BR112020024740A2 - composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso deste, método de tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor klk-5 em um humano e composição farmacêutica - Google Patents
composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso deste, método de tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor klk-5 em um humano e composição farmacêutica Download PDFInfo
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Abstract
A invenção se refere a derivados de 4-(1-hidroxi-3,4-dihidro-1Hbenzo[
c][1,2]oxaborinin-3-il)benzimidamida e seu uso no tratamento de
doenças e condições da pele (por exemplo, síndrome de Netherton,
rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira) causadas por níveis
anormalmente elevados de atividade de protease (particularmente de
serino-proteases, como calicreínas). Além disso, a invenção se refere a
composições contendo os derivados e processos para sua preparação.
Description
COMPOSTO DE FÓRMULA (1) OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, USO DESTE, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO MEDIADA PELO RECEPTOR KLK-5 EM
[0001] A invenção se refere a derivados de 4-(1-hidroxi-3,4- dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)benzimidamida e seu uso no tratamento de doenças e condições da pele (por exemplo, síndrome de Netherton, rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira) causadas por níveis anormalmente elevados de atividade de protease (particularmente de serino-proteases, como calicreínas). Além disso, a invenção se refere a composições contendo os derivados e processos para sua preparação.
[0002] A síndrome de Netherton é uma doença cutânea genética caracterizada por descamação anormal e inflamação crônica da pele. A perda da função de barreira da pele leva à desidratação severa e alta suscetibilidade à infecção. Há uma alta taxa de mortalidade pós-natal e uma deficiência geral de crescimento nos primeiros anos de vida. Os pacientes sofrem de prurido persistente (coceira). Eritrodermia é comum e frequentemente ictiose se desenvolve. Todos os pacientes tornam-se atópicos, manifestando-se tanto na pele quanto na forma de alergias alimentares.
[0003] A síndrome de Netherton é causada por mutações no gene SPINK-5 e é herdada de forma autossômica recessiva. Existem mais de 40 mutações conhecidas, mas todas resultam na perda parcial ou completa da expressão do produto do gene, inibidor linfoepitelial relacionado ao tipo de Kazal (LEKTI) na pele (Chavanas et al, Nature genetics (2000), 25 (2), 141-2).
[0004] LEKTI é um inibidor de serina protease que se expressa na camada mais diferenciada da epiderme, junto com serina proteases,
como calicreínas 5, 7 e 14 (KLK-5, -7 e -14). Em condições normais, LEKTI inibe a atividade da protease nos níveis mais baixos da epiderme, mas essa inibição é perdida nas camadas externas mais ácidas do estrato córneo, permitindo a clivagem dos corneodesmossomos e a perda da camada mais externa (descamação). A ausência de LEKTI aumenta a atividade da protease no estrato córneo, o que resulta na clivagem inadequada das proteínas desmossomais e na perda de toda a camada externa da pele.
[0005] A atividade anormal da protease na epiderme também ativa o PAR-2 e desencadeia uma reação inflamatória caracterizada pelo aumento das citocinas do tipo Th-2, como a TSLP. Isso leva à eritrodermia observada e ao prurido profundo característico da doença. A tendência do sistema imunológico para uma resposta TH2 tão cedo na vida também explica a alta prevalência de atopia nesses pacientes.
[0006] A inibição da atividade de KLK-5 nas camadas externas da pele irá neutralizar a ausência parcial ou completa de LEKTI, que causa a síndrome de Netherton. Isso irá restaurar a função de barreira da pele, reduzindo a descamação anormal e diminuindo a eritrodermia e a coceira, evitando a ativação dos receptores PAR-2, diminuindo o impulso inflamatório subsequente.
[0007] A rosácea é uma doença inflamatória cutânea estimada em 3% da população dos Estados Unidos com mais de 30 anos de idade e é caracterizada por eritema, papulopústulas e telangiectasia. O aumento da atividade da protease na pele foi relatado na rosácea (Yamasaki K, et al. Nat. Med. (2007) 13: 975 80). Vários trabalhos confirmam o papel fisiopatológico de uma expressão aumentada de KLK-5 na rosácea (Two A, et al, J Clin Aesthet Dermatol (2014) 7 (1): 20-25). Além disso, foi demonstrado que um ingrediente ativo para o tratamento da rosácea, como o ácido azelaico, tem uma ação terapêutica de inibição de KLK-5 (Coda A. et al., J Am Acad Dermatol (2013) 69 (4): 570-577. Estes dados mostram a utilidade de inibidores da via da protease calicreína e, especialmente, de inibidores de KLK-5 para o tratamento da rosácea.
[0008] A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada por eczema, prurido e hiperatividade cutânea a fatores ambientais. A pele clinicamente não afetada na DA manifesta função de barreira cutânea prejudicada, favorecendo a penetração de micróbios e alérgenos. A DA começa mais frequentemente na infância antes dos 5 anos de idade e aproximadamente 25% das crianças continuam a sofrer com a doença até a idade adulta. Polimorfismos em SPINK-5 foram associados à dermatite atópica (Walley et al, Nature Genetics 29 (2001)) e, consequentemente, a inibição da via KLK pode ser eficaz no tratamento da DA.
[0009] A psoríase é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada por proliferação e diferenciação desordenada de queratinócitos, que causa manchas de pele vermelha, escamosa e com crostas cobertas por escamas prateadas que podem estar doloridas ou com coceira. A extensão das manchas pode variar em gravidade, desde pequena e localizada até cobertura corporal completa. Em lesões psoriáticas, a ativação de células T e células dendríticas leva à atividade anormal da protease (Komatsu, N. et al., British Journal of Dermatology (2007) 156 (5): 875-883) e, consequentemente, a inibição da via KLK pode ser eficaz no tratamento da psoríase.
[0010] À luz do papel que as enzimas serino-proteases, como KLK-5, desempenham na clivagem de proteínas desmossomais, é desejável preparar compostos que inibam a atividade de KLK-5, compostos esses que podem ser úteis no tratamento de doenças e síndromes mediadas pela via KLK -5.
[0011] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
NH Ri O Rº R? O go OH o em que R', R? e Rº são definidos neste documento.
[0012] Outros aspectos da invenção incluem: i) métodos de tratamento de doenças e condições mediadas pela via KLK-5 usando um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; doenças e condições exemplares incluem, mas não estão limitadas a, síndrome de Netherton, rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira.
ii) composições farmacêuticas compreendendo a) um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e iii) utilizações de um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de doenças e condições mediadas pela via KLK-5.
[0013] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
HoN
NH Ri O Rº R2 O go OH O) em que: R' é H, R2é CF3 e Rº é 3-piridilmetoxi, 3-clorobenziloxi ou H; R' é CI, RRé F e R? é 3-piridilmetoxi; ou R' é H, RRé He Rº é 3-piridilmetilioxi
[0014] Em uma modalidade, o composto de fórmula (1) é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3- i1)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida (Composto 1); 2-((3-clorobenzil)oxi)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)benzimidamida (Composto 5); 4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3- i)benzimidamida (Composto 6); 4-(6-cloro-7-fluoro-1-hidroxi-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3- i1)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida (Composto 7); e 4-(1-hidroxi-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzimidamida (Composto 8); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0015] Em uma modalidade, o composto da fórmula (1) é 4-(1- hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-i1)-2- (piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida;
NH O NH, CS“ ç 8º ” F OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em uma modalidade, o composto da fórmula (1) é 2-((3- clorobenzil)oxi)-4(-1-hidroxi-7-trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)benzimidamida; NH?
VOSSO F OH Cc! ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] Em uma modalidade, o composto da fórmula (1) é 4-(1- hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3- i)benzimidamida
NH | F DP eo F OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] Em uma modalidade, o composto da fórmula (1) é 4-(6- cloro-7-fluoro-1-hidroxi-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3-i1)-2- (piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida;
NH O NH> Cl O o OH SN ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em uma modalidade, o composto da fórmula (1) é 4-(1- hidroxi-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzimidamida; NHa
O NH O o
EO OH nº | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] Os compostos de fórmula (Il), conforme definida no primeiro aspecto, contêm um centro básico e podem formar sais de adição de ácido não tóxicos formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico e fosfórico, com ácidos carboxílicos ou com ácidos organo-ácidos sulfônicos. Exemplos incluem 4- acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartarato, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforossulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexilanoato) (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilenodiaminotetraacetato), estolato (lauril sulfato), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato,
hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (N,N'-di(desidroabietil)- etilenodiamina), - bromidrato, cloridrato, hidroiodeto, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5 isulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenossulfonato, p-aminossaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, polifenossulfonato, fenilacetato, fenilbaronato, propacturonato , p-toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato e valerato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, os descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 a 19, ou aqueles listados em PH Stahl e CG Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, segunda edição Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (consulte — http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-
3906390519.html).
[0021] Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final de um composto de fórmula (1). Alternativamente, os sais podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, incluindo o tratamento com um ácido inorgânico ou orgânico.
[0022] Será entendido que se um composto de fórmula (1) contém duas ou mais porções básicas, a estequiometria de formação de sal pode incluir 1, 2 ou mais equivalentes de ácido. Esses sais conteriam 1, 2 ou mais contra-íons ácidos, por exemplo, um sal dicloridrato.
