BR112020022144A2 - composição farmacêutica, recipiente vedado inalador de dose medida, e, métodos para tratar um paciente sofrendo ou susceptível a sofrer de um distúrbio respiratório, para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica, para reduzir o potencial de aquecimento global de uma composição farmacêutica e de melhoria do desempenho de aerossolização após longo armazenamento de uma composição farmacêutica - Google Patents
composição farmacêutica, recipiente vedado inalador de dose medida, e, métodos para tratar um paciente sofrendo ou susceptível a sofrer de um distúrbio respiratório, para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica, para reduzir o potencial de aquecimento global de uma composição farmacêutica e de melhoria do desempenho de aerossolização após longo armazenamento de uma composição farmacêutica Download PDFInfo
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Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, RECIPIENTE VEDADO, INALADOR DE DOSE MEDIDA, MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE SOFRENDO OU SUSCEPTÍVEL A SOFRER DE UM DISTÚRBIO RESPIRATÓRIO, PARA MELHORAR A ESTABILIDADE DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E DE MELHORIA DO DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO APÓS LONGO ARMAZENAMENTO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Trata-se de uma composição farmacêutica. A composição compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol; e (ii) um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
Description
1 / 39 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, RECIPIENTE VEDADO, INALADOR DE DOSE MEDIDA, MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE
[001] A presente invenção refere-se à distribuição de formulações de fármacos a partir de um dispositivo médico, tal como um inalador de dose medida (MDI), com o uso de um propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Mais particularmente, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas que compreende propulsor HFA-152a e uma formulação de fármaco que é dissolvida ou suspensa no propulsor e a dispositivos médicos que contêm essas composições. As composições farmacêuticas da invenção são particularmente adequadas para distribuição a partir de um recipiente de aerossol pressurizado que usa um inalador de dose medida (MDI).
[002] MDIs são o tipo mais significativo de sistema de distribuição de fármacos por inalação e são bem conhecidos pelos versados na técnica. Eles são projetados para distribuir, sob demanda, uma quantidade discreta e precisa de um fármaco para o trato respiratório de um paciente com o uso de um propulsor liquefeito no qual o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso. O projeto e a operação dos MDIs são descritos em muitos livros-texto padrão e na literatura de patentes. Todos eles compreendem um recipiente pressurizado que contém a formulação de fármaco, uma montagem de bocal e válvula que tem capacidade para dispensar uma quantidade controlada de fármaco através do bocal quando o mesmo é ativado. A montagem de bocal e
2 / 39 válvula está normalmente localizada em um alojamento que é equipado com uma boquilha. A formulação do fármaco compreenderá um propulsor, no qual o fármaco é dissolvido, suspenso ou disperso e pode conter outros materiais, tais como excipientes polares, tensoativos e conservantes.
[003] Para que um propulsor funcione satisfatoriamente em MDIs, ele precisa ter inúmeras propriedades. As mesmas incluem um ponto de ebulição adequado e pressão de vapor de modo que o mesmo possa ser liquefeito em um recipiente fechado à temperatura ambiente, mas desenvolva a uma pressão suficientemente alta, quando o MDI for ativado para distribuir o fármaco como uma formulação atomizada, mesmo a baixas temperaturas ambiente. Além disso, o propulsor deve ser de baixa toxicidade aguda e crônica e ter um alto limiar de sensibilização cardíaca. Deve ter um alto grau de estabilidade química em contato com o fármaco, o recipiente e os componentes metálicos e não-metálicos do dispositivo MDI e ter baixa propensão para extrair substâncias de baixo peso molecular de quaisquer materiais elastoméricos no dispositivo MDI. O propulsor deve também ter capacidade para manter o fármaco em uma solução homogênea, em uma suspensão estável ou em uma dispersão estável durante um tempo suficiente para permitir a distribuição reprodutível do fármaco em uso. Quando o fármaco está em suspensão no propulsor, a densidade do propulsor líquido é desejavelmente semelhante à do fármaco sólido, de modo a evitar o rápido afundamento ou flutuação das partículas do fármaco no líquido. Finalmente, o propulsor não deve apresentar um risco significativo de inflamabilidade ao paciente em uso. Em particular, deve formar uma mistura não inflamável ou de baixa inflamabilidade quando misturada com ar no trato respiratório.
