a-60ºCe min, m/z 419,0 2,6- o B . agitado a mo o, N [IM+H]*;'H RMN |dimetoxibenz Lo ) oc "N (400 MHz, enossulfonil durante 1 h q OCF; metanol-da) 5 | cloreto 1111 100 antes de 2,6-Dimetóxi-N-(5- | 8,01 (d, J=0,8 > FA | adicionar (trifluorometoxi)benzo[a| Hz, 1H),7,59- | (Trifluoromet cloreto de lisoxazo!-3- 7,42 (m, 3H), | oxi)benzo(adi sulfonila ibenzenossulfonamida | 6,71 (d, J=8,8 | soxazol-3- Prep.

TLC Hz, 2H), 3,82 (s, | amina 163 L. (Éter 6H). Pet /EtOAc =5/1) LCMS-D: R: 2,64 min, m/z 433,1 x, | M+HJ';'H RMN o ENA [MAI Adicionado SN (400 MHz, H Ú . 2eq. o o DMSO-ds) 5 10,5 | 2,6-Dimetoxi . | À . LiHMDS a 101 CFa (s, 1H), 7,92 (d, J| -3-(trifluoro 0º 2,6-Dimetóxi-N-(4- =8,8 Hz, 1H), |metil)benzen| FA | Prep.

TLC metoxibenzo[alisoxazol| 7,59 (t, J=8,0 | ossulfonil - 1 (Eter -3-11)-3- Hz, 1H), 7,20- | cloreto 1102 o ; Pet/EtOAc (trifluorometil)benzenos| 7,14 (m, 2H), sulfonamida 6,85 (d, J= 8,4 71) Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,85 (s, 3H).

LCMS-D: R:2,42 min, m/z 415,9 2,6- [M+H]'; HRMN | , No o nO dimetoxibenz 1,5eq.

Ro À (400 MHz, , : Cx as. o. enossulfonil LiHMDS ”. () [DMSO-ds) 511,5 102 (s, 1H), 8,32 ( cloreto 1111 usado. ati s, 1H), 8,32 (s, 2,6-Dimetóxi-N-(5- S5-Metil-6- | FA | Prep.

TLC : 1H), 7,07 (tl J= 2 metil-6-(oxazol-2- (oxazol-2- (Éter 1 5 8,4 Hz, 2H), 7,50- il)benzo[dlisoxazo|-3- ) il)benzo[dliso Pet/EtoAc il)benzenossulfonamida 7,30 (m, 2H), xazol-3- =1/2) 6,76 (d, J=8,4 amina I65 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,70 (s, 3H). LiHMDS LCMS-D: R:2,22 adicionad min, m/z 378,9 a-178'Ce [M+H]';H RMN 2,6- agitado a (400 MHz, | No o No dimetoxibenz oc Leo À DMSO-ds) 5 11,4 “N Pp enossulfonil durante 30 2 (s, 1H), 8,04 (d, J . o - cloreto 1111 min antes 103 | 26-Dimetóxin(s- | 289H21H), 6 Fal de int 7,50-7,45 (m, (metoximetil)benzo[alis mm (Metoximetil) adicionar ; 2H), 7,31 (dy J= oxazol-3-il) benzol[d]isox cloreto de benzenossulfonamida | 9? Hz, 1H) 6,75 azol-3-amina sulfonila. (d, J=8,8 Hz, 162 Prep.

TLC 2H), 4,55 (s, 2H), - (Éter Pet. 3,73 (s, 6H), 3,32 IEtOAc=2/ (s, 3H). y

LiHMDS LCMS-D: R:2,40 adicionado min, m/z 348,9 26 a-60ºCe Do o NA [M+HJ;H RMN | agitado a 82º dimetoxibenz “o (400 MHz, oc À enossulfonil o DMSO-ds) 5 11,3 durante 1 h 104 cloreto 1111 2,6-Dimetóxi-N-(5- (s, 1H), 7,83 (s, S-Meti FA | antes de metilbenzo[alisoxazol- | 1H), 7,49-7,44 benzofdlisox adicionar 3- (m, 3H), 6,75 (d, . cloreto de azol-3-amina . i)benzenossulfonamida | J = 8,4 Hz, 2H), 160 sulfonila. 3,74 (s, 6H), 2,40 Prep.

TLC (s, 3H). (DCM/MeO H=20/1) LCMS-D: R:2,44 min, m/z 429,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, 2,6- Do gu No DMSO-ds) 5 11,5 |dimetoxibenz “2 SO (s, 1H), 8,16 (d, J| enossulfonil =8,8Hz, 1H), | cloreto 1111 N6-(3,5-Dimetil1H- | 774(dJ=1,6 | 663,5- 105 ; pirazol-1- Hz, 1H), 7,57 (dd, | Dimeti-1H- | FC i)benzo[dlisoxazo|-3-1)-| y=8,8,2,0 Hz, pirazol-1- 2,6- 1H), 7,48 (t, J= |il)benzo[aliso dimetoxibenzenossulfo | g 8 nz, 1H),6,75| xazol3- namida (d J=84 Hz, | aminal59 2H), 6,13 (s, 1H), 3,75 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Adicionado 1,33 eq.

LCMS-D: R:2,58 LiHMDS a min, m/z 405,1 -78Ce [M+H]';H RMN agitado a (400 MHz, q oc o oo NA DMSO-ds) 5 9,40 Ss. 4,6- durante 1 h N (s, 1H), 7,58 (t, J iatáyi, o o Dimetóxi- antes de Í À =8,0 Hz, 1H), 1 o 106 7,16(d,J=80 2,3-di-hidro- FA adicionar 4,6-Dimetóxi-N-(4- W 14 6 " 1Hindeno-5- 0,67 eq. ; Iz, 1H), 6,86- metoxibenzo[aisoxazol 64 ) " sulfonil cloreto de -3-i1)-2,3-di-! -1H- ,84 (m, 2H), 311)-2,3-di-hidro-1H- 3,96 S. o cloreto 198 sulfonila. i -5- i 96 (s, 3H), 3, indeno-5-sulfonamida ( ) Cromatogr (s, 3H), 3,75 (s, ; afia em 3H), 2,88-2,84 coluna (m, 4H), 2,02- 2 (Eter 1,99 (m, 2H). Pet /EtoOAc =1) Adicionado 2,1 eq.

LCMS-D: R:2,34 LiHMDS a min, m/z 368,0 -78Ce [M+H]';'H RMN o oo NA agitado a We (400 MHz, “N SS oc | H DMSO-ds) 5 10,5 5-Etil-1- RW a . durante 1 h (s, 1H), 7,98 (s, | metil-2-0x0- antes de 2H), 7,70-7,62 1,2-di- " 107 N-(4-clorobenzo FA |adicionar 2 (m, 2H), 7,45 (d, | hidropiridina- toret. i: 1-3-i1)-5-etil-1- eq. cloreto [dlisoxazol3-il)-S-etilt-) 272 1427 1H), | 3-suffoni q metil-2-0x0-1,2-di- de 3,50 (s, 3H), 2,46 | cloreto 194 . hidropiridina-3- (a, J=7,2 Hz, Co Ife id: romatogr sulfonamida 2H), 113(L J= 9 afia em 7,2 Hz, 3H). coluna (DCM/MeO H=50/1)

Adicionado LCMS-D: R:2,82 2eq. min, m/z 441,0 KHMDS, [M+H]';H RMN agitado a (400 MHz, oc 5-Etil-2- o.,0 Nº DMSO-ds) 5 10,8 durante 1 h SA metoxibenze AU N (s, 1H), 7,86 (d, J antes de o nossulfonil a | 1 Br =8,8 Hz, 1H), adicionar 2 cloreto 1112 N5-Bromo-4- 7,62 (d J= 1,2 eq. cloreto 108 ; FD metoxibenzo Hz, 1H), 7,50- de ' ' 5-Bromo-4- . [disoxazo|-3-iI)-5-etil-2-| 7,43 (m, 2H), sulfonila. . metoxibenzo metoxibenzenossulfona | 7,17 (d J=8,8 Cromatogr , [disoxazo]- . mida Hz, 1H), 3,91 (s, afia em 3-amina 48 3H), 3,79 (s, 3H), coluna 2,64 (q, J=7,6 (Éter Hz, 2H), 1,17 (t J Pet/EtOAc =7,6 Hz, 3H). =50/1a 3/1)

LCMS-D: R:2,78 min, m/z 377,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,5 Do oo NA (s, 1H), 7,69(d, J| 5-Etia- O =2,0 Hz, 1H), | metoxibenze Cromatogr b 7,50 -7,44 (m, nossulfonil afia em Ç 3H), 7,20 (dd, J =| cloreto 1112 coluna 109 N(5- 9,8, 2,4 Hz, 1H), FB (Éter Etoxibenzo[alisoxazol- | 1,10 (d, J=8,8 5- Pet./EtOAc 3-iI)-5-etil-2- Hz, 1H), 4,06 (q, | Etoxibenzo[d =4/1a metoxibenzenossulfona| “ =7/4 Hz, 2H), | lisoxazol-3- 3/1) mida 3,74 (s, 3H), 2,63| amina ls7 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (t, J=7,6 Hz, 3H). 5-Etil-2- “o o [NA metoxibenze Wo Ss.

N nossulfonil cloreto 1112 Prep.

TLC LCMS-D: R:2,66 e (Éter Pet. 110 min, m/2z 377,1 FB S 5-Etil-2-metóxi-N-(4- [MH]; 4 IEtOAc=2/ (metoximetil)benzo[dlis (Metoximetil) 1) oxazo|-3- benzo[disox il)benzenossulfonamida azol-3-amina 151

LCMS-D: R:2,65 min, m/z 363,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, “o Nº oe DMSO-ds)511,5| 5-Eti-2- Sy (s, 1H), 7,69 (d, J| metoxibenze

H =2,0 Hz, 1H), nossulfonil 111 Pe 7,52 -7,44 (m, cloreto 1112 - FB | Prep. TLC 5-Etila-metóxi-n-çs- | 3H) 7,23 (dd, Ja] 5 metoxibenzo[aisoxazo|l 9,8, 2,4 Hz, 1H), | Metoxibenzo 3 7,10 (d, J=8,8 | [disoxazol- iNbenzenossulfonamida Hz, 1H), 3,79 (s, | 3-amina 154 3H), 3,75 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,16 (t J =7,6 Hz, 3H). LCMS-E: Ta5,57 Adicionado min m/z 376,7 1,5 eq. [M+H]';'H RMN LIHMDS a (400 MHz, -78Ce DMSO-ds) 5 9,68 5-Etil-2- agitado a So oo NA WU (s, 1H), 7,67 (d, J| metoxibenze oc

N H =2,0 Hz, 1H), nossulfonil durante 1 h 7,56- 7,45 (m, cloreto 1112 antes de 112 2H), 7,16-7,08 adicionar NA- FA (m, 2H), 6,83 (d, 4- 1,5€q. Etoxibenzo[aisoxazol- . J=8,0 Hz, 1H), | Etoxibenzo[d cloreto de 3-i1)-5-etil-2- 11)-5-eti 4,19 (q, J=7,2 | Jisoxazol-3- sulfonila. il If metoxibenzenossulfona Hz, 2H), 3,63 (s, | amina I53 Cromatogr id: TO 3H), 2,64 (a, J = afia em 7,6 Hz, 2H), 1,31 coluna (t J=7,4 Hz, (Éter 3H), 1,17 (tl J= Pet /EtoAc 7,6 Hz, 3H). =31)

Adicionado 2eq.

LCMS-D: R:3,07 LiHMDS a min, m/z 437,0 -78'Ce [IM+H]'; HRMN | 3-Metóxi- agitado a oo NA (400 MHz, — |5,6,7,8-tetra- oc CO DMSO-ds) 5 11,6 | hidronaftalen durante 1 h q Br | (s, 1H), 8,25(s, | 0-2-sulfonil antes de 113 N5- 1H), 7,78 (dd, J =| cloreto 1109 FA adicionar 2 Bromobenzo[disoxazol 8,8, 2,0 Hz, 1H), eq. cloreto -3-iI)-3-metóxi-5,6,7,8- 7,62-7,56 (m, 5-Bromo de tetra-hidronaftaleno-2- 2H), 6,85 (s, 1H), | benzo[alisox sulfonila. sulfonamida 3,69 (s, 3H), azol-3-amina Cromatogr 2,73-2,69 (m, 140 afia em 4H), 1,71 (m, coluna 4H). (DCM/MeO H = 200/1 a 100/1) Adicionado 1eg.

LiHMDS a -78Ce LCMS-D: R:2,82 agitado a o. o no min, m/z 401,0 oc OO () [M+H]';H RMN durante 1 h fe] (400 MHz, antes de 114 5-Bromo-N-(4- DMSO-ds) 5 8,02 FA adicionar clorobenzo[dlisoxazol- | (d, J=2,0 Hz, 0,67 eq. 3-1)-2- 1H), 7,73-7,76 cloreto de metilbenzenossulfonam| (m, 3H), 7,43- sulfonila. ida 7,35 (m, 2H), Cromatogr 2,49 (s, 3H). afia em coluna (Éter Pet/EtOAc =611)

Adicionado 0,67 eq.

KHMDS, LCMS-D: R:2,78 d min, m/z 401,0 agitado a oc Ox OMe NO M*ATTH RMN durante 1 h %O 1 (400 MHz, tes d. - ante: N DMSO-ds) 5 8,09 s oe adici 115 c (d, J=2,0 Hz, 'oionar e 1H), 7,88 (d, J = FD | 067 eq.

Metil 4-cloro-2-(N-(4- 18.4 Hz, 1H),7,74- cloreto de clorobenzo[alisoxazol- | 7,65 (m, 3H), sulfonila. 3-i)sulfamoil)benzoato | 7,48 (d, J=7,6 Cromatogr afia em Hz, 1H), 3,64 (s, 3H) coluna (Éter Pet/EtOAc =1) LCMS-D: R:2,56 ' min, m/z 363,1 Adicionado Í 2eq. [M+H]';H RMN 1 (400 MH.

LiHMDS a z, -78ºC DMSO-ds) 5 9,96 tad º agita: (s, 1H), 7,66 (d, J grace à oo NA oc AISO PISEETD | sem durante 1h H - FEtil-2- lurante 1 S 757 (LJ=80 metoxibenze antes de 116 Hz, 1H), 7,48- 5-Etil-2-metóxi-N-(4- 7,46 (m, 1H) nossulfonil | FA | adicionar 2 metoxibenzo[adisoxazol 7127 " tm, cloreto 1112 eq. cloreto -3- À ' i de 3 2H), 6,84 (d, J = | i)benzenossulfonamida 8,0 Hz, 1H), 3,87 sulfonila. ' o Cromat: (s, 3H), 3,75(s, Á atogr a 3H), 2,64 (a, J = o em co| 7,6 Hz, 2H), 1,17 una (t J=7,6 Hz (DCM/MeO 3H) ' H=30/1)

Adicionado 1eg.

LiHMDS a -78Ce agitado a LCMS-D: R:2,59 9 Fo o Nº : 0º F. “Sl min, m/z 363,0 * durante 1h H [M+H]*;'H RMN F Cc (400 MH antes de Z, 117 N(4- DMSO-ds) 5 FA adicionar 1 i: - ' eq. cloreto Clorobenzo[dlisoxazol. 7,74-7,69 (m 3-11)-2,3,4- 1H), 7,54-7,40 de "o sulfonila. trifluorobenzenossulfon (m, 3H), 7,31 (d, amida J=7,0 Hz, 1H) Cromatogr ' afia em coluna (DCM/MeO H=100/1 a 30/1) Adicionado 1,5 eq.

LiHMDS a LCMS-D: R:.2,62 78º - e o min, m/z 374,1 o.,0 N +. agitado a E Al [M+H]';H RMN 0º N (400 MHz, durante 1 h No DMSO-ds) 5 8,81 | antes de mB Ss (d, J=24 Hz, i 1H), 8,34-8,25 FA | adicionar AA 1,5 eq.

NA (m, 3H), 7,76- q Clorobenzo[alisoxazol- | 7 61 mm, 3H), cloreto de 3-iI)-3-metilquinolina-8- | 7 43 (d J=8,8 sulfonila. sulfonamida Hz, 1H), 2,50 (s Cromatogr 3H) afia em coluna (DCM/MeO H=20/1)

Adicionado LCMS-D: R:2,69 0,67 eq. min, m/z 379,0 KHMDS, [M+H]';H RMN agitado a o (400 MHz, oc

XE N NO DMSO-ds) 5 10,4 durante 1 h AX, 4 e (s, 1H), 7,75-7,63 |6-Metóxi-2,3- antes de ! (m, 2H), 7,58 (s, | di-hidro-1H- adicionar 119 N(4- ; 1H), 7,47 (d, J= | indeno-5- FD 0,67 eq. Clorobenzo[alisoxazol- | 75 147 1H),7,11] sulfonil cloreto de 31) 6-metóxi-2,3-di- | 5 14) 3,69 (s, | cloreto 108 sulfonila. hidro-1H-indeno-S- 3H), 2,93 (t, J = Cromatogr sulfonamida 7,2 Hz, 2H), 2,84 afia em (t J=7,2 Hz, coluna 2H), 2,07-2,00 (Éter (m, 2H). Pet /EtoOAc =1) Adicionado 1eg. LiHMDS a LCMS-D: R:2,86 -78Ce min, m/z 393,1 agitado a [M+H]';'H RMN o oc qo o (400 MHz, S. durante 1 h COX Y DMSO-ds) 5 10,4 a o a 3-Metóxi- antes de Í (s, 1H), 7,73-7,64 o 5,6,7,8-tetra- adicionar 1 120 N(4- (m, 2H), 7,48 (d, J=76Hz,1H) hidronaftalen) FA | eq. cloreto i: - =/,6 Hz, , Clorobenzo[disoxazol. 7.45 (6,16, 6291 0-2-sulfonil de il) -3- Óxi- = |, Ss , O, 31) 3-metóxi-5,6,7,8 Gs, 1H) 3,676, | Preto nos sulfonila. hi: -2- | (Ss, 3) Ss, tetra-hidronaftaleno-2. Cromatogr sulfonamida 3H), 2,78 (m, ; afia em 2H), 2,67 (m, coluna 2H), 1,72 (m, R (Éter 4H). Pet./EtoOAc =50/1a 201)

LCMS-D: R:2,74 Adicionado min, m/z 401,1 2eq. [M+H]';'H RMN LiHMDS a (400 MHz, -78Ce 5-Etil-2- DMSO-ds) 5 10,3 agitado a -o metoxibenze Oo " (s, 1H), 8,14 (t, J oc Ss. nossulfonil AU N =6,4 Hz, 1H), durante 1 h cloreto 1112 121 q FC 7,91 -7,88 (m, antes de 5-Etil-2-metóxi-N-(4- | 2H), 7,55 (d, J = 4 FA |adicionar 2 7 il i | 2,4 Hz, 1H), 7,51 : eq. cloreto (trifluorometil)benzo[a]i (da, ã 24 (Trifluorometi q . -3- , J=88,2, e soxazolS I)benzo[diso . ibenzenossulfonamida | Hz, 1H), 7,20 (d, sulfonila. xazol-3- J=8,4 Hz, 1H), Cromatogr amina 142 3,82 (s, 3H), 2,63 afia em (q, J=7,6 Hz, coluna 2H), 1,17 (t J= (DCM/MeO 7,6 Hz, 3H). H=20/1) LCMS-D: R:2,30 2eq. min, m/z 361,0 LiHMDS [M+H]';H RMN usado. oo NA (400 MHz, Purificação SO Al DMSO-ds) 5 11,0 : dissolvido ei SN (s, 1H), 9,09 (d, J em NaOH Na =1,4 Hz, 1H), aq. 2M, 122| n > ) q 9,08 (d, J= 1,4 FA lavado N-(4- Hz, 1H), 8,47- com Clorobenzo[dlisoxazol- | 8.43 (m, 2H), EtOAc, 3-il)quinoxalina-5- 8,05 (t, J = 8,0 depois sulfonamida Hz, 1H), 7,72- acidificado 7,62 (m, 2H), apH2e 7,42 (d, J=7,8 extraído Hz, 1H). com DCM

2eq. LCMS-D: R:2,41 LiHMDS min, m/z 360,0 usado. [M+H]';'H RMN CO o Purificação 0,0 Nº (400 MHz, sa W |! : dissolvido “N DMSO-ds) 5 8,93 H em NaOH N (dd, J=4,3, 1,8 | Cl aq2M, 123 SS Hz, 1H), 8,58 (dd, J=84,1,8 Hz, FA lavado o 1H), s ao. 8, 35 com clorobenzo[dlisoxazol- , O ” EtoAc, 3inquinolina-g- | (mM, en J depois ii = /,6 Hz, h sutfonamida acidificado 7,73 - 7,60 (m, apH2e 3H), 7,41 (dy J= extraído 7,4 Hz, 1H). com DCM LCMS-D: R:2,60 min, m/z 359,0 2eq. qo NA [M+H]';'H RMN LiHMDS o O (400 MHz, usado.

H a DMSO-ds) 5 8,73 Cromatogr 124 (t J=84 Hz, afia em

FA N-(4- 1H), 8,31-8,24 coluna Clorobenzo[dlisoxazol- (m, 2H), 8,14 (d, (Eter 3-ilnaftaleno-1- J=7,8 Hz, 1H), Pet /EtOAc sulfonamida 7,74-7,63 (m, =50/1a 5H), 7,46 (d, J = 21 7,2 Hz, 1H).

LCMS-D: R:2,48 min, m/z 400,1 [IM+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-do) 5 | 5s-Eti2- 06 NA 11,9 (s, 1H), 8,96 | metoxibenze era (s, 1H), 8,26-8,23| nossulfonil Cromatogr oMe N*=) (m,2H),8,04- | cloreto 1112 afia em 125 | N6-(1H-1,2,3-Triazol- || 8 91 m, 2H), coluna 1i)benzo[disoxazol-3-| 7 73 (4 J=20 | e-(1741,23-| “* |mocmMMeo i)-5-etir2- Hz, 1H), 7,49 (dd,| Triazol-1- H = 100/0 metoxibenzenossulfona| ,-g4 2,0 Hz, |il)benzo[dliso a 50/1) mida 1H),7/11(d,J=| xazors 8,4 Hz, 1H), 3,73| amina 136 (s, 3H), 2,65 (q, J =8,0 Hz, 2H), 1,23 (LJ =8,0 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,65 min, m/z 411,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H), 8,98 (d, J 5-Ett-a. -Etil-2- =4,8 Hz, 2H), metoxibenze o No 843 (d, J=84 e À nossulfonil SNS Hz, 1H), 8,48 (s, & (O o * | cloreto 1112 126 oe N 1H), 8,20 (d, J = Prep.

TLC SEtil2-metóxi-N-(6--) 34 47, 1H), 7,73 GExPirimidin. | FB OocMMeO idin-2- -(Pirimidin- (pirimidin-2 (a, 1=2,0 Hz, | H=50/1) il)benzo[disoxazo|-3- 1H), 7,55 ( J = 2- i)benzenossulfonamida| , g 11, 1H), 7,48 iNbenzo[dliso SAO xazol-3- (dd, Jy=8,4,2,0 ina 139 amina Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,65 (q, J=7,2H, 2H), 117 (t J= 7,2 Hz, 3H).

LiHMDS LCMS-D: R: 2,66 adicionado min, a-178'Ce m/z 428,9 agitado a " XE NO [M+H]';'H RMN oºc O (400 MHz, durante 1 h 5-bromo-2,3- pa DMSO-ds) 5 11,2 " antes de i- 127 s, 1H), 7,75-7,65 adicionar S-Bromo-N-(4- ' » 7,58 (d hidrobenzofu| FA Joreto d i m, 3H), 7, , cloreto de clorobenzo[dlisoxazo|- U22,0 Hz, 1H) ran-7-sulfonil ” 1 ; =2,0 Hz, 1H), sulfonila. 3-1)-2,3-di- cloreto 195 hidrobenzofuran-7- 7,48 (d, J=7,2 Cromatogr sulfonamida Hz, 1H), 4,57 (t J afia em =8,8 Hz, 2H), coluna 3,26 (t, J=8,8 (Éter Hz, 2H). Pet/EtoOAc =51) Adicionado LCMS-E: Ta 5,81 1eq. min, m/z 444,7 KHMDS, [M+H]';H RMN agitado a - (400 MHz, 78ºC DMSO-ds) 5 10,7 durante 30 o0.,0 Nº 5-Etil-2- “St A (s, 1H), 8,02 (d, J min antes AU N metoxibenze o a =8,8 Hz, 1H), de T Br nossulfonil o 128 7,714 (d, J=8,8 jareto MH12 adicionar 2 (5 -4- cloreto N(5-Bromo-4 Hz, 1H) 7,60 (d | q, | FD |eq cloreto it - -Bromo-4- clorobenzo [disoxazol.

J=2,4 Hz, 1H), oreh , de iN)-5-etil-2- clorobenzo) 311) 5-etil2 750-48(m, |” 3 sulfonila. il isoxazo1|-3- metoxibenzenossulfona 1H),7,16 (d, J = Cromatogr mida amina 144 R 8,4 Hz, 1H), 3,66 afia em (s, 3H), 2,63 (q, J coluna =7,6 Hz, 2H), (Éter 117 (tJ=7,6 Pet /EtoAc Hz, 3H). =50/1a 21)

LCMS-D: R:2,69 min, m/z 410,9 [M+H]';'H RMN 1,5eq. (400 MHz, , o LiHMDS oo N DMSO-ds) 5 5-Etil-2- Wu usado. “N 10,4 (s, 1H), 7,78 | metoxibenze H - Cromatogr OMe Br (d, J=8,0 Hz, nossulfonil atia em 129 1H), 7,65 -7,56 | cloreto 1112 Na ) FA coluna Bromobenzo[aisoxazol (m, 3H), 7,49 (dd, + (Éter -3-)-5-eti-2- J=84,24 Hz, Bromobenzo Pet/EtOAc metoxibenzenossulfona 1H), 7,15 (d, J= | [dlisoxazol =21a mida 8,4 Hz, 1H), 3,68 | 3-amina 141 1) (s, 3H), 2,60 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,16(t J=7,6 Hz, 3H). LCMS-D: R:2,77 min, m/z 400,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, 5-Etil-2- o No DMSO-ds) 5 11,9 WA metoxibenze 3 eq. bp (s, 1H), 8,24-8,17 'oMe wo N nossulfonil cloreto de t=/ | (m,3H),8,12- . cloreto 1112 sulfonil 130 | N-(6-(2H-1,2,3-Triazol- | 8,10 (m, 2H), . B 6-(2H-1,23- | FB usado. 2l)benzo[alisoxazo|-3- [7,70 (s, 1H), 7,48 . Triazol-2- Prep.