[0023] Formas estequiométricas e não estequiométricas de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (Il) estão incluídas no escopo da invenção, incluindo sais subestequiométricos, por exemplo, quando um contra-íon contém mais de um próton ácido.
[0024] Será apreciado por aqueles versados na técnica que certos derivados protegidos dos compostos definidos no primeiro aspecto, que podem ser feitos antes de um estágio de desproteção final, podem não possuir atividade farmacológica como tal, mas podem, em certos casos, ser administrados por via oral ou parentérica e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos definidos no primeiro aspecto que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos". Todos os derivados protegidos e pró-fármacos de compostos definidos no primeiro aspecto estão incluídos no âmbito da invenção. Exemplos de pró-fármacos adequados para os compostos da presente invenção são descritos em Drugs of Today, Volume 19, Número 9, 1983, páginas 499-538 e em Topics in Chemistry, Capítulo 31, páginas 306 a 316 e em "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (as divulgações nas quais os documentos são incorporados neste documento por referência). Será ainda apreciado por aqueles versados na técnica, que certos grupamentos conhecidas por aqueles versados na técnica como "pró-grupamentos", por exemplo, conforme descrito por H. Bundgaard em "Design of Prodrugs" (a divulgação em que documento é incorporado neste documento por referência) pode ser colocado em funcionalidades apropriadas quando tais funcionalidades estão presentes dentro dos compostos definidos no primeiro aspecto. Portanto, em um outro aspecto, a invenção fornece um pró-fármaco de um composto definido no primeiro aspecto.
[0025] Os compostos definidos no primeiro aspecto, seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, podem existir na forma solvatada ou hidratada. Portanto, em um outro aspecto, a invenção fornece um solvato ou hidrato de um composto definido no primeiro aspecto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Os compostos definidos no primeiro aspecto, seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos ou hidratos,
podem existir em uma ou mais formas polimórficas. Portanto, em um aspecto adicional, a invenção fornece um polimorfo de um composto definido no primeiro aspecto ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou um polimorfo de um solvato ou hidrato de um composto definido no primeiro aspecto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] Daqui em diante, os compostos definidos no primeiro aspecto, seus sais e pró-fármacos; quaisquer solvatos ou hidratos de qualquer sal ou pró-fármaco; e qualquer polimorfo de qualquer composto, sal, solvato ou hidrato são referidos como "compostos da invenção". O termo "compostos da invenção" também inclui todas as modalidades descritas para o primeiro aspecto.
[0028] Os compostos da invenção podem possuir um ou mais centros quirais e, portanto, existir em várias formas estereoisoméricas. Todos os estereoisômeros e misturas do mesmo estão incluídos no escopo da presente invenção. Os compostos racêmicos podem ser separados usando HPLC preparativa ou SFC preparativa e uma coluna com uma fase estacionária quiral ou resolvidos para produzir enantiômeros individuais utilizando métodos conhecidos dos versados na técnica. Além disso, os compostos intermediários racêmicos podem ser resolvidos e usados para preparar os compostos quirais da invenção. Além disso, os compostos quirais da invenção podem ser preparados por síntese quiral.
[0029] Em uma modalidade, o composto da fórmula (i) é (R)-4- (1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2- (piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida;
NH O" ADA 2 F OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0030] Em uma modalidade, o composto da fórmula (i) é S-4-(1- hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-i1)-2- (piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida;
NH É NH, CS“ ç 8º FM F OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Os compostos da invenção podem existir em uma ou mais formas tautoméricas. Todos os estereoisômeros e misturas do mesmo estão incluídos no escopo da presente invenção. Por exemplo, uma reivindicação de 2-hidroxiquinolinil também cobriria sua forma tautomérica, a-quinolinonil.
[0032] A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um composto da invenção. Uma variação isotópica de um composto da invenção é definida como aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente ligada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, como ?H, ?H, IC, ºC, 14C, 1SN, 17O, 180, SS, SF e Cl, respectivamente. Certas variações isotópicas da invenção, por exemplo, aquelas em que um isótopo radioativo como *H ou *“C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecido. Isótopos tritiados, isto é, ?*H e carbono- 14, isto é, "“C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos como deutério, ou seja, ?H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo,
aumento de meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. As variações isotópicas dos compostos da invenção podem geralmente ser preparadas por procedimentos convencionais, tais como pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas na seção Experimental a seguir, usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
[0033] Os compostos da invenção podem ser preparados de várias maneiras. Nos seguintes esquemas de reação e a seguir, a menos que indicado de outra forma, R' a Rº são como definidos no primeiro aspecto. Estes processos constituem outros aspectos da invenção.
[0034] Ao longo do relatório descritivo, as fórmulas gerais são designadas por algarismos romanos (1), (II), (III), (IV) etc. Os subconjuntos dessas fórmulas gerais são definidos como (la), (lb), (Ic) etc .... (IVa), (IVb), (IVc) etc.
[0035] Os compostos de fórmula geral (|) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II) de acordo com o esquema de reação
1. As condições de reação adequadas compreendem o tratamento de compostos de fórmula (Il) com cloreto de hidrogênio gasoso a baixa temperatura (por exemplo -78 ºC) seguido por tratamento com amônia metanólica.
Esquema 1
CN NH SE sec R 8 R2 O a
OH OH (1) O)
[0036] O sal cloridrato de compostos de fórmula (Il) pode ser preparado tratando compostos de fórmula (|) com ácido clorídrico metanólico.
[0037] Os compostos de fórmula geral (ll) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (Ill) de acordo com o esquema de reação 2. As condições de reação adequadas compreendem a mistura de compostos de fórmula (Ill) com 5,5.5'.5'-tetrametil-2,2'-bi (1,3,2- dioxaborinano), acetato de potássio e PdCl2(dppf) em 1 , 4-dioxano a 130 ºC.
Esquema 2
CN O CN RÍ O 3 Ré Rº R ——- O OH 8
B R Rn ' OH (1) Mm
[0038] Os compostos de fórmula geral (Ill) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV) de acordo com o esquema de reação 3. As condições adequadas incluem o tratamento com boro-hidreto de sódio em etanol.
Esquema 3
CN ” O R1 O 3 R Rº Rº OS" — 22 ” Br Rº ' mv (1)
[0039] Os compostos de fórmula (lIlla), isto é, compostos de fórmula geral (Ill), onde o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxi é quiral, podem ser preparados de acordo com o procedimento de três etapas mostrado no Esquema 4. O tratamento com um agente de hidrogenação assimétrico — apropriado fornece uma mistura enantiomericamente enriquecida de álcoois (lIllh). O tratamento de (Illb) com ácido quiral (V) fornece uma mistura diasteromérica de ésteres (VI) que podem ser separados por cromatografia ou cristalização. A desesterificação revela o álcool quiral desejado (llla).
Esquema 4 Ho
CN CN O ao Tim R$ R Rº Rn > —— Ô fo R2 Br R2 Br (NV) (lb)
CN CX a e KA o Rº ” ” 2 Bono > DO! R . R2 Br AcO” (VI) (Na)
[0040] Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados através de vários métodos. Por exemplo, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII) e (VIII) de acordo com o esquema de reação 5. As condições de reação adequadas compreendem o aquecimento de uma solução de (VII), (VIII), xantphos, Pd2 (dba) 3 e uma base (tal como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio) em 1,4-dioxano seco a temperatura elevada.
Esquema 5
CN nº | Rº O Rê ' e A! R Br Br o RR (VII) (VII (V)
[0041] Alternativamente, os compostos de fórmula geral (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IX) e (X) de acordo com o esquema de reação 6. As condições adequadas compreendem o tratamento com NaHMDS em THF.
Esquema 6 ÇOoH CN i O
RÍ Rt 3 Xl + o LX, > R R2? Br O o R2 Br (DX) [9 (V) av
[0042] Os compostos de fórmula (Xa), isto é, compostos de fórmula geral (X) onde é 3-clorobenziloxi ou 3-piridilmetoxi, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XI) de acordo com o esquema de reação 7. As condições adequadas compreendem o tratamento de álcool 3-clorobenzílico ou álcool 3-piridilmetílico (respectivamente) com hidreto de sódio em um solvente adequado (por exemplo, DMF) a baixa temperatura (por exemplo, O ºC), seguido pela adição gota a gota de (XI) em um solvente adequado.
Esquema 7
F Rê
E Me. Me. 9 o (XI) (Xa)
[0043] Os compostos de fórmula geral (Xl) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XII) de acordo com o esquema de reação 8. As condições de reação adequadas compreendem reação (XII), cianeto de zinco, tetrametiletilenodiamina, Pd2(dba); e xanthphos a temperatura elevada (por exemplo, 120 ºC) Esquema 8 q F Br CN ——DãéãDADAA Me. Me. 9 o (XI) XI)
[0044] O composto (XIl) pode ser preparado a partir do composto (XIII) de acordo com o esquema de reação 9. As condições de reação adequadas compreendem a reação de (XIll) em um solvente adequado (por exemplo, THF) com cloreto de metilmagnésio a 0 ºC.