[004] O diclorodifluormetano (R-12) possui uma combinação adequada de propriedades e foi durante muitos anos o propulsor de MDI mais usado, muitas vezes mesclado com triclorofluorometano (R-11). Devido à preocupação internacional de que os clorofluorcarbonos (CFC) total e
3 / 39 parcialmente halogenados, como diclorodifluorometano e triclorofluorometano, estavam danificando a camada protetora de ozônio da Terra, muitos países entraram em acordo, o Protocolo de Montreal, estipulando que sua fabricação e uso deveriam ser severamente restritos e por fim eliminados completamente. O diclorodifluormetano e o triclorofluormetano foram eliminados gradualmente para uso na refrigeração nos anos 90, mas ainda são usados em pequenas quantidades no setor de MDI como resultado de uma isenção de uso essencial no Protocolo de Montreal.
[005] O 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) foi introduzido como um refrigerante substituto e propulsor de MDI para o R-12. 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano (HFA-227ea) também foi introduzido como um propulsor substituto para o diclorotetrafluoretano (R-114) no setor MDI e às vezes é usado sozinho ou mesclado com HFA-134a para esta aplicação.
[006] Embora o HFA-134a e o HFA-227ea possuam baixos potenciais de esgotamento de ozônio (ODPs), os mesmos têm potenciais de aquecimento global (GWPs), 1430 e 3220, que são considerados muito altos por alguns órgãos reguladores, especialmente para usos dispersivos quando são liberados na atmosfera.
[007] Uma área industrial que recebeu atenção especial recentemente tem sido o setor de ar condicionado automotivo, onde o uso do HFA-134a está sob controle regulatório, como resultado da Diretiva Europeia de Condicionamento de Ar Móvel (2006/40/EC). A indústria desenvolveu uma série de alternativas possíveis para o HFA-134a no condicionamento de ar automotivo e outras aplicações que têm baixo potencial de aquecimento de efeito estufa (GWP), bem como um baixo potencial de esgotamento do ozônio (ODP). Muitas dessas alternativas incluem hidrofluoropropenos, especialmente os tetrafluoropropenos, tais como 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (HFO-1234yf) e 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (HFO-1234ze).
[008] Embora as alternativas propostas para o HFA-134a tenham um
4 / 39 GWP baixo, o status toxicológico de muitos dos componentes, como certos fluoropropenos, não é claro e é improvável que sejam aceitáveis para uso no setor de MDI por muitos anos, se um dia forem de fato aceitos.
[009] Salbutamol é um brocodilatador de ação curta usado no tratamento e controle de uma série de distúrbios respiratórios, mas particularmente asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O fármaco é convenientemente distribuído usando-se um MDI.
[0010] Existe uma necessidade por uma composição farmacêutica que contenha salbutamol que possa ser distribuída com o uso de um MDI e que use um propulsor com um GWP reduzido, em comparação com o HFA-134a e o HFA-227ea. Existe também a necessidade por uma composição farmacêutica que contenha salbutamol que exiba uma estabilidade melhorada.
[0011] Foi constatado que um propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a) pode ser usado para distribuir, com sucesso, formulações de fármacos que contenham salbutamol com o uso de um MDI. Essas formulações podem apresentar estabilidade química melhorada, particularmente quando as formulações contêm baixas quantidades de água, GWP reduzido, boa compatibilidade com latas de alumínio não revestidas padrão, bem como boa compatibilidade com válvulas e vedações padrão.
[0012] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol; e (ii) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a).
[0013] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém tipicamente menos de 1.000 ppm, por exemplo, menos de 500 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. A estabilidade
5 / 39 química melhorada é observada, em particular, quando a composição farmacêutica contém menos de 100 ppm, preferencialmente menos de 50 ppm, mais preferencialmente menos de 10 ppm e particularmente menos de 5 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. Em referência ao teor de água da composição farmacêutica, faz-se referência ao teor de água livre na composição, e não a qualquer água que esteja presente em qualquer composto de fármaco hidratado que possa ser usado como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é livre de água. Alternativamente, a composição farmacêutica do primeiro aspecto pode conter mais de 0,5 ppm de água, por exemplo, mais que 1 ppm, mas menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil remover toda a água da composição e reter a mesma em um estado livre de água.