TLC iN)-5-etil-2- (d J=84Hz, | Í iNbenzo[aiso (DCM/MeO metoxibenzenossulfona | 1H), 7,11 (d, J= xazol-3- H=50/1) mida 8,4 Hz, 1H), 3,76 amina 172 (s, 3H), 2,65 (q, J =7,6 Hz, 2H), 117 (LJ=76 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,61 min, m/z 399,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H), 8,66 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,15(d J=84 | 5-Et2 3 eq. ao na Hz, 1H), 8,07 (d, | netoxibenze cloreto de EDS J=2,0 Hz, 1H), | nossulfonil sulfonil ove nn 17,97 (dd, J=8,8, | cloreto 1112 usado. 131 N-(6-(1H-Pirazol-1- 2,0 Hz, 1H), 7,83 iNbenzoldlisoxazol-3-)-| (q j=12 Hz, 6-(1H- FB Cromatogr 5-etil-2- 1H),7,72(d, J=| Pirazol-1- afia em metoxibenzenossulíona | 2 9 Hz, 1H), 7,48| | iNbenzo coluna mida (dd, J=8,4,2,0 | [alisoxazol- (DCM/MeO Hz, 1H), 7,11 (d, | 3-amina 170 H=50/1) J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J=1,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t J=7,6 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,67 min, m/z 377,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), 7,69 (d, J =2,0 Hz, 1H), ( | 7657(dJ=7,66 | 5Eti2 oo N À o b ? AS Hz, 1H), 7,46 (dd, | metoxibenze Cromatogr om J=8,8,2,0 Hz, | nossulfonil afia em 132 N-(7- 1H), 7,26 (d, J = | cloreto 1112 Fr coluna Etoxibenzo[alisoxazol- | 8,0 Hz, 1H), 7,15 (Eter 3i)-5-etil-2- (d, J=8,0 Hz, |7-Etoxibenzo Pet /EtoAc metoxibenzenossulfona | 1H), 7,08 (d, J = | [dlisoxazo|- =5/1) mida 8,4 Hz, 1H), 4,21 | 3-amina 126 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,36 (t J =6,8 Hz, 3H), 1,16 (t J=7,6 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,87 min, m/z 403,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), 7,69 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,56(d, J=8,0 | 5-Eti2- o o Nº o. 1 ul AN Hz, 1H), 7,46 (d, | netoxibenze

A S n J=8,0 Hz, 1H), | nossulfonil ” 7,24 (t, J=8,0 loreto 1112 Cromatogr ,24 (t J=8, cloreto 133 nm Hz, 1H), 7,14 (d afiaem (Ciclopropilmetoxi)benz 2, 1H), 7,14 d, FB coluna ofdlisoxazol-3-i1)-5-etit- | / 7,6 Hz, 1H), Tr (DCM/MeO 7,09 (d, J=8,4 |(Ciclopropim 2 : H=200/1) metoxibenzenossulfona Hz, 1H), 3,99 (d, | etoxi)benzo[ . J=7,2 Hz, 2H), | disoxazol-3- mida 3,72 (s, 3H), 2,63) amina 128 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,380 (m, 1H), 1,16 (t J= 7,6 H, 3H), 0,59- 0,54 (m, 2H), 0,35-0,30 (m, 2H).

LCMS-D: R:2,89 min, m/z 403,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,5 (s, 1H), 7,87 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,4 E JS Hz, 1H), 7,46 (dd,| | 5-Eti-2- o o J=8,4,2,0 Hz, | metoxibenze 134 |Nn(6-(Ciclopropilmetoxi) 1H), 7,09-7,07 nossulfonil Purificado benzo[alisoxazo|-3-il)- (m, 2H), 6,96 (dd, | cloreto 1112 | FB | porprep. 5-etil-2- J=8,8,2,0 Hz, HPLC metoxibenzenossulfona 1H), 3,88 (d, J = |6-(Ciclopropil mida 6,8 Hz, 2H), 3,73 | metoxi)benz (s, 3H), 2,63 (q, J| o[disoxazo|- =7,6 Hz, 2H), | 3-amina 133 1,30 (m, 1H), 1,16 (t J=7,6 Hz, 3H), 0,60- 0,55 (m, 2H), 0,25-0,22 (m, 2H).

LCMS-D: R:2,83 min, m/z 410,9 [M+H]';'H RMN (400 MHz, 2eq. no DMSO-ds) 5 11,8 ' qo nv 5-Etil-2- LiHMDS e S (s, 1H), 8,25 (s, N metoxibenze 2eq.

H 1H), 8,78 (d, J = OMe nossulfonil cloreto de Br | 8,8 Hz, 1H), 7,71 135 cloreto 1112 sulfonil N(5- (s, 1H), 7,62 (d, J FA ; 5-Bromo usado.

Bromobenzo[alisoxazol| =8,8 Hz, 1H), À -3-i)-5-eti-2- 7,48(d, J=8,0 benzo[disox Prep.

TLC 1 azol-3-amina (Éter Pet. metoxibenzenossulfona | Hz, 1H), 7,11 (d, : 140 IEtoAc=2/ mida J=8,4 Hz, 1H), 1 3,72 (s, 3H), 3,64 ) (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,17 (t J= 7,2 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,52 min, m/z 411,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, metanol- d/CDCIs) 5 8,87 5-Etil-2- (d, J=4,8 Hz, | metoxibenze qe XD | 2H), 8,51 (d, J = | nossutfoni NE 7,6 Hz, 1H), 8,15-| cloreto 1112 Prep.

TLC 136 SN 8,13 (m, 1H), (Éter 5-Etil-2-metóxi-N-(7- o FB indi 7,76 (d J=2,4 | 7-(Pirimidin- Pet /EtoOAc (pirimidin-2- : . Hz, 1H), 749 (t J 2- =1) il)benzo[dlisoxazo|-3- . =8,0 Hz, 1H), |il)benzo[diso i)benzenossulfonamida 7,37-7,33 (m, xazol-3- 2H), 6,95 (d, J=| amina 68 8,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,61 (q, J =7,6 Hz, 2H), 118(tJ=7,6 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,85 min, m/z 411,0 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,9 (s, 1H), 8,08 (d, J 5-Ett-a. 3 - -Etil-2- eq.

XE NE | =80Hz,1H) " “N metoxibenze cloreto de H 7,89 (d, J=7,2 OMe Hz, 1H),7,71 (d nossulfonil sulfonil Z, O , 137 N- 1=20HZ 1H cloreto 1112 FB usado.

Bromobenzo[alisoxazol | * | É AZ » -B-i1)-5-etil-2- TAB (d,J=8A 7 Prep.

TLC | Hz, 1H), 7,34 (d, 2 metoxibenzenossulfona Bromobenzo (Éter . J=7,6 Hz, 1H), . mida [dlisoxazo]|- Pet /EtOAc 7,10 (d, J=84 3-amina 166 =5/1) Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,64 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,17 (t J=7,6 Hz, 3H). LCMS-D: R:2,93 min, m/z 411,0 [M+H]';'H RMN (400 MHz, 1,8 eq.

DMSO-ds) 5 11,8 cloreto de 00 NA 5-Etil-2- . Sl (s, 1H), 8,08-7,99 sulfonil “N metoxibenze H Br| (m, 2H), 7,70 (d, usado.

OMe J=2,0 Hz, 1H) nossulfonil Cromatogr 720 Hz, À 138 N(6- 7.58 (dd, J=88, cloreto 1112 FB 9 Bromobenzo[dlisoxazol | * (dd, J=88, 6- ata em . S 1,6 Hz, 1H), 7,48 coluna -3-i1)-5-etil-2- ) Bromobenzo 2 ; (dd, y=8,8,2,0 (Éter metoxibenzenossulfona [disoxazo|- . Hz, 1H), 7,10 (d, S Pet/EtOAc mida 3-amina 175 J=8,4 Hz, 1H), =100/0a 3,71 (s, 3H), 5/1) 2,64 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,17 (t J =7,6 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,76 min, m/z 377,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,5 GG H,T88(AJ| o, -Etil-2- o =8,8 Hz, 1H), %E À metoxibenze aa 7 | 7,66 (d, J=2,0 Cromatogr & º nossulfonil ouve Hz, 1H), 7,47- afia em N6- cloreto 1112 139 7,44 (m, 1H), FB coluna Etoxibenzo[disoxazo|- 7,11-7,08 (m, bEtox (Éter -iI)-5-etil-2- -Etoxi 31)-5-etil-2 1H) 6,94 (dd, J =|, rat Pet /EtoAc il enzo[dlisox metoxibenzenossulfona 8,8, 2,0 Hz, 1H), =100/0a mida 416 - azol-3-amina 11(g,J=7,2 132 5/1) Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,63 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,36 (tJ=7,2 Hz, 3H), 1,17 (t J= 7,6 Hz, 3H).

LCMS-D: R:2,63 min, m/z 410,1 [M+H]';'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H), 8,74 - 5-Etil-2- oo 8,69 (m, 1H), | metoxibenze Cromatogr oNe ú 8,26 (s, 1H), 8,18] nossulfonil afia em 140 5-Etil-2-metóxi-N-(6- - 8,09 (m, 3H), | cloreto 1112 FB coluna (piridin-2- 7,98 - 7,90 (m, (DCM/MeO inbenzo[dlisoxazor-3- | 1H), 7,72 (d, J = | 6-(Piridin-2- H=100/0 i)benzenossulfonamida 2,3 Hz, 1H), 7,50 |[i)benzo[dliso a 100/1) - 7,39 (m, 2H), xazol-3- 7,13 -7,06 (m, amina 174 1H), 3,73 (s, 3H), 2,61 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,15 (t J =7,6 Hz, 3H). 1,2eq. cloreto de x NA sulfonil SK O 4-Bromo-2- usado. 14 Br q LCMS-D: R:2,58 metoxibenze Cromatogr N-(benzo[alisoxazo|-3- min, m/z 382,9 nossuifonl FB afia em 1) 4-bromo-2- MAI cloreto 1110 coluna metoxibenzenossulfona (Eter mida Pet /EtOAc =5/1a 211)

LCMS-C: R:2,39 min, m/z 441,0 4 eq. [M+H]';'H RMN LiHMDS x (400 MHz, 2,6- OO No . , usado, SA O DMSO-d;s) 5 9,62 |dimetoxibenz . K O agitado 2h o (s, 1H), 7,90 - | enossulfonil DR antes de 142 7,69 (m, 3H), cloreto 1111 FA di e Dimetóxi NA adicionar 2,6-Dimetóxi-N-(4- | 7 59-7,32(m, | 4-Metóxi7- 1oreto d.

Sxi7. cloreto de matóxiT 4H), 6,97 (d, J = |fenilbenzo[oli foni i i -3- sulfonila. fenilbenzo[disoxazol-3- 8,4 Hz, 1H), 6,86 | soxazol-3- p ne à rep. ibenzenossulfonamida| || 6,73 (m, 2H), | amina 180 Pp. (DCM/MeO 3,98 (s, 3H), 3,79 H=100/1) (s, 6H). LCMS-C: R: 1,89 min, m/z 445,0 [M+H]';'H RMN 4 eq. (400 MHz, 2,6- : x LiHMDS oo No el DMSO-ds) 5 9,58 |dimetoxibenz SA Li . usado, H (s, 1H), 8,22 (s, | enossulfonil ' o agitado 2h | q 1H), 7,96 (s, 1H), | cloreto 1111 7,80 (d, J=8,2 | 4-Metóxi-7- antes de -Di Óxi-N-(4- rx , J =, Metóxi-/f- 143 2,6-Dimetóxi-N-(4 . FA | adicionar metóxi-7-(1-metil-1H- |Hz, 1H), 7,50 (t, J| (1-metil-1H- . cloreto de pirazol-4- =8,5 Hz, 1H), pirazol-4- : . ' sulfonila. i)benzo[dlisoxazo!|-3- õ Ss Srs ME Prep.

TLC ie z, 1H),6, , | xazol-3- i)benzenossulfonamida (DCM/MeO J=8,5 Hz, 2H), | amina I82 H=30/1) 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 6H).

LCMS-C: R: 1,81 min, m/z 431,9 [M+H]';'H RMN (400 MHz, 26 “o DMSO-ds) 5 9,81] Agitado 2 h 0,0 No dimetoxibenz SA (s, 1H), 8,33 (d, J . antes de H enossulfonil o N. = 0,9 Hz, 1H), adicionar DR 2 cloreto 1111 144 o 7,73 (d, J=0,9 A-Metóxib- | FA cloreto de imatáyi, -Metóxi-6- 2,6-Dimetóxi-N-(4- |Hz, 1H), 7,51 (t J sulfonila. a (oxazol-2- metóxi-6-(oxazol-2- =8,5Hz, 1H), | B Prep.

TLC 1 ; il)benzo[d]iso i)benzo[dlisoxazo|-3- | 7,48 (d, J= 0,8 (DCM/MeO ; xazol-3- i)benzenossulfonamida | Hz, 1H), 7,38 (d, H=75/1) amina 186 J=1,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (s, 6H). LCMS-C: R:2,27 1,5eq. min, m/z 442,9 2,6- LiHMDS N [M+H]'; HRMN | . O dimetoxibenz usado, o NX o-| (400 MHz, ' S&S enossulfonil agitado 2h do DMSO-ds) 5 10,4 el o ec cloreto 1111 antes de y (s, 1H), 7,56 - lora-4. dici 2 145 | N-(5-Cloro-4-metóxi-6- | 7,49 (m, 2H), S-Cloro-4- | — adicionar is metóxi-6- eq. cloreto (metoximetil)benzo[alis | 6,80 (d, J=8,5 s (metoximetil) de oxazol-3-i1)-2,6- Hz, 2H), 4,58 (s, 1 benzo[d]isox sulfonila. dimetoxibenzenossulfo | 2H), 3,93 (s, 3H), azol-3-amina Prep.

TLC namida 3,78 (s, 6H), 3,41 183 (DCM/MeO (s, 3H). H=100/1)

LCMS-C: R: 1,89 min, m/z 442,0 [M+H]';'H RMN (400 MHz, 4 eq.

DMSO-ds) 5 9,67 , x (s, 1H), 8,75 2,6- LiHMDS Ss, , 0,/9- q XL NO dimetoxibenz usado e “q 8,68 (m, 1H), H enossulfonil agitado 1 h o Nã, | 8,15(d, J=8,0 1 Í cloreto 1111 antes de Z | Hz, 1H),7,98- 146 NA 4-Metóxi-6- | FA | adicionar 2,6-Dimetóxi-N-(4- 7,90 (m, 1H), o (piridin-2- cloreto de metóxi-6-(piridin-2- /7,86 (s, 1H), 7,59] s , À ibenzo[diso sulfonila. i)benzo[dlisoxazo!-3- | (s, 1H), 7,51 (t J . xazol-3- Prep.

TLC il)benzenossulfonamida| =8,5 Hz, 1H), amina 177 (DCM/MeO 7,47 -7,41 (m, H=50/1) 1H) ), 6,79 (d J= 8,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,79 (s, 6H). LCMS-D: R: 2,31 min, m/z 401,8 [M+H]';'H RMN 2,6- (400 MHz, À : “o O.

NO dimetoxibenz | DMSO-ds) ; C x O) 11,6 (s, 1H), 8,32 enossulfoni! P' TLC Ç 6 (s, 1H),8, rep. o” N (s, 1H), 8,19-818 cloreto 1111 E Ai s, 1H), 8,19-8, er 147 2,6-Dimetóxi-N-(6- 6-(Oxazol-2- | FB (m, 1H), 8,07 (s, Pet /EtOAc (oxazol-2- 1H), 7,06 (d, J= i)benzo[d]iso = i)benzo[dlisoxazo|-3- ), 7,96 (a, J= xazol-3- sm . 1 [8,4 Hz, 1H), 7,45- i)benzenossulfonamida amina 190 7,40 (m, 2H), 6,73 (d J= 84 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H). Exemplo 148: N-(benzo[d]isoxazol|-3-i1)-2,4- dimetoxibenzenossulfonamida 148

Nº Xe . No co VOS AO o o 148

[00431] Uma solução de cloreto de 2,4-dimetoxibenzenossulfonil (0,18 g, 0,75 mmol) e benzo[dalisoxazol-3-amina (0,10 g, 0,75 mmol) em piridina (1 mL) foi irradiada no micro-ondas a 110ºC por 2 horas. À mistura resultante foi carregada em gel de sílica e o produto purificado duas vezes por cromatografia em coluna (cartucho de 4 g de SiO,, 0- 45% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, cartucho de 4 g de SiO>2, 0-35% de EtOAc em benzina de petróleo 40- 60ºC) para produzir dois lotes (78 mg e 5 mg) do composto do título (massa total 83 mg, rendimento de 33%) como sólidos brancos. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 6,50 (d, Jy = 2,27 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,25, 8,81 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). LCMS-B: RT 3,20 min, m/z = 356,8 [M+Na]*, 334,8 [M+H]*. Exemplo 149: N-(benzo[d]isoxazol|-3-il)-2,6- dimetoxibenzenossulfonamida 149 DÊ o Nº ao NO

CE ÃO CEO o” HoN ” nm 149

[00432] “Uma solução de cloreto de 2,6-dimetoxibenzeno-1-sulfonil 1111 (0,088 g, 0,37 mmol) e benzo[disoxazol-3-amina (0,050 g, 0,37 mmol) em piridina (1 mL) foi irradiada no micro-ondas em 110ºC durante 2 horas, depois a 120ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi carregada em sílica e purificada por cromatografia em coluna (cartucho de 12g de SiO>, 0-35% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (3,9 mg, 3,1% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,30 (s, 1H), 8,17 (dt, J = 1,04,

8,15 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 3,91 (s, 6H). LCMS-B: RT 3,13 min, m/z = 334,8 [M+H]*. Exemplo 150: N-(5-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 150 A on O. > O, + ão o, a CN noN A 7

NS OMe e 150 a) 5-Clorobenzo[adlisoxazol-3-amina A1

[00433] — Adicionou-se terc-butóxido de potássio (793 mg, 7,07 mmol) a uma suspensão de ácido aceto-hidroxâmico (531 mg, 7,07 mmol) em DMF (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado 5-cloro-2-fluorobenzonitrila (1,00 g, 6,43 mmol) e a reação aquecida a 50ºC durante 1 hora. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de NaCI (15 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), os orgânicos foram combinados, secos (Na2SO:), filtrados e os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi carregado em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (Biotage lsolera, cartucho de 40 g de SiO>, 0-40% de EtOAc em benzina de petróleo 40- 60ºC) para produzir o composto do título como um sólido branco (507 mg, 47%). ?*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 7,94 (dd, J =2,1, 0,6, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 6,51 (s, 1H). b) N-(5-clorobenzo[dlisoxazol-3-il)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida 150

[00434] “Uma suspensão de 5-etil-2-metoxibenzeno-1-sulfonil cloreto

(150 mg, 0,639 mmol) e 5-clorobenzo [aisoxazo|-3-amina A1 (108 mg, 0,639 mmol) em piridina (1,5 mL) foi irradiada no micro-ondas a 110ºC durante 2 horas. Uma solução aquosa 10 M de KOH (1 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para produzir o composto do título como um sólido branco (53 mg, 23%). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 =8,11 (t, J = 1,4, 1H), 7,71 (d, J = 2,3, 1H), 7,68 (d, J = 1,4, 2H), 7,48 (dd, J = 8,5, 2,3, 1H), 7,10 (d, J = 8,6, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,62 (q, J =7,6, 2H), 1,16 (t, J=7,6, 3H). LCMS-A: rt 6.637 min; m/z 367,0 [M+H]*. Exemplo 151: N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 151

Q CI S=O PAR Oy Tr, O=$=0 TA, O H cr Õ cr 151 A2 a) N-(4-clorobenzo[dlisoxazol-3-il)-N-(fenilsulfonil) benzenossulfonamida A2

[00435] Uma solução de 4-clorobenzo[alisoxazol-3-amina (50 mg, 0,298 mmol) e o cloreto de benzenossulfonil (2 eq., 0,595 mmol) em piridina (1,5 mL) foi irradiada no micro-ondas por 2 horas a 100ºC. Após o resfriamento, a mistura de reação foi carregada em gel de sílica e purificada usando cromatografia em coluna de gel de sílica (Biotage Isolera, cartucho de 24 g de SiO>2, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para produzir o composto do título. *'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 7,97 (d, J = 8,6, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 6H), 7,71 - 7,64 (m, 7H), 7,57 (d, J =7,7, 1H)

b) N-(4-clorobenzo[adlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida 151

[00436] Uma suspensão de N-(4-clorobenzo[alisoxazol-3-il)-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida A2 (50 mg, 0,11 mmol) em THF (10 mL) e solução aquosa de KOH 10 M (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 50 mL), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos (Na2SO3), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A goma resultante foi dissolvida em uma quantidade mínima de acetona antes da adição de benzina de petróleo 40-60ºC (50 mL) e o precipitado foi filtrado e seco ao ar para dar o composto do título como um sólido castanho (10 mg, 29%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 4H), 7,26 (dd, J=8,3, 0,8, 1H), 7,10 (dd, J=7,5, 0,8, 1H). LCMS-A: RT 6,334 min, m/z 307,0 [M-H]. Exemplo 152: 5-Etil-N-(7-fluorobenzo[disoxazol|-3-il1)-2- metoxibenzenossulfonamida 152 o E No eo "s . S&S o ASS + AO O OH | AB 1112

CV SN 1 152 a) 7-Fluorobenzo[dJisoxazol-3-amina A3

[00437] — Adicionou-se terc-butóxido de potássio (887 mg, 7,91 mmol) a uma suspensão de ácido aceto-hidroxâmico (594 mg, 7,91 mmol) em DMF (10 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 2,3-Difluorobenzonitrila (1,00 g, 7,19 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50ºC durante 1 hora. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de NaCl

(15 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), os orgânicos foram combinados, secos (Na2S0O;), e filtrados e os voláteis foram removidos in vacuo. A goma resultante foi carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna (Biotage lIsolera, cartucho de 24 g de SiO>, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40- 60ºC) para produzir o composto do título como um sólido branco (303 mg, 27%) *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,33 (dd, J=7,6, 1,3, 1H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,45 (s, 2H). LCMS-B: RT 3,371 min, m/z 153,2 [M+H]*. b) 5-Etil-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 152

[00438] Uma solução de 7-fluorobenzo[dlisoxazol-3-amina A3 (100 mg, 0,657 mmol) e 2-metóxi-5-etilsulfonil cloreto 1112 (154 mg, 0,657 mmol) em piridina (2 mL) foi irradiada no micro-ondas por 2 horas a 100ºC. Após o resfriamento, a mistura de reação foi carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna (Biotage Isolera, cartucho de 24 g de SiO>, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40- 60ºC) para produzir o composto do título como um sólido branco (127 mg, 55%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 7,91 (dd, J =8,1, 0,8, 1H), 7,73 (d, J =2,3, 1H), 7,57 (dd, J =11,9, 8,0, 1H), 7,48 (dd, J =8,5, 2,3, 1H), 7,38 (td, J =8,0, 4,1, 1H), 7,10 (d, J =8,6, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,6, 2H), 1,16 (t, J =7,6, 3H). LCMS-A: rt 6,429 min, m/2 351,1 [M+H]* Exemplo 153: N-(4-Cloro-5-metilbenzo[disoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 153 o NA HAN GR eo À a ? Y (b) As ma xo NA

CS q cl 153 a) 4-Cloro-5-metilbenzo[d]lisoxazol-3-amina A4

[00439] — Adicionou-se terc-butóxido de potássio (728 mg, 6,49 mmol) a uma suspensão de ácido aceto-hidroxâmico (487 mg, 6,49 mmol) em DMF (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado 2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzonitrila (1,00 g, 5,90 mmol) e a reação aquecida a 50ºC durante 1 hora. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de NaCl (15 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), os orgânicos foram combinados, secos (Na2SO:), filtrados e os voláteis foram removidos in vacuo. O sólido resultante foi sonicado em acetona (10 mL) antes da adição de benzina de petróleo 40-60ºC (50 mL), o precipitado foi coletado por filtração e seco ao ar para produzir o produto como um sólido branco (524 mg, 49%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) =7,51 (d, J=8,5, 1H), 7,38 (d, J=8,5, 1H), 6,15 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). LCMS-B: RT 3,562 min, m/z 183,1 [M+H]". b) N-(4-cloro-5-metilbenzo[dlisoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 153

[00440] “Uma solução de 4-cloro-5-metilbenzo[aisoxazo|-3-amina A4 (100 mg, 0,548 mmol) e 2-metóxi-5-etilsulfonil cloreto 1112 (129 mg, 0,548 mmol) em piridina (2 mL) foi irradiado no micro-ondas por 2 horas a 100ºC. Após o resfriamento, a mistura de reação foi adicionada a água, o precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi carregado em gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna (Biotage Isolera, cartucho de 24 de SiO>, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título como um sólido branco (33 mg, 16%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 10,48 (s, 1H), 7,69 — 7,57 (m, 3H), 7,48 (dd, J=8,5, 2,3, 1H), 7,15 (d, J=8,5, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,60 (q, J=7,5, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,6, 3H). LCMS-A: RT 6,665 min, m/z 381,1 [M+H]* Exemplo 154: N-(4-clorobenzo[d]isoxazol|-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 154 -o 0.º Nº A y + ( DO. AÊ A d [ei] ç q fe] n1a2 154

[00441] “Uma mistura de 5-etil-2-metoxibenzenossulfonil cloreto 1112 (0,414 g, 1,77 mmol) e 4-clorobenzo[alisoxazol-3-amina (0,225 g, 1,34 mmol) em piridina (2,0 mL) foi agitada a 30ºC por 40 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi concentrada, depois sonicada durante 2 horas com HCl aquoso (5%) e o precipitado resultante coletado. O precipitado foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de acetato de etil/benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título como duas frações (A e B) com um rendimento combinado de 0,060 g, 12% de rendimento.

[00442] “Porção A: Rendimento de 0,038 g. '*H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,88 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J =8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J =7,6, 0,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,66 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H). LCMS-B: RT 3,766 min; m/z 367,1/369,1 [M+H]*.

[00443] Porção B: Rendimento de 0,021 g. *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,88 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J =8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,44 -

7,40 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,66 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS-B: RT 3,755 min; m/z 367,1/369,1 [M+H]* Exemplo 155: N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 155 x e DP » DS A oO fe] q q Cc 155

[00444] Uma mistura de 4-clorobenzo[alisoxazol-3-amina (0,034 g, 0,200 mmol) e cloreto de 2-metoxibenzenossulfonil (0,092 g, 0,450 mmol) em piridina (1,0 mL) e trietilamina (0,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado usando HPLC preparativa direcionada à massa para dar o composto do título. 17H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 7,94 - 7,91 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,60 - 7,57 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,42 (dd, J=7,6,0,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,16 -7,11 (m, 1H), 3,94 - 3,94 (s, 3H). HPLC-MS: RT 6,02 min; m/z 339,16/341,18 [M+H]*. Exemplo 156: N-(4-fluorobenzo[disoxazol-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 156 Nº DS ço NA E oO F 1 qr 156

[00445] “Uma mistura de 4-fluorobenzo[daisoxazol-3-amina (0,032 g, 0,21 mmol) e cloreto de 2-metoxibenzenossulfonil (0,109 g, 0,529 mmol) em piridina (1,0 mL) e trietilamina (0,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado usando HPLC preparativa direcionada à massa para dar o composto do título. 7H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 9,73 - 9,45 (br s, 1H), 7,92 - 7,88 (dd, J=7,9,1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 3,95 - 3,91 (s, 3H). HPLC-MS: RT 5,72 min; m/z 323,16 [M+H]*. Exemplo 157: N-(6-bromobenzo[dlisoxazol|-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 157 » PE so y os, + CX, o Ck N Br ! 1 175 157

[00446] Uma mistura de 6-bromobenzo[alisoxazol-3-amina 175 (0,039 g, 0,180 mmol) e cloreto de 2-metoxibenzenossulfonil (0,101 g, 0,490 mmol) em piridina (1,0 mL) e trietilamina (0,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCI aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado usando HPLC preparativa direcionada à massa para dar o composto do título. *H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,06 - 8,02 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,87 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,83 (dd, JU = 1,6, 0,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 3,88 - 3,85 (s, 3H). HPLC-MS: RT 6,32 min; m/z 383,1/385,2 [M+H]*. Exemplo 158: N-(6-clorobenzo[disoxazol|-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 158 x o o) as + x, Tr x, H cl ! | 68

[00447] Uma mistura de 6-clorobenzo[aisoxazo|-3-amina (0,033 g,

0,200 mmol) e cloreto de 2-metoxibenzenossulfonil (0,095 g, 0,460 mmol) foi agitada em piridina (1,0 mL) e trietilamina (0,1 mL) à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada e diluída com HCl aquoso a 5% (1 mL) e sonicada por um mínimo de 30 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado usando HPLC preparativa direcionada à massa para dar o composto do título. 17H RMN (400 MHz, acetona-ds) 5 8,12 - 8,07 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 7,91 - 7,87 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,65 (dd, J = 1,7, 0,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 3,88 - 3,86 (s, 3H). HPLC-MS: RT 6,26 min; m/z 339,16/341,18 [M+H]+.