Esquema 9
F Br F MG Br N o———- Meo Me
O o (XI) (XI)
[0045] O composto (XIll) pode ser preparado a partir do composto (XIV) de acordo com o esquema de reação 10. As condições de reação adequadas compreendem a reação de (XIV) com cloreto de oxalivDMF para formar o cloreto de acil correspondente, seguido pela reação com N, O-cloridrato de dimetil-hidroxilamina e trimetilamina.
Esquema 10
F F Br ve Br >> HO. N Meo o Oo (XIV) (XI)
[0046] O Composto (XIV) é conhecido na técnica e está disponível comercialmente.
[0047] Alternativamente, os compostos de fórmula (Xa) podem ser preparados a partir do composto (XV) de acordo com o esquema de reação 11. As condições adequadas compreendem a reação de (XV) com álcool 3-clorobenzílico ou álcool 3-piridimetílico na presença de trifenilfosfina e (E)-bis (2-metoxietil)diazeno-1,2-dicarboxilato ou através de condições de alquilação compreendendo, por exemplo, a reação de (XV) com brometo de 3-clorobenzil ou brometo de 3-piridilmetil na presença de uma base como carbonato de potássio.
Esquema 11
HO Rº
CN CN >>> Me. Me º o XV) Xa)
[0048] O composto (XV) pode ser preparado a partir do composto (XVI) de acordo com o esquema de reação 12. As condições de reação adequadas compreendem o tratamento de (XVI) com ferrocianeto de potássio tri-hidratado, carbonato de sódio e acetato de paládio (11) em dimetilacetamida a temperatura elevada (por exemplo, 140 ºC).
Esquema 12
HO HO Br CN > Me Me.
o Õ XVI) XV)
[0049] O composto (XVI) é conhecido na técnica e está disponível comercialmente.
[0050] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de doenças ou condições mediadas pela via KLK-5.
[0051] Conforme usado neste documento, "tratar, ou "tratamento" em referência a uma doença ou condição significa: (1) melhorar a doença ou condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença ou condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela doença ou condição ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da doença ou condição,
(3) aliviar uma ou mais dos sintomas ou efeitos associados à doença ou condição, (4) retardar a progressão da doença ou condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença ou condição, e/ou (5) diminuir a probabilidade de gravidade de uma doença ou condição ou manifestações biológicas da doença ou condição.
[0052] Os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente por uma via apropriada. Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0053] Tal como aqui utilizado, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa qualquer material farmaceuticamente aceitável presente na composição farmacêutica ou forma de dosagem diferente do composto ou compostos da invenção. Normalmente, o material dá forma, consistência e desempenho à composição farmacêutica.
[0054] As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto da invenção. No entanto, em certas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção contêm mais de um composto da invenção. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção podem compreender um ou mais compostos adicionais farmaceuticamente ativos.
[0055] Essas composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma a granel, em que uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção pode ser dispensada e então dada ao paciente, como pó ou xarope. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas como formas de dosagem em que cada forma de dosagem fisicamente discreta contém uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção. Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece formas de dosagem compreendendo composições farmacêuticas da invenção. Cada forma de dosagem discreta contém tipicamente de 0,1 mg a 3000 mg de um composto da invenção.
[0056] As composições da invenção serão tipicamente formuladas em formas de dosagem que são adaptadas para administração ao paciente pela via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos ovais, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, saquetas e hóstias; (2) administração parenteral, como soluções estéreis, suspensões, implantes e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica, como adesivos transdérmicos; (4) administração retal e vaginal, como supositórios, pessários e espumas; (5) inalação e administração intranasal, tais como pós secos, aerossóis, suspensões e soluções (sprays e gotas); (6) administração tópica, como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis; (7) administração bucal e sublingual, como pastilhas, adesivos, sprays, gotas, gomas de mascar e comprimidos.
[0057] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que podem servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar o transporte ou transporte do composto ou compostos da invenção, uma vez administrados ao paciente de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão ou parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de aumentar a adesão do paciente. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a liberação do composto da invenção na taxa apropriada para tratar a condição.
[0058] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchimentos, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes — aromatizantes, aromatizantes agentes de mascaramento, agentes de coloração, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, agentes modificadores de taxa, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, surfactantes e agentes tamponantes. O versado na técnica apreciará que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais de uma função e podem servir funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[0059] Os versados na técnica qualificados possuem o conhecimento e a habilidade na técnica para permitir que eles determinem os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso com os compostos da invenção. Além disso, há uma série de recursos que estão disponíveis para os versados na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association e Pharmaceutical Press). As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas usando técnicas e métodos conhecidos dos versados na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0060] Em uma modalidade, a forma de dosagem é adaptada para administração tópica, como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.
[0061] As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração através da pele até o local da inflamação, como linimentos, loções, cremes, pomadas e pastas adequadas para administração na pele.
[0062] As loções de acordo com a presente invenção incluem aquelas adequadas para aplicação na pele. Loções ou linimentos para aplicação na pele podem incluir um agente para acelerar a secagem e resfriar a pele, como um álcool ou acetona, e/ou um hidratante, como glicerol, ou um óleo, como óleo de rícino ou óleo de amendoim.
[0063] Os cremes, pomadas ou pastas de acordo com a presente invenção são formulações semi-tampadas do ingrediente ativo para aplicação externa. Eles podem ser feitos por mistura do ingrediente ativo em forma de pó ou finamente dividida, sozinho ou em solução ou suspensão em um fluido aquoso ou não aquoso, com o auxílio de maquinaria adequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos, tais como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelha, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural como amêndoa, milho, amendoim, rícino ou azeite; gordura de lã ou seus derivados ou um ácido graxo, como ácido estérico ou oleico, juntamente com um álcool, como propilenoglicol ou um macrogel. À formulação pode incorporar qualquer agente tensoativo adequado, como um tensoativo aniônico, catiônico ou não iônico, como um éster de sorbitano ou um derivado de polioxietileno do mesmo. Também podem ser incluídos agentes de suspensão, tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos, tais como sílicas silicáceas, e outros ingredientes, tais como lanolina.
[0064] Para administração tópica, o composto da invenção pode compreender de 0,001% a 10% p/p, por exemplo, de 1% a 2% em peso da formulação. Pode, no entanto, compreender tanto quanto 10% p/p, mas preferencialmente compreenderá menos de 5% p/p, mais preferencialmente de 0,1% a 3% p/p da formulação.
[0065] Será apreciado que a invenção inclui os seguintes aspectos adicionais. As doenças e condições descritas acima se estendem, quando apropriado, a esses aspectos adicionais. Além disso, as modalidades definidas acima em relação ao primeiro aspecto se estendem a esses aspectos adicionais.
i) O uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela via KLK-5. Em uma modalidade, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em: síndrome de Netherton, rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira.
ii) Um método de tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor KLK5 em um humano, compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em: síndrome de Netherton, rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira.
ii) Uma composição farmacêutica que compreende a) um composto da invenção e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
iv) Uma composição farmacêutica compreendendo a) 0,05 a 3000 mg de um composto da invenção e b) 0,1 a 100 g de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
v) Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela via KLK-5. Em uma modalidade, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em: síndrome de Netherton, rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira.
vi) Um composto da invenção para uso em terapia.
vii))) Um composto da invenção para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada pela via KLK-5. Em uma modalidade, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em: síndrome de Netherton, rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira.