[0014] Consequentemente, uma modalidade preferencial do primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol; e (ii) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a), em que a composição contém menos de 100 ppm, preferencialmente menos de 50 ppm, mais preferencialmente menos de 10 ppm e especialmente menos de 5 ppm de água com base no peso total da composição farmacêutica.
[0015] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção contém menos de 1.000 ppm, preferencialmente menos de 500 ppm, mais preferencialmente menos de 100 ppm e particularmente menos de 50 ppm de oxigênio dissolvido com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade especialmente
6 / 39 preferencial, a composição farmacêutica é livre de oxigênio. Alternativamente, a composição farmacêutica do primeiro aspecto pode conter mais que 0,5 ppm de oxigênio, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil manter a composição em um estado livre de oxigênio. Teores baixos de oxigênio são preferenciais porque tendem a reduzir a degradação dos compostos do fármaco, resultando em uma composição com maior estabilidade química.
[0016] Consequentemente, uma modalidade preferencial do primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol; e (ii) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a), em que a composição contém menos de 1.000 ppm, preferencialmente menos de 500 ppm, mais preferencialmente menos de 100 ppm e especialmente menos de 50 ppm de oxigênio com base no peso total da composição farmacêutica.
[0017] A composição farmacêutica da presente invenção é adequada para distribuir para o trato respiratório com o uso de um inalador de dose medida (MDI).
[0018] O salbutamol que está incluído na composição farmacêutica da invenção, em todos os aspectos e modalidades aqui divulgadas, é base de salbutamol, isto é, o termo se destina a excluir todos os derivados farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais e pró-fármacos de salbutamol. O salbutamol está, de preferência, na forma micronizada. Além disso, a composição farmacêutica da invenção, em todos os aspectos e modalidades reveladas aqui, estão preferencialmente livres de microestruturas
7 / 39 perfuradas.
[0019] O salbutamol pode ser disperso ou suspenso no propulsor. As partículas de fármaco em tais suspensões preferencialmente têm um diâmetro inferior a 100 mícrons, por exemplo, inferior a 50 mícrons. Contudo, em uma modalidade alternativa, as composições farmacêuticas da invenção são soluções com o salbutamol dissolvido no propulsor, por exemplo, com a assistência de um excipiente polar, tal como etanol.
[0020] A quantidade do componente de fármaco na composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção estará tipicamente na faixa de 0,01 a 2,5% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. De um modo preferencial, o componente de fármaco compreenderá de 0,01 a 2,0% em peso, de um modo mais preferencial, de 0,05 a 2,0% em peso e, especialmente, de 0,05 a 1,5% em peso do peso total da composição farmacêutica. O componente de fármaco pode consistir essencialmente em ou consistir inteiramente em base de salbutamol. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso do componente de fármaco consiste em salbutamol. Alternativamente, o componente de fármaco pode conter outros fármacos, tais como pelo menos um corticosteroide e/ou pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA).
[0021] O componente propulsor na composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção compreende 1,1-difluoroetano (HFA- 152a). Assim, não excluímos a possibilidade de que o componente propulsor possa incluir outros compostos propulsores além do HFA-152a. Por exemplo, o componente propulsor pode compreender adicionalmente um ou mais compostos hidrofluorocarbonetos ou propulsores de hidrocarbonetos adicionais, por exemplo, selecionados a partir de HFA-227ea, HFA-134a, difluorometano (HFA-32), propano, butano, isobutano e éter dimetílico. Os
8 / 39 propulsores adicionais preferenciais são HFA-227ea e HFA-134a.
[0022] Se for incluído um composto propulsor adicional, tal como HFA-134a ou HFA-227ea, pelo menos 5% em peso, preferencialmente pelo menos 10% em peso e mais preferencialmente pelo menos 50% em peso do componente propulsor deve ser HFA-152a. Tipicamente, o HFA-152a constituirá pelo menos 90% em peso, por exemplo, de 90 a 99% em peso, do componente propulsor. Preferencialmente, o HFA-152a constituirá pelo menos 95% em peso, por exemplo, de 95 a 99% em peso, e mais preferencialmente pelo menos 99% em peso do componente propulsor.
[0023] Em uma modalidade preferencial, o componente propulsor tem um potencial de aquecimento global (GWP) inferior a 250, mais preferencialmente inferior a 200 e ainda mais preferencialmente inferior a 150.