Exemplo 159: N-(4-clorobenzo[dalisoxazol-3-il) isoquinolina-8- sulfonamida 159 Í s XI O | "s Xe NA & o ON — * ey º H2N Cc x O Cc 159

[00448] “Uma solução de 4-clorobenzo[aisoxazol|-3-amina (0,050 9, 0,30 mmol) em THF anidro (2 mL) foi resfriada a -78ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de bis (trimetilsilil) amida de lítio (1,0 M em THF, 0,59 mL, 0,59 mmol) foi cuidadosamente adicionada antes da mistura ser agitada a 0ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada a -78ºC, uma solução de cloreto de 8-isoquinolinossulfonil (0,068 9, 0,30 mmol) em THF anidro (1 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, a TLC indicou apenas a presença do material de partida. A mistura foi resfriada a -78ºC, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,059 g, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi devolvida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água (10 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado para — 3 com HCl aq. (2 M). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL), os orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e o solvente removido in vacuo. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage Isolera, cartucho de 12 g de SiO>, 0- 100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC, depois 0-40% de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título como um sólido branco (0,026 g, 24%). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J =5,7 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H). LCMS-A: RT 5,43 min; m/z 360,1 [M+H]*. Exemplo 160: N-(7-iodo-4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[disoxazol|- 3-iI)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 160 x» 2%o O" ú 1 O: O A or a) or — ot , o o À 19 À A5 o os NA SS.

N O

SS o fi ' 1 160 a) 7-iodo-4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[d]lisoxazol-3-amina A5

[00449] “Uma porção de 4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[alisoxazol|-3- amina 19 (0,121 g, 0,581 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (2 mL) e então N-iodosuccinimida (0,131 g, 0,581 mmol) foi adicionado. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi aquecida a 50ºC durante 2 h. No final deste período, a mistura de reação foi vertida sobre gelo e depois diluída com EtOAc (15 mL). A mistura resultante foi lavada com H2O (3 x 8 mL) e salmoura (8 mL), seca sobre Na2SO; e filtrada.

Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado duas vezes por cromatografia em coluna (cartucho de 12 q de SiO> 0 - 35% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, cartucho de 12 gq de SiO, - O - 25% de EtOAc em benzina de petróleo 40- 60ºC) para dar o composto do título (0,038 g, 20% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,78 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). LCMS-A: RT 3,26 min, m/z 334,7 [M+H]*. b) N-(7-iodo-4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[dlisoxazol-3-il)-2,6- dimetoxibenzenossulfonamida 160

[00450] Uma solução de 7-iodo-4-metóxi-6- (metoximetil)benzo[disoxazol-3-amina AS (0,024 g, 0,099 mmol) e 2,6- dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1111 (0,023 g, 0,099 mmol) em piridina (0,5 mL) foi irradiada no micro-ondas a 110ºC durante 2h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e carregada com água em um cartucho de sílica. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (12g de cartucho de SiO> , 0-70% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,032 g, 53% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,51 (s, 3H). LCMS-A: RT 5,86 min, m/z 534,6 [M+H]*. Exemplo 161: N-(7-cloro-4-metóxi-6- (metoximetil)benzo[d]isoxazo|-3-il)-2,6- dimetoxibenzenossulfonamida 161

NR

OE Cc mi 1 Ox

SRS E Na, TN — 0º H NHo P NHz P, " < o (E) 6 a) 7-Cloro-4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[dlisoxazol-3-amina A6

[00451] —4-Metóxi-6-(metoximetil)benzo[alisoxazol-3-amina 19 (0,150 9, 0,720 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e, em seguida N-clorossuccinimida (96 mg, 0,72 mmol) foi adicionado. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi aquecida a 50ºC durante 2 horas. No final deste período, a mistura de reação foi vertida sobre gelo e depois diluída com EtOAc (15 mL). A mistura resultante foi lavada com H2O (3 x 8 mL) e salmoura (8 mL), seca sobre Na2SO; e filtrada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 12 g de SiO>, 0- 40% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,0240 g, 14% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,77 (s, 1H), 4,63 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). b) N-(7-cloro-4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[dlisoxazol-3-il)-2,6- dimetoxibenzenossulfonamida 161

[00452] Uma solução de 7-cloro-4-metóxi-6- (metoximetil)benzo[disoxazol-3-amina A6 (0,024 g, 0,099 mmol) e 2,6- dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1111 (0,023 g, 0,099 mmol) em piridina (0,5 mL) foi irradiada no micro-ondas a 110ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e carregada com água em um cartucho de sílica. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (12g de cartucho de SiO>, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,0094 g, 21% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,20 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,49 (s, 3H). LCMS- F: RT 6,39 min, m/z 442,8 [M+H]*. Exemplo 162: 5-metóxi-N-(4-metóxi-6- (metoximetil)benzo[disoxazol-3-il)quinolina-8-sulfonamida 162 se =ºN os x “o Do 5 — 5 9 o ! 162 o v v

[00453] Uma solução de 4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[alisoxazo!- 3-amina 19 (0,0500 g, 0,240 mmol) e 5-metoxiquinolina-8-sulfonil cloreto (0,0619 g, 0,240 mmol) em piridina (0,500 mL) foi irradiado no micro- ondas a 110ºC durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionada a DCM (10 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl 0,5 M (10 mL) e as camadas separadas por cartucho de separação de fases. As camadas orgânicas coletadas foram secas in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 12 g de SiO>, 0-80% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,0110 g, 11% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,98 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,64 - 8,53 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,91 (d J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,36 (s, 3H). LCMS-B: RT 3,49 min, m/z = 429,8 [M+H]*. Exemplo 163: 2-hidróxi-6-metóxi-N-(4-metóxi-6-(metoximetil)Denzo [Misoxazol-3-il)benzenossulfonamida 163 fe ' À TT nó OD, ' 9 no 163 K ”

[00454] Uma solução de 4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[alisoxazol!-

3-amina 19 (0,0440 g, 0,211 mmol) e 2,6-dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1111 (0,0500 g, 0,211 mmol) em piridina (0,500 mL) foi irradiado no micro-ondas a 120ºC durante 2 horas e depois a 120ºC durante 1 hora. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionada a DCM (10 mL). Os orgânicos foram lavados com HCI 1M (2x 10 mL) e depois secos sobre MgSO,. O material em bruto foi purificado duas vezes por cromatografia em gel de sílica (24 g de cartucho de SiO>, 0-85% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC, em seguida, cartucho de 12 g de SiO>, 0-75% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (1,5 mg). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,62 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (q, J = 0,9 Hz, 1H), 6,70 - 6,61 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). LCMS-A: RT 3,54 min, m/z 394,8 [M+H]* Exemplo 164: 6-metóxi-(N-(6-(metoximetil)-5- metilbenzo[d]isoxazol-3-il) piridina-3-sulfonamida 164 No os one" -o 4 À 164 ?

[00455] “Uma solução de 6-metoxipiridina-3-sulfonil cloreto (0,0540 9, 0,260 mmol) e 6- (metoximetil)-5-metilbenzo[aisoxazol|-3-amina 14 (0,050 g, 0,26 mmol) em piridina (0,500 mL) foi irradiada no micro-ondas a 120ºC durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida, retomada em DCM e lavada (x 2) com 1M HCI. A camada orgânica foi seca in vacuo, em seguida carregada com água em gel de Sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (24 g de cartucho de SiO>, 0-80% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (15,6 mg, 17% de rendimento) como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,63 (dd, J = 0,71, 2,62 Hz, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,75 (dd, JU = 0,71, 8,94 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). LCMS-

F: RT 6,39 min, m/z 348,1 [M+H]*. Exemplo 165: N-(6-(metoximetil)-5-metilbenzo[d]isoxazol-3- il)piridina-3-sulfonamida 165 Nº sã Po -o e 4 165

[00456] Uma solução de piridina-3-sulfonil cloreto (0,0462 g, 0,260 mmol) e 6- (metoximetil)-5-metilbenzo[aisoxazo|-3-amina 14 (0,050 g, 0,26 mmol) em piridina (0,500 mL) foi irradiada no micro-ondas a 120ºC durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida carregada com água em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (24 g de cartucho de SiO>, 0-80% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,0220 g, 25% de rendimento) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,09 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). LCMS-F: RT 6,12 min m/z 334,1 [M+H]*, 332,0 [M-H]. Exemplo 166: 2,4-dimetóxi-N-(6-(metoximetil)-5- metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzenossulfonamida 166 no É & o Ao A A, " =o Di 166 O—

[00457] “Uma solução de 2,4-dimetoxibenzenossulfonil cloreto (0,052 g, 0,22 mmol) e 6- (metoximetil)-5-metilbenzo[aisoxazo|-3-amina 14 (0,042 g, 0,22 mmol) em piridina (0,500 mL) foi irradiada no micro-ondas a 110ºC durante 2 horas. A mistura resultante foi carregada em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (4 g de cartucho de SiO>, 0-45% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para produzir o composto do título (0,0413 g, 48% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,33 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,48 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 6,42 (d, J =8,36 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). LCMS-A: RT 5,78 min, m/z = 392,8 [M+H]*, 414,7 [M+Na]*. Exemplo 167: N-(6-(hidroximetil)benzo[disoxazo|-3-i1)-2,4- dimetoxibenzenossulfonamida 167 N& À o a no SÊ. O Ad E A as DA o oH Ro ao ó ê o Nº o Nº T— PAR, —— PAX, não e 17 oH a) Metil 3-aminobenzo [ad] isoxazol-6-carboxilato A9

[00458] A uma solução de ácido etano-hidroxâmico (0,629 g, 8,37 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado potássio 2-metilpropan-2-olato (0,94 g, 8,4 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. Metil 4- ciano-3-fluorobenzoato de metila (1,0 g, 5,6 mmol) foi adicionado seguido por DMF (2 mL) e a reação foi agitada por mais 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etil (50 mL) e água (50 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, fitradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (cartucho de 12 g de SiO>2, 0-50% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,55 g, 51% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,12 (d, Jy = 1,02 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,24, 8,29 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,77, 8,25 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). LCMS: RT 2,97 min, m/2193,0 [M+H]*. b) Metil 3-((2,4-dimetoxifenil) sulfonamido)benzo[dlisoxazol-6-

carboxilato A1O

[00459] “Uma solução de 2,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonil cloreto (0,67 9, 2,8 mmol) e metil 3-aminobenzo[dlisoxazol-6-carboxilato A9 (0,55 g, 2,8 mmol) em piridina (4 mL) foi irradiada no micro-ondas a 130ºC durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida, diluída com DCM (40 mL). Os orgânicos foram lavados com HCI 1M (40 mL) e a camada aquosa extraída de volta com DCM (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas in vacuo e o resíduo purificado duas vezes por cromatografia em coluna (cartucho de 24 g de SiO>, 0-35% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar dois lotes do composto do título (0,369 g, impuro e 0,0310 g, 2,8% de rendimento, > 95% de pureza) como sólidos brancos. *H RMN (400 MHz, metanol-ds) 5 8,13 — 8,06 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 1,25, 8,47 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 6,58 (dq, J = 2,29, 4,60 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: RT 3,26 min, m/z 392,8 [M+H]*, 415,8 [M+Na]"*. c) N-(6-(hidroximetil)benzo[d]lisoxazol-3-il)-2,4- dimetoxibenzenossulfonamida 167

[00460] Auma suspensão de pó de hidreto de alumínio e lítio (0,0758 9, 2,00 mmol) em THF anidro (4 mL) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de metil 3-((2,4-dimetoxifenil)sulfonamido)benzo [disoxazol|-6- carboxilato A10 (impuro, 0,392 g, 0,500 mmol) em THF (8 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta sob nitrogênio pela adição gota a gota de THF úmido seguido por 1 mL de água. Após cessar a evolução do gás, foi adicionada uma solução de HCI aquoso 0,5 M e a camada aquosa extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO. e o solvente removido sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 24 g de SiO>, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo

40-60ºC) para dar o composto do título (0,191 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,08 (dd, J = 0,78, 8,30 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 1,03 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1,34, 8,29 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 6,42 (dd, J =2,30, 8,79 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). LCMS-B: RT 3,02 min, m/z 364,8 [M+H]*, 386,8 [M+Na]"*. Exemplo 168: 3-((5-metoxiquinolina)-8-sulfonamido)-5- metilbenzo[disoxazol-6-carboxamida 168 F o o O . Àyos (a) " x - o. o o PO —

A 3 A SE vs o o =N sá x o

TIRSS —o A12 ? —o 168 a) Metil 3-amino-5-metilbenzo[d]lisoxazol-6-carboxilato A11

[00461] A uma solução de ácido etano-hidroxâmico (0,126 g, 1,69 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado potássio 2-metilpropan-2-olato (0,19 g, 1,7 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. Metil 4- ciano-5-fluoro-2-metilbenzoato (0,22 g, 1,1 mmol) foi adicionado seguido por DMF (3 mL) e a reação foi agitada por mais 2 horas a 40ºC. A reação foi diluída com acetato de etil (50 mL) e água (50 mL). À camada aquosa foi extraída com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (cartucho de 12 g de SiO>, 0-50% de EtOAc em benzina de petróleo 40- 60ºC) para dar o composto do título (0,11 g, 48% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, metanol-ds) 5 7,85 (s, 1H), 7,64 (t, J = 0,79 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,62 (d, J = 0,85 Hz, 3H). LCMS: RT 3,02 min, m/z 207,0 [M+H]*.

b) Sal Metil 3-((5-metoxiquinolina)-8-sulfonamido)-5- metilbenzo[alisoxazol-6-carboxilato cloridrato A12

[00462] “Uma solução de 5-metoxiquinolina-8-sulfonil cloreto (0,12 9, 0,48 mmol) e metil 3-amino-5-metilbenzo [0] isoxazol-6-carboxilato A11 (0,10 g, 0,48 mmol) em piridina (3 mL) foi irradiada no micro-ondas a 110ºC durante 2 horas. A reação foi irradiada no micro-ondas a 110ºC por mais 1,5 horas. A mistura resultante foi carregada em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 4 g de SiO2 0-45% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC). O produto foi purificado adicionalmente por extração em fase sólida (1 g, Si-amina, 3 volumes vazios de MeOH seguidos por 4 volumes vazios de HCl! metanólico). Os elutos ácidos foram coletadas e secos in vacuo para dar o composto do título (17,7 mg, 7,9% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 'H RMN (400 MHz, metanol-ds) 5 9,40 - 9,33 (m, 2H), 8,77 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). LCMS: RT 3,35 min, m/z 427,8 [M+H]*. c) 3-((5-Metoxiquinolina)-8-sulfonamido)-S5-metilbenzo[d]isoxazol-6- carboxamida 168

[00463] —Aum tubo de pressão de parede pesada de 15 mL equipado com barra de agitação magnética sob nitrogênio foi adicionado sal de metil 3-((5-metoxiquinolina)-8-sulfonamido)-5-metilbenzo[alisoxazo!-6- carboxilato cloridrato A12 (15,0 mg, 0,0323 mmol), solução de amônia (2,0 M em metanol, 0,50 mL, 1,0 mmol) e dicloreto de cálcio (3,59 mg, 0,0323 mmol). O recipiente de reação foi vedado e aquecido a 80ºC durante 3 dias. O solvente foi removido sob uma corrente de ar e solução de amônia (7,0 M em metanol, 0,50 mL, 3,5 mmol) e dicloreto de cálcio (3,6 mg, 0,032 mmol) foram adicionados. O recipiente de reação foi vedado e aquecido a 80ºC durante 24 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente removido in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 4 q de SiO>, 0-100% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,00180 g, 13% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, metanol-ds) 5 9,01 (dd, J = 1,78, 4,24 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,78, 8,52 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,73 (d, J=12,46 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 4,28, 8,54 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). LCMS-B: rt 3,15 min, m/2 413,8 [M+H]*. Exemplo 169: N-(6-ciano-5-metilbenzo[disoxazo|-3-i1)-2,4- dimetoxibenzenossulfonamida 169 — [E Ne + À or O o. + Õ *y K = o ' A13 d 9) De x o ó OQ. 169 a) 3-Amino-5-metilbenzo[d]isoxazol-6-carbonitrila A13

[00464] A uma solução de ácido etano-hidroxâmico (0,176 g, 2,34 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado potássio 2-metilpropan-2-olato (0,26 g, 2,3 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. 2-Fluoro- 5-metil-tereftalonitrila (0,25 g, 1,6 mmol) foi adicionado seguido por DMF (3 mL) e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. À reação foi diluída com acetato de etil (50 mL) e água (50 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (cartucho de 12 g de SiO>, 0-50% de EtOAc em benzina de petróleo 40- 60ºC) para dar o composto do título (0,16 g, 59% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 7,72 (s, 1H), 7,47 (t, J = 0,86 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 0,86 Hz, 3H). LCMS-B: RT 2,90 min, m/z 174,0 [M+H]*. b) N-(6-ciano-5-metilbenzo[d]lisoxazol-3-i1)-2,4- dimetoxibenzenossulfonamida 169

[00465] “Uma solução de 2,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonil cloreto (0,22 g, 0,92 mmol) e 3-amino-5-metil-1,2-benzoxazol-6-carbonitrila A13 (0,16 g, 0,92 mmol) em piridina (2,5 mL) foi irradiada no micro-ondas a 130ºC durante 2 horas. A reação permaneceu à temperatura ambiente durante 50 minutos, depois irradiou no micro-ondas a 130ºC durante mais 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida, diluída com DCM (40 mL). Os orgânicos foram lavados com HCI 1M (40 mL) e a camada aquosa extraída de volta duas vezes com DCM (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas in vacuo e O resíduo carregado em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 24 g de SiO>2, 0-45% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em MeOH quente e DCM e purificado por extração em fase sólida (1g de Si-amina, 3 volumes vazios de MeOH seguidos por 3 volumes vazios de — 1,25 M de amônia metanólica). O eluído acídico foi seco in vacuo para dar um sólido branco. O sólido foi retomado em MeOH e o MeOH removido in vacuo (repetido x 3). O resíduo foi repurificado por cromatografia em coluna (cartucho de 24 g de SiO>, 45% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar dois lotes do composto do título (22 e 78 mg, massa total de 100 mg, 29% de rendimento) como sólidos esbranquiçados. *H RMN (400 MHz, CDCIs) 3 8,09 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,24, 8,85 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). LCMS-B: RT 3,30 min, m/z=373,8 [M+H]*, 371,9 [M-HT.

Exemplo 170: 2,4-dimetóxi-N-(5-metilbenzo[disoxazol-3- il)benzenossulfonamida 170 e! . Nº O

O O OS 160 170

[00466] Uma solução de 2,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonil cloreto (0,0799 g, 0,337 mmol) e 5-metilbenzo[aisoxazol-3-amina 160 (0,050 g, 0,34 mmol) em piridina (1 mL) foi irradiada no micro-ondas a 110ºC durante 2 horas. A mistura resultante foi carregada em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 12 g de SiO>2, 0-45% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para produzir o composto do título (55,0 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,72 (d J = 8,81 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 6,49 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,29, 8,82 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). LCMS-A: RT 5,66 min, m/z 348,8 [M+H]*, 347,1 [M-H]. Exemplo 171: N-(6-bromo-5-metilbenzo[disoxazo|-3-i1)-2,4- dimetoxibenzenossulfonamida 171 Não. o No eo "o. + A Po "OQ + AOS r A1I4 — NO ——— SN Br o H 171 a) 6-Bromo-5-metilbenzo[d]lisoxazol-3-amina A14

[00467] A uma solução de ácido etano-hidroxâmico (0,263 g, 3,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado t-BuOK (393 mg, 3,50 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. 4-Bromo-2-fluoro-

5-metilbenzonitrila (0,50 g, 2,3 mmol) foi adicionado à reação que foi agitada por mais 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etil (50 mL) e água (50 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (cartucho de 12 g de SiO>2, 0-50% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (0,30 g, 56% de rendimento) como um sólido branco. 17H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,68 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 2,49 (s, 3H). LCMS-B: RT 3,18 min, m/z 229,8 [M+H]*. b) N-(6-bromo-S5-metilbenzo[dlisoxazol-3-il)-2,4- dimetoxibenzenossulfonamida 171

[00468] “Uma solução de 2,4-dimetoxibenzenossulfonil cloreto (0,052 g, 0,22 mmol) e 6-bromo-5-metilbenzo[aisoxazol-3-amina A14 (0,050 g, 0,22 mmol) em piridina (1 mL) foi irradiada duas vezes no micro-ondas a 110ºC durante 2 horas, depois a 130ºC durante 2 horas. A mistura resultante foi carregada em gel de sílica e o produto purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 4 g de SiO>2, 0-45% de EtOAc em benzina de petróleo 40-60ºC) para dar o composto do título (102 mg, rendimento quantitativo) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,98 - 7,94 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 6,50 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,26, 8,82 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,51 (d, J = 0,87 Hz, 4H). LCMS-A: RT 6,08 min, m/z 426,9 [M+H]*. Exemplo 172: N-(6-(Etoximetil)-4-metoxibenzo[d]isoxazo|-3-i1)-2,6- dimetoxibenzenossulfonamida 172 N-o “o qo o No o O o ? O 121 no mn

[00469] —Auma solução de 6-(etoximetil)-4-metoxibenzo[alisoxazol|-3- amina 121 (250 mg, 1,43 mmol) em THF anidro (25 mL) a -78ºC sob No foi adicionado LIHMDS (solução 1 M em THF, 4,5 mL, 4,5 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC durante 2 h. Uma solução de 2,6- dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1111 (400 mg, 1,689 mmol) em THF anidro (2 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. A mistura foi acidificada a pH 4-5 com HCl aquoso 2 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. (DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (170 mg, 96% de pureza) como um sólido branco. Purificação adicional por HPLC prep. deu o composto do título (60 mg, 100% de pureza, 13% de rendimento). LCMS-C: R: 2,08 min; m/z 423,0 [M+H]*; 7H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,53 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,78-6,76 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 173: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6- (metoximetil)benzo[d]isoxazol|-3-il)benzenossulfonamida 173 | o O o o ó ADA | | fe 1º nm 173 À

[00470] Auma solução de 4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[alisoxazol- 3-amina 19 (3,0 g, 14,4 mmol) em THF anidro (200 mL) a -78ºC sob N? foi adicionado LIHMDS (1 M solução em THF, 43,2 mL, 43,2 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC durante 2 h. Uma solução de 2,6- dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1111 (5,1 g, 21,6 mmol) em THF anidro (10 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. A mistura foi acidificada a pH 4-5 com HCl aquoso 2 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO.

anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A reação foi repetida usando 4-metóxi-6-(metoximetil)benzo[alisoxazol|-3-amina 19 (2,0 g, 9,6 mmol) em 150 mL de THF e os dois lotes foram combinados e purificados por cromatografia em coluna (Pet éter/EtOAc = 8/1 a 2/1) para dar o composto do título (4,1 g, 42%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 1,96 min; m/z 409,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 9,58 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,33 (s, 3H). Exemplo 174: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-fenilbenzo[disoxazo|-3- il)benzenossulfonamida 174 7 DE RES H2oN “e > "N ; & CS DO n7 1111 174

[00471] Auma solução de 4-metóxi-6-fenilbenzo [a isoxazo|-3-amina 117 (2,5 g, 10,4 mmol) em THF anidro (60 mL) a -78 ºC sob N> foi adicionado LiHMDS (solução 1 M em THF, 31,0 mL, 31,0 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -78 ºC durante 2 h. Uma solução de 2,6- dimetoxibenzenossulfonil cloreto 1111 (3,7 g, 15,6 mmol) em THF anidro (20 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer até O ºC e agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi lavada com EtOAc (50 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl aquoso 1 M e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 300/1) e ainda purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 200/1) para dar o composto do título (1,5 g, 33%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,61 (s, 1H), 7,80 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,50 — 7,44 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 6,80 (d, Jy = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,79 (s, 6H); LCMS-C: R: 2,46 min; m/z 441,0 [M+H]*.

Exemplo 175: 3-Cloro-2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6- (metoximetil)benzo[disoxazol|-3-il)benzenossulfonamida 175

CI OG no o OG YO SÍ SÍCAIA" á K 173 175

[00472] A uma solução de 2,6-dimetóxi-N-(4-metóxi-6- (metoximetil)benzo[aisoxazol-3-il)benzenossulfonamida 173 (50 mg, 0,123 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NCS (14 mg, 0,123 mmol) e a mistura foi aquecida a 50ºC durante 2 h. A mistura foi então diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SOaanidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 120/1) para dar o composto do título (15 mg, 27%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,21 min; m/z 441,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, metanol-ds) 5 7.56 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (s, 3H). Exemplo 176: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(2- metoxifenil)benzo[d]isoxazol-3-il) benzenossulfonamida 176 HO. z-0H Ox "N = "N Cc > CIO 89 176

[00473] Uma mistura de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol|-3-il)- 2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (30 mg, 0,068 mmol), ácido (2- metoxifenil)borônico (21 mg, 0,135 mmol), PAd(PPh3)a (9 mg, 0,007 mmol) e Na2CO; (22 mg, 0,203 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 100 ºC sob N> durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO,anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (Éter Pet./EtOAc = 1/2) para dar o composto do título (10 mg, 31%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,36 min, m/z 471,0 [M+H]*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,60 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,79 (s, 3H).

Exemplo 77: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(3- metoxifenil)benzo[d]isoxazol-3-il)benzenossulfonamida 177 HO, 5 OH "N > "N

CD DOS

À À 89 177

[00474] Uma mistura de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol|-3-il)- 2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,113 mmol), ácido (3- metoxifenil)borônico (35 mg, 0,226 mmol), PA(PPh3)a (14 mg, 0,011 mmol) e Na2CO; (36 mg, 0,339 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi aquecida a 100ºC sob N2 durante a noite. A mistura foi deixada resfriar à RT, ajusRTda a pH 4-5 e depois diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (DCM/MeOH = 50/1) para dar o composto do título (8 mg, 15%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,35 min; m/z 471,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 9,63 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 6H).

Exemplo 178: 5-Etil-2-metóxi-N-(7-fenilbenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 178 F: FL 137 178

[00475] Uma suspensão de N-(7-bromobenzo[alisoxazol-3-il)-5-etil- 2-metoxibenzenossulfonamida 137 (100 mg, 0,24 mmol), ácido fenilborônico (60 mg, 0,48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0,024 mmol) e K3PO4'3H2O (260 mg, 0,97 mmol) em tolueno (5 mL), isopropanol (2 mL) e água (5 mL) foi aquecida a 100ºC sob N>2 por 2 h. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com água (25 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (Éter Pet /EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (55 mg, 55%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,06 min; m/z 409,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,89 - 7,78 (m, 3H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 5H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,61 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,15(t J=7,5 Hz, 3H). Exemplo 179: 5-Etil-2-metóxi-N-(6-fenilbenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 179 OMe OMe SIX ” SEX xs 138 179

[00476] Uma mistura de N-(6-bromobenzo[aisoxazol|-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 138 (120 mg, 0,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0,06 mmol), ácido fenilborônico (150 mg, 1,2 mmol) e K3sPOs'3H20 (399 mg, 1,5 mmol) em água (10 mL), tolueno (10 mL) e isopropanol (5 mL) foi aquecido a 85ºC sob N2 por 4 h. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída com água (200 mL) e extraída com éter dietílico (200 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (60 mg, 50%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,10 min; m/z 409,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,7 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,54 - 7,39 (m, 4H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,61 (q, J =7,5 Hz, 2H), 1,15 (t, J =7,6 Hz, 3H).

Exemplo 180: N-(4-Clorobenzo[d]isoxazol1-3-i1)-2,3-di- hidrobenzofuran-7-sulfonamida 180 a NS %E NS o Cc! o CI 127 180

[00477] Auma solução de 5-bromo-N-(4-clorobenzo[alisoxazol|-3-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-sulfonamida 127 (100 mg, 0,23 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 10 % Pd/C (20 mg) e KOAc (20 mg, 0,28 mmol) e a mistura foi agitada a 40ºC sob uma atmosfera de H2 durante 2 h, em seguida, à RT durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (22 mg 27%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,32 min; m/z 351,0 [M+H]*. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,9 (s, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 3H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,22 (t,/ J =8,8 Hz, 2H).