Compostos de Suporte
[0066] Os compostos da invenção e intermediários foram nomeados usando a) software de nomenclatura química ACD/Name PRO
6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada); ou b) MarvinSketch.NET.5.11.4 (ChemAxon Kft. Zahony u. 7, Edifício HX 1031 Budapeste, Hungria) Abreviações ACN - acetonitrila CHAPS -colamidopropil)dimetilamônio]-1-propanossulfonato) DMAP -n, n-dimetilpiridin-4-amina DMF -n, n-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido DMAP - 4-dimetilaminopiridina EDC - 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ES - eletropulverização GCMS - análise espectral de massas por cromatografia HPLC - cromatografia líquida de alta pressão IPA - álcool isopropílico LCMS: - cromatografia líquida-espetrometria de massa MS - espectrometria de massa, nt - tempo de retenção SFC - cromatografia de fluido supercrítico
TFA - ácido trifluoroacético THF - tetraidrofurano UPLC - cromatografia líquida de ultra desempenho Métodos LCMS Método 1:
[0067] HPLC analítico foi conduzido em uma coluna X-Select CSH C18 XP (2,5pm 30 x 4,6 mm id) eluindo com 0,1% de ácido fórmico em água (solvente A) e 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (solvente B), usando a seguinte eluição gradiente 0-3 minutos: 5% a 100% B, 3-4 minutos 100% B, a uma taxa de fluxo de 1,8 ml/íminuto a 40 ºC. Os espectros de massa (MS) foram registrados em um espectrômetro de massa Waters ZQ (varredura 200-900uma) usando modos de ionização positiva por electrospray [ES + para fornecer íons moleculares MH+] ou ionização negativa por electrospray [ES- para fornecer íons moleculares (MH)-] modos com uma voltagem de cone de 20V. Método 2:
[0068] HPLC analítico foi conduzido em uma coluna X-Select CSH C18 XP (2,5um 30 x 4,6 mm id) eluindo com 0,1% de ácido fórmico em água (solvente A) e 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (solvente B), usando a seguinte eluição gradiente 0-6 minutos: 5% a 100% B, 6-7 minutos 100% B, a uma taxa de fluxo de 1,8 ml/minuto a 40 “C. Os espectros de massa (MS) foram registrados em um espectrômetro de massa Waters ZQ (varredura 200-900uma) usando modos de ionização positiva [ES + para fornecer íons moleculares MH+] ou ionização negativa por eletropulverização [ES- para fornecer íons moleculares (MH)-] com uma voltagem de cone de 20V. [É Métoãgo |"! JÓI:12'9Egg oi "“-
A Coluna: Acquity BEH C18 (50 mmX 2,1 mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0,05% de ácido fórmico em água; B: 0,05% de ácido fórmico em ACN Tempo (min)/% B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3 Temperatura da Coluna: 35 ºC Coluna: Acquity BEH C18 (50 mmX 2,1 mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0.1% de ácido fórmico em água; B: 0.1% de ácido fórmico em ACN Tempo (min)/% B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3 Temperatura da Coluna: 35 ºC Coluna: XBridge C18 (50mm x 4,6mm, 2,5 um) Fase Móvel: A: Bicarbonato de Amônio SMM em água (pH- 10), B: 100% ACN adiente: Temno (minV% R: O Q 9R 9/9R Coluna: Acquity BEH C18 (50mm x 2,1mm, 1,7 um) | rn, 10), B: ACN emnn (minV% RR: O NA AR AQ R/0R AR n J Coluna: Acquity BEH C18 (50mm x 2,1mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0.1% de ácido fórmico em água; B: 0.1% de ácido fórmico em ACN Tempo (min)/% B: 0/3, 0.4/3, 4/98,4.5/98, 5/3, 5.5/3 K Coluna: Acquity BEH C18 (50mm x 2,1mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0.1% de ácido fórmico em água; B: 0.1% de ácido fórmico em ACN Tempo (min)/% B: 0/3, 0.4/3, 2.0/98, 3.4/98, 3.5/3, 4.0/3 L Coluna: Acquity BEH C18 (50mm x 2,1mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: Bicarbonato de Amônio SMM em água (pH- 10), B: ACN Tempo (minYV% B: 0/3. 0.4/3. 2 5/98. 34/98. 3 5/3. 4.0/3
Coluna: Acquity BEH C18 (100 mmX 2,1 mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0,05% de TFA em água; B: ACN Tempo (min)/% B: 0/3, 0.4/3, 7.5/98, 9.5/98, 9.6/3, 10/3. Coluna: Acquity BEH C18 (100 mm x 2,1 mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0,05% de TFA em água; B: ACN Tempo (min)/% B: 0/3, 0.4/3, 3.5/98, 4.5/98, 5.0/3, 5.5/3. Coluna: Acquity BEH C18 (50mm x 2,1mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0,05% de ácido fórmico em água; B: 0.05% de ácido fórmico em ACN Gradiente: Tempo (min) %A: 0/97, 0.4/97, 4.0/2, 4.5/2, 5/97, Métodos GCMS
A Coluna: ZB-5MS (30 mm X 0,32 mm, 1 um) He = 2,0 mE/min; Inj = 230 ºC; Programa: 100 ºC/1 min; 20 ºC/min/310 ºC/5,5 min. Métodos UPLC/HPLC Cc Coluna: Acquity BEH C18 (100 mm X 2,1 mm, 1,7 um) Fase Móvel: A: 0,1% de TFA em Água, B: 0,1% TFA em
ACN Tempo (min)/% B: 0/3, 8.5/100, 9.0/100, 9.5/3, 10/3. Temperatura da Coluna: 50 ºC; Taxa de fluxo: 0,55 mML/min Métodos Quirais HPLC/SFC
A Coluna: CHIRALPAK AD-H (250 mm X 4,6 mm, 5 um) Eluente: A: CO2 = 85%; B: metanol = 15%; Contrapressão: 100 bar; Temperatura: 24,5 *C; Taxa de fluxo: 3 g/min
Coluna: CHIRALCEL OD-H (250 mm X 4,6 mm, 5 um) Eluente: A: CO2 = 75%; B: 30 mM de amônia metanólica lem IPA = 25%; Contrapressão: 100 bar; Temperatura: 25 ºC; Taxa de fluxo: 3 g/min e Coluna: CHIRALCEL OD-H (250 mm X 4,6 mm, 5 um) Eluente: A: CO2 = 75%; B: 0,5% de dietilamina em metanol = 25%; Contrapressão: 100 bar; Temperatura: 24.8 ºC; Taxa de fluxo: 3 g/min Coluna: CHIRALCEL OD-H (250 mm X 4,6 mm, 5 um) Eluente: A: CO2 = 75%; B: 0,5% de isopropilamina em IPA = 25%; Contrapressão: 100 bar; Temperatura: 25 ºC; Taxa de fluxo: 3 g/umin Compostos de suporte/Intermediários
[0069] Nos procedimentos que se seguem, após cada material de partida, normalmente é fornecida referência a um intermediário. Essa é fornecida apenas para a assistência aos químicos versados na técnica. O material de partida pode não necessariamente ter sido preparado a partir do lote referido. Composto 1 Sal cloriddato de 4-(1-Hidroxi-7-(trifluorometil)-3 4-dyidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
[0070] 4-(1-Hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 1, 150 mg, 0,354 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) em um tubo selado e resfriado a -78 “C. Cloreto de hidrogênio (g) foi borbulhado lentamente através desta solução durante 10 min. A reação foi deixada subir sob temperatura ambiente e repousar durante a noite a essa temperatura. À solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida usando um banho de água aquecido a 30 ºC. O imidato foi dissolvido em amônia metanólica (7N, excesso) e agitado durante a noite em um tubo selado. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado em água, metanol e acetato de etilo para eliminar os produtos secundários. O pó branco residual foi dissolvido em ácido clorídrico (IM) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a 40 “C e pressão reduzida durante 3 h para fornecer o composto do título (20 mg). *H NMR (Ds-DMSO): dH 9,26 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,41 (m, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,18 (m, 1H). LCMS: tempo de retenção 1,59 min, MH* 442 (Método 1).
Intermediário 1 4-(1-Hidroxi-7-(trifluorometil)-3 4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin- 3-i1)-2-(piridina-3-ilmetoxi)benzonitrila
JN Th
[0071] 4-(2-(2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)-1-hidroxietil)-2- (piridin-3-ilmetoxi) benzonitrila (Intermediário 2, 200 mg, 0,419 mmol) 5,5,5 ', b-tetrametil-2,2'-bi (1,2,3-dioxaborinano) (284 mg, 1,257 mmol) e PdC12 (dppf) (3,68 mg, 5,03 umol) foram misturados em 1,4-dioxano (15 mL) em um tubo selado. Esta suspensão foi desgaseificada e preenchida com nitrogênio. Acetato de potássio (82 mg, 0,838 mmol) foi adicionado, o recipiente de reação foi selado e aquecido a 130 “C sob irradiação de micro-ondas durante 25 min. A mistura de reação foi filtrada através de um leito CELITE e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de 40 g de sílica e eluído com 0-30% (acetato de etila/etanol 3: 1) em ciclohexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em acetonitrila e filtrado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (150 mg). *H NMR (Ds-DMSO) inclui: dH 9,15 (s, 1H), 8,74 (d, J =1,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (dt, J=7,8 Hz, J = 1,9 Hz x 2, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,26 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (m, 3H), 3,25 (m, 1H). LCMS: tempo de retenção 2,46 min, MH + 425 (Método 1).
Intermediário 2 4-(2-(2-Bromo-4-(trifluorometi|)fenil)-1-hidroxietil)-2-(piridin-3-ilmetoxi benzonitrila
[0072] A uma solução de 4-(2-(2-bromo-4- (triluorometil)fenil)acetil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 3, 480 mg, 1,010 mmol) em etanol foi adicionado boro-hidreto de sódio (38,2 mg, 1,01 mmol) e a reação foi agitada durante 1 h a 20 ºC. O experimento foi extinto com ácido clorídrico (1 M). A mistura foi agitada durante 5 min sob temperatura ambiente, em seguida, solução de hidróxido de sódio (1 M) foi adicionada até o pH atingir 8. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo, a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de 40 g de sílica e eluído com 0-30% (acetato de etila/etanol
3:1) em ciclohexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido creme (200 mg). *H NMR (Ds-DMSO): dH 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H) , 7,91 (dt, J=7,9 Hz, J = 1,9 Hzx 2, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H). LCMS: tempo de retenção 2,55 min, MH* 477/479 (Método 1).