[0024] Em uma modalidade especialmente preferencial, o componente propulsor consiste inteiramente em HFA-152a, de modo que a composição farmacêutica da invenção compreenda HFA-152a como o único propulsor. Pelo termo “consiste inteiramente de” evidentemente não se exclui a presença de quantidades menores, por exemplo, até algumas centenas de partes por milhão, de impurezas que podem estar presentes após o processo que é usado para fazer o HFA-152a desde que não afetem a adequação do propulsor em aplicações médicas. De preferência, o propulsor HFA-152a não conterá mais que 10 ppm, por exemplo, entre 0,5 e 10 ppm, mais preferencialmente não mais que 5 ppm, por exemplo, entre 1 e 5 ppm, de impurezas insaturadas, tais como fluoreto de vinila, cloreto de vinila, fluoreto de vinilideno e compostos de cloro-fluoroetileno.
[0025] A quantidade de componente propulsor na composição farmacêutica da invenção variará dependendo das quantidades dos fármacos e outros componentes na composição farmacêutica. No entanto, quaisquer que sejam os fármacos e outros componentes incluídos na composição
9 / 39 farmacêutica, o componente propulsor constituirá o restante e constituirá a maior parte da composição global. Tipicamente, o componente propulsor compreenderá de 74,0 a 99,99% em peso do peso total da composição farmacêutica. De um modo preferencial, o componente propulsor compreenderá de 82,5 a 99,99% em peso, de um modo mais preferencial, de 87,5 a 99,99% em peso e, especialmente, de 92,5 a 99,95% em peso do peso total da composição farmacêutica.
[0026] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste inteiramente nos dois componentes (i) e (ii) listados acima. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes listados.
[0027] Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção inclui adicionalmente um excipiente polar, tal como etanol. Os excipientes polares foram usados anteriormente em composições farmacêuticas para tratar distúrbios respiratórios que são distribuídos com o uso de inaladores de dose medida (MDI). São também referidos como solventes, cossolventes, solventes carreadores e adjuvantes. A sua inclusão pode servir para solubilizar o agente tensoativo ou o fármaco no propulsor e/ou inibir a deposição de partículas de fármaco nas superfícies do inalador de dose medida que entram em contato com a composição farmacêutica à medida que a mesma passa do recipiente em que é armazenada para a saída do bocal. Os mesmos também são usados como agentes de volume em processos de enchimento de dois estágios onde o fármaco é misturado com um excipiente polar adequado. O excipiente polar mais comumente usado é o etanol. Se for usado um excipiente polar, o mesmo estará tipicamente presente em uma quantidade de 0,5 a 25,0% em peso,
10 / 39 preferencialmente em uma quantidade de 1 a 15% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica.
[0028] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da presente invenção compreende etanol.
[0029] A composição farmacêutica do primeiro aspecto da presente invenção pode, também, incluir um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo. Quando a composição farmacêutica é uma suspensão, o componente tensoativo não está presente preferencialmente como um revestimento de superfície nas partículas do fármaco. Partículas de fármaco com tais revestimentos de superfície são preparadas por pré- revestimento das partículas de fármaco com o componente tensoativo antes da mistura com o componente propulsor.
[0030] Os compostos tensoativos do tipo que têm estado em uso até agora em formulações farmacêuticas para MDIs podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção. Os tensoativos preferenciais são selecionados a partir de polivinilpirrolidona, tensoativos de polietilenoglicol, ácido oleico e lecitina. Pelo termo ácido oleico, não estamos necessariamente nos referindo ao ácido (9Z)-octadec-9-enoico puro. Quando vendido para uso de tensoativo em aplicações médicas, o ácido oleico é tipicamente uma mistura de vários ácidos graxos, sendo que o ácido (9Z)- octadec-9-enoico é o ácido graxo predominante, por exemplo, presente em uma quantidade de pelo menos 65% em peso com base no peso total do tensoativo.
[0031] Se um componente tensoativo for incluído, é preferencialmente livre de compostos tensoativos fluorados. Em outra modalidade, o componente tensoativo é livre de compostos tensoativos selecionados a partir de C8-16 ácidos graxos ou sais, sais biliares, fosfolipídeos e alquil sacarídeos.