Exemplo 181: N-(4-Clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-sulfonamida 181 vei ENS i ENS E NS "OO (a) GO (o) SO o [) o [2 o Cc! 127 As 181 a) N-(4-clorobenzo[dlisoxazol-3-il)-5-vinil-2, 3-di-hidrobenzofuran-7- sulfonamida A15

[00478] Auma solução de 5-bromo-N-(4-clorobenzo[alisoxazol-3-il)- 2,3-di-hidrobenzofuran-7-sulfonamida 127 (200 mg, 0,47 mmol) em 1,4- dioxano (20 mL), EtoH (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado K2CO;3 (206 mg, 1,86 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano (140 mg, 0,93 mmol) e Pd(PPh3)a (54 mg, 0,047 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob uma atmosfera de N? durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre DCM (50 mL), água (45 mL) e HCI aq. 2 M (5 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter Pet./EtOAc = 3/1) para dar o composto do título (120 g, 70%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 0,40 min; m/z 377,0 [M+H]*.

b) N-(4-clorobenzo[dlisoxazol-3-il)-5-etil-2, 3-di-hidrobenzofuran-7- sulfonamida 181

[00479] A uma solução de N-(4-clorobenzo[alisoxazol|-3-il)-5-vinil- 2,3-di-hidrobenzofurano-7-sulfonamida A15 (120 mg, 0,32 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (24 mg) e a mistura foi agitada à RT sob uma atmosfera de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (33 mg, 27%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,59 min; m/z 379,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,8 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,46 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,56 (q, J =7,6 Hz, 2H),

1,13 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 182: N-(Benzo[d]isoxazol|-3-il)-4-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 182 o ' 58 A SS A 11 as 182 a) N-(Benzo[dl]isoxazol-3-il)-2-metóxi-4-vinilbenzenossulfonamida A16

[00480] A uma solução de N-(benzo[alisoxazol-3-il)-4-bromo-2- metoxibenzenossulfonamida 141 (200 mg, 0,52 mmol) em tolueno (16 mL), água (8 mL) e isopropanol (8 mL) foi adicionado K2CO;3 (288 mg, 2,09 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (160 mg, 1,04 mmol) e Pd(PPh3)a (60 mg, 0,052 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob uma atmosfera de N> durante 2 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e HCl aq. 2 M (20 mL) e extraída com EtOAc (80 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet./EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (150 mg, 76%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,47 min; m/z 331,0 [M+H]*, 353,0 [M+Na]*. b) N-(Benzo/[dlisoxazol-3-il)-4-etil-2-metoxibenzenossulfonamida 182

[00481] A uma solução de N-(benzo[aisoxazol-3-il)-2-metóxi-4- vinilbenzenossulfonamida A16 (80 mg, 0,24 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (16 mg) e a mistura foi agitada a 25ºC durante a noite sob uma atmosfera de H2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. (Éter Pet./EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (20 mg, 25%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,55 min; m/z 333,1 [M+H]*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,7 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,44 - 7,31 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (d, JU = 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17

(t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 183: N-(Benzo[disoxazol-3-il)-3-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- sulfonamida 183 H Os No E — EO Br o O ? 141 183

[00482] A uma solução de N-(benzo[alisoxazol-3-il)-4-bromo-2- metoxibenzenossulfonamida 141 (100 mg, 0,26 mmol) em tolueno (7 mL), água (7 mL) e isopropanol (2,5 mL) foi adicionado e K2CO;3 (144 mg, 10 mmol), ácido fenilborônico (64 mg, 0,52 mmol) e Pd(PPh3)a (30 mg, 0,026 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob uma atmosfera de N2 por 2 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e HCl aq. 2 M (10 mL) e extraída com EtOAc (70 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (55 mg, 46%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,79 min; m/z 381,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 11,9 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,35 (m, 6H), 3,89 (s, 3H). Exemplo 184: 3-(5-Etil-2-metoxifenilsulfonamido)-N- metilbenzo[d]isoxazol-7-carboxamida 184

“o O" o x NE Br (a) % NS (6) 8 Bve "OMe OMe 187 PENTA qo NA 3 qo NA 3 b o A a bM el o EIA" o , ENE mB oMe 'oMe As As o 2 NA NH e À 'OMe 184 a) N-(7-Bromobenzo[dlisoxazol-3-il)-N-((2, 4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A17

[00483] Auma solução de N-(7-bromobenzo[alisoxazol|-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 137 (2,3 g, 5,5 mmol), (2,4-dimetoxifenil) meRTnol (1,4 g, 8,4 mmol) e PPh3 (3,6 g, 14,2 mmol) em THF (400 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado DIAD (3,3 g, 16,4 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante o fim de semana. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet./EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (1,0 g, 32%) como um sólido azul claro. LCMS-D: R: 3,35 min; m/z 583,1/585,1 [M + Nal*. b) Metil 3-(N-((2, 4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2- metoxifenilsulfonamido)benzo[d]isoxazol-7-carboxilato A18

[00484] —Auma solução de N-(7-bromobenzo[disoxazol-3-il)-N-((2,4- dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A17 (250 mg, 1,34 mmol) em MeOH (5 mL) e DMF (45 mL) foi adicionado Et3N (675 mg, 6,68 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0,13 mmol) e a mistura foi aquecida a 80ºC sob uma atmosfera de CO durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL), lavado com água (50 mL x 3), salmoura, seco sobre Na2SO;, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet/EtOAc = 4/1) para dar o composto do título (210 mg, 31%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,10 min; m/z 541,2 [M+H]*. c) 3-(N-((2, 4-Dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxifenilsulfonamido)-N- metilbenzo[alisoxazol-7-carboxamida A19

[00485] “Uma mistura de metil 3-(N-((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2- metoxifenilsulfonamido) benzo [alisoxazol-7-carboxilato A18 (20 mg, 0,037 mmol) e CH3NH>2 (33% de solução em EtOH,4 mL) foi aquecida a 100ºC em um tubo vedado por 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (20 mg, 100%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS-D: R: 2,86 min; m/z 540,2 [M+H]*. d) 3-(5-etil-2-metoxifenilsulfonamido)-N-metilbenzo[d]lisoxazol-7- carboxamida 184

[00486] Uma mistura de 3-(N-((24-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2- metoxifenil sulfonamido)-N-metilbenzo[aisoxazo|-7-carboxamida A19 (40 mg, 0,07 mmol) e TFA (2 mL) foi agiRTdo à RT durante 3 h, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto do título (18 mg, 64%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,35 min; m/z 390,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,9 (s, 1H), 8,31 - 8,11 (m, 2H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,62 (q, J = 8,0, 7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J =7,9 Hz, 3H). Exemplo 185: 3-(5-Etil-2-metoxifenilsulfonamido)-N, N- dimetilbenzo[disoxazol-7-carboxamida 185

VASDI & VASO 6 oe XI:

ERR "oe "oe "oe ais no ” qo NA de oo Nº XV

ABRA "oe "oe ne 185 a) Metil 3-(5-etil-2-metoxifenilsulfonamido)benzo[d]isoxazol-7- carboxilato A20

[00487] Uma mistura de metil 3-(N-((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2- metoxifenilsulfonamido) benzo[alisoxazol-7-carboxilato A18 (150 mg, 0,28 mmol) e TFA (5 mL) foi agitada à RT durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet /EtOAc = 3/1) para dar o composto do título (80 mg, 74%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,63 min; m/2 391,1 [M+H]*, 413,1 [M+Na]*. *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 11,9 (s, 1H), 8,39 - 8,32 (m, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,16 (t, J =7,6 Hz, 3H).

b) ácido 3-((5-etil-2-metoxifenil) sulfonamido)benzo[dlisoxazol-7- carboxílico A21

[00488] A uma suspensão de metil 3-(5-etil-2- metoxifenilsulfonamido) benzo[dlisoxazol-7-carboxilato A20 (200 mg, 0,5 mmol) em MeOH (10 mL) e THF (10 mL) foi adicionado NaOH aq. 2 M (1,28 mL) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e ajustado para pH 2-3. O precipitado resultante foi coletado por filtração para dar o composto do título (144 mg, 75%) como um sólido esbranquiçado. LCMS-D: R: 2,43 min; m/z 377,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13,5 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 8,15 -

8,09 (m, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,62 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). c) 3-(5-Etil-2-metoxifenilsulfonamido)benzo[d]lisoxazol-7-carbonil cloreto A22

[00489] “Uma mistura de ácido 3-((5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d Jisoxazol-7-carboxílico A21 (30 mg, 0,08 mmol) e SOCI2 (5 mL) foi aquecida a 85ºC sob uma atmosfera de N> durante 3 h, depois concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (31 mg, 100%), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. d) 3-(5-Eti-2-metoxifenilsulfonamido)-N, N-dimetilbenzo[dlisoxazol-7- carboxamida 185

[00490] A uma solução de 3-(5-etil-2-metoxifenilsulfonamido)benzo [Misoxazol-7-carbonil cloreto A22 (31 ma, 0,08 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada dimetilamina (solução a 40% em água, 2 mL) gota a gota e a mistura foi agitada à RT durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água, ajusRTdo para pH 2- 3 e extraído com DCM (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. para dar o composto do título (18 mg, 56%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,36 min; m/z 404,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 511,9 (s, 1H), 8,21 - 8,06 (m, 1H), 7,78 - 7,56 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,17 - 6,97 (m, 1H)), 3,71 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 1,15 (m, 3H). Exemplo 186: 5-Etill-N-(7-(hidroximetil)benzo[aisoxazol-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 186 o

AE EXE

ST NES OMe OMe A21 186

[00491] Uma mistura de ácido 3-(5-etil-2- metoxifenilsulfonamido)benzo [0] isoxazol-7-carboxílico A21 (30 mg, 0,08 mmol) e BH3:THF (solução 1M em THF, 3 mL, 3 mmol) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N> durante 5 h. A reação foi extinta com água e a maior parte do THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi ajustado para pH 2-3 e extraído com DCM (15 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO2. filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (20 mg, 71%) como um sólido vermelho claro. LCMS-D: R: 2,35 min; m/z 363,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 11,7 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 5,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,61 (q, J =7,2 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Exemplo 187: 5-Etil-2-metóxi-N-(7-metilbenzo [d] isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 187 e A %E NS OMe OMe 1837 187

[00492] A uma suspensão de N-(7-bromobenzo[alisoxazol-3-il)-5- etil-2-metoxibenzenossulfonamida 137 (150 mg, 0,36 mmol) em 1,4- dioxano (18 mL) e água (4,5 mL)) foi adicionado K2CO3 (150 mg, 1,09 mmol), ácido metilborônico (45 mg, 0,73 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0,036 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob uma atmosfera de No durante 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (50 mL), água (40 mL) e HCl aq. 1 M (15 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 0,5 M HCI (40 mL x 2), salmoura, secas sobre Na2SO;, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (20 mg, 16%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,25 min; m/z 347,1 [M+H]*, 369,1 [M+Na]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,7 (s, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,25 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,15 (t J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 188: 5-Etil-N-(7 -etilbenzo[d]isoxazo|-3-i1)-2- metoxibenzenossulfonamida 188 Oo Pr o o ADA a EST é RS aa as na te) ww O to 188 a) N-((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metóxi-N-(7-vinilbenzo[d]lisoxazol- 3-il)benzenossulfonamida A23

[00493] A uma suspensão de N-(7-bromobenzo[aisoxazol|-3-il)-N- ((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A17 (200 mg, 0,36 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (3 mL) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (110 mg, 0,71 mmol), K2CO;3 (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob uma atmosfera de N2 durante 4 h. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e lavado com água (25 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica (Éter Pet./EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (95 mg, 52%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,28 min; m/z 509,0 [M+H]*. b) 5-Etil-2-metóxi-N-(7-vinilbenzo[dJlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A24

[00494] Uma mistura de N-((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metóxi- N- (7-vinilbenzo[alisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A23 (95 mg, 0,18 mmol) e TFA (4 mL) foi agitada à RT durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica (Éter Pet /EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (40 mg, 61%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,78 min; m/2 359,1 [M+H]* c) S5-Eti-N-(7-etilbenzo[fdlisoxazol-3-il)-2-metoxibenzenossulfonamida 188

[00495] —“Auma solução de 5-etil-2-metóxi-N-(7-vinilbenzo[aisoxazol- 3-il)benzenossulfonamida A24 (35 mg, 0,098 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (7 mg) e a mistura foi agitada à RT sob uma atmosfera de H2 a noite. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet./EtOAc = 4/1) para dar o composto do título (30 mg, 85%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,83 min; m/z 361,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,7 (s, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,80 (q, Jy =7,5 Hz, 2H), 2,61 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,22 (t J =7,5 Hz, 3H), 1,15 (t J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 189: N-(7-Ciclopropilbenzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 189 EA ' o) A o) e 2

ES NES a17 n25 189 a) N-(7-Ciclopropilbenzo[d]lisoxazol-3-il)-N-((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5- etil-2-metoxibenzenossulfonamida A25

[00496] A uma suspensão de N-(7-bromobenzo[alisoxazol-3-yl)-N- ((2 4-dietilbenzil)óxi)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A17 (200 mg, 0,36 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborônico (61 mg, 0,71 mmol), K2CO;3 (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob uma atmosfera de N> durante 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e lavado com água (25 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet/EtOAc = 3/1) para dar o composto do título (140 mg, 75%) como um sólido branco. LCMS-D: Rt: 3,34 min; m/z 523,2 [M+H]*. b) N-(7-Ciclopropilbenzo[ad]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 189

[00497] Uma mistura de N-(7-ciclopropilbenzo[alisoxazol|-3-il)-N- ((2 4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A25 (140 mg, 0,27 mmol) e TFA (6 mL) foi agitada à RT durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet /EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (80 mg, 81%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,86 min; m/z 373,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,7 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,61 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,90 - 0,84 (m, 2H). Exemplo 190: N-(7-Ciclo-hexilbenzo[d]isoxazo|-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 190 ay E Ga o cao a n26 ne o) ER? FA, H 'oMe 190 a) N-(7-(ciclohex-1-en-1-il)benzo[d]lisoxazol-3-il)-N-(2, 4-dimetoxibenzil)- 5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A26

[00498] A uma suspensão de N-(7-bromobenzo[alisoxazol|-3-il)-N- (2, 4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A17 (200 mg, 0,36 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (3 mL) foi adicionado ácido ciclo-hex-1-en-1-ilborônico (90 mg, 0,71 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) e K2CO3 (148 mg, 1,07 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob N> por 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e lavado com água (25 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO,. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 3/1) para dar o composto do título (150 mg, 75%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) N-(7-(Ciclo-hex-1-en-1-il)benzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A27

[00499] “Uma mistura de N-(7-(ciclo-hex-1-en-1-il)benzo[alisoxazol|-3- iI)- N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A26 (150 mg, 0,26 mmol) e TFA (7 mL) foram agiRTdos à RT durante 3 h, em seguida, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet./EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (65 mg, 60%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,64 min; m/z 413 [M+H]*.

c) N-(7-Ciclo-hexilbenzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 190

[00500] — Uma mistura de N-(7-(ciclohex-1-en-1-il)benzo[alisoxazol|-3- iI)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A27 (65 mg, 0,15 mmol) e 10% de Pd/C (13 mg) em EtOAc (10 mL) foi agiRTdo à RT sob uma atmosfera de H> durante 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (40 mg, 61%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,34 min; m/z 415,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,7 (s, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,62 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,44-1,20 (m, 4H), 1,15 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 191: 5-Etil-2-metóxi-N-(7-(1-metil-1H-pirazol-4- il)benzo[disoxazol-3-il)benzenossulfonamida 191 - a for q for e dn (a) E 25º e) ES a ns 191 a) N-((24-Dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metóxi-N-(7-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)benzo[dJisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A29

[00501] A uma mistura de N-(7-bromobenzo[disoxazol-3-il)-N-((2,4- dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A17 (150 mg, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado K2CO;3 (110 mg, 0,80 mmol), ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borônico (67 mg, 0,33 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,027 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob um a atmosfera de N2 durante a noite. A mistura foi diluída com HCl aq. 0,5 M (30 mL) e o solvente orgânico foi removido principalmente sob pressão reduzida. A mistura aquosa restante foi extraída com DCM (40 mL x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secos Na2SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica

(DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (80 mg, 53%) como um sólido amarelo claro, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 5-Etil-2-metóxi-N-(7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[fd]lisoxazol-3- il)benzenossulfonamida 191

[00502] “Uma mistura de N-((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metóxi- N-(7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[aisoxazo|-3- ibenzenossulfonamida A29 (80 mg, 0,14 mmol) e TFA (3 mL) foi agitada à RT durante 3 h em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH = 80/1) para dar o composto do título (50 mg, 86%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,59 min; m/z 413,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,8 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,62 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J =7,5 Hz, 3H). Exemplo 192: 5-Etil-2-metoxi(-N-(7-(pirimidin-5-il)benzo[disoxazol|- 3-il)benzenossulfonamida 192 no AN N XENA FO e 2 IO —— o OMe OMe 1837 192

[00503] A uma suspensão de N-(7-bromobenzo[alisoxazol-3-il)-5- etil-2-metoxibenzenossulfonamida 137 (200 mg, 0,49 mmol) em tolueno (16 mL), água (8 mL) e isopropanol (8 mL) foi adicionado ácido pirimidin- S-ilborônico (181 mg, 1,46 mmol), K3PO, (518 mg, 1,95 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0,049 mmol) e a mistura foi aquecida a 90ºC sob uma atmosfera de N> durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 5- 6 e extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO;, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica

(DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto do título (18 mg, 9%) como um sólido marrom. LCMS-D: R: 2,49 min; m/z 411,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,9 (s, 1H), 9,34 - 9,18 (m, 2H), 8,17 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, Jy =7,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 3H), 7,17 -7,06 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,62 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,16 (t J=7,6 Hz, 3H. Exemplo 193: 5-Etil-2-metóxi-N-(6-metilbenzo[disoxazol-3- il)benzenossulfonamida 193 “o Isa ao Nº “o ao Nº CH3B(OH), erro o No & H Br = DMB BD OMe OMe 138 A3O0 xo vt 4 NA

DMB H OMe "OMe As1 193 a) N-(6-Bromobenzo[alisoxazol-3-il)-N-((2,4-dimetoxibenzil)-S-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A30

[00504] —Auma solução de N-(6-bromobenzof[aisoxazol|-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 138 (4,1 g, 10,0 mmol), (2,4-dimetoxifenil) meRTnol (2,5 g, 15,0 mmol) e PPh3 (6,6 9, 25,0 mmol) em THF (100 mL) a 0 ºC sob N, foi adicionado DIAD (4,0 g, 20,0 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 5/1) para dar o composto do título (4,0 g, 71%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) N-(24-Dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(6-metilbenzo[dlisoxazol-3- il)benzenossulfonamida A31

[00505] Uma mistura de N-(6-bromobenzo[alisoxazo|-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A30O (120 mg, 0,214 mmol), CH3B(OH)2 (64 mg, 1,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0,428 mmol) e K2CO;3 (148 mg, 1,07 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi aquecida a 90ºC sob N,? durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 50/1 a 5/1) para dar o composto do título (72 mg, 68%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. Cc) 5-Etil-2-metóxi-N-(6-metilbenzo[alisoxazol-3-i)benzenossulfonamida 193

[00506] Uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(6- metilbenzo[alisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A31 (72 mg, 0,145 mmol) e TFA (3 mL) foi agitada à RT durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 3/1) para dar o composto do título (45 mg, 90%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,76 min; m/z 347,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,60 (q, J =7,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,14 (t, J =7,5 Hz, 3H). Exemplo 194: 5-Etil-N-(6-etilbenzo[disoxazo|-3-i1)-2- metoxibenzenossulfonamida 194 no EX — 2 qe NI oe oMe oMe não ars2 194 a) N-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-etil-N-(6-etilbenzo[dlisoxazol-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida A32

[00507] Uma mistura de N-(6-bromobenzo[alisoxazol|-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A30 (200 mg,

0,356 mmol), ácido etilborônico (132 mg, 1,78 mmol), Pd (dppf)Cl2 (52 mg, 0,071 mmol) e K2CO3 (246 mg, 1,78 mmol) em 1,4-dioxana (20 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre DCM (200 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (120 mg, 67%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 5-Etil-N-(6-etilbenzo[d]lisoxazol-3-il) -2-metoxibenzenossulfonamida 194

[00508] Uma mistura — de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-N-(6- etilbenzo[alisoxazol-3-i1)-2- metoxibenzenossulfonamida A32 (120 mg, 0,24 mmol) e TFA (5 mL) foi agitada à RT durante a noite, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 3/1) para dar o composto do título (80 mg, 94%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,84 min; m/z 361,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,73 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,60 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (t J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 195: N-(6-Ciclopropilbenzo[d]isoxazo|-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 195 "q qo nº no qo no Os —— Os OMe OMe 138 195

[00509] “Uma mistura de N-(6-bromobenzo[alisoxazol|-3-i1)-5-etil-2-

metoxibenzenossulfonamida 138 (206 mg, 0,5 mmol), ácido ciclopropilborônico (215 mg, 2,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) e K2CO; (345 mg, 2,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 90ºC sob N, durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 3/1) para dar o composto do título (80 mg, 43%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,86 min; m/z 373,1 [M+H]*. 7H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,14 (t, JU =7,5 Hz, 3H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,83 - 0,75 (m, 2H). Exemplo 196: 5-Etil-2-metóxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)benzo[d]isoxazol-3-il)benzenossulfonamida 196

Y FE NS a 4% NX 2 NS EO oO a oro no nos 106 a) N-((24-Dimetoxibenzil)-S-etil-2-metóxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)benzo[dlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A33

[00510] Uma mistura de N-(6-bromobenzo[alisoxazol-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A30 (120 mg, 0,214 mmol), ácido (1-metil-1H-pirazol-4-yI)borônico (54 mg, 0,428 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0,043 mmol) e KCO3 (148 mg, 1,07 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre DCM (150 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO. anidro, filtrtadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 5/1) para dar o composto do título (90 mg,

75%) como um sólido marrom. LCMS-D: R: 3,05 min; m/z 563,0 [M+H]*. b) 5-Etil-2-metóxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[fd]lisoxazol-3- il)benzenossulfonamida 196

[00511] Uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[alisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A33 (90 mg, 0,16 mmol) e TFA (5 mL) foram agiRTdos à RT durante a noite e depois concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 50/1 a 5/1) para dar o composto do título (30 mg, 46%) como um sólido marrom. LCMS-D: R: 2,57 min; m/z 413,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,61 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J =7,5 Hz, 3H). Exemplo 197: 5-Etil-2-metóxi-N-(6-(pirimidin-5-il)benzo[disoxazo|- 3-il)benzenossulfonamida 197 Ho =p 2 PR 2% NS ED. o 'OMe 'OMe N 138 197

[00512] Uma mistura de N-(6-bromobenzo [aisoxazol|-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 138 (100 mg, 0,24 mmol), ácido pirimidin- 5-ilborônico (45 mg, 0,36 mmol), PA(PPh3)a (28 mg, 0,024 mmol) e K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) em tolueno (8 mL), água (8 mL) e isopropanol (2 mL) foi aquecida a 90ºC sob N? durante 4 h. NaOH aq. 2 M (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à RT durante 20 min. A mistura foi lavada com EtOAc (20 mL x 2) e então ajustada para pH 2 com HCI conc. e extraída com DCM (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO,. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (15 mg, 15%) como um sólido branco. LCMS- D: R: 2,97 min; m/z 411,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H), 9,24 (s, 3H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,61 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 198: 5-Etil-2-metóxi-N-(4-metilbenzo [0] isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 198 Ho, Ox

OH o,0 NA % oo NA Pon oo Nº SS A SS A o SA N —a Bus —o ) DMB OMe Bf 'OMe Bf OMe 129 ASA ASS qo NA b o S õ D (c) N — , K "OMe 198 a) N-(4-Bromobenzo[dl]isoxazol-3-il)-N-((2, 4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A34

[00513] Auma solução de N-(4-bromobenzo[aisoxazol|-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 129 (2,1 g, 5,1 mmol), (2,4-dimetoxifenil) meRTnol (1,3 g, 7,7 mmol) e PPh3 (3,35 g, 12,8 mmol) em THF (200 mL) a 0ºC sob N, foi adicionado DIAD (3,1 g, 15,3 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h, em seguida, deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (1,2 g, 42%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,40 min; m/z 583,0 [M+H]*. b) N((2,4-Dimetoxibenzil)óxi-5-etil-2-metóxi-N-(4-metilbenzo[d]isoxazol- 3-il)benzenossulfonamida A35

[00514] Uma mistura de N-(4-bromobenzo [alisoxazol-3-il)-N-((2,4-

dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A34 (200 mg, 0,36 mmol), ácido metilborônico (43 mg, 0,71 mmol), K2CO;3 (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (3 mL) foi aquecida a 90ºC sob N2 durante 4 h. A mistura foi ajustada para pH 2-3 e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com DCM (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO;. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EA = 5/1) para dar o composto do título (125 mg, 71%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa.

c) 5-Etil-2-metóxi-N-(4-metilbenzo[aJisoxazol-3-il)benzenossulfonamida 198

[00515] Uma mistura de N-((2,4-dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metóxi-- N-(4-metil benzo[aisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A35 (125 mg, 0,26 mmol) e TFA (3 mL) foi agitada à RT durante 3 h, em seguida, diluída com DCM (100 mL), lavada com água, seca sobre Na2SO,. anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 3/1) para produzir o composto do título (85 mg, 92%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,69 min m/z 347,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 10,6 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,62-2,56 (m, 5H), 1,14 (t, J =7,6 Hz, 3H) Exemplo 199: 5-Etil-N-(4-etilbenzo[d]isoxazo|-3-i1)-2- metoxibenzenossulfonamida 199 x Ne * ' R EX) ) PD. O OURO oO OMe Bf OMe "OMe Asa 36 199 a) N-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-etil-N-(4-etilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-

metoxibenzenossulfonamida A36

[00516] Uma mistura de N-(4-bromobenzo [disoxazol-3-il)-N-((2,4- dimetoxibenzil)óxi)-5-etil- 2-metoxibenzenossulfonamida A34 (200 mg, 0,36 mmol), ácido etilborônico (53 mg, 0,71 mmol), K2CO3 (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante 4 h. A mistura foi ajustada para pH 2-3 e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e extraído com DCM (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO,. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (120 mg, 66%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 5-Etil-N-(4-etilbenzo[alisoxazol-3-il) -2-metoxibenzenossulfonamida 199

[00517] Uma mistora de N-(24-dimetoxibenzil)-5-etil-N-(4- etilbenzo[alisoxazol-3-il)-2-metoxibenzenossulfonamida — A36 (120 mg,0,23 mmol) e TFA (3 mL) foi agitado à temperatura ambiente sob No por 3 h, em seguida, diluído com DCM (100 mL), lavada com água, seca sobre Na2SO, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 3/1) para produzir o composto do título (75 mg, 89%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,80 min 361,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 10,5 (s, 1H), 7,60-7,49 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 8,09 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,14 (t, J=7,6 Hz, 3H). Exemplo 200: N-(4-Ciclopropilbenzo[d]isoxazo|-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 200 ou

VAO NV ISA ENS RD = OR OCO "OMe Bf "OMe. 'OMe x as 200 a) N-(4-Ciclopropilbenzo[dlisoxazol-3-il)-N-((2,4-dimetoxibenzil)-5-etil- 2-metoxibenzenossulfonamida A37

[00518] Uma mistura de N-(4-bromobenzo [disoxazol-3-il)-N-((2,4- dimetoxibenzil)óxi)-5-etil- 2-metoxibenzenossulfonamida A34 (200 mg, 0,36 mmol), ácido ciclopropilborônico (61 mg, 0,71 mmol), K2CO;z (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) foi aquecida a 90ºC sob N, durante 4 h. A mistura foi ajustada para pH 2-3 e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e extraído com DCM (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (120 mg, 66%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) N-(4-Ciclopropilbenzo[alisoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 200

[00519] Uma mistura de N-(4-ciclopropilbenzo[aisoxazol|-3-il)-N- (2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A37 (130 mg, 0,25 mmol) e TFA (3 mL) foi agitada à RT sob N2 durante 3 h em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 3/1) para produzir o composto do título (85 mg, 92%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,81 min, 373,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,6 (s, 1H), 7,58-7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,86- 6,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,14 (t, J =7,6 Hz, 3H), 1,02-0,98 (m, 2H), 0,82-0,78 (m, 2H).