Intermediário 3 4-(2-(2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)acetil)-2-(piridin-3-ilmetoxi) benzonitrila = o co
[0073] A reação foi realizada em dois tubos selados de carga igual (450mg de 4-acetil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila em cada um). Uma solução de 2-bromo-1-iodo-4-(trifluorometil)benzeno (1391 mg, 3,57 mmol), 4-acetil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 4, 900 mg, 3,57 mmol), xantfos (74,3 mg, 0,128 mmol), Pd2 (dba) 3 (49,0 mg, 0,054 mmol) e terc-butóxido de sódio (1029 mg, 10,70 mmol) em 1,4-dioxano seco (8 ml) foi aquecido a 80 ºC em um micro-ondas Biotage Initiator por 60 min. À reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de 80 g de Sílica e eluído com 0-20% (acetato de etila/etanol 3:1) em ciclohexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido creme (510 mg). *H NMR (Ds- DMSO): 8H 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,94 (m,
2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,6 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,80 (s, 2H). LCMS: tempo de retenção 2,71 min, MH* 475/477 (Método 1).
Intermediário 4 4-Acetil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila
JN o o Z
[0074] 4-Acetil-2-hidroxibenzonitrila (Intermediário 5, 1000 mg, 6,21 mmol) foi adicionado a piridin-3-ilmetanol (745 mg, 6,83 mmol), trifenilfosfina (2441 mg, 9,31 mmol) e (E) -bis (2-metoxietil) diazeno-1,2- dicarboxilato (2180 mg, 9,31 mmol). A reação foi agitada a 20 ºC durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de hidróxido de sódio (IN) e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de 80 g de sílica e eluído com 0-20% (acetato de etila/etanol 3:1) em ciclohexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (900 mg). 17H NMR (Ds-DMSO): dH 8,74 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,7 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção 1,48 min, MH + 253 (Método 1).
Intermediário 5 4-Acetil-2-hidroxibenzonitrila
CM RF o
[0075] Sob condições inertes, tri-hidrato de ferrocianeto de potássio (1,179 g, 2,79 mmol) e carbonato de sódio (1,971 g, 18,60 mmol) foram moídos em um pó fino e secos a vácuo a 60 ºC durante 3 h. Um frasco foi carregado com 1-(4-bromo-3-hidroxifenil) etanona (2 g, 9,380 mmol), dimetilacetamida (20 mL, 9,380 mmol) e a mistura de ferrocianeto de potássio/carbonato de sódio então evacuada e preenchida com nitrogênio (x 2) Acetato de paládio (11) (0,104 g, 0,465 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 140 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada sob temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (20 mL). A pasta resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado com acetato de etilo. Foi adicionado ácido clorídrico (IM) ao filtrado e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. A solução foi tratada com carvão e filtrada através de um leito de sílica para produzir uma solução amarela. O solvente foi evaporado e o sólido amarelo pálido residual (1,1 g) foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. *'H NMR (Ds-DMSO): dH 11,48 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 2,58 (s, 3H). LCMS: tempo de retenção 1,73 min, MH + 160 (Método 1).
Composto 2 (R) Sal cloridrato de 4-(1-Hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dhidroxi-1H- benzol[cl[1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
CO F.C ã e O)
[0076] Para uma suspensão agitada de (R)-4-(1-hidroxi-7- (trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridina -3- ilmetoxi)benzimidamida (Composto 3, 21 g, 47,51 mmol) em metanol (42 mL), foi adicionado 4N HCl em metanol (42 mL) a 0 ºC sob atmosfera inerte (uma solução límpida foi observada). Após 30 minutos de agitação, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi liofilizado durante 9 dias. O resíduo foi agitado em acetonitrila (200 mL) durante 24 h e o sólido isolado por filtração. O sólido foi dissolvido em metanol (50 mL) e éter dietílico (800 mL) adicionados lentamente. O sólido foi isolado por filtração e liofilização durante 48 h para fornecer o composto do título (20,3 g; 99,4% ee) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d ppm 9,25 (br s, 2 H; D2O permutável), 9,16 (br s, 2 H; D2O permutável), 8,93 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, JU = 7,9 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,88 - 7,75 (m, 2 H), 7,58 (d, J =7,7 Hz, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 2 H), 7,28 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 5,45 - 5,34 (m, 3 H), 3,33 - 3,23 (m, 1 H), 3,21 - 3,11 (m, 1 H). LCMS (ESI): tempo de retenção 2,45 min, MH* 442; 99,3% (método N). UPLC: tempo de retenção 3,56 min, 98,90% (método C). HPLC quiral: tempo de retenção 3,77 min, 99,71% (método C). SOR = +80,42 (c = 0,5 em MeOH).
Composto 3 R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3 4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
LE F;C 8º Oo
[0077] Uma solução de amônia preparada a fresco em metanol (aprox. 7 M em solução; 1,5 L) foi adicionada a metil em bruto (R))-4-(1- hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3-i1)-2- (piridin-3-ilmetoxi)benzimidato (Intermediário 6, 50 g) a O ºC. A reação foi deixada a agitar sob temperatura ambiente. Após 24 h, solução de amônia em metanol (500 mL) foi adicionada e agitada sob temperatura ambiente por 48 h. O sólido foi isolado por filtração, lavado com solução de amônia em metanol (300 mL) e seco a vácuo. O sólido foi tomado em água (1 L) e agitado durante 3 h. O sólido foi removido por filtração e seco a vácuo para proporcionar o composto do título (21 g) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6; VT-90 ºC): d ppm 8,69 (s, 1 H), 8,54 - 8,53 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,71 (d J=7,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47 - 7,34 (m, 2 H)), 7,29 (s, 1 H) 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,30 (dd, J = 10,1, 3,7 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2H), 3,19 - 3,29 (m , 1 H), 3,14 - 3,09 (m, 1 H). LCMS (ESI): tempo de retenção 3,60 min; MH* 442; 95,5% (método M). UPLC: tempo de retenção 3,63 min, 97,88% (método C).
Intermediário 6 Metil(R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3 4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
CO FsC 8º O
[0078] Uma solução agitada de (R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)- 3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 7, 40 g, 94,33 mmol) em metanol (1,6 L) foi purgado com gás HCI seco a -10 ºC até a saturação completa ser observada (gás HCI seco foi purgado por —-9 h). A reação foi deixada a agitar sob temperatura ambiente durante 16 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida (abaixo de -35 ºC) sob condições de atmosfera inerte para proporcionar o composto do título em bruto (50 g) como um sólido pegajoso amarelo pálido, que foi levado diretamente para a próxima reação. LCMS (ESI): tempo de retenção 1,46 min; MH*457; 78,2% (método K).
Intermediário 7 (R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3 4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila
CN LOS CX, F3C 8º O
[0079] Para uma solução agitada e desgaseificada de (R)-4-(2- (2-bromo-4-(triflurometilfeni)-1-hidroxietil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 8, 125 g, 0,262 mol) e bis(neopentil glicolato)diboro (296 9, 1,31 mol) em 1,4-dioxano (3,125 L, 25 vol) tert-butil difenilfosfina (6,48 9, 26,2 mmol) e Pd (OAc)> (8,82 g, 13,10 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura desgaseificada por 10 min. Finalmente acetato de potássio (103 g, 1,048 mol) foi adicionado e a mistura desgaseificada por 10 min. A reação foi agitada a 75 ºC por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada CELITE com a ajuda de acetato de etila (2,5 L). O filtrado foi lavado com água (5 x 2 L), salmoura (2 x 2 L) seca sobre Na2SO;, filtrado e mantido à parte durante 12 h. O sólido precipitado foi isolado por filtração e seco a vácuo para produzir 85 g do composto do título (96% puro) como um sólido esbranquiçado.
[0080] Tratamento eliminador de Pd: Para uma solução límpida de (R)4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin- 3-il)-2-(piridina-3-ilmetoxi) benzonitrila (106 g) em metanol a 3% em acetato de etila (3 L) a 65 ºC, foi adicionado Siliamet&-DMT (10,6 g; 0,1 p/p) e agitado durante 3 h à mesma temperatura. A mistura heterogênea quente resultante foi filtrada através de uma almofada CELITE. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi agitado em acetonitrila (1 L) durante a noite, o sólido foi isolado por filtração e seco para fornecer o composto do título (85 g) como um sólido esbranquiçado.
[0081] HNMR (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 9,12 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,92 (d J =7,9 Hz, 1 H), 7,79 - 7,77 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,51 - 7,44 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,42 - 5,380 (m, 3 H), 3,28 - 3,22 (m, 1 H), 3,17 - 3,09 (m, 1 H). LCMS
(ESI): tempo de retenção 1,87 min; MH*425; 99,63% (método K). UPLC: 99,15% de tempo de retenção 4,48 min (método C). HPLC quiral: 99,99% de retenção 4,28 min (método B).