[0032] Em uma modalidade preferencial, o componente tensoativo
11 / 39 consiste essencialmente em, e ainda mais preferencialmente, consiste inteiramente em pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis, ácido oleico e lecitina. Em uma modalidade particularmente preferencial, o componente tensoativo consiste essencialmente em, e ainda mais preferencialmente, consiste inteiramente em pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis. Pelo termo "consiste essencialmente em", pretende-se que signifique que pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 98% em peso e, especialmente, pelo menos 99% em peso do componente tensoativo seja composto pelos tensoativos listados.
[0033] Se for usado um componente tensoativo, estará tipicamente presente em uma quantidade de 0,1 a 2,5% em peso, preferencialmente em uma quantidade de 0,1 a 2,0% em peso e, mais preferencialmente em uma quantidade de 0,2 a 1,5% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica.
[0034] A composição farmacêutica da invenção também pode incluir um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA). Qualquer um dos antagonistas muscarínicos de ação prolongada que têm estado em uso até agora para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas crônicas e que podem ser distribuídos com o uso de um MDI pode ser usado nas composições farmacêuticas da presente invenção. Antagonistas muscarínicos de ação prolongada adequados incluem umeclidínio, ipratrópio, tiotrópio, aclidínio e os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis de glicopirrolato (também conhecido como glicopirrólio). Glicopirrolato é um sal de amônio quaternário. Contraíons farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato,
12 / 39 trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato ou trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2- carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. Um sal de glicopirrolato preferido é o sal de brometo, também conhecido como brometo de glicopirrônio.
[0035] Antagonistas muscarínicos de ação prolongada preferidos são selecionados a partir de tiotrópio, ipratrópio e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente brometo de tiotrópio e brometo de ipratrópio.
[0036] Consequentemente, um segundo aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol e pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada, particularmente pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada selecionado a partir de tiotrópio, ipratrópio e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente brometo de tiotrópio e brometo de ipratrópio; e (ii) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a).
[0037] A composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção tipicamente contém menos de 1.000 ppm, por exemplo, menos de 500 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. De preferência, a composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção contém menos de 100 ppm, mais preferencialmente menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm e especialmente menos de 5 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. Verificou-se que pequenas quantidades de água, juntamente com o uso de HFA-152a como o propulsor, podem resultar em uma composição farmacêutica com estabilidade química melhorada. Em
13 / 39 referência ao teor de água da composição farmacêutica, faz-se referência ao teor de água livre na composição, e não a qualquer água que esteja presente em qualquer composto de fármaco hidratado que possa ser usado como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção é livre de água. Alternativamente, a composição farmacêutica do segundo aspecto pode conter mais de 0,5 ppm de água, por exemplo, mais que 1 ppm, mas menos que as quantidades discutidas acima, já que na prática pode ser difícil remover toda a água da composição e reter a mesma em um estado livre de água.
[0038] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção contém menos de 1000 ppm, preferencialmente menos de 500 ppm, mais preferencialmente menos de 100 ppm e particularmente menos de 50 ppm de oxigênio dissolvido com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é livre de oxigênio. Alternativamente, a composição farmacêutica do segundo aspecto pode conter mais que 0,5 ppm de oxigênio, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil manter a composição em um estado livre de oxigênio. Teores baixos de oxigênio são preferenciais porque tendem a reduzir a degradação dos compostos do fármaco, resultando em uma composição com maior estabilidade química.
[0039] Quantidades típicas e preferenciais do componente de fármaco e do componente propulsor na composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção, e composições típicas e preferenciais adequadas para o componente propulsor são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. O componente de fármaco pode consistir essencialmente em ou consistir inteiramente em salbutamol e no pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada. Pelo termo
14 / 39 "consiste essencialmente em", pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso do componente de fármaco consiste em salbutamol e o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada.
[0040] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do segundo aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste inteiramente nos dois componentes (i) e (ii) listados acima. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes listados.
[0041] Em outra modalidade, a composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção pode conter um ou ambos de um excipiente polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Excipientes e tensoativos polares adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0042] Em uma modalidade especialmente preferida do segundo aspecto da invenção, o componente de fármaco compreende salbutamol e pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada selecionado a partir de tiotrópio, ipratrópio, brometo de tiotrópio e brometo de ipratrópio. De um modo preferencial, o salbutamol e pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada selecionado são os únicos ativos farmacêuticos na composição farmacêutica do segundo aspecto da invenção.