Exemplo 201: N-(4-ciclo-hexilbenzo[disoxazol|-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 201 Ho. GH OMe .OMe é o SI x o) vo O aee no mer Asa O O OMe nos no LI 18 (o) os 201 a) N-(4-(ciclo-hex-1-en-1-il)benzo[d]lisoxazol-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A38

[00520] Uma mistura de N-(4-bromobenzo [disoxazol-3-il)-N-((2,4- dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A34 (200 mg, 0,36 mmol), ácido ciclo-hex-1-en-1-ilborônico (90 mg, 0,71 mmol), K2CO;3 (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) foi aquecida a 90 ºC sob N2 por 4 h. A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (30 mL), ajustado para pH 1-2 e extraído com DCM (35 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (150 mg, 75%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) N-(4-(Ciclo-hex-1-en-1-il)benzo[d]lisoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A39

[00521] — Uma mistura de N-(4-(ciclo-hex-1-en-1-il)benzo[alisoxazol|-3- iI)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A38 (150 mg, 0,27 mmol) e TFA (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 3 h em seguida, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (80 mg, 73%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. c) N-(4-Ciclo-hexilbenzo[aJisoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 201

[00522] — Uma mistura de N-(4-(ciclo-hex-1-en-1-il)benzo[alisoxazo|-3- iI)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A39 (80 mg, 0,19 mmol) e 10% de Pd/C (16 mg) em EtOAc (10 mL) foi agiRTdo à RT sob uma atmosfera de H2 durante 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (75 mg, 94%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,24 min, 415,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,5 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 4H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 1H), 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,91-1,71 (m, 5H), 1,45-1,23 (m, 5H), 1,15 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 202: 5-Etil-2-metóxi-N-(4-(1-metil-1H-pirazo|-4- il)benzo[d]isoxazol-3-il)benzenossulfonamida 202 HO. 50H OQ OMe OMe RAD PZ Dx A x co o Ao oro e OT Po Asa N N A40 202 a) N-((24-Dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)benzo[dlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A40

[00523] “Uma mistura de N-(4-bromobenzo [disoxazo|-3-il)-N-((2,4- dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A34 (200 mg, 0,36 mmol), (1-metil-1H-ácido pirazol-4-il)borônico (90 mg, 0,71 mmol), K2CO;3 (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) em 1,4- dioxana (15 mL) e H2O (3 mL) foi aquecida a 90ºC sob N2 por 4h. À maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (30 mL), ajustado para pH 1-2 e extraído com DCM

(35 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (105 mg, 53%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 5-Etil-2-metóxi-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]lisoxazol-3- il)benzenossulfonamida 202

[00524] Uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(4- (1-metil-1H-pirazol-4-il) benzo[aisoxazol|-3-il)benzenossulfonamida A40 (105 mg, 0,19 mmol) e TFA (2 mL) foi agiRTdo à RT sob N2 durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 80/1) para dar o composto do título (60 mg, 79%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,587 min, m/z 413,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,2 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66-7,45 (m, 4H), 7,39 (d, JU =7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 203: 5-Etil-2-metoxi(-N-(4-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol- 3-il)benzenossulfonamida 203 Ho.z.0H & OMe OoMe

DMB DMB H oMe Br = = EX” 7 Nr? Asa 203 a) N-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(4-(pirimidin-5- il)benzo[dlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A41

[00525] “Uma mistura de N-(4-bromobenzo [disoxazol-3-il)-N-((2,4- dimetoxibenzil)óxi)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A34 (200 mg, 0,36 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (43 mg, 0,71 mmol), KCO;3 (148 mg, 1,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (3 mL) foi aquecida a 90 ºC sob N2 por 4 h. A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (30 mL), ajustado para pH 1-2 e extraído com DCM (35 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 60/1) para dar o composto do título (95 mg, 47%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) 5-Etil-2-metóxi-N-(4-(pirimidin-5-il)benzo[dlisoxazol-3- il)benzenossulfonamida 203

[00526] Uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(4- (pirimidin-5-il) benzo[alisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A41 (95 mg, 0,17 mmol) e TFA (2 mL) foi agiRTdo à RT sob N> durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto do título (45 mg, 65%) como um sólido vermelho. LCMS-D: R: 2,50 min, m/z 411,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,5 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,53-7,38 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 204: N-(5-Etilbenzo[d]isoxazol|-3-il)-3-metóxi-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-sulfonamida 204 HO. 50H O o» N PA x KO — coro gu ? 113 204

[00527] Uma mistura de N-(5-bromobenzo[disoxazol|-3-il)-3-metóxi- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-sulfonamida 113 (219 mg, 0,5 mmol), ácido etilborônico (185 mg, 2,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) e K2CO; (345 mg, 2,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (20 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante a noite. A mistura foi então ajustada para pH 1 e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com DCM (100 mL). O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet/EtOAc = 10/1 a 2/1) seguido por TLC preparativa (Éter Pet/EtOAc = 1/1) para dar o composto do título (52 mg, 27%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,06 min, m/z 387,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,4 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,77 - 2,65 (m, 6H), 1,75 - 1,66 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 205: N-(5-Ciclopropilbenzo[daisoxazol-3-il)-3-metóxi- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-sulfonamida 205 HO, 52 OH e No À o No COS ——— corro ? êr 7 113 205

[00528] Uma mistura de N-(5-bromobenzo[alisoxazol-3-il)-3-metóxi- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-sulfonamida 113 (219 mg, 0,5 mmol), ácido ciclopropilborônico (215 mg, 2,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) e KCO;3 (345 mg, 2,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 90ºC sob N? durante a noite. A mistura foi então ajustada a pH 1 com HCl e a maioria do solvente foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com DCM (100 mL). O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet /EtOAc = 10/1 a 2/1) seguido por TLC preparativa (Éter Pet /EtOAc = 1/1) para dar o composto do título (50 mg, 25%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,07 min, m/z 399,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,4 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H),

7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,77 - 2,65 (m, 4H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 4H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,68 - 0,61 (m, 2H). Exemplo 206: N-(4-cloro-5-etilbenzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 206 HO, x OH %O Na KV eo NE q Cc! Br ? Cc 128 206

[00529] “Uma mistura de N-(5-bromo-4-clorobenzo[alisoxazol|-3-il)-5- etil-2-metoxibenzenossulfonamida 128 (200 mg, 0,449 mmol), ácido etilborônico (166 mg, 2,244 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,09 mmol) e K2CO;3 (310 mg, 2,244 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante a noite. A mistura foi então ajustada para pH 2 com HCI 1M aq. e a maioria do solvente foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com DCM. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO,. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 2/1) seguido por TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para dar o composto do título (15 mg, 9%) como um sólido branco. LCMS-D: Rt: 2,89 min, m/z 395,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,4 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,15 -7,10 (m, 1H)), 3,66 (s, 3H), 2,80 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,60 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,21 - 1,11 (m, 6H). Exemplo 207: N-(4-Cloro-5-ciclopropilbenzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil- 2-metoxibenzenossulfonamida 207

HO, . OH

CGA A COR q Cc! Br q cl 128 207

[00530] “Uma mistura de N-(5-bromo-4-clorobenzo[alisoxazol|-3-il)-5- etil-2-metoxibenzenossulfonamida 128 (200 mg, 0,449 mmol), ácido ciclopropilborônico (193 mg, 2,244 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,09 mmol) e KCO;3 (310 mg, 2,244 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante a noite. A mistura foi então ajustada para pH 2 com HCl 1M aq. e a maioria do solvente foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com DCM. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet/EtOAc = 50/1 a 3/1) seguido por TLC preparativa (DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (20 mg, 11%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,91 min, m/z 407,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,4 (s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (q, J =7,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 - 1,00 (m, 2H), 0,78 - 0,70 (m, 2H).

Exemplo 208: N-(5-Ciclopropila-4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-5- etil-2-metoxibenzenossulfonamida 208

OH dd OVO SEX AB —— q q FR 108 208

[00531] — Uma mistura de N-(5-bromo-4-metoxibenzo [4d] isoxazol-3-il)-

5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida 108 (100 mg, 0,227 mmol), ácido ciclopropilborônico (97 mg, 1,133 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,046 mmol) e KCO;3 (156 mg, 1,133 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi aquecida a 90ºC sob N> durante a noite. A mistura foi então ajustada para pH 2 com HCI 1M aq. e a maioria do solvente foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com DCM. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter Pet /EtOAc = 50/1 a 3/1) seguido por TLC preparativa (DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (30 mg, 33%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,87 min; m/z 403,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,4 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,038 - 0,94 (m, 2H), 0,76 - 0,64 (m, 2H).

Exemplos 209, 210 e 211 sou Ssoze nos e o o) o (o ÇQ vou 'oTBs 'oTes 'oTes ” as PP na 2 HoN' 4 DNA “o o, NA “o o, No o SA) o) o º E) Ass À 209 % Ass À Ro % a RX o e fo ES o eo À He! À õ nar 210 an a) terc-Butil((3, 5-dimetoxibenzil)óxi)dimetilsilano A42

[00532] A uma solução de (3,5-dimetoxifenil)meRTnol (10 g, 0,059 mol) e imidazol (6,07 g, 0,089 mol) em DMF (100 mL) à RT foi adicionado TBSCI (9,86 g, 0,065 mol) e a mistura foi agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 20/1 a 10/1) para dar o composto do título (13 g, 77%) como um óleo incolor, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) Lítio 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2, 6-dimetoxibenzenossulfinato A43

[00533] A uma solução de tercbutil((3,5- dimetoxibenzil)óxi)dimetilsilano A42 (5 g, 0,018 mol) e TMEDA (2,26 9, 0,020 mol) em n-hexano (100 mL) a -70ºC foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexanos, 7,8 mL, 0,020 mol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h. A mistura foi então resfriada novamente a -60ºC e borbulhada com gás SO> durante 30 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com n-hexano para dar o composto do título (6,2 g, 100%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. c) 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-2, 6-dimetoxibenzenossulfonil cloreto A44

[00534] Auma mistura de lítio 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)-2,6- dimetoxibenzenossulfinato A43 (6,2 g, 0,018 mol) em n-hexano (100 mL) a O ºC foi adicionado SO2CI> (2,39 g, 0,018 mol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1 h. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-hexano, em seguida, dissolvidos em EtOAc e lavados com água. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 20/1 a 5/1) para dar o composto do título (2,4 g, 36%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. d) 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-2, 6-dimetóxi-N-(4- metoxibenzo[dlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A45

[00535] A uma solução de 4-metoxibenzo[alisoxazol|-3-amina (819 mg, 4,99 mmol) em THF (20 mL) a -78ºC foi adicionado LIHMDS (solução 1 M em THF, 5,98 mL, 5,98 mmol) e a mistura foi agitada a 0ºC durante 30 min, depois resfriada a -60ºC. Uma solução de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)-2,6-dimetoxibenzenossulfonil A44 (1,9 g, 4,99 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 5 com HCl aq. IM e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 100/1 a 20/1) para dar o composto do título (170 mg, 7%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 3,33 min, m/z 509,0 [M+H]*. e) 4-(Hidroximetil)-2,6-dimetóxi-N-(4-metoxibenzo[d]lisoxazol-3- il)benzenossulfonamida 209

[00536] A uma solução de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)-2,6- dimetóxi-N- (4-metoxibenzo[aisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A45 (170 mg, 0,334 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBAF (175 mg, 0,668 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 3 h. A reação foi extinRT com HCI aq. 1M e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH = 100/1 a 50/1) para dar o composto do título (30 mg, 23%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 1,93 min, m/z 394,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,40 (s, 1H), 7,55 (t, J =8,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 6H). f) 4-(Bromometil)-2,6-dimetóxi-N-(4-metoxibenzo[d]lisoxazol-3- il)benzenossulfonamida A46

[00537] Uma solução de 4(hidroximetil)-2,6-dimetóxi-N-(4- metoxibenzo[alisoxazol-3-il) benzenossulfonamida 209 (1,0 g, 2,53 mmol), CBra (2,52 g, 7,60 mmol) e PPh3 (1,99 g, 7,60 mmol) em DCM

(20 mL) foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 50/1 para 10:1) para dar o composto do título (600 mg, 52%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. 9) 4(Azidometil)-2,6-dimetóxi-N-(4-metoxibenzo —“[d] isoxazol-3- il)benzenossulfonamida A47

[00538] Uma solução de 4-(bromometil)-2,6-dimetóxi-N-(4- metoxibenzo[alisoxazol|-3-il)benzenossulfonamida A46 (200 mg, 0,44 mmol) e NaN; (85 mg, 1,31 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida a 50ºC durante 3 h. A mistura foi vertida em água e o precipitado foi coletado por filtração. A torta de filtração foi lavada com água e seca para dar o composto do título (100 mg, 54%) como um sólido cinza. LCMS-D: R: 2,45 min, m/z 420,1 [M+H]*. h) 4-(aminometil)-2,6-dimetóxi-N-(4-metoxibenzo[dlisoxazol-3- il)benzenossulfonamida 210

[00539] Uma solução de —d4-(azidometil)-2,6-dimetóxi-N-(4- metoxibenzo[alisoxazol-3-il) benzenossulfonamida A47 (300 mg, 0,716 mmol) e PPh3 (207 mg, 0,788 mmol) em THF (8 mL) e EtOH (6 mL) foi agitada à RT durante 3 h. Água (2 mL) e HCI concentrado (2 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 55ºC durante 3 h. A maioria dos solventes orgânicos foi removida sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi lavado com DCM. A fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (150 mg, 53%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 0,38 min, m/z 394,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, metano|-da) 5 7,54 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (s, 6H). 1) N-(3,5-Dimetóxi-4-(N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il) sulfamoil)benzil)acetamida 211

[00540] Uma mistira de 4-(aminometil)-2,6-dimetóxi-N-(4-

metoxibenzo[alisoxazol|-3-il)benzenossulfonamida cloridrato 210 (130 mg, 0,33 mmol), NaHCO; (83 mg, 0.99 mmol) and acetic anhydride (101 mg, 0,99 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à RT durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto do título (50 mg, 34%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 1,93 min, m/z 436,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,47 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 1H), 6,66 (s, 2H), 4,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 1,88 (s, 3H).

Exemplo 212: 2-Fluoro-6-metóxi-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 212

E my (a) CAS (o) CAS F—D> H rc H 1 OR 1 A48 212 a) 2,6-Difluoro-N-(4-metoxibenzo[adlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida A48

[00541] —Auma solução de 4-metoxibenzo [aisoxazol-3-amina (4,0 g, 24,0 mmol) em THF (200 mL) a -78ºC sob nitrogênio foi adicionado LiHMDS (solução 1 M em THF, 31,2 mL, 31,2 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a -78ºC durante 3 h. Uma solução de 2,6- difluorofenilsulfonil cloreto (10,2 g, 48 mmol) em THF (20 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi deixada aquecer lenRTmente à RT e agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2SO,. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet./EtOAc = 6/1 a 2/1) para dar o composto do título (2,9 g, 35%) como um sólido branco. LCMS-D: R:

1,94 min, m/z 341,1 [M+H]*. b) 2-Fluoro-6-metóxi-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 212

[00542] — Uma mistura de 2,6-difluoro-N-(4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i)benzenossulfonamida A48 (450 mg, 1,32 mmol) e NaOMe (428 mg, 7,92 mmol) em MeOH (6 mL) foi aquecida a 120ºC durante a noite, em seguida, deixada resfriar à RT e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH = 50/1) para dar o composto do título (100 mg, 21%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,22 min, m/z 353,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,6 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Exemplo 213: 2-Hidróxi-6-metóxi-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 213 F %O No Voo no

EB ES fo 9 >o 212 213

[00543] Uma mistura de 2-fluoro-6-metóxi-N-(4- metoxibenzo[alisoxazol|-3-il)benzenossulfonamida 212 (20 mg, 0,06 mmol), (6-metoxipiridin-3-il)metanol (50,1 mg, 0,36 mmol) e t-BuUOK (20,2 mg, 0,18 mmol) em NMP (1 mL) foi aquecida a 120ºC durante 16 h. A análise de LCMS indicou que apenas o produto da hidrólise F se formou. A mistura foi ajustada para pH <4 com HCl! aq., diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO. anidro, filtrado, concentrado sob pressão reduzida. O procedimento foi repetido com outro lote de 2-fluoro-6-metóxi-N-(4- metoxibenzo[alisoxazol|-3-il)benzenossulfonamida 212 (52 mg, 0,15 mmol), os dois produtos em bruto foram combinados e purificados por TLC prep.(EtoAc/Éter Pet. = 1/13 em seguida DCM/MeOH = 50/1 a

100/1) para dar o composto do título (135 mg, 19%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,39 min; m/z 350,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,2 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t J = 84 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60-6,56 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). Exemplo 214: 2-Metóxi-N-(4-metoxibenzo[aisoxazo|-3-il)-6- (metilamino) benzenossulfonamida 214 q É “O CE pa fo fo 212 214

[00544] Uma solução de 2-fluoro-6-metóxi-N-(4- metoxibenzo[alisoxazol|-3-il)benzenossulfonamida 212 (30 mg, 0,085 mmol), metilamina HCl (23 mg, 0,34 mmol) e EtaN (52 mg, 0,51 mmol) em etanol (3 mL) foi aquecida a 120ºC em um tubo vedado durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC prep. (DCM) para dar o composto do título (4 mg, 13%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,49 min; m/z 364,0 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Exemplo 215: 2-(Ciclopropilmetóxi)-6-metóxi-N-(4- metoxibenzo[disoxazol-3-il)Denzenossulfonamida 215 Ã eo a Dor Va *O o GO O. O to 1 212 215

[00545] A uma solução de 2-fluoro-6G-metóxi-N-4-metoxibenzo [disoxazo]|-3-il)benzenossulfonamida 212 (30 mg, 0,08 mmol) em THF

(4 mL) foi adicionado t-BuOK (27 mg, 0,24 mmol) seguido por ciclopropilmetano!l (17 mg, 0,24 mmol) e a mistura foi aquecida a 50ºC durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre NasSO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep (Éter Pet. /EtOAc = 1/1) para dar o composto do título (4,4 mg, 13%) como um sólido cinza. LCMS-D: R: 2,54 min, m/z 405,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,33 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77-6,75 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 0,86-0,83 (m, 1H), 0,43-0,24 (m, 4H).

Exemplo 216: 2-Metóxi-N-(4-metoxibenzo[disoxazo|-3-il)-6-((2- metoxipiridin-4-il) metóxi)benzenossulfonamida 216 Da sta, À TES O * ÃO 212 216

[00546] A uma solução de 2-fluoro-6-metóxi-N-(4- metoxibenzo[aisoxazol-3-il)benzenossulfonamida 212 (30 mg, 0,08 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionada t-BuOK (48 mg, 0,43 mmol) seguido por (2-metoxipiridin-4-il)meRTnol (118 mg, 0,85 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 6 h. A mistura foi diluída com água, ajusRTda para pH 5-6 com HCl aq. 1 M e extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO,. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto do título (5 mg, 12%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,43 min, m/z 472,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,65 (s,

1H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 3H), 6,79- 6,75 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Exemplos 217-222 (Tabela G) Tabela G.

Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com os métodos descritos para 215 ou 216. Variações de condições foram anotadas na tabela.

Nome e Método LCMS-C: R:2,18 min, A m/z 393,0 [M+H]';'H oo no |RMN (400 MHz, DMSO- SA 120”ºC, H de) 59,13 (s, 1H), 7,58 o 16h; 1! (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,49 C.

Razão d so- | Óxi-6- omo no azão de 2-Isopropóxiô- | 1 y=8,0Hz,1H),7,17 217 |propano| metóxi-N-(4- (d,J=8,0 Hz, 1H), 6,87 Exemplo | fluoreto/b ! toxib: is | DENSA 216 Jase/R-OH metoxibenzo[dis | 4 y=g0Hz,1H),6,79 -3- DORA 1:3:3 oxazor-s - 6,75 (m, 2H), 4,75- i)benzenossulfon 4,65 (m, 1H), 3,95 (s, amida 3H), 3,80 (s, 3H), 1,17 (d, J=6,0 Hz, 6H). LCMS-C: R:2,03 min, L m/z 379,0 [M+H]';'H o %L NO RMN (400 MHz, DMSO- 120 “CG, C& DO ds) 59,13 (s, 1H), 7,58 ': ox 16h; Í (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,50 . 218 2-Etóxic6-metóxi- | 1 <89 Hz, 1H),7,17| SOM no | Razão de Etanol N(4- Exemplo | fluoreto/b (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 metoxibenzo[alis (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,78 216 a oxazol-3- - |(d J=8,0 Hz, 2H), 4,01 ” ibenzenossulfon (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,94 amida (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,12(t,J=7,2 Hz, 3H).

120”ºC, e LCMS-D: R:0,31 min, 09 Neo " 16h; o m/z 408,0 [M+H]*;'H ' “O Razão de CO RMN (400 MHz, DMSO- des) 5 10,0 (s, 1H), 7,61- | C fiuoreto/b xi 0 (s, 1H), 7,61- | Como no 219 | Hnço 2-(3-Metóxi-2-(N- | 96, ase/R-OH É (4- 7,45 (m, 4H), 7,15 (d, J | Exemplo 'oH 1:6:10; metoxibenzo[dlis | = 8,4 Hz, 1H), 7,83-6,74] — 216 Eluente: oxazor-3- — | (m, 3H), 4,51 (s, 2H), DCM/Me insulfamoilfenóxi] 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, OH J)acetamida 3H). =80/1 RT o/h Ho.

LCMS-D: R:2,11 min, . AT ” então qo pro | M/2395,0 IMHHIH 80ºC, 16 C& “Oo RMN (400 MHz, DMSO- n qo de) 5 9,70 (s, 1H), 7,57- Lo razão de 2-(2- 7,48 (m, 2H), 7,15 (d, J | Como no 220 |TBso, 4a fluoreto/b X Hidroxietóxi)-6- |=8,4 Hz, 1H), 6,84-6,80| Exemplo 'oH su ase/R-OH metóxi-N-(4- | (m, 3H), 5,10 (brs, 1H), | 216 . B 1:6:10; metoxibenzo[dis | 4,06 (t, J = 5,0 Hz, 2H), Eluente: oxazol-3- 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 1 DCM/Me i)benzenossulfon | 3H), 3,63 (t, J = 5,0 Hz, amida 2H). H =60/1 LCMS-D: R:2,25 min, e m/z 445,0 [M+H]';'H Ç RMN (400 MHz, DMSO- o - A | de) 57,62 (s, 1H), 7,54 “O 50ºC, 16 9? o (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 h: 221 o 2-Metóxi-N-(4- | (4 J =8,4 Hz, 1H), 7,40 | Como no |, >” = % metoxibenzo[alis | (8. 1H), 7,12 (d J =84 | Exemplo |, no oxazol-3-i)-6-((1- Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,4 215 ase/R-OH metil-1H-pirazol- Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,0 1:3:3 4 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 84 iN)metóxi)benzeno Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), ssulfonamida 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).

Ç LCMS-D: R:2,67 min, O 0.0 No m/z 441,1 [M+H]';'H SS 50ºC, 16 CC “o RMN (400 MHz, DMSO- n o ; 222 PY de) 5 7,51-7,43 (m, 4H), | Como no | . d A azão de (Dj es| 2-(Benzióxi)-6- | 7 36.7,30 (m, 3H), 7,05 | Exemplo metóxi-N-(4- | (qd J=8,4Hz,1H) 215. | Tuoretoo metoxibenzo[dlis | 6 79.6.72 (m, 3H), 5,25 As oxazol-3- (s, 2H), 3,89 (s, 3H), ” il)benzenossulfon 3,75 (s, 3H). amida Exemplo 223: 2,6-Dimetóxi-N-(4-nitrobenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 223 o o .

CI o N-o | o 0,0 No d mo DES HoN N O —— ON q O2N no 223

[00547] Auma solução de 4-nitrobenzo[disoxazol-3-amina 110 (478 mg, 2,63 mmol) em THF (9 mL) a -78ºC sob nitrogênio foi adicionado LiHMDS (solução 1 M em THF, 5,380 mL, 5,380 mmol) e a mistura foi agitada a -78ºC durante 3 h. 2,6-dimetoxissufonil cloreto 1111 (1,259, 5,27 mmol) foi então adicionado e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante a noite. A reação foi extinta com água e a mistura foi extraída com EtOAc (80 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL x 3), salmoura (50 mL x 3), secos sobre Na2SO, anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 1/0 a 50/1) para dar o composto do título (108 mg, 11%) como um sólido amarelo. LCMS-D: R: 2,23 min; m/z 380,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,2 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,4 Hz,

1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 6H). Exemplo 224: N-(4-Aminobenzo[d]isoxazol|-3-i1)-2,6- dimetoxibenzenossulfonamida 224 o %O DO o o No CB — CR 9 ow q HoN 223 224

[00548] —“Auma solução de 2,6-dimetóxi-N-(4-nitrobenzo[aisoxazol-3- illbenzenossulfonamida 223 (70,0 mg, 0,18 mmol) em EtOAc (30 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (40,0 mg) e a mistura foi agitada à RT durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, enxaguado com EtOAc e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O procedimento foi repetido em um lote adicional de 2,6- dimetóxi-N-4-nitrobenzo[daisoxazol-3-il)benzenossulfonamida 223 (30 mg, 0,079 mmol) e os produtos em bruto foram combinados e purificados duas vezes por TLC (DCM/MeOH = 50/1) e duas vezes por HPLC prep. para dar o composto do título (2,5 mg, 3%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,25 min; m/z 350,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, FDMSO-ds) 5 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H). Exemplo 225: N-(5-((1H-Pirazol-1-il)metil)benzo[aisoxazol-3-il)-5- etil-2-metoxibenzenossulfonamida 225

Ho. &

E EX %EXS EX 135 Aa4o ASO o

EX EX o) a o) eo (e) —— DMB nn DMB rc— 'oMe ou 'oMe ou As1 o As52 oo NA “NS O 0 ES DvB — KR 1 1 53 225 a) N-(5-Bromobenzo[alisoxazol-3-il)-N-((2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A49

[00549] —Auma solução de N-(5-bromobenzo[aisoxazol-3-i1)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 135 (8,2 g, 19,9 mmol), (2, 4-dimetoxifenil) metanol (5,03 g, 29,9 mmol) e PPh3 (13,1 g, 49,9 mmol) em THF (400 mL) a 0ºC sob nitrogênio foi adicionado DIAD (8,06 g, 39,9 mmol) lentamente gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 100/1 a 5/1) para dar o composto do título (4,7 mg, 42%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,39 min, m/z 583,1 [M+Na]* b) Metil 3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-carboxilato A5O

[00550] Uma mistura de N-(5-bromobenzo[alisoxazo|-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A49 (1,5 g, 2,67 mmol), EtaN (10 mL) e Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol) em MeOH (150 mL) foi aquecida a 120ºC sob uma atmosfera de monóxido de carbono (20 bar) durante 7 h. A reação foi repetida com 1,7 g N-(5- bromobenzo[aisoxazol-3-il)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A49 e 1,5 g de N-(5- bromobenzo[aisoxazol-3-il)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida A49 e as misturas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet /EtOAc = 100/1 a 3/1) para dar o composto do título (2,2 9, 49%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,17 min, m/z 563,1 [M+Na]* c) 3-((N-(2, 4-Dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-carboxílico A51

[00551] A uma solução de metil 3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido) benzo[alisoxazol-5-carboxilato A5O (2,2 go, 4,07 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado NaOH 3M aq. (20 mL) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. A mistura foi ajustada a pH 1 com HCl e o solvente foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com DCM (200 mL). O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO, anidro, concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,9 g, 89%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,99 min, m/z 549,1 [M+Na]*. d) N-(24-Dimetoxibenzil)-5-etil-N-(5-(hidroximetil)benzo[dlisoxazol-3- il)-2-metoxibenzenossulfonamida A52

[00552] A uma solução de ácido 3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido) benzo[alisoxazol-5-carboxílico (800 mg, 1,52 mmol) A51 em THF (5 mL) a 0ºC sob nitrogênio foi adicionado BH3: THF (solução 1 M em THF, 10 mL, 10 mmol) lenRTmente gota a gota e a mistura foi deixada aquecer à RT e agitada durante 2 h. A mistura foi resfriada a 0ºC e a reação foi extinRT por adição lenRT de meRTnol (20 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e extraído com DCM (200 mL). O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/0 para 40/1) para dar o composto do título (700 mg, 90%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,99 min, m/z 513,1 [M+H]*. e) N-(5-((1H-Pirazol-1-il)]netil) benzo[d]lisoxazol-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A53

[00553] A uma solução de N-(24-dimetoxibenzil)-5-etil-N-(5- (hidroximetil) benzo[aisoxazo|-3-il)-2-metoxibenzenossulfonamida A52 (200 mg, 0,39 mmol) e EtaN (197 mg, 1,95 mmol) em DCM (10 mL) a 0ºC sob nitrogênio foi adicionado cloreto de metanossulfonil (89 mg, 0,78 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 1,5 h, em seguida, usada na próxima eRTpa direRTmente sem processamento e isolamento.