Intermediário 8 R)-4-(2-(2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)-1 -hidroxietil)-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzonitrila
CN oo CF; Br" O x
[0082] Para uma solução agitada de (R)-2-(2-bromo-4- (trifluorometil)fenil)-1-(4-ciano-3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil)etil / (S)-2-acetoxi-2- fenilacetato (Intermediário 9, 230 g, 352,2 mmol) em metanol (2,3 L) foi adicionado carbonato de potássio (24,3 g, 176 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 35 ºC durante 30 min. O solvente da reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (2,5 L), lavado com água (2 L), salmoura (2 L), seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com n-pentano (500 mL) durante 1 h, o sólido foi isolado por filtração e seco a vácuo para se obter o composto do título (155 9, rendimento de 92%; 99,35% ee) como um sólido amarelo pálido. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s): d ppm 8.A3 (s, 1 H), 8.61 - 8.60 (m, 1 H), A.92 (d, J= A.9 Hz, 1 H), A.84 - A.A6 (m, 2 H), A.49 (dd, J= A.A, 4.8 Hz, 1 H), A44 - A.25 (m, 8 H), A.18 (d, J= A.9 Hz, 1 H),
6.05 - 6.03 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.42 - 5.29 (m, 2 H), 3.2A - 3.25 (m, 2H),
2.0A (s, 3 H).LCMS (ESI): tempo de retenção 2,27 min; MH* 477; 98,62% (método B). HPLC quiral: 99,67%, tempo de retenção 9,13 min (método A).
Intermediário 9 (R) -2-(2-Bromo-4-(trifluorometil) fenil -1-(4-ciano-3-(piridin-3- ilmetoxifenil) etil (S) -2-acetoxi-2 -fenilacetato
CN cas CF; Brno FAN e O x
[0083] A uma solução agitada de (R)4-(2-(2-bromo-4- (triluorometil)feni!)-1-hidroxietil)-2-(piridin-3-ilmetoxi-benzonitrila (Intermediário 10, 300 g , 0,628 mol) em THF (3 L), foram adicionados (S- (+)-O-ácido acetil-mandélico (220 g, 1,132 mol), EDC.HCI (264 9, 1,382 mol) e DMAP (23 g, 188,6 mmol) sob temperatura ambiente e agitação continuada durante 4 h. A reação foi diluída com acetato de etila (2 L), lavada com água (2 x 2 L), salmoura (2 L), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (mescla de sílica 100-200) eluindo com 45% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer a mistura diastereomérica (340 g) como um sólido amarelo pálido. HPLC: 61,8% do diastereômero desejado (tempo de retenção 5,85 min, método C) e 18,9% de outro diastereômero (tempo de retenção 5,4 min, método C). A mistura diastereomérica (340 g) em isopropanol (10,2 L, 30 volumes) foi aquecida a 68 ºC para obter uma solução límpida. Em seguida, a solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, semeada com o produto desejado (obtido de um lote anterior) e deixada de lado por 18 h. O sólido precipitado foi isolado por filtração, lavado com isopropanol (3 x 300 mL), n-pentano (3 x 300 mL) e seco a vácuo para proporcionar o composto do título diastereomericamente puro (190 g) como um sólido amarelo pálido. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 8.A3 (s, 1 H), 8,61 - 8,60 (m, 1 H), A.92 (d, J = A.9 Hz, 1 H), A.84 - A.A6 (m, 2 H), A.49 (dd, J = AA, 4,8 Hz, 1 H), A.44 - A.25 (m, 8 H), 0.18 (d, J= A.9 Hz, 1 H), 6,05 - 6,03 (m, 1 H), 5,94 (s, 1H), 5,42 - 5,29 (m, 2 H), 3,2 A - 3,25 (m, 2H), 2,0 A (s, 3 H). LCMS (ESI): tempo de retenção 2,46 min; MH*653; 9A% (método L). HPLC quiral: 95,67%, tempo de retenção 5,87 min (método C).
Intermediário 10 (R)-4-(2-(2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)-1-hidroxietil)-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzonitrila
OE CF; er! O “x
[0084] A uma solução agitada de mistura de 4-(2-(2-bromo-4- (triluorometil)fenil)acetil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 11, 300 g, 0,632 mol) em DMFT:iso-propanol: H2O (3 L: 3 L: 300 mL), foram adicionados formato de potássio (266 g, 3,160 mol) e RuCIl(R, R)- Tsdpenlmesitileno (7,08 g, 11,39 mmol) e a reação foi agitada durante 16 h sob temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. O iso-propanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação resultante foi vertida em água gelada. O sólido gomoso resultante foi isolado por filtração, lavado com água fria (6 x 1 L) e seco. O sólido livre obtido foi lavado com éter dietílico a 10% em pentano (3 x 400 mL) e seco para se obter o composto do título (300 g, rendimento de 99%; 69,27% ee) como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds): d pom 8.71 (d, J= 1.8 Hz, 1 H),
8.58 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.91 - 7.89 (m, 1 H), 7.74 - 7.65 (m, 2 H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.37 - 5.25 (m, 2 H), 4.93 (br s, 1 H), 3.12-
3.06 (m, 2 H). LCMS (ESI): tempo de retenção 2,21 min; MH* 477, 93,1% (método B). HPLC quiral: tempo de retenção 16,4 min; 84,54% (método A).
Intermediário 11 4-(2-(2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil)acetil)-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzonitrila
CN Rasa FJC Bro O
[0085] Para uma solução agitada de 4-acetil-2-(piridin-3- ilmetoxi) benzonitrila (Intermediário 12, 70 g, 278 mmol) e 2-bromo-1-iodo- 4-(trifluorometil)benzeno (116,3 g, 333 mmol) em 1,4-dioxano (1,05 L), carbonato de césio (181 g, 556 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada por 10 min. A isto, Xanthphos (8,64 g, 16,7 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada durante 10 min. Pd2(dba)s (7,63 9, 8,33 mmol) foram adicionados e a mistura desgaseificada por 10 min. À misturada reação foi aquecida a 90 ºC durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada CELITE e lavada com de acetato de etila (200 mL). O filtrado foi diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 1 L). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO, e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (mescla de sílica 100-200) eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer um sólido amarelo pálido (55 g). Para uma solução agitada de 4-acetil-2-(piridin-3-ilmetoxi) benzonitrila (Intermediário 12, 350 g, 1,38 mol) e 2-bromo-1-iodo-4-(trifluorometil) benzeno (581,6 g, 1,66 mol) em 1,4-dioxano (5,25 L), carbonato de césio (905,2 g, 2,77 mol) foi adicionado e a mistura desgaseificada durante 10 min. A isto, Xanthphos (43,2 g, 83,3 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada durante 10 min. Pda(dba); (38,1 g, 41,6 mmol) foram adicionados e a mistura desgaseificada por 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 90 “C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada CELITE e lavada com de acetato de etila (3 L). O filtrado foi diluído com água (2 L) e extraído com acetato de etila (2 x 4 L). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO,. anidro e concentrada a vácuo. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (mescla de sílica 100-200) eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer um sólido amarelo pálido (325 g) Os sólidos foram combinados e lavados com éter dietílico (500 mL) para proporcionar o composto do título (370 g, 46% de rendimento combinado) como um sólido amarelo pálido.
[0086] 1HNMR (400 MHz, CDCI3): d pom 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,92 - 7,83 (m, 2 H), 7,78 - 7,75 (m, 1 H), 7,73 - 7,69 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,58 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 5,380 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H); LCMS (ESI): tempo de retenção 2,25 min, MH*475, 99,1% (método K).
Intermediário 12 4-Acetil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila
[0087] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 215 g, 5,36 mol) em DMF (3 L) a 0 ºC foi adicionado piridin-3- ilmetanol (627 ml, 6,44 mol) gota a gota ao longo de 30 min . A mistura resultante foi agitada sob temperatura ambiente durante 30 min. A esta mistura, uma solução de 4-acetil-2-fluorobenzonitrila (Intermediário 13, 350 9, 2,15 mol) em DMF (500 mL) foi adicionada gota a gota a O ºC. A reação foi então deixada a agitar sob temperatura ambiente durante 3 h. Água gelada (7 L) foi adicionada. O sólido formado foi isolado por filtração, lavado com éter dietílico (2,5 L) e seco a vácuo para fornecer o composto do título (450 g) como um sólido marrom claro, que foi levado diretamente para a próxima reação sem purificação adicional.
[0088] 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d ppm 8,71 (s, 1 H), 8,63 - 8,62 (m, 1 H), 7,89 - 7,87 (m, 1 H), 7,72 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H),
7,61 - 7,59 (m, 1 H), 7,38 - 7,36 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 2,63 (s, 3 H). LCMS (ESI): tempo de retenção 1,78 min; MH*253; 76% (método J).
Intermediário 13 4-Acetil-2-fluorobenzonitrila
CN Vo
[0089] Para uma solução agitada de 1-(4-bromo-3- fluorofenil)etan-1-ona (450 g, 2,07 mol) em DMF (3,6 L) em uma autoclave, cianeto de zinco (607,5 g, 5,18 mol) e, em seguida, tetrametiletilenodiamina (TMEDA, 342 ml, 2,07 mol) foram adicionados e a mistura desgaseificada com argônio durante 10 min. A isto, Pda(dba); (56,7 g, 621 mmol) e Xanthphos (36 g, 621 mmol) foram adicionados e desgaseificados novamente com argônio durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 120 “ºC e agitada durante 4 h. A reação foi filtrada através de uma almofada CELITE. O filtrado foi diluído com água (6 L) e extraído com acetato de etila (2X 5L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 L) e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto como uma goma marrom. Para uma solução agitada de 1-(4-bromo-3- fluorofenil) etan-1-ona (430 g, 1,98 mol) em DMF (3,44 L) em uma autoclave, cianeto de zinco (580,6 g, 4,95 mol) e tetrametiletilenodiamina (TMEDA, 327 ml, 1,98 mol) foram adicionados e a mistura desgaseificada com argônio durante 10 min. A isto, Pda(dba); (54,2 g, 59,4 mmol) e Xanthphos (344 g, 594 mmol) foram adicionados e a mistura desgaseificada novamente com argônio. A mistura de reação foi aquecida a 120 “ºC e agitada durante 4 h. A reação foi filtrada através de uma almofada CELITE. O filtrado foi diluído com água gelada (5 L) e extraído com acetato de etila (2 x 3 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1,5 L), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto.