[0043] A composição farmacêutica da invenção também pode incluir
15 / 39 um corticosteroide. Qualquer um dos corticosteroides que têm estado em uso até agora para o tratamento da asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas e que podem ser distribuídos com o uso de um MDI pode ser usado nas composições farmacêuticas da presente invenção. Os corticosteroides adequados incluem budesonida, mometasona, beclometasona e fluticasona, bem como os derivados farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, tais como os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos preferidos incluem beclometasona e dipropionato de beclometasona.
[0044] Consequentemente, um terceiro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol e pelo menos um corticosteroide, particularmente pelo menos um corticosteroide selecionado a partir de fluticasona, budesonida, mometasona e beclometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, especialmente beclometasona e dipropionato de beclometasona; e (ii) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a).
[0045] A composição farmacêutica do terceiro aspecto da invenção tipicamente contém menos de 1.000 ppm, por exemplo, menos de 500 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. De um modo preferencial, a composição farmacêutica do terceiro aspecto da invenção contém menos de 100 ppm, de um modo mais preferencial, menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm e especialmente menos de 5 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. Verificou-se que pequenas quantidades de água, juntamente com o uso de HFA-152a como o propulsor, podem resultar em uma composição farmacêutica com estabilidade química melhorada. Em referência ao teor de água da composição
16 / 39 farmacêutica, faz-se referência ao teor de água livre na composição, e não a qualquer água que esteja presente em qualquer composto de fármaco hidratado que possa ser usado como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica do terceiro aspecto da presente invenção é livre de água. Alternativamente, a composição farmacêutica do terceiro aspecto pode conter mais de 0,5 ppm de água, por exemplo, mais que 1 ppm, mas menos que as quantidades discutidas acima, já que na prática pode ser difícil remover toda a água da composição e reter a mesma em um estado livre de água.
[0046] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do terceiro aspecto da invenção contém menos de 1.000 ppm, preferencialmente menos de 500 ppm, mais preferencialmente menos de 100 ppm e particularmente menos de 50 ppm de oxigênio dissolvido com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é livre de oxigênio. Alternativamente, a composição farmacêutica do terceiro aspecto pode conter mais que 0,5 ppm de oxigênio, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil manter a composição em um estado livre de oxigênio. Teores baixos de oxigênio são preferenciais porque tendem a reduzir a degradação dos compostos do fármaco, resultando em uma composição com maior estabilidade química.
[0047] Quantidades típicas e preferenciais do componente de fármaco e do componente propulsor na composição farmacêutica do terceiro aspecto da presente invenção e composições típicas e preferenciais adequadas para o componente propulsor são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. O componente de fármaco pode consistir essencialmente em ou consistir inteiramente em salbutamol e o pelo menos um corticosteroide. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais
17 / 39 preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso do componente de fármaco consiste em salbutamol e no pelo menos um corticosteroide.
[0048] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do terceiro aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste inteiramente nos dois componentes (i) e (ii) listados acima. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes listados.
[0049] Em outra modalidade, a composição farmacêutica do terceiro aspecto da invenção pode conter um ou ambos de um excipiente polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Excipientes e tensoativos polares adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0050] Em uma modalidade especialmente preferencial do terceiro aspecto da invenção, o componente de fármaco compreende salbutamol e pelo menos um corticosteroide selecionado a partir de beclometasona e dipropionato de beclometasona. De preferência, o salbutamol e a beclometasona e/ou dipropionato de beclometasona são os únicos ativos farmacêuticos na composição farmacêutica do terceiro aspecto da invenção.
[0051] A composição farmacêutica da invenção também pode incluir um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA) e um corticosteroide. Qualquer um dos antagonistas muscarínicos de ação prolongada e corticosteroides que têm estado em uso até agora para o
18 / 39 tratamento da asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas e que podem ser distribuídos com o uso de um MDI pode ser usado nas composições farmacêuticas da presente invenção. Antagonistas muscarínicos de ação prolongada adequados e preferenciais são conforme discutido acima para o segundo aspecto da invenção. Os corticosteroides adequados e preferenciais são conforme discutido acima para o terceiro aspecto da presente invenção.