[00554] —Auma solução de pirazol (133 mg, 1,95 mmol) em DMF (20 mL) a 0ºC sob nitrogênio foi adicionado t-BuOK (219 mg, 1,95 mmol) em porções e a mistura foi agitada à RT durante 1,5 h. A mistura de reação contendo (3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil|sulfonamido)benzo[aisoxazol|-5-il)metil. meRTnossulfonato (assumido 0,39 mmol) foi então adicionada lenRTmente e a mistura resulRT nte foi agitada à RT durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água (x 3), salmoura, seco sobre Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto do título (60 mg, 27%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 3,01 min, m/z 563,2 [M+H]*. f) N-(5-((1H-Pirazol-1-il) netil) benzo[ad]isoxazol-3-il)-5-etil-2-

metoxibenzenossulfonamida 225 Uma mistura de N-(5-((1H-pirazol-1-il)]Metil)benzo[alisoxazo|-3-il)-N- (2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A53 (60 mg, 0,107 mmol) e TFA (5 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 3 h, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1) para dar o composto do título (30 mg, 68%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 6,03 min, m/z 412,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,9 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,31 (t J = 2,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 226: N-(5-(Aminometil)benzo[dlisoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida trifluoroacetato 226 xo NA xo NA oo NA GEO moço oo DMB DB Due o o o Í Po Í PENH Í no As1 As4 Ass “NI o) oro — 8 o i HaN 226 + CF;COH a) 3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida A54

[00555] “Uma mistura de ácido 3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido) benzo[disoxazol-5-carboxílico A51 (600 mg, 1,14 mmol) e cloreto de tionil (5 mL) foi aquecida a 85ºC durante 1,5 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL) e adicionado gota a gota a NHOH conc (10 mL) a 0 ºC e a mistura foi agitada à RT durante 30 min. A maior parte do solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (20 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado duas vezes com água e seco para dar o composto do título (400 mg, 67%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,86 min, m/z 526,2 [M+H]*. b) N-(5-(Aminometil)benzo[d]isoxazol-3-il)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil- 2-metoxibenzenossulfonamida A55

[00556] Uma mistra de 3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-S-etil-2- metoxifenil) sulfonamido)benzo[a] isoxazol-5-carboxamida A54 (400 mg, 0,76 mmol) e BH3:THF (solução 1 M em THF, 20 mL) foi aquecida a 75ºC sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi então resfriada a 0ºC e a reação foi extinta por adição lenta de metanol (10 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e extraído com DCM (100 mL). O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO, anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/1 a 10/1) para dar o composto do título (150 mg, 39%) como um sólido amarelo claro, que foi usado diretamente na próxima etapa. c) N-(5-(Aminometil)benzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida trifluoroacetato 226

[00557] Uma mistura de N-(5-(aminometil)benzo[aisoxazo|-3-il)-N- (2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A55 (50 mg, 0,098 mmol) e TFA (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (DCM/MeOH = 10/1) para dar o composto do título (30 mg, 86%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 1,93 min, m/z 362,1[M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,8 (br s, 1H), 8,53 (br s, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, JU = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,64 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,17 (t J =7,6 Hz, 3H).

Exemplo 227: Metil ((3-((5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-il)metil)carbamato 227 o NA o NA oo NA E o NO o to o A FAR Ass As6 a 227 4º a) Metil ((3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-il)]mnetil)carbamato A56

[00558] —“Auma solução de N-(5-(aminometil)benzo[aisoxazol|-3-il)-N- (2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A55 (70 mg, 0,137 mmol) e Et3N (69 mg, 0,685 mmol) em DCM (20 mL) a 0ºC foi adicionado metil cloroformato (39 mg, 0,411 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à RT durante 20 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e extraído com DCM. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO. anidro, filtrado, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 100/0 a 40/1) para dar o composto do título (30 mg, 43%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) Metl ((3-((5-etil-2-metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5- il)metil)carbamato 227

[00559] Uma mistura de metil ((3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido)benzo[aisoxazol-5-il)]metil)carbamato A56 (30 mg, 0,0558 mmol) e TFA (3 mL) foi agiRTdo à RT durante 3 h, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto do título (15 mg, 64%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,45 min, m/z 420,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,7 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (t, J =5,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 -7,43 (m, 3H), 7,09

(d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,63 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J =7,6 Hz, 3H).

Exemplo 228: N-((3-((5-Etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-il)metil)acetamida 228 NRO o oO o otro ? HaN 1 HN 1 HN ASS AS7 2 228 o a) N-((3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-il)]mnetil)acetamida A57

[00560] Auma solução de N-(5-(aminometil)benzo[aisoxazol|-3-il)-N- (2, 4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A55 (100 mg, 0,195 mmol) e EtaN (98 mg, 0,975 mmol) em DCM (10 mL) a 0ºC sob nitrogênio foi adicionado cloreto de acetil (31 mg, 0,391 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO. anidro, filtrado, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (60 mg, 56%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. b) N-((3-((5-etil-2-metoxifenil) sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5- il)metil)acetamida 228

[00561] Uma mistura de N-((3-((N-(24-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido)benzo[aisoxazol-5-il)metil)aceRTmida A57 (60 mg, 0,108 mmol) e TFA (5 mL) foi agiRTdo à RT durante 3 h, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto do título (30 mg, 68%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,35 min, m/z 404,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,7 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,06 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,33 (d, JU = 3,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,60 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91

(s, 3H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 229: 5-Etil(-N-(5-(hidroximetil)benzo[aisoxazol-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 229 E x (a) e o” (o) %W o” E too noto 1 PR 1 PR ? on Aso Ass As %o o (o) N

KR 229 a) Metil 3-((5-etil-2-metoxifenil)sulfonamido)benzo[dlisoxazol-5- carboxilato A5S8

[00562] Uma mistura de metil 3-((N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido) benzo[alisoxazol-5-carboxilato ASO (435 mg, 0,8 mmol) e TFA (9 mL) foi agitada à RT durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 2/1) para produzir o composto do título (200 mg, 89%) como um sólido amarelo claro. LCMS- D: R: 2,69 min, m/z 391,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,9 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). b) ácido 3-((5-etil-2-metoxifenil)sulfonamido)benzo[dlisoxazol-5- carboxílico A59

[00563] A uma solução de metil 3-((5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido)benzo [aisoxazol-S-carboxilato A58 (220 mg, 0,56 mmol) em THF/MeOH (10 mL/10 mL) foi adicionado NaOH aq. 2 M (1,4 mL, 2,8 mmol) e a mistura foi agitada à RT durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (10 mL) e a solução foi ajustada para pH 2-3. O precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar o composto do título (180 mg, 85%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R. 2,51 min, m/z 377,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13,2 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,16 (t J =7,6 Hz, 3H). c) 5-Etil-N-(5-(hidroximetil) benzo[fd]lisoxazol-3-il)-2- metoxibenzenossulfonamida 229

[00564] Uma mistura de ácido 3-((5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido)benzo[aisoxazol-S5-carboxílico A59 (50 mg, 0,13 mmol) e BH3:THF (solução 1 M em THF, 5 mL, 5 mmol) foi agitada à RT durante 5 h sob nitrogênio. A reação foi extinta com água (10 mL) e a maioria do THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi ajustado para pH 2-3 e extraído com DCM (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO, anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (30 mg, 62%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,46 min, m/z 363,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,59 (d J = 5,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,16 (t J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 230: 3-((5-Etil-2-metoxifenil)sulfonamido)-N- metilbenzo[d]isoxazol-S5-carboxamida 230 oo NO oo NA

SAL SS AZ DIO —— KO 'OMe 'OMe meo O —NO AS5B 230 H

[00565] Uma mistura de metil 3-((5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido)benzo [aisoxazol-5-carboxilato A5S8 (50 mg, 0,13 mmol) e metilamina (33% de solução em EtOH, 5 mL) foi aquecida a 90ºC por 80 min em um tubo vedado. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC prep. para dar o produto desejado (18 mg, 36%) como um sólido amarelo claro. LCMS- D: Ta 2,39 min, m/z 390,2[M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 2H), 8,03 (d, Jy = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,81 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 231: 3-((5-Etil-2-metoxifenil)sulfonamido)-N,N- dimetilbenzo[disoxazol-5-carboxamida 231 oo NA oo NA ED —

H H 'OMe OMe 7 as O * 231 CA

[00566] Uma solução de ácido 3-((5-etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d Jisoxazol-5-carboxílico A59 (70 mg, 0,19 mmol) em cloreto de tionil (10 mL) foi aquecida a 85ºC por 3 h sob nitrogênio. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida para dar 3-((5-etil-2-metoxifenil)|sulfonamido)benzo[alisoxazol|-5-carbonil cloreto, que foi dissolvido em THF (2,5 mL) e tratado com dimetilamina (solução de 40% em água, 5 mL). A mistura foi agitada à RT durante a noite. A maior parte do THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi ajustado para pH 2-3. O precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto do título (60 mg, 80%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,40 min, m/z 404,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,13 (s, 1H), 7,71-7,63 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,63 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J =7,6 Hz, 3H).

Exemplo 232: 3-((5-Etil-2- metoxifenil)sulfonamido)benzo[d]isoxazol-5-carboxamida 232 xP NS x NS EB — 'OMe e OMe nº º 232 9 ?

[00567] A uma solução de 3-((5-etil-2- metoxifenil)Jsulfonamido)benzo[aisoxazol-5-carbonil cloreto (63 mg, 0,16 mmol), preparado de acordo com o procedimento descrito para 3- ((5-etil-2-metoxifenil)sulfonamido)-N, N-dimetilbenzo[aisoxazol|-5- carboxamida 231, em THF (2,5 mL) foi adicionado NH.OH conc. (5 mL) e a mistura foi agitada à RT durante um fim de semana. A maior parte do THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi ajustado para pH 2-3. O precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar o composto do título (37 mg, 62%) como um sólido amarelo claro. LCOMS-D: R. 2,33 min, m/z 376,1 [M+H]". '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,61 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 233: N-(5-Cianobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-etil-2- metoxibenzenossulfonamida 233 x MN EI OMe no 'OMe EN 233 O 233

[00568] “Uma solução de 3-((5-etil-2-metoxifenil) sulfonamido)benzo [MNisoxazol-5-carboxamida 232 (22 mg, 0,058 mmol) em POCI;3 foi aquecida a 110ºC durante a noite sob nitrogênio. A reação foi extinta com água gelada (25 mL) e a mistura foi extraída com DCM (35 mL x 2).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL x 3), secos sobre Na2-SO. anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (19,8 ma, 90%) como um sólido amarelo claro. LCMS-D: R: 2,61 min, m/z 358,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,0 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,65 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplo 234: 5-Etil-2-metóxi-N-(5-metilbenzo[disoxazol-3- il)benzenossulfonamida 234 oo NO qo NA op Nº oOMe br OMe "OMe nao Ao 234 a) N-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(5-metilbenzo[dlisoxazol-3- il)benzenossulfonamida A6O

[00569] Uma mistura de N-(5-bromobenzo[alisoxazo|-3-il)-N-(2,4- dimetoxibenzil)-5-etil-2-metoxibenzenossulfonamida A49 (112 mg, 0,2 mmol), ácido meti! borônico (60 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0,04 mmol) e KCO;3 (138 mg, 1 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi aquecida a 90ºC sob nitrogênio durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com EtOAc (100 mL). O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco sobre Na7-SO. anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. (Éter Pet./EtOAc = 3/1) para dar o composto do título (60 mg, 61%) como um sólido branco. LCMS-D: R: 2,72 min, m/z 347,2[M-DMB]*. b) 5-Etil-2-metóxi-N-(5-metilbenzo[dlisoxazol-3-il)benzenossulfonamida 234

[00570] Uma mistura de N-(2,4-dimetoxibenzil)-5-etil-2-metóxi-N-(5- metilbenzo[alisoxazol-3-il)benzenossulfonamida AGO (60 mg, 0,12 mmol) e TFA (5 mL) foi agitada à RT durante 4 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado por TLC (Éter Pet./EtOAc = 2/1) para dar o composto do título (30 mg, 71%) como um sólido branco.

LCMS-D: R: 2,72 min, m/z 347,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,61 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,16 (t, J =7,6 Hz, 3H). Exemplos 235-238 (Tabela H) Tabela H.

Os seguintes alvos foram preparados de acordo com o procedimento descrito para 5-etil-2-metóxi-N-(5-metilbenzo[aisoxazo]|- 3-il)benzenossulfonamida 234 Materiais oa H] temem [is | o6m | qo NA 1H RMN (400 MHz, o DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), H 7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), oMe ua 7,51-7,44 (m, 3H), 7,10 235 no 5-Etil-N-(5- min mz | (dJ=8A4 Hz, 1H), 3,74 — ron etilbenzo[disoxazo|-3- 361 1 (s, 3H), 2,74 (q, J=7,6 iN)-2- MH . | Hz, 2H), 2,63 (q, J=7,6 metoxibenzenossulfona ! 1 Hz, 2H), 1,24 (tl J=7,6 mida Hz, 3H), 1,16 (t J = 7,6 Hz, 3H). 7H RMN (400 MHz, 00 NO DMSO-ds) 5 11,5 (s, 1H), L O SA 7,70 (d, J =2,8 Hz, 1H), H | 7,69 (s, 1H), 7,47 (d, J = oH 'OMe SS 8,8 Hz, 2H), 7,38 -7,36 236 HO min mz | (Mm 1H), 7,10 (d, J=8,8 b NAS- 3731 | Hz 1H)3,74(s,3H), Ciclopropilbenzo[aisox IM+HT" 2,63 (q, J=7,6 Hz, 2H), azol-3-i1)-5-etil-2- 2,06-2,01 (m, 1H), 1,17 (t, metoxibenzenossulfona J=7,6 Hz, 3H), 1,02-0,96 mida (m, 2H), 0,68-0,64 (m, 2H).

00 NA 1H RMN (400 MHz, Se E DMSO-ds) 5 11,6 (s, 1H), H 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), OMe k. | LCMS-D: | 7,82-7,80 (m, 2H), 7,72 nono" SN R.2,57 | (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,60 237 & ' o “| min, m/z | (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 St, | 5 Eti-a-metóxiNS-(1- | 4131 | (dd, J=8,4,1,6 Hz, 1H), ' metil-1H-pirazol4- IM+H]* | 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), il)benzo[dlisoxazo|-3- 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), iNbenzenossulfonamida 2,64 (q, J =7,6 Hz, 2H) 1,16 (t J =7,6 Hz, 3H). o 1H RMN (400 MHz, oo N UU DMSO-ds) 5 11,8 (s, 1H),

N H .) 9,24 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), HO, 30H OMe oo 8,44 (s, 1H), 8,09 (d J= 238 O min my 88 Hz, 1H), 7,80-7,74 (m, i ne] agaa | 2H) 7/48(d,J=7,6 Hz, NZN | 5-Etil2-metóxi-N-S- Men | 1H),7,/12(0,J=88 Hz, — (pirimidin-5- IM+HI Lip, 3,74 (s, 3H), 2,65 (q, i)benzoldisoxazo|-3- J=7,6Hz,2H) 117 (LJ iNbenzenossulfonamida =7,6 Hz, 3H). Exemplos 239-242 (Tabela |) Método IA: R280,C! Pp RINHo Ro RES R, piridina o N

[00571] A uma solução da amina (0,2 mmol, 1,0 eq.) em piridina (2 mL) foi adicionado o cloreto de sulfonil (1,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 120ºC sob irradiação de micro-ondas durante 2 h. A mistura foi particionada entre água e EtOAc, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. para dar o composto do título. As variações das condições acima foram anotadas na Tabela |. Tabela |. Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com o método IA. As variações das condições foram anotadas na tabela.

Intermedi = Nome e estrutura ários (se Z Notas aplicável) Ss 0,2eq. LCMS-C: R: DMAP

2.45 min; m/z 26 usado.

427.0,429.0 | SU A Dimetoxi x, [M+H]'; 'H camada 909 o No benzenoss ao Ne A RMN (400 orgânica "N Br ulfon H MHz, DMSO- lavada o il cloreto ; de) 5 11,5, 11 com HC! 239 1H), 7,85 (s, 7B = lag o1M (7 -5-meti -Bromo- N-(7-Bromo-5-metilbenzo 1H),7,73 Gs, 5 em [dlisoxazol-3-i1)-2,6--- ap 748 (44 o avaliação i | metilbenzo dimetoxibenzenossulfonamid | - 8,4 Hz, 1H), "P a [disoxazo] 6,75 (d, J= Prep. -3-amina 8,4 Hz, 2H), TLC 1132 3,74 (s, 6H), (DCM/Me 2,40 (s, 3H). OH, 20/1) Intermedi = Nome e estrutura ários (se Z ins 2 aplicável) o LCMS-C: R; | 2,6- “o . Ú . 1 mL de 02º No 2,33 min; | Dimetoxi . SA piridina H F m/z A476,9| benzenoss d F usado. q ç o At [M+H]"; H | ulfon Pp , rep. 240 | 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6- RMN (400 |il cloreto = |TLC MHz, no P |. (22 DMSO-ds) 5 | 4-Metó Ee” trifluoroetóxi)mMetil)benzo[ais do) Vetoxi- Pet /Et 9,59 (br s, | 6-((2,2,2- oxazol-3- , OAc = i)benzenossulfonamida 1H), 7,49 (s, | trifluoroetó 111) 1H), 7,18 - | xi)metil)be

7,06 (m, | nzo[dlisox 1H), 6,86 - | azol-3- 6,62 (m, | amina 1118 3H), 4,75 (s, 2H), 4,15 - 4,11 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 6H). Intermediários | & Nome e estrutura BR s (se aplicável) | o LCMS-D: R: 3,32 min; m/z 426,0 5 ml IM+HJ*; *H de RMN (400 piridina “o 2,6-Dimetoxi go o MHz, DMSO- usada; "N benzenossulfon H de) 511,4 (br 0,1 eq. o SS il cloreto 1111 Í f s, 1H), 8,68 DMAP 241 NZ dJ=36 5-Metil-6- d 2,6-Dimetóxi-N-N-(s-metil. || (223: (piridin-a- — [| 59: ds Hz, 1H),7,96 |. ' Prep. 6-(piridin-2- 7.90 il)benzo[disoxa TLC i)benzo[alisoxazo|-3- - 7,90 (m, zol-3-amina . , . 2H), 7,59 - (Éter i)benzenossulfonamida n27 7,43 (m, 4H), Pet/Et 6,76 (d, J = OAc = 8,4 Hz, 2H), 11) 3,76 (s, 6H), 2,34 (s, 3H).

Intermediários| Nome e estrutura z (se aplicável) |6 o Aquecido LCMS-C R; 2,13 min; por 1 h. Im/z 430,9 [M+H]*; *H Fase 2,6-Dimetoxi “o oo NA & RMN (400 MHz, aquosa EA . benzenossulfon| N o "FF |DMSO-ds) 5 9,73 (br ajustada o il cloreto 1111 À 6, 1H), 7,52 (t J= 8,4 6 para pH 5 N-(6-(Difluorometóxi)-4- | Hz, 1H), 7,40 (t, J = com HCl 242 ' ' (Difluorometóxi >= metoxibenzo[alisoxazol-/73,2 Hz, 1H), 7,04 (d, 4 aq. 1M 3-11)-2,6- J=1,6Hz, 1H), 6,78 + em : 1 metoxibenzo[a]i dimetoxibenzenossulfon| (d, J = 8,4 Hz, 2H), avaliação. soxazo|-3- amida 6,69 (d, J= 1,6 Hz, Prep. TLC) amina 1121 1H), 3,91 (s, 3H), (DCM/Me 3,76 (s, 6H). oH= 50/1) Exemplo 243: N-(6-(3-cianofenil)-4-metoxibenzo[adlisoxazol-3-il)- 2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 243 x Do, º No oH À so FR SWAA 4 8 A —— 8 H Ho” JA 3 OO to DS | 89 243

[00572] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,113 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado ácido (3-cianofenil)borônico (34 mg, 0,226 mmol), Na2CO;3 (36 mg, 0,339 mmol) e Pd(PPh3) 1 (14 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N> durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 4-5 com HCI aquoso 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO;,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC

(DCM/MeOH = 100/1) para dar o composto do título (24 mg, 46%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,44 min, m/z 466,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,70 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 6H). Exemplo 244: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-metilbenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 244 o 9.20 No oH “Oo o Ne ES A E. H HOºD H 1 sos 1 89 244

[00573] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[aisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,113 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado ácido metilborônico (14 mg, 0,226 mmol), Na2CO; (36 mg, 0,339 mmol) e Pd(PPh3) a (14 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N> durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 4-5 com HCI aquoso 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na7zSO;,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para dar o composto do título (8 mg, 19%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,18 min, m/z 379,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 9,45 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 245: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(piridin-4- il)benzo[d]isoxazo|l-3-il)benzenossulfonamida 245

1 GC og , 89 245

[00574] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,113 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado ácido piridin-4-ilborônico (28 mg, 0,226 mmol), Na2CO;3 (36 mg, 0,339 mmol) e Pd(PPh3) 1 (14 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N> durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 4-5 com HCI aquoso 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na7sSO;, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (22 mg, 44%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 0,58 min, m/z 442,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,75 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 6H).

Exemplo 246: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(piridin-3- il)benzo[disoxazo|-3-il)benzenossulfonamida 246 ms OQ e 89 246

[00575] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,113 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (47 mg, 0,226 mmol), Na2CO;3 (36 mg, 0,339 mmol) e Pd(PPh3)a (14 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N? durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 4-5 com HCI aquoso 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (9 mg, 18%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 0,77 min, m/z 442,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,67 (s, 1H), 9,02 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,79 (s, 6H). Exemplo 247: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(6-metoxipiridin-3- il)benzo[d]isoxazol-3-il)benzenossulfonamida 247 » O. No à CX 4 RA GO O “ O, 1 1 | À o” so 247

[00576] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[aisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,113 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado ácido 6-metoxipiridin-3- il)borônico (35 mg, 0,226 mmol), NaCO;3 (36 mg, 0,339 mmol) e Pd(PPhs)a (14 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N2 durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 4- com HCl aquoso 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO:., filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. (DCM/MeOH = 60/1) para dar o composto do título (45 mg, 85%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,33 min, m/z 472,0 [M+H]*.*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,61 (s, 1H), 8,63 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 6H). Exemplo 248: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(3-metóxi-5-

metilfenil)benzo[aisoxazol-3-il)Denzenossulfonamida 248 DO No

CL 8 '" Br e AR asas E É. “se MA o % o DA S / Asi 248 a) 2-(3-Metóxi-5-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolano A61

[00577] Uma mistura de 1-bromo-3-metóxi-5-metilbenzeno (500 mg, 2,49 mmol), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,9 g, 7,49 mmol), acetato de potássio (977 mg, 9,96 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (196 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi aquecido ao refluxo sob N> por 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL), lavada com água (50 mL x 3) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter Pet/EtOAc = 20/1) para produzir o composto do título (300 mg, 49%) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,08 (s, 1H), 6,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,30 - 2,25 (m, 3H), 1,28 (s, 12H). b) 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(3-metóxi-5-metilfenil)benzo[alisoxazol- 3-il)benzenossulfonamida 248

[00578] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,11 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado 2-(3-metóxi-5-metilfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano A61 (55 mg, 0,22 mmol), KCO;z3 (61 mg, 0,44 mmol) e Pd(PPhs)s (13 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N, durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 4-5 com HCl aquoso 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2SO;, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para dar o composto do título (4,3 mg, 8%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,56 min, m/z 485,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,62 (s, 1H), 7,51 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 249: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6- (2-metoxipiridin-4-il) benzo[d]isoxazol-3-il)Denzenossulfonamida 249 Doo No QU TESE no is o 4 Hot É: é C O. CT 7 Po 89 249

[00579] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,11 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado ácido 2-metoxipiridin-4- il)borônico (33 mg, 0,22 mmol), Na2CO3 (35 mg, 0,33 mmol) e Pd(PPn3)a (13 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N2 durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para dar o composto do título (5 mg, 10%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,29 min, m/z 472,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,71 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 6H). Exemplo 250: 2,6-Dimetóxi-N-(4-metóxi-6-(S-metoxipiridin-3- il)benzo[d]isoxazol-3-il)benzenossulfonamida 250 CX + x A —— a 13 1 ss Ç SOS so N 250 N

[00580] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (50 mg, 0,11 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado 3-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (52 mg, 0,22 mmol), Na2CO;3 (35 mg, 0,33 mmol) e Pd(PPh3)s (13 mg, 0,011 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N.? durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO;,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para dar o composto do título (5 mg, 10%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,25 min, m/z 472,0 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 6H). Exemplo 251: N-(6-(3-ciano-5-metoxifenil)-4- metoxibenzo[d]isoxazo|-3-i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 251

ES Ns SO, N Me ” Ns 13 É É 11 62 251 o a) 3-Metóxi-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila A62

[00581] Uma mistura de 3-bromo-5-metoxibenzonitrila (500 mg, 2,35 mmol), 4,4,4'4', 5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,8 g, 7,07 mmol), acetato de potássio (923 mg, 9,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2: DCM (196 mg,0,24 mmol) foi aquecido ao refluxo sob N2 durante 4 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC (EtOAc/Pet. éte = 1/5) para dar o composto do título (600 mg, 98%) como um óleo amarelo. LCMS-C: R: 2,66 min; m/z 260,0 [M+H]*. b) N-(6-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-metoxibenzo[d]lisoxazol-3-il)-2,6- dimetoxibenzenossulfonamida 251

[00582] A uma solução de N-(6-bromo-4-metoxibenzo[alisoxazol-3- i1)-2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 89 (415 mg, 0,94 mmol) em 1,4- dioxano (80 mL) e água (20 mL) foi adicionado 3-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila A62 (500 mg, 2,82 mmol), NasCO; (399 mg, 3,77 mmol) e Pd(PPh3)a (116 mg, 0,1 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N> durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep (DCM/MeOH = 30/1) para dar o composto do título (40 mg, 8,6%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,48 min, m/z 495,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,69 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,77 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 6H). Exemplo 252: 2,6-Dimetóxi-N-(5-metil-7-fenilbenzo[d]isoxazol-3- il)benzenossulfonamida 252 Oo No oH Ono No cê A e, CS CÊ 4 O q “> o '" O 239 252

[00583] A uma solução de N-(7-bromo-5-metilbenzo[aisoxazol|-3-il)- 2,6-dimetoxibenzenossulfonamida 239 (50 mg, 0,117 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado ácido fenilborônico (22 mg,

0,176 mmol), Na2CO; (50 mg, 0,468 mmol) e PA(PPh3a)a (14 mg,0,012 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de N2 durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC prep. (Éter Pet /EtOAc = 3/1) para dar o composto do título (40 mg, 80%) como um sólido branco. LCMS-C: R: 2,49 min; m/z 425,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 2,45 (s, 3H). Ensaios Preparação de Proteína KAT5

[00584] Biologia molecular: Uma sequência de DNA otimizada por códons (para expressão em Escherichia coli) codificando os resíduos de aminoácidos 2 a 461 (Uniprot Q92993-2) da isoforma KATS5 humana foi sintetizada pela GenScript USA Inc (Piscataway, New Jersey, EUA). Este foi ligado a um vetor de expressão de pET43a E. coli modificado projetado para codificar uma etiqueta hexa-histidina N-terminal seguida por um sítio de clivagem da protease do vírus da gravação do tabaco (TEV) e pela sequência KAT5. A sequência de proteína resultante está listada abaixo.