[0090] Os materials em bruto de ambos os lotes foram combinados e purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica (mescla de sílica 100-200) eluindo com um gradiente de acetato de etil em éter de petróleo (25-50% de acetato de etil) para gerar o composto do título (630 g, 94%) como um sólido amarelo.
[0091] 1HNMR (400 MHz, CDCI3): d ppm 7,84 - 7,80 (m, 1 H), 7,719 - 7,73 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H). GCMS: tempo de retenção 7,33 min, M* 163, 92% (método A).
Intermediário 14 1-(4-Bromo-3-fluorofenil)etan-1-ona Br AX,
[0092] A uma solução agitada de 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N- metilbenzamida (Intermediário 15, 1,17 kg, 4,46 mol) em THF (11,7 L), foi adicionado MeMgCl (3M solução em THF; 2,53 L, 7,59 mol) gota a gota a O ºC. A reação foi agitada sob temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi extinta por adição gota a gota de solução saturada de cloreto de amônio (200 mL). A solução resultante foi diluída com água (6 L) e extraída com acetato de etila (2 x 5 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (mescla de sílica 100 - 200), eluindo com 8% de acetato de etil em éter de petróleo para se obter o composto do título (890 g, 91,8%) como um sólido amarelo pálido. *HNMR (400 MHz, CDCIa): d ppm 7,72 - 7,65 (m, 2 H), 7,63 - 7,59 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H). GCMS: tempo de retenção 7,38 min, M* 216, 96% (método A).
Intermediário 15 4-Bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida
Br
SAX a
[0093] A uma solução agitada de ácido 4-bromo-3- fluorobenzoico (1,0 kg, 4,566 mol) em diclorometano (5 L), foi adicionado cloreto de oxalil (587,2 mL, 6,849 mol) a 0 ºC, seguido pela adição gota a gota de DMF seco (20 mL, 0,02 vol) a O ºC. A reação foi agitada sob temperatura ambiente durante 3 h. O solvente da reação foi evaporado sob pressão reduzida e atmosfera de argônio para fornecer um líquido amarelo (1,08 kg), que foi levado diretamente para a próxima reação. A uma solução agitada de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,532 kg, 5,46 mol) em diclorometano (10 L) foi adicionada trietilamina (2,53 L, 18,19 mol) a 0 ºC e a reação foi agitada durante 15 min. A esta mistura, foi adicionada gota a gota uma solução do líquido preparado acima (1,08 Kg) em diclorometano (1 L). A reação foi deixada a agitar sob temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (4 L) e extraída com diclorometano (2 x 4 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico 1A (5 L), em seguida, solução saturada de NaHCO; (5 L), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,17 kg, 98%) como um líquido marrom claro que foi usado sem purificação adicional. *H NMR (400 MHz, CDC): d ppm 7,61 - 7,59 (m, 1 H), 7,51 - 7,49 (m, 1 H), 7,42 - 7,40 (m, 1 H), 3,55 (s , 3H), 3,36 (s, 3H); LCMS (ESI): tempo de retenção 3,29 min, MH* 262, 93,3% (método |).
Composto 2 (Preparação Alternativa) Sal cloridrato de (R)-4-(1-Hidroxi-7-(tricluorometil)-3 4-dihidro-1H- benzolcl[1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
PFN SÊ SO F.C go HCl SÊ ou DA
[0094] A uma solução agitada de (R)4-(1I-hidroxi-7- (trifluorometil) -3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridina-3- ilmetoxi)benzimidamida (Composto 3, 1,7 g, 3,85 mmol) em metanol (5 mL), foi adicionado HCI 3N em metanol (4 mL) a 0 ºC e agitado durante 20 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 25 ºC. O resíduo foi dissolvido em água ultrapura milliQ (5 mL) e seco por liofilização. Devido ao ácido fórmico residual, a formação do sal foi repetida para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,745 g, 100%). LCMS (ESI): tempo de retenção 1,99 min; MH + 442; 99,5% (método A). HPLC quiral: tempo de retenção 3,67 min, e.e. 99,85% (método C). Composto 3 (Preparação Alternativa) (R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3 4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
NH CO" OoH
[0095] A (R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzo[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 6, 2,6 g, 5,70 mmol) foi adicionada amônia metanólica (150 mL) a 0 ºC. À reacão foi deixada a agitar sob temperatura ambiente durante 24 h. À solução de reação foi concentrada a 25 “C sob uma atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Atlantis T3 C18 (250 x 19 mm, 5u, eluente: 0,1% de ácido fórmico em água (A)/acetonitrila (B), gradiente: 0/10, 10/45, 12,2/45, 13/100, 16/100, 16,5/10, 20/10, fluxo: 18 mL/min) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,7 g, 63%). LCMS (ESI): tempo de retenção 1,99 min; MH + 442; 99,1% (método O). Intermediário 6 (Preparação Alternativa Metil R)-4-(1-hidroxv-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidato
NH Da. F3C' 8º O oH SS
[0096] Uma solução agitada de (R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)- 3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi) benzonitrila (Intermediário 7, 2,5 g, 5,89 mmol) em metanol (1,6 L) foi saturado com gás HCI a -10 ºC. A reação foi deixada a agitar sob temperatura ambiente durante 24 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma atmosfera de argônio para proporcionar o composto do título em bruto (2.7 g) como um sólido pegajoso amarelo pálido, que foi levado diretamente para a próxima reação.
[0097] LCMS (ESI): tempo de retenção 2,06 min; MH + 457; 78% (método O). Intermediário 7 (Preparação Alternativa R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3 4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila
CN e CF; 8º O
[0098] A uma solução agitada de 4-(2-(2-bromo-4-(trifluorometil) fenil) -1-hidroxietil)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila (Intermediário 2, 5 9, 10,47 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL), foi adicionado terc-butil difenilfosfina (253 mg, 1,04 mmol) e a mistura desgaseificada. Pd (OAc)2 (352 mg, 0,52 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada. Bis (neopentil glicolato)diboro (11,78 g, 52,38 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada. Finalmente, acetato de potássio (4,11 g, 41,9 mmol) foi adicionado e a mistura desgaseificada. A reação foi agitada a 75 ºC em um tubo selado durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de CELITE, tratada com carvão e filtrada através de CELITE.
[0099] O filtrado foi lavado com água (5x2 L), salmoura (2 x 50 mL), seco sobre Na2SO, e concentrado para se obter o composto racêmico (5,2 g) como um sólido esbranquiçado.
[00100] Este material foi combinado com mais 8,0 g de composto racémico em bruto que tinha sido preparado de forma semelhante. A amostra combinada foi lavada com éter, isolada por filtração e seca (6,13 g).
[00101] Os 2 enantiômeros foram separados por SFC quiral (coluna: CHIRALCEL OD-H 280 x 4,6 mm, 5 yu, solvente CO2 75%, 30 mm de amônia metanólica 25%, fluxo: 3,0 gímin, contrapressão: 100 bar , temperatura: 30 ºC, detecção uv 210 nm). As amostras foram isoladas por destilação a vácuo a 20 ºC.
[00102] Pico 1: (R)-4(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila, sólido esbranquiçado (2,5 g), tempo de retenção de LCMS 2,74 min; MH + 425; 78% (método O); tempo de retenção de HPLC quiral 4,27 min, 99,9% e.e. (método D). Pico 2: (S)4-(1I-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila, sólido esbranquiçado (2,5 g), tempo de retenção de LCMS 2,73 min; MH + 425;
78% (método O); tempo de retenção de HPLC quiral 6,19 min, 98,9% e.e. (método D).
[00103] Os compostos 4 a 8 (ver Tabela) foram preparados usando os Esquemas gerais de reação 1 a 12. Os compostos 4 a 8 também podem ser preparados usando procedimentos (ou procedimentos semelhantes aos) descritos para a preparação dos compostos 1 a 3 a partir dos materiais de partida correspondentes.
[00104] Por exemplo, o Composto 4 pode ser preparado de forma semelhante ao Composto 3 (Preparação Alternativa) a partir de (S)-4-(1- hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-IH-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-i1)-2- (piridin-3-ilmetoxi)benzonitrila [ver preparação do Intermediário 7 (Preparação alternativa)].
[00105] Por exemplo, o Composto 5 pode ser preparado de forma semelhante ao Composto 1 substituindo — 4-acetil-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzonitrila por 4-acetil-2-(3-clorobenzoxi)benzonitrila na preparação do Intermediário 3).