[0052] Consequentemente, um quarto aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, por exemplo, uma suspensão farmacêutica ou uma solução farmacêutica, sendo que a dita composição compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol, pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada, particularmente pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada selecionado a partir de tiotrópio, ipratrópio e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente brometo de tiotrópio e brometo de ipratrópio, e pelo menos um corticosteroide, particularmente pelo menos um corticosteroide selecionado a partir de fluticasona, budesonida, mometasona e beclometasona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, especialmente beclometasona e dipropionato de beclometasona; e (ii) um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a).
[0053] A composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção tipicamente contém menos de 1.000 ppm, por exemplo, menos de 500 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. De um modo preferencial, a composição farmacêutica do quarto aspecto da presente invenção contém menos de 100 ppm, de um modo mais preferencial, menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm e, especialmente, menos de 5 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica. Verificou- se que pequenas quantidades de água, juntamente com o uso de HFA-152a
19 / 39 como o propulsor, podem resultar em uma composição farmacêutica com estabilidade química melhorada. Em referência ao teor de água da composição farmacêutica, faz-se referência ao teor de água livre na composição, e não a qualquer água que esteja presente em qualquer composto de fármaco hidratado que possa ser usado como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica do quarto aspecto da presente invenção é livre de água. Alternativamente, a composição farmacêutica do quarto aspecto pode conter mais de 0,5 ppm de água, por exemplo, mais que 1 ppm, mas menos que as quantidades discutidas acima, pois pode na prática ser difícil remover toda a água da composição e reter a mesma em um estado livre de água.
[0054] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção contém menos de 1.000 ppm, preferencialmente menos de 500 ppm, mais preferencialmente menos de 100 ppm e particularmente menos de 50 ppm de oxigênio dissolvido com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é livre de oxigênio. Alternativamente, a composição farmacêutica do quarto aspecto pode conter mais que 0,5 ppm de oxigênio, por exemplo, 1 ppm ou mais, mas menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil manter a composição em um estado livre de oxigênio. Teores baixos de oxigênio são preferenciais porque tendem a reduzir a degradação dos compostos do fármaco, resultando em uma composição com maior estabilidade química.
[0055] Quantidades típicas e preferenciais do componente de fármaco e do componente propulsor na composição farmacêutica do quarto aspecto da presente invenção e composições típicas e preferenciais adequadas para o componente propulsor são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. O componente de fármaco pode consistir essencialmente em ou consistir inteiramente em salbutamol, no
20 / 39 pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA) e o pelo menos um corticosteroide. Pelo termo "consiste essencialmente em", pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso do componente de fármaco consiste em salbutamol, o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA) e pelo menos um corticosteroide.
[0056] Em uma modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e, mais preferencialmente, consiste inteiramente nos dois componentes (i) e (ii) listados acima. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes listados.
[0057] Em outra modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode conter um ou ambos de um excipiente polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Excipientes e tensoativos polares adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0058] Em uma modalidade especialmente preferida do quarto aspecto da invenção, o componente de fármaco compreende salbutamol, pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada selecionado a partir de tiotrópio, ipratrópio, brometo de tiotrópio e brometo de ipratrópio, e pelo menos um corticosteroide selecionado a partir de beclometasona e dipropionato de beclometasona. De preferência, o salbutamol, o pelo menos
21 / 39 um antagonista muscarínico de ação prolongada selecionado e a beclometasona e/ou dipropionato de beclometasona são os únicos ativos farmacêuticos na composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção.
[0059] Qualquer uma das composições farmacêuticas da invenção pode incluir um estabilizador de ácido. Os estabilizadores de ácido adequados incluem ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico, ácido oleico e ácido etanoico, e ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Quando um estabilizador de ácido é usado, os ácidos minerais são preferidos. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser isentas de estabilizadores de ácido.
[0060] Verificou-se que o uso de propulsores compreendendo 1,1- difluoroetano (HFA-152a) em composições farmacêuticas que contêm salbutamol e o propulsor pode inesperadamente melhorar a estabilidade química do salbutamol em comparação com a estabilidade que exibe em formulações que contêm HFA-134a como o propulsor.
[0061] Consequentemente, em um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica que compreende um componente propulsor e um componente de fármaco que compreende salbutamol, sendo que o dito método compreende o uso de um componente propulsor que compreende 1,1- difluoroetano (HFA-152a).