MGHHHHHHGTENLYFOGSAEVGEIIEGCRLPVLRRNOQDNEDEWPLAEILSVKDISGRKLF YVHYIDFNKRLDEWVTHERLDLKKIQFPKKEAKTPTKNGLPGSRPGSPEREVKRKVEVVS PATPVPSETAPASVFPONGAARRAVAAQPGRKRKSNCLGTDEDSQDSSDGIPSAPRMTG SLVSDRSHDDIVTRMKNIECIELGRHRLKPWYFSPYPQELTTLPVLYLCEFCLKYGRSLKC LORHLTKCDLRHPPGNEIYRKGTISFFEIDGRKNKSYSQNLCLLAKCFLDHKTLYYDTDPFL FYVMTEYDCKGFHIVGYFSKEKESTEDYNVACILTLPPYOQRRGYGKLLIEFSYELSKVEGK TGTPEKPLSDLGLLSYRSYWSQTILEILMGLKSESGERPOQITINEISEITSIKKEDVISTLOYL NLINYYKGQYILTLSEDIVDGHERAMLKRLLRIDSKCLHFTPKDWSKRGKWAS*

[00585] “Expressão da proteína: Para produzir a proteína KAT5 recombinante, o plasmídeo de expressão foi transformado na cepa E.

coli BL21 DE3 e cultivado com agitação a 37ºC em volumes de 1 L de caldo Terrific (TB) suplementado com 100 ug/mL de Ampicilina e 50 UM de zinco até um OD600 de 0,8 ter sido alcançado. As culturas foram transferidas para 18ºC e a expressão da proteína induzida pela adição de Isopropil B-D-1-tiogalactopiranosídeo a uma concentração final de 0,5 mM e as culturas agitadas durante a noite por mais 16 horas. Após a expressão, as culturas de células foram centrifugadas a 5000 xg por min e o pelete celular armazenado congelado a -20ºC.

[00586] Purificação de proteína: A purificação de proteína foi iniciada descongelando o pelete celular (25 g de peso úmido) em tampão de lise (Hepes 50 mM pH 7,4, NaCl 500 mM, imidazol 5 mM, glicerol 5% [v/v], 0,1% [w/v] CHAPS, 2-mercaptoetanol 2 mM, MgCl2 3 MM, lisozima 0,5 mg/mL, benzonase endonuclease [EMD Millipore], PMSF 1 mM, comprimidos de inibidor de protease completos sem EDTA [Roche]) usando uma razão de 6 mL de tampão por 1 g de células. As células foram posteriormente lisadas por sonicação usando um processador de líquido Misonix (6 x 30 segundos pulsos, amplitude 60 [70 watts])) e, em seguida, centrifugadas a 48.000 xg a 4ºC. O sobrenadante (lisado celular) foi misturado com 20 mL de resina Q- Sepharose FF (GE Healthcare) pré-equilibrada com tampão Q (Hepes 20 mM pH 7,4, NaCl 1 M). A porção não ligada de Q-Sepharose FF foi então incubada com 5 mL de resina de purificação complete His-Tag (Roche), pré-equilibrada com tampão de lavagem IMAC (hepes 20 mM pH 7,4, NaCl 500 mM, imidazol 35 mM). A resina foi lavada com tampão de lavagem IMAC e KATS ligado eluído com tampão de eluição IMAC (hepes 20 mM, pH 7,4, NaCl 500 mM, imidazol 300 mM). A proteína eluída com IMAC foi imediatamente dessalinizada em tampão de armazenamento (citrato de Na 50 MM pH 6,5, NaCl 500 mM, 5% [v/v] glicerol) usando 2 x colunas de dessalinização HiPrep 26/10 (GE Healthcare) em série. A proteína dessalinizada foi ainda purificada passando através de uma coluna HiLoad 26/60 Superdex 75 pré- equilibrada em tampão de armazenamento. Finalmente, a proteína KATS5 foi concentrada para 1,5 mg/ml usando a unidade de filtro centrífugo Amicon Ultra (Utra-15 MWCO 10 kDa), congelada em nitrogênio líquido e armazenada em freezer -70ºC. KAT6A

[00587] Biologia molecular: A sequência de DNA que codifica os resíduos de aminoácidos 507 a 778 (Uniprot Q92794-1) de KAT6GA humano foi amplificada por PCR e foi ligada em um vetor de expressão PET E. coli modificado projetado para codificar uma etiqueta de solubilidade NusA seguida por uma etiqueta hexa-histidina e um sítio de clivagem da protease do vírus da gravação do tabaco (TEV) e pela sequência KAT6A. A sequência de proteína resultante está listada abaixo.

MNKEILAVVEAVSNEKALPREKIFEALESALATATKKKYEQEIDVRVOIDRKSGDFDTFRR WLVVDEVTQPTKEITLEAARYEDESLNLGDYVEDQIESVTFDRITTOTAKQVIVOKVREAE RAMVVDQFREHEGEIITGVVKKVNRDNISLDLGNNAEAVILREDMLPRENFRPGDRVRGV LYSVRPEARGAQLFVTRSKPEMLIELFRIEVPEIGEEVIEIKAMARDPGSRAKIAVKTNDKRI DPVGACVGMRGARVOAVSTELGGERIDIVLWDDNPAQFVINAMAPADVASIVVDEDKHT MDIAVEAGNLAQAIGRNGQNVRLASQLSGWELNVMTVDDLOQAKHQAEAHAAIDTFTKYLD IDEDFATVLVEEGFSTLEELAYVPMKELLEIEGLDEPTVEALRERAKNALATIAQGAQEESLG DNKPADDLLNLEGVDRDLAFKLAARGVCTLEDLAEQGIDDLADIEGLTDEKAGALIMAARNI CWFGDEATSGSGHHHHHHSAGENLYFOGAMGRCPSVIEFGKYEIHTWYSSPYPQEYSR LPKLYLCEFCLKYMKSRTILOQHMKKCGWFHPPVNEIYRKNNISVFEVDGNVSTIYCONLC LLAKLFLDHKTLYYDVEPFLFYVLTQNDVKGCHLVGYFSKEKHCQQKYNVSCIMILPOYOR KGYGRFLIDFSYLLSKREGQAGSPEKPLSDLGRLSYMAYWKSVILECLYHQNDKQISIKKL SKLTGICPQDITSTLHHLRMLDFRSDQFVIIRREKLIQDHMAKLQLNLRPVDVDPECLRWTP

[00588] Expressão da proteína: Para produzir a proteína KATGA recombinante, o plasmídeo de expressão foi transformado na cepa E. coli BL21 DE3 e cultivado com agitação a 37ºC em volumes de 1 L de caldo Terrific (TB) suplementado com 100 ug/mL de Ampicilina até um ODG600 de 0,8 ter sido alcançado. As culturas foram transferidas para 18ºC e a expressão da proteína induzida pela adição de Isopropil B-D- 1-tiogalactopiranosídeo a uma concentração final de 0,5 mM e as culturas agitadas durante a noite por mais 16 horas. Após a expressão, as culturas de células foram centrifugadas a 5000 xg por 20 mine o pelete celular armazenado congelado a -20ºC.

[00589] Purificação de proteína: A purificação de proteína foi iniciada descongelando o pelete celular (40 g de peso úmido) em tampão de lise (Tris-HCI 25 mM pH 7,8, NaCl 500 mM, DTT 5 mM, 0,01% [v/v] Triton-X 100, 5% [v/v] glicerol, MgCl2 2 mM, imidazol 10 mM, 0,5 mg/mL de lisozima, benzonase endonuclease [EMD Millipore], PMSF 1 mM, comprimidos de inibidor de protease completos sem EDTA [Roche]) usando uma proporção de 5 mL de tampão por 1 g de células. As células foram posteriormente lisadas por 3 passagens (a 15.000 psi) através de um triturador de células Avestin C5 resfriado em gelo e depois centrifugadas a 48.000 xg a 4ºC. O sobrenadante (lisado celular) foi filtrado através de um filtro de 5 um e aplicado em 5 mL de coluna HiTrap IMAC Sepharose FF (GE Healthcare) pré-equilibrada com tampão de lavagem IMAC (Tris-HCI 25 mM pH 7,8, NaCl 500 MM, DTT mM, 0,01% [v/v] Triton-X 100, 5% [v/v] glicerol, Imidazol 20 mM) usando um sistema de purificação por cromatografia de afinidade Profinia (Bio-Rad). A coluna IMAC foi então lavada com tampão de lavagem IMAC e proteína KAT6A ligada eluída com tampão de eluição IMAC (Tris-HCI 25 mM pH 7,8, NaCl 500 mM, glicerol 5% [v/v], DTT 5 MM, Imidazol 250 mM). A proteína eluída com IMAC foi ainda purificada por passagem através de uma coluna HiLoad 26/60 Superdex 200 pré- equilibrada em tampão de armazenamento (Tris-HCIl 25 mM pH 7,8, NaCl 500 mM, DTT 5 mM, glicerol 5% [v/v]l). Finalmente, a proteína KATG6A foi concentrada para < 1 mg/mL usando a unidade de filtro centrífugo Amicon Ultra (Utra-15 MWCO 10 kDa), congelada em nitrogênio líquido e armazenada em freezer -70ºC. KATG6B foi obtida da SignalChem, catálogo ID: K315-381BG KAT7

[00590] Biologia Molecular: Uma sequência de DNA otimizada por códons que codifica os resíduos de aminoácidos 325 a 611 (Uniprot O095251-1) de KAT7 humano foi sintetizada por GenScript USA Inc (Piscataway, New Jersey, EUA). Este foi ligado a um vetor de expressão de pET43a E. coli modificado projetado para codificar uma etiqueta hexa-histidina N-terminal seguida por um sítio de clivagem da protease do vírus da gravação do tabaco (TEV) e pela sequência KAT7. A sequência de proteína resultante está listada abaixo.

MGHHHHHHGTENLYFOGSRLOGOITEGSNMIKTIAFGRYELDTWYHSPYPEEYARLGRL YMCEFCLKYMKSQTILRRHMAKCVWKHPPGDEIYRKGSISVFEVDGKKNKIYCQNLCLLA KLFLDHKTLYYDVEPFLFYVMTEADNTGCHLIGYFSKEKNSFLNYNVSCILTMPOYMROGY GKMLIDFSYLLSKVEEKVGSPERPLSDLGLISYRSYWKEVLLRYLHNFQGKEISIKEISQET AVNPVDIVSTLOALOMLKYWKGKHLVLKRQDLIDEWIAKEAKRSNSNKTMDPSCLKWTPP KGTAS

[00591] Expressão da proteína: Para produzir a proteína KAT7 recombinante, o plasmídeo de expressão foi transformado na cepa E. coli BL21 DE3 RIL e cultivado com agitação a 37ºC em volumes de 1 L de caldo Terrific (TB) suplementado com 100 ug/mL de Ampicilina e 50 UM de zinco até um OD600 de 0,8 ter sido alcançado. As culturas foram transferidas para 18ºC e a expressão da proteína induzida pela adição de Isopropil B-D-1-tiogalactopiranosídeo a uma concentração final de 0,5 MM e as culturas agitadas durante a noite por mais 16 horas. Após a expressão, as culturas de células foram centrifugadas a 5000 xg por min e o pelete celular armazenado congelado a -20ºC.

[00592] Purificação de proteína: A purificação de proteína foi iniciada descongelando o pelete celular (10 g de peso úmido) em tampão de lise (Hepes 50 mM pH 7,5, NaCl 300 MM, DTT 5 mM, Imidazol 5 mM, 0,05% [v/v] Brij 35, 10% [v/v] glicerol], MgCl2 3 mM, lisozima 0,5 mg/mL, benzonase endonuclease [EMD Millipore], PMSF 1 mM, comprimidos de inibidor de protease completos sem EDTA [Roche]) usando uma razão de 10 mL de tampão por 1 g de células. As células foram posteriormente lisadas por sonicação usando um processador de líquido Misonix (6 x 30 segundos pulsos, amplitude 60 [70 watts]) e, em seguida, centrifugadas a 48.000 xg a 4ºC. O sobrenadante (lisado celular) foi incubado com 1 mL de resina de purificação complete His-Tag (Roche), pré-equilibrado com tampão de lavagem 1 IMAC (Hepes 25 mM pH 7,5, NaCl 800 mM, imidazol 5 mM, 10% [v/v] glicerol, DTT 5 mM, 0,01% [v/v] Brij 35, arginina 50 mM, ácido glutâmico 50 mM). A resina foi lavada sequencialmente com tampão de lavagem IMAC 1 e tampão de lavagem IMAC 2 (hepes 25 mM pH 7,5, NaCl 300 mM, imidazol 20 mM, glicerol 10% [v/v], DTT 5 mM, 0,01% [v/v] Brij 35, arginina 50 mM, ácido glutâmico 50 mM). A proteína KAT7 ligada foi eluída com tampão de eluição IMAC (hepes 25 mM pH 7,5, NaCl 200 mM, imidazol 500 mM, 10% [v/v] glicerol, DTT 5 mM 0,01% [v/v] Brij 35, arginina 50 MM, ácido glutâmico 50 mM). A proteína de eluição foi coletada diretamente em 4 volumes de Tampão de Dessalinização (citrato de Na 50 MM pH 6,5, NaCl 200 mM, 0,01% [v/v] Brij 35, 10% [v/v] glicerol, DTT 5 mM) para trazer a concentração final de imidazol para 100 mM. A proteína eluída com IMAC foi imediatamente dessalinizada em tampão Dessalinização usando 2 x colunas de dessalinização HiPrep 26/10 (GE Healthcare) em série. À proteína dessalinizada foi ainda purificada passando através de uma coluna HiLoad 26/60 Superdex 75 pré-equilibrada em tampão de armazenamento (citrato de Na 50 MM, pH 6,5, NaCI 200 mM, glicerol 10% [v/v], DTT 5 mM). Finalmente, a proteína KAT7 foi concentrada para 3,5 mg/mL usando a unidade de filtro centríffugo Amicon Ultra (Utra- MWCO 10 kDa), congelada em nitrogênio líquido e armazenada em freezer -70ºC.

KAT8

[00593] “Biologia molecular: Uma sequência de DNA otimizada por códons (para expressão em E. coli) que codifica os resíduos de aminoácidos 177 a 447 (Uniprot Q9H7Z6-1) de KAT8 humano foi sintetizada pela Thermo Fisher Scientific GENEART GmbH (Regensberg, Alemanha). Este foi ligado a um vetor de expressão de PpPROEX Hta E. coli modificado projetado para codificar uma etiqueta hexa-histidina N-terminal seguida por um sítio de clivagem da protease do vírus da gravação do tabaco (TEV) e pela sequência KAT8. A sequência de proteína resultante está listada abaixo.

MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAKYVDKIHIGNYEIDAWYFSPFPEDYGKQPKLWLCE YCLKYMKYEKSYRFHLGQCOWRQPPGKEIYRKSNISVYEVDGKDHKIYCONLCLLAKLFL DHKTLYFDVEPFVFYILTEVDROGAHIVGYFSKEKESPDGNNVACILTLPPYQRRGYGKFLI AFSYELSKLESTVGSPEKPLSDLGKLSYRSYWSWVLLEILRDFRGTLSIKDLSQMTSITON DIISTLOSLNMVKYWKGQHVICVTPKLVEEHLKSAQYKKPPITVDSVCLKWAP*

[00594] Expressão da proteína: Para produzir a proteína KAT8 recombinante, o plasmídeo de expressão foi transformado na cepa E. coli BL21 DE3 e cultivado com agitação a 37ºC em volumes de 1 L de caldo Terrific (TB) suplementado com 100 ug/mL de Ampicilina até um ODG600 de 0,8 ter sido alcançado. As culturas foram transferidas para 18ºC e a expressão da proteína induzida pela adição de Isopropil B-D- 1-tiogalactopiranosídeo a uma concentração final de 0,5 MM e as culturas agitadas durante a noite por mais 16 horas. Após a expressão, as culturas de células foram centrifugadas a 5000 xg por 20 mine o pelete celular armazenado congelado a -20ºC.

[00595] Purificação de proteína: A purificação de proteína foi iniciada descongelando o pelete celular (34 g de peso úmido) em tampão de lise (Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 500 mM, Imidazol 5 mM, glicerol 5% [v/v], 0,01% [v/v] Triton-X 100, 2-mercaptoetanol 5 mM, MgCl2 2 mM, lisozima 0,5 mg/mL, benzonase endonuclease [EMD Millipore], PMSF 1 mM, comprimidos de inibidor de protease completos sem EDTA [Roche]) usando uma razão de 3 mL de tampão por 1 g de células. As células foram posteriormente lisadas por 3 passagens (a

15.000 psi) através de um triturador de células Avestin C5 resfriado em gelo e depois centrifugadas a 48.000 xg a 4ºC. O sobrenadante (lisado celular) foi filtrado através de um filtro de 0,2 um e aplicado em 5 mL de coluna HiTrap IMAC Sepharose FF (GE Healthcare) pré-equilibrada com tampão de lavagem IMAC 1 (Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 500 mM, TCEP 0,5 mM, 5 mM Imidazol) usando um sistema de purificação por cromatografia Profinia Affinity (Bio-Rad). A coluna IMAC foi então sequencialmente lavada com tampão de lavagem IMAC 1 e tampão de lavagem IMAC 2 (Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 500 mM, TCEP 0,5 mM, imidazol 10 mM) e proteína KAT8 ligada eluída com tampão de eluição IMAC (Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 500 mM, TCEP 0,5 mM, Imidazol 500 mM). A proteína eluída com IMAC foi ainda purificada passando através de uma coluna HiLoad 26/60 Superdex 200 pré-equilibrada em tampão de armazenamento (Hepes 20 mM pH 7,5, NaCl 500 mM, TCEP 1 mM). Finalmente, a proteína KAT8 foi concentrada para < 0,2 mg/mL usando a unidade de filtro centríffugo Amicon Ultra (Utra-15 MWCO 10 kDa), congelada em nitrogênio líquido e armazenada em freezer -70ºC. Ensaio bioquímico de acetiltransferase

[00596] Para determinar a inibição da atividade enzimática KAT pelos compostos de teste, as reações de ensaio foram conduzidas em um volume de 8 ul em placas de ensaio de baixo volume de 384 poços. As reações foram realizadas em tampão de ensaio (Tris-HCI 100 mM, pH 7,8, NaCl 15 mM, EDTA 1 mM, Tween-20 0,01%, Ditiotreitol 1 mM e albumina de clara de ovo de galinha 0,01% m/v).

[00597] As reações foram estabelecidas com 1 UM de acetil coenzima A, 100 nM de histona recombinante de comprimento total marcada por biotinilação limitada (KAT6A, KAT6B, KAT7: H3.1, KATS, KATB8: H4), 10/5/8/40/20 nM da enzima KAT5/KAT6A/KAT6B/KAT7/KAT8, respectivamente, e um anticorpo específico para acetil-lisina (H3.1: Cell Signaling Technology, H4: Abcam). As séries de diluição de 11 pontos dos compostos de teste foram preparadas em DMSO; um volume de 100 nL foi transferido usando uma ferramenta de pino em placas de ensaio contendo substratos, antes de adicionar a enzima para iniciar a reação. As reações de controle positivas (sem composto, apenas DMSO) e negativas (AcCoA omitido) foram incluídas nas mesmas placas e receberam a mesma quantidade de DMSO que os poços tratados com o composto. Após a adição de todos os reagentes, as placas foram lacradas com lacres adesivos e incubadas por 90 min em temperatura ambiente. Um adicional de 4 ul de tampão de ensaio contendo grânulos aceitadores de Proteína A AlphaScreenO e grânulos doadores de estreptavidina (PerkinElmer, Waltham, MA) para uma concentração final de 8 ug/mL foi então adicionado. Após incubação por 2 horas, as placas foram lidas usando um leitor de placas multi label EnVision 2103 (PerkinElmer) no modo HTS AlphaScreenO. Os valores de IC50 foram obtidos a partir das leituras brutas calculando a inibição percentual (% |) para cada reação em relação aos controles na mesma placa (%l=(I- CNY/(CP-CN) onde CN/CP são as médias das reações negativas/positivas, respectivamente), em seguida, ajustando os dados de% | vs. concentração de composto [1] a %I=(A+((B-AX/(1+((C/[1])"D)))) onde A é a assíntota inferior, B é a assíntota superior, C é o valor de IC50, e D é a inclinação.

[00598] Os resultados são apresentados nas tabelas 1 a 5 abaixo: Tabela 1 (TIPGO-KATS) sema estam] feempa TESTA] [Exemplo TESOTA| Nao Es E Es]

[Exemplo [1650 (em | — > fExemplo [1ESO (em | > [Exemplo [1650 (uM) | 725000) | so j=5785 | | so j-9068 | > 125.000 > 125.000 218 = 120465 > 125.000 o > 125.000 > 125,00 = 590693 > 125,000 | | > 125,000 = 124,242 > 12500 = SAM = 13007 | ss j-28640 | > 126.000 12000 | og |=31286 = 56,009 120 | | oo |-96m = 90,452 = 123,371 = 51,711 [Ls | > 25,000 = 114s7s = 2820 = 33,836 > 125,000 = 9,330 [8 | | e | [2 ea] [Ls | = 325 = 21 = 25 | 49 |=7457 | > 25,000 = 87,660 = 50404 = 37082 > 125.000 = 28,406 = a72 1725000] — | 66 j- 9763 = > RETO > EI rempio ico Gam] — mempo iso) — exempre reso | [1 aa rempio ico Gam] — mempo iso) — exempre reso | Tabela 2 (MOZ-KAT6A) [exempio iso] — mempe ese] — exemplo [1650 (um [5 so) [E [o 5)

premio res] — meme estam] — [ese [1650 (7 [o 55) [E 7) [5 sm) [o 25) [5 7) [5 505 [o em) ss) [6 ss [5 27) [o em)

emma res] — meme estu] — [ese [1650 (7 [1 5) [5 [1 as)

Tabela 3 (HBO- KAT7)

melo esa] (erempe [Teo TA| [exemplo [ESTG | =) | o | 48) E es 2200 25000 | 89 | 0168

=23,893 >125,000 | so | =18,889 | a | or 2a sao | 6 | 12500 16,059 478 125,00 TA

Aos oe | | 6 | 4265

| ss 34) | so | 79 | 66 | =)

emma res] — meme estam] — [ese [1650 (7 [1 05 emma res] — meme estam] — [ese [1650 (| Tabela 4 (MOF-KATS8) [ Exemplo [icso (vt | — [Exemplo [1C50 (um) ] — [Exemplo [1050 (um) | | s6e j=63767 |

Tabela 5 (QKF-KAT6B) ee e

LIDE AE Ensaio de biomarcador de acetilação de histona H3 lisina 23

[00599] Os compostos foram testados quanto à sua capacidade de inibir a acetilação do marcador de histona H3K23 no seguinte ensaio:

[00600] Alinhagem celular U2OS foi semeada a uma densidade de

9.000 células por poço em placas de cultura de tecidos de qualidade óptica de 96 poços em meio RPM! e soro bovino fetal a 10%, e deixada aderir por 24 horas sob condições de cultura padrão (37 graus Celsius, 5% de CO2). No final deste período, o meio foi aspirado. Diluições de composto preparadas em DMSO foram adicionadas ao meio, com poços de controle negativo reservados para tratamento apenas com DMSO e 100% de inibição de controles positivos recebendo um composto inibidor potente (por exemplo, cas 2055397-28-7, ácido benzoico, 3-fluoro-5-(2-piridinil)-,2-[(2-fluorofenil)sulfonil]hidrazida) (Baell, J., Nguyen, H.N., Leaver, D.J., Cleary, B.L., Lagiakos, H.R., Sheikh, B.N., Thomas. T.J., Arilsulfonohidrazidas, WO2016198507A1, 2016) na concentração de 10 uM e 200 uL transferidos para as células. Após incubação por 24 horas, as células foram fixadas com formaldeído 3,7% em PBS por 20 minutos em temperatura ambiente, lavadas (5 x 5 minutos) com solução salina tampão de fosfato contendo Tween 20 0,1% e bloqueadas com tampão de bloqueio Odyssey (LI-COR, Lincoln, NE) contendo 0,1% de TritonX100. O anticorpo específico anti-H3K23ac (Abcam ab177275) em tampão de bloqueio Odyssey contendo Tween a 0,1% foi adicionado e incubado por 16 horas a 4 graus Celsius. Após a lavagem (como acima), um anticorpo secundário marcado com corante Alexa647 (LifeTechnologies) e Hoechst 33342 (1 ug/mL, SigmaAldrich) foram adicionados para incubação de 1 hora. As placas foram lavadas como anteriormente e lidas em uma plataforma de imageamento de alto conteúdo PerkinElmer Phenix. Usando um pipeline de análise de imagem Columbus, núcleos individuais foram localizados pela coloração Hoechst 33342 e o nível de acetilação foi calculado a partir da intensidade relacionada a Alexa647 na mesma área. A intensidade média resultante por célula foi convertida diretamente em porcentagem de inibição em relação aos controles na mesma placa e os dados ajustados contra um modelo logístico de quatro parâmetros para determinar a concentração inibitória de 50% (IC50).

[00601] Os resultados são mostrados na tabela 6 abaixo:

Tabela 6 poman fcstam] — (mempe TORTA) (Exmo [ESTG] Er) FE A) Ensaio de biomarcador de acetilação de histona H3 lisina 14

[00602] Os compostos foram testados quanto à sua capacidade de inibir a acetilação do marcador de histona H3 14 no seguinte ensaio:

[00603] A linhagem celular U2OS foi semeada a uma densidade de

3.000 células por poço em placas de cultura de tecidos de qualidade óptica de 384 poços em meio RPM! suplementado com soro fetal bovino a 10% e Hepes 10 mM. As células foram deixadas aderir por 24 horas sob condições de cultura padrão (37 graus Celsius, 5% CO2). No final deste período, as células foram lavadas com meio isento de soro. Diluições de composto preparadas em DMSO foram adicionadas ao meio livre de soro, com poços de controle negativo reservados para tratamento apenas com DMSO e controles positivos de inibição 100% recebendo um composto inibidor potente (por exemplo, ácido (Z)-4- fluoro-N-((3-hidroxifenil)sulfonil)-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-carbo- hidrazônico) a concentração de 10 uM. Após incubação por 24 horas, as células foram fixadas com formaldeído 4% em PBS por 15 minutos em temperatura ambiente, lavadas com tampão fosfato salino e bloqueadas com tampão de bloqueio contendo 0,2% TritonX100 e 2% BSA. O anticorpo específico anti-H3K14ac (Cell Signaling Technologies) em tampão de bloqueio foi adicionado e incubado durante a noite a 4 graus Celsius. Após a lavagem, um anticorpo secundário marcado com o corante AlexaFluor 488 (ThermoFisher) e Hoechst 33342 (1 ug/mL, Life Technologies) foi adicionado por 2 horas de incubação em temperatura ambiente. As placas foram lavadas e lidas em uma plataforma de imageamento de alto conteúdo PerkinElmer Opera HCS. Usando um pipeline de análise de imagem Columbus, núcleos individuais foram localizados pela coloração Hoechst 33342 e o nível de acetilação foi calculado a partir da intensidade relacionada a AlexaFluor 488 na mesma área. A intensidade média resultante por célula foi convertida em porcentagem de inibição em relação aos controles na mesma placa e os dados ajustados contra um modelo logístico de quatro parâmetros para determinar a concentração inibitória de 50% (IC50).