[00106] Por exemplo, o Composto 6 pode ser preparado de forma semelhante ao Composto 1 substituindo — 4-acetil-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzonitrila por 4-acetilbenzonitrila na preparação do Intermediário 3).
[00107] Por exemplo, o Composto 7 pode ser preparado de maneira semelhante ao Composto 1 substituindo 2-IbxoTCo-1-iodo-4- (trifluorometil)benzeno por 2-bromo-S5-cloro-4-fluoro-1-iodobenzeno na preparação do Intermediário 3.
[00108] Por exemplo, o Composto 8 pode ser preparado de uma maneira semelhante ao Composto 1 substituindo 2-bromo-iodo-4 (triluorometil) benzeno por 2-bromo-1-iodobenzeno na preparação do Intermediário 3.
[00109] Quaisquer variações necessárias nas condições de reação, tempo de reação e procedimento de processamento serão familiares para o químico versado. Os compostos na Tabela foram isolados como misturas racêmicas de enantiômeros, exceto onde indicado. Tabela Número do Estrutura Massa/íon de Tempo | Método composto massa de LCMS retenção (min) 4 Nºz 442/M 11 A OG NH H .62 O ? F go He! Px F oH So S enântiomero 5 NA? 475/M 3/ 2 oo ' ” * o
OST O F OH Hc Cc! NA? 335/M 1h FZ. NH H* 71
SS F. o He! F 8 F oH 7 NH 425/M 4 A NH H 1o CI Wo
ME O OH Ss HCl NA 374/M 1 1 ÊÃ NH H .22
S Ú o Hei
E OH Sn Ensaios Biológicos Preparação da Proteína KLK5
[00110] A proteína KLK5 recombinante foi gerada a partir de um baculovírus recombinante usando o sistema BAC-TO-BAC (INVITROGEN) (pFastBac hKLK5 6His-Q-FLAG) expresso em 5L de células de inseto Spodoptera frugiperda Super 9 com uma taxa de infecção viral de 1,0. À proteína foi secretada em meio de crescimento HYCEONE SFX (GE HEALTHCARE), a partir do qual foi extraída em uma coluna HISTRAP EXCEL de 5 mL (GE HEALTHCARE). A coluna foi lavada com NaCI 500 mM, tampão Tris 20 MM pH 7,4 e a proteína eluída 10 usando imidazol 500 mM em NaCl 250 mM, tampão Tris 20 mM pH 7,4. O eluente foi capturado em uma coluna de 5 mL ANTI-FLAG M2 Affinity Gel (SIGMA). KLK5 foi eluído por competição fora da proteína ligada com 0,2 mg/mL de peptídeo FLAG (SIGMA) em NaCl 50 mM, tampão Tris-HCI 20 mM pH 7,4. 1 M CaCl foi adicionado às frações reunidas para uma concentração final de 2 mM e estas foram tratadas com 0,1 U de enteroquinase (NOVAGEN) por ug de proteína alvo. As proteínas foram incubadas em temperatura ambiente por 48 h. A proteína clivada foi então adicionalmente purificada em uma coluna Heparina HP HITRAP de 1 mL (GE HEALTHCARE) em MOPS 20 mM, tampão de pH 6,8, lavada com NaCl 100 mM em tampão MOPS 2 O mM, pH 6,8 e eluída com NaCl 700 mM neste tampão. As frações contendo KLK5 foram reunidas e concentradas usando um concentrador AMICON com um peso molecular de corte de 10000Da. Para a crioproteção, o glicerol foi adicionado a uma concentração final de 50%. Todas as purificações foram realizadas utilizando sistemas ÁKTA semiautomáticos da GE HEALTHCARE.
Ensaio FLINT KLK5 cinético
[00111] Diluições em série de 11 pontos e 3 vezes de cada composto de suporte foram preparadas em DMSO e 50 nL dessas soluções foram dispensadas em placas pretas de 384 poços LV (GREINER BIO- ONE, Stonehouse, Reino Unido) usando um dispensador acústico ECHO 555 (LABCYTE, Sunnyvale, CA). Este processo forneceu um intervalo de concentração de ensaio final entre 10 uM e 0,5 nM em 5 uL de volume de ensaio final. 50 nl de DMSO foi dispensado nas colunas 6 e 18 para controles alto e baixo, respectivamente. As placas de ensaio foram seladas e armazenadas a 4 ºC até serem necessárias.
[00112] As condições para o ensaio da enzima recombinante calicreína 5 humana (KLK5) foram fosfato de sódio 100 mM, pH 8, CHAPS 1 MM, enzima KLK5 7,5 nM (ver acima para preparação), substrato de peptídeo 9uM ((Tos-Gly-Pro-Arg)2[R110]2TFA) em um volume total de reação de 5 uL.
[00113] Os ensaios foram realizados dispensando inicialmente 2,5 uL de uma solução de enzima (KLK5 15 nM em fosfato de sódio, pH 8, CHAPS 1 mM) em todos os poços da placa de ensaio (exceto para a coluna 18), em seguida, 2,5 uL de tampão para a coluna 18 (para gerar controles baixos). As reações foram iniciadas pela adição de 2,5 ul de solução de substrato [18uUM (Tos-Gly-Pro-Arg)2[R110].2TFA (Cambridge Research Biochemicals) em fosfato de sódio, pH 8, 1 mM CHAPS] para todos os poços. As placas foram imediatamente centrifugadas para atingir 1000 rpm antes da transferência para o leitor. Todas as adições foram feitas em dispensador MULTIDROP COMBI (THERMO FISHER SCIENTIFIC). As placas de ensaio foram transferidas para um PERKIN ELMER VIEWLUX. As placas foram excitadas a 485 nm e as taxas de emissão do fluorecente da Rodamina 110 medidas a 535 nm, após a clivagem do substrato por KLK5. Dez medições foram realizadas em 5 minutos com um intervalo de leitura de 30 segundos.
Análise de dados
[00114] A análise de dados foi realizada no ACTIVITYBASE (ID BUSINESS SOLUTIONS LTD, Surrey, Reino Unido).
[00115] A partir dos dados em bruto, as taxas de reação enzimática foram calculadas como unidades relativas de fluorescência (RFU). Usando as 10 leituras coletadas, por poço, uma linha reta foi ajustada através dos dados. As taxas iniciais foram calculadas a partir da inclinação das curvas de progresso da reação. Os dados da taxa foram normalizados para porcentagem de inibição entre controles altos na coluna 6 (0% de inibição) e controles baixos na coluna 18 (100% de inibição). As curvas de resposta à dose foram ajustadas usando o ajuste do módulo = AD +D (1+(X/O)8) primário IDBS. Os dados foram ajustados por meio de uma logística de ajuste de quatro parâmetros:
[00116] Onde x é a concentração do inibidor, y é a inibição (%), A é a resposta mínima, D é a resposta máxima, C é o IC50 para a curva e B é o declive de colina. O -log(IC50) fornece o plC50.
[00117] Todos os compostos de suporte foram testados no ensaio acima. Cada composto foi testado mais de uma vez. O plC50 médio para cada composto é o seguinte: O Composto 1 forneceu um plIC50 de 8,5.
O Composto 2 forneceu um plC50 de 8,4.
O Composto 3 forneceu um plC50 de 7,4.
O Composto 4 forneceu um plIC50 de 8,4.
O Composto 5 forneceu um plC50 de 8,1.
O Composto 6 forneceu um pIC50 de 8,0.
O Composto 7 forneceu um pIC50 de 8,1.
O Composto 8 forneceu um pIC50 de 8,2.
Claims (12)
1. Composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
HAN
O NH Rd Rº R2 O 8º
OH (1) caracterizado pelo fato de que R' é H, RR é CF3 e Rº é 3-piridilmetoxi, 3-clorobenziloxi ou H; R' é Cl Ré Fe Rº é 3-piridilmetoxi; ou R' é H, RRé He Rº é 3-piridilmetilioxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2Joxaborinin-3- i1)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida; 2-((3-clorobenzil)oxi)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]Joxaborinin-3-il)benzimidamida; 4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihiydro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin- 3-il)benzimidamida; 4-(6-cloro-7-fluoro-1-hidroxi-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]oxaborinin-3- i1)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida; e 4-(1-hidroxi-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3- ilmetoxi)benzimidamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-
benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
NH O. CS" O F. O F 8 É F OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-((3-clorobenzil)oxi)4-(1-hidroxi-7- (triluorometil)-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)benzimidamida NH?
O NH
US B” F OH e, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)benzimidamida NH> oo n ÁLAS
F B F OH . ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-(6-cloro-7-fluoro-1-hidroxi-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]oxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
NH O NH, Cc! O í -O
EO
H SR O Nº, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-(6-hidroxi-3,4-dihidro-1H- benzol[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida NH>
O NH O ; 1 OH 2 N , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é (R)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro- 1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
NH O"
SS AJ F. O F : Ê F OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é (S)-4-(1-hidroxi-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro- 1H-benzo[c][1,2]Joxaborinin-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzimidamida
NH O" CS “O F. O F : Ê F OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Usode um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o uso é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela via KLK-5.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em: síndrome de Netherton, rosácea, dermatite atópica, psoríase e coceira.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a) um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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