[00604] Os resultados são mostrados na tabela 7 abaixo: Tabela 7 ppsmee TE] — [meme [Em] | [Bens [EST] EF)

EE

Ensaio de biomarcador de acetilação de H2A.Z lisina 7

[00605] Os compostos foram testados quanto à sua capacidade de inibir o marcador de acetilação de histona H2A.Z Lisina 7 no seguinte ensaio:

[00606] A linhagem celular U2OS foi semeada a uma densidade de

3.000 células por poço em placas de cultura de tecidos de qualidade óptica de 384 poços em meio RPM! suplementado com soro fetal bovino a 10% e Hepes 10 mM. As células foram deixadas aderir por 24 horas sob condições de cultura padrão (37 graus Celsius, 5% de CO>). No final deste período, as células foram lavadas com meio isento de soro. Diluições de composto preparadas em DMSO foram adicionadas ao meio livre de soro, com poços de controle negativo reservados para tratamento apenas com DMSO e 100% de inibição de controles positivos recebendo um potente composto inibidor enantiômero 1 de 7- iodo-N-(2-(oxazol-2-i1)-2-feniletil)-2H-benzo[e][1,2,4])tiadiazina-3- carboxamida 1,1-dióxido, que é o composto 146 do pedido copendente GB1713962.7, depositado em 31 de agosto 2018, a uma concentração de 30 uM. Após incubação por 24 horas, as células foram fixadas com formaldeído 4% em PBS por 15 minutos em temperatura ambiente, lavadas com tampão fosfato salino e bloqueadas com tampão de bloqueio contendo 0,2% TritonX100 e 2% BSA. O anticorpo específico anti-H2A.ZK7ac (Abcam) em tampão de bloqueio foi adicionado e incubado durante a noite a 4 graus Celsius. Após a lavagem, um anticorpo secundário marcado com o corante AlexaFluor 488 (ThermoFisher) e Hoechst 33342 (1 ug/mL, Life Technologies) foi adicionado por 2 horas de incubação em temperatura ambiente. As placas foram lavadas e lidas em uma plataforma de imageamento de alto conteúdo PerkinElmer Opera HCS. Usando um pipeline de análise de imagem Columbus, núcleos individuais foram localizados pela coloração Hoechst 33342 e o nível de acetilação foi calculado a partir da intensidade relacionada a AlexaFluor 488 na mesma área. À intensidade média resultante por célula foi convertida em porcentagem de inibição em relação aos controles na mesma placa e os dados ajustados contra um modelo logístico de quatro parâmetros para determinar a concentração inibitória de 50% (ICso).

[00607] Os resultados são mostrados na tabela 8 abaixo: Tabela 8 [o Bem po esecem === | a aa

[o Bem po escm = Declarações de Invenção

1. Um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de terapia: Rº no o NA R Rx a " Rº R (1) em que R', R?º, Rº e Rº são independentemente selecionados de: () H; (ii) C1-3 alquila, opcionalmente substituído por: hidróxi, C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos flúor, NH>, fenila, Cs.6 heteroarila, C14 alquil carbamoila, acilamido, ou um ou mais grupos flúor; (iii) C1-3 opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquila ou por um ou mais grupos flúor; (iv) C3.6 cicloalquila; (v) halo;

(vi) CORº, onde Rº é selecionado de NRNIRN?, onde RN e RN? são independentemente selecionados de H e metil; (vii) ciano, NH, ou NO>; e (viii) fenil ou C5.6 heteroarila, opcionalmente substituído por metila, ciano, hidróxi ou metóxi; Ar é um grupo fenila, naftil ou Cs-10 heteroarila, cujos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de: (1) C14 opcionalmente substituído por hidróxi, C1.2 alcóxi, NH>2, C1-4 alquil carbamoila, ou por um ou mais grupos flúor; (ii) C3-6 cicloalquila; (iii) hidróxi; cyano; NR$RN%, onde RN e RM são independentemente selecionados de H e metil; ou acilamido; (iv) halo; (v) C13 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>2, C3+6 cicloalquila, fenila, Cs.e heteroarila, ou por um ou mais grupos flúor; (vi) fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro; (vii) fenil ou Cs.6 heteroaril; (viii) SFs ou SO2CHs; (ix) -(CH2))-Y-, onde Y é O ou CH>z, e n é 2 ou 3; ou (x) C14 alqui! éster.

2. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que pelo menos um de R', Rº, R$ e Rº é H.

3. Um composto para uso de acordo com a declaração 1 ou a declaração 2, em que um de R', R?à, Rº e Rº são H.

4. Um composto para uso de acordo com a declaração 1 ou a declaração 2, em que dois de R', Rà, R$ e Rº são H.

5. Um composto para uso de acordo com a declaração 1 ou a declaração 2, em que três de R', R?à, Rº e Rº são H.

6. Um composto para uso de acordo com a declaração 1 ou a declaração 2, em que pelo menos um de R', Rº, R$ e Rº não é H.

7. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 6, em que pelo menos um de R', Rºà, R$ e Rº é C13 alquila, opcionalmente substituído por: hidróxi, C1-2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos flúor, NH>, fenila, Cs.6 heteroarila, C14 alquil carbamoila, acilamido, ou um ou mais grupos flúor.

8. Um composto para uso de acordo com a declaração 7, em que o grupo C1-3 alquil é não substituído.

9. Um composto para uso de acordo com a declaração 7, em que o grupo C1.3 alquil é perfluorado.

10. Um composto para uso de acordo com a declaração 7, em que o grupo C1-3 alquil é substituído por um grupo selecionado de: (1) hidróxi; (ii) C1.2 alcóxi; (iii) NH; (iv) fenil; (v) C5.6 heteroaril; (vi) C14 alquil carbamoil; e (vii) acilamido.

11. Um composto para uso, de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 10, em que pelo menos um de R', R2à, R&e R$ é OC. 3 alcóxi, opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquila ou por um ou mais grupos flúor.

12. Um composto para uso de acordo com a declaração 11, em que o grupo C1-3 alcóxi é não substituído.

13. Um composto para uso de acordo com a declaração 11, em que o grupo C1-3 alcóxi é perfluorado.

14. Um composto para uso de acordo com a declaração 11, em que o grupo C1.3 alcóxi é substituído por C3-6 cicloalquila.

15. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 14, em que pelo menos um de R', Rº?, Rê e Rº é Ca6 cicloalquila.

16. Um composto para uso de acordo com a declaração 15, em que o grupo C3.6 cicloalquila é ciclopropila.

17. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 16, em que pelo menos um de R', R?à, Rê e Rº é halo.

18. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 17, em que Ri, R?, Rº e Rº é CORCº, onde Rº é selecionado de NRNIRNº, onde RNº e RN? são independentemente selecionados de H e metila.

19. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 18, em que pelo menos um de R', R2 Re Rº é selecionado de ciano, NH? e NO».

20. Um composto para uso de acordo com a declaração 19, em que pelo menos um de R', Rº?, Rº e Rº é ciano.

21. Um composto para uso de acordo com a declaração 19, em que pelo menos um de R', R?, Rº e Rº é NH.

22. Um composto para uso de acordo com a declaração 19, em que pelo menos um de R', R?º, Rº e Rº é NO».

23. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 22, em que pelo menos um de R', R?º, Rº e Rº é fenil ou Cs-.6 heteroarila, opcionalmente substituído por metila, ciano, hidróxi ou metóxi.

24. Um composto para uso de acordo com a declaração 23, em que pelo menos um de R', R?, Rº e Rº é fenila, opcionalmente substituído por metil ou metóxi.

25. Um composto para uso de acordo com a declaração 23, em que pelo menos um de R', Rº? Rº e Rº é Cs heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos metila.

26. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é metóxi, R? é CH2OCH3 ou CH2OCH2CH;3 e R? e Rº são H.

27. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é metóxi, R? é fenila, opcionalmente substituído por metil ou metóxi, e R' e Rº são H.

28. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é metóxi, R? é Cs.6 heteroarila, opcionalmente substituído por metila.

29. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é metóxi, R? é Cs heteroarila, opcionalmente substituído por metila.

30. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é metóxi e R', Re Rº são H.

31. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é cloro, R? é C1.3 alquil ou bromo, e R' e Rº são H.

32. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é cloro e R', Re Rº são H.

33. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que Rº é C1.3 alquil e RI, Re Rº são H.

34. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 33, em que Ar é fenila, que pode ser não substituído ou substituído.

35. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 33, em que Ar é naftila, que pode ser não substituído ou substituído.

36. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 33, em que Ar é fenil substituído.

37. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 33, em que Ar é um grupo Cs5-10 heteroarila, que pode ser não substituído ou substituído.

38. Um composto para uso de acordo com a declaração 37, em que o grupo Cs5.19 heteroaril é selecionado de: quinolinila, benzotiazolila, = quinoxalinila, “benzooxadiazolila, benzotiadiazolila, benzofurano e benzotriazolila.

39. Um composto para uso de acordo com a declaração 37, em que o grupo Cs-10 heteroarila é quinolinila ou benzotiazolila.

40. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 33, em que Ar é o grupo: o nr So)

41. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por Ci. alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1.2 alcóxi, NH2, C14 alquil carbamoila, u por um ou mais grupos flúor.

42. Um composto para uso de acordo com a declaração 41, em que o grupo C1.4 alquil é não substituído.

43. Um composto para uso de acordo com a declaração 41, em que o grupo C1-4 alquil é perfluorado.

44. Um composto para uso de acordo com a declaração 41, em que o grupo C1.4 alquil é substituído por um grupo selecionado de: (i) hidróxi;

(ii) C1.2 alcóxi; (iii) NH; e (iv) C14 alquil carbamoila.

45. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por C3.6 cicloalquila.

46. Um composto para uso de acordo com a declaração 45, em que o grupo C3.6 cicloalquila é ciclo-hexila.

47. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por hidróxi; ciano; NRN9RM, onde RN? e RM são independentemente selecionados de H e metil; ou acilamido.

48. Um composto para uso de acordo com a declaração 47, em que o substituinte é hidróxi.

49. Um composto para uso de acordo com a declaração 47, em que o substituinte é ciano.

50. Um composto para uso de acordo com a declaração 47, em que o substituinte é NRNRM, onde Rº e RM são independentemente selecionados de H e metila.

51. Um composto para uso de acordo com a declaração 47, em que o substituinte é acilamido.

52. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por halo.

53. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por C1.3 alcóxi, opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>2, C3.6 cicloalquila, fenila, Cs.6 heteroarila, ou por um de mais grupos flúor.

54. Um composto para uso de acordo com a declaração 53, em que o grupo C1-3 alcóxi é não substituído.

55. Um composto para uso de acordo com a declaração 53, em que o grupo C1-3 alcóxi é perfluorado.

56. Um composto para uso de acordo com a declaração 53, em que o grupo C1-3 alcóxi é substituído por hidróxi.

57. Um composto para uso de acordo com a declaração 53, em que o grupo C1.3 alcóxi é substituído por C(O)NH>.

58. Um composto para uso de acordo com a declaração 53, em que o grupo C1-3 alcóxi é substituído por C3-6 cicloalquila.

59. Um composto para uso de acordo com a declaração 53, em que o grupo C1-3 alcóxi é substituído por fenila.

60. Um composto para uso de acordo com a declaração 53, em que o grupo C1-3 alcóxi é substituído por C5.6 heteroarila.

61. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro.

62. Um composto para uso de acordo com a declaração 61, em que Ar é substituído por fenóxi.

63. Um composto para uso de acordo com a declaração 61, em que Ar é substituído por OCsHaF.

64. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por fenil ou Cs.« heteroarila.

65. Um composto para uso de acordo com a declaração 64, em que Ar é substituído por fenila.

66. Um composto para uso de acordo com a declaração 64, em que Ar é substituído por Cs.6 heteroarila.

67. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por SFs ou SO2CHs.

68. Um composto para uso de acordo com a declaração 67, em que Ar é substituído por SFs.

69. Um composto para uso de acordo com a declaração 67, em que Ar é substituído por SO2CHs.

70. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por -(CH2)n-Y-, onde Y é O ou CHz, ené 2ou3.

71. Um composto para uso de acordo com a declaração 70, onde Ar é fenila.

72. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 33 a 39, em que Ar é substituído por C1-4 alqui! éster.

73. Um composto para uso de acordo com a declaração 72, em que Ar é substituído por C(0)OCHs;.

74. Um composto para uso de acordo com a declaração 72, em que Ar é substituído por C(O0)OC(CH3):.

75. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 33 e 41 a 74, em que Ar é representado pela fórmula (Ar-1): 22 Rs NR Ro nº (Ar-1) onde Y é N ou C-RM, e Zé ou Nou C-R“; e RM, RO, Rºº, RM (se presente) e R“º (se presente) são selecionados independentemente de H e os substituintes opcionais para Ar.

76. Um composto para uso de acordo com a declaração 75, em que R* é etila.

77. Um composto para uso de acordo com a declaração 75, em que R**º é selecionado de cicloalquila; fenóxi; fenil; Cs.6 heteroaril; SFs5s; e SO2CH;3.

78. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 1 a 33, em que Ar é 5-etil-2-metoxifenila.

79. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 33, em que Ar é 5-CF3-2-metoxifenila.

80. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações de 1 a 33, em que Ar é 2,6-dimetoxifenila.

81. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, com a condição de que quando: R', R2, Rº e Rº são H, Ar não é 4-aminofenila.

82. Um composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das declarações 1 a 81 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

83. Um método de tratamento de câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento de um composto como definido em qualquer uma das declarações 1 a 81 ou uma composição farmacêutica de acordo com a declaração 82.

84. Um método de acordo com a declaração 83, em que o composto é administrado simultaneamente ou sequencialmente com radioterapia e/ou quimioterapia.

85. O uso de um composto como definido em qualquer uma das declarações 1 a 81 na fabricação de um medicamento para tratar câncer.

86. Um composto como definido em qualquer uma das declarações 1 a 81 ou uma composição farmacêutica de acordo com a declaração 82 para uso no tratamento de câncer.

87. Um composto ou composição farmacêutica, de acordo com a declaração 86, em que o tratamento é para administração simultânea ou sequencial com radioterapia e/ou quimioterapia.

88. Um composto como definido em qualquer uma das declarações 1 a 81 ou um sal farmacêutico do mesmo.

89. Um composto de acordo com a declaração 88, em que pelo menos um de R', R?, R$ e Rº não é H.

90. Um composto de acordo com a declaração 89, em que

Rº? não é CF3.

91. Um composto de acordo com a declaração 89, em que Rº não é C1-3 alquil substituído.

92. Um composto de acordo com a declaração 89, em que Rº é etil ou propila.

93. Um composto de acordo com a declaração 89, em que R? não é C1.3 alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1.2 alcóxi, NH>, fenila, Cs.6 heteroarila, C14 alquil carbamoila, acilamido ou por um ou mais grupos flúor.

94. Um composto de acordo com a declaração 88, em que Rº é metóxi.

95. Um composto de acordo com a declaração 88, em que Rº é Cl, e RI, Re Rº são H.

96. Um composto de acordo com a declaração 88, em que Rº é Cl, e R? é C1.3 alquil ou bromo, e R' e Rº são H.

97. Um composto de acordo com a declaração 88, em que Rº é C1.3 alquil e R(, RRe Rº são H.

98. Um composto de acordo com a declaração 88, com a condição de que quando: R', Re Rº são H, e Rº é metóxi, Ar não é naftil não substituído.

99. Um composto de acordo com a declaração 88, com a condição de que quando: R'1, R2 R$ e Rº são H, Ar não é 2,4 ,6-trimetilfenila.

100. Um composto de acordo com a declaração 88, com a condição de que quando: R', Re Rº são H, e Rº é CF3, Ar não é 2-(diflurometóxi)fenila.

101. Um composto de acordo com a declaração 88, com a condição de que quando: R'1, R2 R$ e Rº são H, Ar não é 4-fluoro-3-metil-fenila.

102. Um composto para uso de acordo com a declaração 88, com a condição de que quando: R', R2, R$ e Rº são H, Ar não é 4-aminofenila.

103. Um método de síntese de um composto, como definido em qualquer uma das declarações 88 a 102.

104. Um composto para uso de acordo com a declaração 1, em que: R', R?, Rº e Rº são independentemente selecionados de: () H; (ii) C1.3 alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1-2 alcóxi, NH>, fenila, Cs.6 heteroarila, C14 alquil carbamoila, acilamido ou um ou mais grupos flúor; (iii) C1.3 opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquila ou por um de mais grupos flúor; (iv) C3.6 cicloalquila; (v) halo; (vi) CORC, onde Rº é selecionado de NRNIRN?, onde RN e RN? são independentemente selecionados de H e metil; (vii) ciano, NH2, NO>; (viii) fenil ou Cs.6 heteroarila, opcionalmente substituído por metila, hidróxi ou metóxi; Ar é um grupo fenila, naftil ou Cs-16 heteroarila, cujos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de: (i) C1-4 opcionalmente substituído por hidróxi, C1-2 alcóxi, NH>2, C1-4 alquil carbamoila, ou por um ou mais grupos flúor;

(ii) Ca.6 cicloalquila; (iii) hidróxi; cyano; NRNRNº, onde RN e RM são independentemente selecionados de H e metil; acilamido; (iv) halo; (v) C13 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>2, C3a-6 cicloalquila, fenila, Cs.e heteroarila, ou por um de mais grupos flúor; (vi) fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro; (vii) fenila, C5.6 heteroaril (viii) SFs, SO2CHs; (ix) -(CH2))-Y-, onde Y é O ou CH2, e né 20u3;

105. Um composto para uso de acordo com a declaração 104, em que pelo menos um de R', Rà, R$ e Rº não é H.

106. Um composto para uso de acordo com a declaração 104 ou 105, em que pelo menos um de R', Rº?, Rº e Rº é C13 alquila, opcionalmente substituído por: hidróxi, C1-2 alcóxi, NH>2, fenila, Cs5-6 heteroarila, C1-1 alquil carbamoila, acilamido, ou um ou mais grupos flúor.

107. Um composto para uso, de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 106, em que pelo menos um de R', R2à, R&e Rº é C1-3 alcóxi, opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquila ou por um ou mais grupos flúor.

108. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 107, em que pelo menos um de R', R?à, Rº e Rº é C3.6 cicloalquila.

109. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 108, em que pelo menos um de R', R2à, R&e Rº é halo.

110. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 109, em que R', R?º, Rº e Rº é CORCº, onde Rº é selecionado de NRNIRNº, onde RN' e RNº são independentemente selecionados de H e metila.

111. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 110, em que pelo menos um de R', R2à, R$ e Rº é selecionado de ciano, NH? e NO».

112. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 111, em que pelo menos um de R', R2à, R$ e Rº é fenil ou Cs.6 heteroarila, opcionalmente substituído por metila, hidróxi ou metóxi.

113. Um composto para uso de acordo com a declaração 104, em que: (a) Rº é metóxi, Rº é CH2OCH3 ou CH20CH2CH;3 e R' e Rº são H; (b) Rº é metóxi, Rº é fenila, opcionalmente substituído por metil ou metóxi, e R' e Rº são H; (c) Rº é metóxi, Rº é Cs56 heteroarila, opcionalmente substituído por metil; (d) Rº é metóxi e R', Re Rº são H; (e) Rº é cloro, R? é C1.3 alquil ou bromo, e R' e Rº são H; (f) Rº é cloro e R', R? e Rº são H; ou (g) Rº é C1.3 alquil e R', RRe Rº são H.

114. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 113, em que Ar é: (a) fenila, que pode ser não substituído ou substituído; (b) naftila, que pode ser não substituído ou substituído; ou (c) um grupo Cs5-10 heteroarila, que pode ser não substituído ou não substituído.

115. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por C14 alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1.2 alcóxi, NH2, C1.4 alquil carbamoila, u por um ou mais grupos flúor.

116. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por C3.6 cicloalquila.

117. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por hidróxi; ciano; NRN9RM, onde RN e RM são independentemente selecionados de H e metil; ou acilamido.

118. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por halo.

119. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por C1.3 alcóxi, opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>, C3-6 cicloalquila, fenila, Cs-s heteroarila, ou por um de mais grupos flúor.

120. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro.

121. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por fenil ou Cs.6 heteroarila.

122. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por SFs ou SO2CHs3.

123. Um composto para uso de acordo com a declaração 114, em que Ar é substituído por -(CH2))-Y-, onde Y é O ou CH2a, en é 20ou3.

124. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 113, em que Ar é representado pela fórmula (Ar- 1): 22 Ros SS Ro nº (Ar-1) onde Y é N ou C-RM, e Z é ou Nou C-R“; e RM, RO, Rºº, RM (se presente) e R“º (se presente) são selecionados independentemente de H e os substituintes opcionais para Ar.

125. Um composto para uso de acordo com a declaração 124, em que: (a) Rº é etil; ou (b) R* é selecionado de cicloalquila; fenóxi; fenil; Cs-6 heteroaril; SFs; e SO2CH3.

126. Um composto para uso de acordo com qualquer uma das declarações 104 a 113, em que Ar é: (a) 5-etil-2-metoxifenil; (b) 5-CF3-2-metoxifenila; ou (c) 2,6-dimetoxifenila.

127. Um composto como definido em qualquer uma das declarações 104 a 126 ou um sal farmacêutico do mesmo.

128. Um composto, de acordo com a declaração 127, em que: (a) pelo menos um de R', R?à, R$ e Rº não é H; (b) Rº não é CF3; (c) Rº não é C1.3 alquil não substituído; (d) Rº é etil ou propil; (e) Rº não é C13 alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1-2 alcóxi, NH>, fenila, Cs.6 heteroarila, C1.4 alquil carbamoila, acilamido ou por um ou mais grupos flúor; (f) Rº é metóxi; (9) RÉ Cl, e RI, RRe Rº são H; (h) Rº é CI, e R? é C1.3 alquil ou bromo, e R' e Rº são H; ou (i) Rº é C1.3 alquil e R', RRe Rº são H.

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Claims (28)

U7 REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de terapia:

R -º o NA á Ss ”á ' RÉ R (1) em que: R', R2?, Rº e Rº são independentemente selecionados de: () H; (ii) C1-3 alquila, opcionalmente substituído por: hidróxi, C1.2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos flúor, NH>, fenila, Cs heteroarila, C14 alquil carbamoila, acilamido, ou um ou mais grupos flúor; (iii) C1-3 opcionalmente substituído por C3.6 cicloalquila ou por um ou mais grupos flúor; (iv) C3.6 cicloalquila; (v) halo; (vi) CORC, onde Rº é selecionado de NRNIRN?, onde RN e RN? são independentemente selecionados de H e metil; (vii) ciano, NH2, ou NO>z; e (viii) fenil ou Cs.6 heteroarila, opcionalmente substituído por metila, ciano, hidróxi ou metóxi; Ar é um grupo fenila, naftil ou Cs-10 heteroarila, cujos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de: (i) C1-4 opcionalmente substituído por hidróxi, C1-2 alcóxi, NH>2, C1+4 alquil carbamoila, ou por um ou mais grupos flúor; (ii) Ca.6 cicloalquila; (iii) hidróxi; cyano; NRNRN%, onde RN e RM são independentemente selecionados de H e metil; ou acilamido; (iv) halo; (v) C13 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi, C(O)NH>2, C3a.6 cicloalquila, fenila, Cs. heteroarila, ou por um ou mais grupos flúor; (vi) fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro; (vii) fenil ou Cs.6 heteroaril; (viii) SFs ou SO2CHs; (ix) -(CH2)n-Y-, onde Y é O ou CH>z, e n é 2 ou 3; ou (x) C1-4 alquil éster.

2. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', R?º, Rê e Rº não éH.

3. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', R?, Rê e Rº é C1.3 alquila, opcionalmente substituído por: hidróxi, C1.2 alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos flúor, NH>, fenila, Cs heteroarila,

C14 alquil carbamoila, acilamido, ou um ou mais grupos flúor.

4. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', R2, R e Rº é C1.3 alcóxi, opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquila ou um ou mais grupos flúor.

5. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', R?, Rê e Rº é Ca.6 cicloalquila.

6. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', R2, R$ e Rº é halo.

7. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', Rº, Rº e Rº é CORES, onde Rº é selecionado de NRNIRN?, onde RN! e RN? são independentemente selecionados de H e metila.

8. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', Rº, Rº e Rº é ciano, NH2 ou NO».

9. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R', Rº, Rº e Rº é fenil ou Cs5.6 heteroarila, opcionalmente substituído por metila, ciano, hidróxi ou metóxi.

10. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) Rº é metóxi, Ré CH2OCH3 ou CH2OCH2CH3, e R' e Rº são H; (b) Rº é metóxi, R? é fenila, opcionalmente substituído por metil ou metóxi, e R' e Rº são H;

(c) Rº é metóxi, R? é Cs56 heteroarila, opcionalmente substituído por metil; (d) Rº é metóxi e RI, Re Rº são H; (e) Rº é cloro, R? é C1.3 alquil ou bromo, e R' e Rº são H; (f) Rº é cloro e R', R? e Rº são H; ou (g) Rº é C1-3 alquil e R', Re Rº são H.

11. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Ar é: (a) fenila, que pode ser opcionalmente substituído; (b) naftila, que pode ser opcionalmente substituído; ou (c) um grupo Cs5-10 heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído.

12. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por C1. 4 alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1.2 alcóxi, NH2, Cia alquil carbamoila, ou um ou mais grupos flúor.

13. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por C3. 6 Cicloalquila.

14. Composto ou sal para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por hidróxi; ciano; NRNºRNM, onde RN? e RM são independentemente selecionados de H e metil; ou acilamido.

15. Composto ou sal para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por halo.

16. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por C1- 3 alcóxi, opcionalmente substituído por hidróxii, C(ONH2, C36 cicloalquila, fenila, Cs.e heteroarila, ou um de mais grupos flúor.

17. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por fenóxi, opcionalmente substituído por fluoro.

18. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por fenil ou Cs.6 heteroarila.

19. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por SFs ou SO2CH;.

20. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por - (CH2)-Y-, onde Y é O ou CH2, e né 20u3.

21. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por C1- 4 alquil éster.

22. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Ar é representado pela fórmula (Ar-1): 22 Ros SS Ro nº (Ar-1) onde Y é N ou C-R“M, e Z é ou N ou C-R“; e RM, RM, Rºº, RM (se presente) e R“º (se presente) são selecionados independentemente de H e os substituintes opcionais para Ar.

23. Composto ou sal para uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que: (a) Rº é etil; ou (b) R* é selecionado de cicloalquila; fenóxi; fenil; Cs. heteroaril; SFs; e SO2CH3.

24. Composto ou sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Ar é: (a) 5-etil-2-metoxifenil; (b) 5-CF3-2-metoxifenila.; ou (c) 2,6-dimetoxifenila.

25. Composto ou sal para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando: R', R2, R$ e Rº são H, Ar não é 4-aminofenila.

26. Composto de fórmula (|), ou um sal farmacêutico do mesmo:

R 2º o 7 á Sis a º RÉ * (), caracterizado pelo fato de que R', Rº?, R?à, Rº e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 25.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que: (a) pelo menos um de R', R? R$ e Rº não é H; (b) Rº não é CF3; (c) Rº não é C1-3 alquil não substituído; (d) R? é etil ou propil; (e) Rº não é C13 alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, C1-2 alcóxi, NH>, fenila, Cs.6 heteroarila, C1.4 alquil carbamoila, acilamido ou por um ou mais grupos flúor; (f) Rº é metóxi; (9) Ré Cl, e RI, RRe Rº são H; (h) Rº é CI, e R? é C1.3 alquil ou bromo, e R' e Rº são H; ou

(i) Rº é C1.3 alquil e R', Re Rº são H.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que quando: (a) RI, Re Rº são H, e Rº é metóxi, Ar não é naftil não substituído; (b) RI, R?, R& e Rº são H, Ar não é 2,4,6-trimetilfenil; (c) R', Re Rº são H, e Rº é CF3, Ar não é 2-(diflurometóxi)fenil; (ad) RI, R?, Rº e Rº são H, Ar não é 4-fluoro-3-metil-fenil; ou (e) RI, Rº, R$ e Rº são H, Ar não é 4-aminofenila.