[0062] A composição farmacêutica no método de estabilização do quinto aspecto da presente invenção pode ser uma suspensão ou uma solução, mas é tipicamente uma suspensão.
[0063] A estabilidade química melhorada pode ocorrer, em particular, quando a composição farmacêutica contém menos de 1.000 ppm, preferencialmente menos de 500 ppm, mais preferencialmente menos de 100 ppm, ainda mais preferencialmente menos de 50 ppm, particularmente, menos de 10 ppm e, especialmente, menos de 5 ppm de água, com base no peso total
22 / 39 da composição farmacêutica. Em referência ao teor de água da composição farmacêutica, faz-se referência ao teor de água livre na composição, e não a qualquer água que esteja presente em qualquer composto de fármaco hidratado que possa ser usado como parte do componente de fármaco. Em uma modalidade especialmente preferencial, a composição farmacêutica é livre de água. Alternativamente, a composição farmacêutica citada no quinto aspecto da presente invenção pode conter mais de 0,5 ppm de água, por exemplo, mais que 1 ppm, mas menos que as quantidades discutidas acima, visto que, na prática, pode ser difícil remover toda a água da composição e reter a mesma em um estado livre de água.
[0064] Consequentemente, em uma modalidade preferencial do quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica que compreende um componente propulsor e um componente de fármaco, que compreende salbutamol, sendo que o dito método compreende o uso de um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) e selecionar os componentes e condições para o preparo da composição farmacêutica, para se manter o teor de água da composição farmacêutica abaixo de 1.000 ppm, por exemplo, abaixo de 500 ppm, preferencialmente abaixo de 100 ppm, mais preferencialmente abaixo de 50 ppm, ainda preferencialmente abaixo de 10 ppm e, particularmente, abaixo de 5 ppm, com base no peso total da composição farmacêutica.
[0065] Na prática, o preparo de uma composição farmacêutica com os baixos níveis de água enumerados acima envolve usar um componente propulsor com um teor de água adequadamente baixo, uma vez que, normalmente, é o maior item de massa no dispositivo acabado, e então preparar a composição farmacêutica sob condições adequadamente secas, por exemplo, em uma atmosfera de nitrogênio seco. A preparação de composições farmacêuticas sob condições secas é bem conhecida e as técnicas envolvidas
23 / 39 são bem compreendidas pelos versados na técnica. Outras etapas para obter um baixo teor de água no dispositivo acabado incluem a secagem e o armazenamento da lata e componentes da válvula em uma atmosfera controlada por umidade, por exemplo, nitrogênio seco ou ar, antes e durante a montagem do dispositivo. Se a composição farmacêutica contém uma quantidade significativa de etanol, então também pode ser importante controlar o teor de água do etanol, bem como o propulsor, por exemplo, por secagem para reduzir o teor de água a níveis adequadamente baixos. Técnicas de secagem adequadas são bem conhecidas pelos versados na técnica e incluem o uso de uma peneira molecular ou outros processos de secagem de membrana e dessecantes inorgânicos.
[0066] No método de estabilização do quinto aspecto da presente invenção, quantidades típicas e preferenciais para o componente de fármaco e do componente propulsor, e composições típicas e preferidas adequadas para o componente propulsor são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0067] O componente de fármaco no método de estabilização do quinto aspecto da presente invenção pode consistir essencialmente em ou consistir inteiramente em salbutamol. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso do componente de fármaco consiste em salbutamol. Alternativamente, o componente de fármaco pode compreender adicionalmente pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada e/ou pelo menos um corticosteroide. Quando se inclui um antagonista muscarínico de ação prolongada e/ou um corticosteroide, os antagonistas muscarínicos de ação prolongada adequados e preferenciais e os corticosteroides adequados e preferenciais são os descritos acima para as composições farmacêuticas do segundo e terceiro aspectos da presente
24 / 39 invenção.
[0068] Em uma modalidade, a composição farmacêutica no quinto aspecto da presente invenção consiste essencialmente em, e de um modo mais preferencial, consiste inteiramente no componente de fármaco e no componente propulsor tal como definido acima. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e especialmente pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes.
[0069] Em uma modalidade alternativa, a composição farmacêutica no quinto aspecto da invenção pode conter um ou ambos de um excipiente polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Excipientes e tensoativos polares adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0070] Em um método de estabilização preferencial, a composição farmacêutica resultante após armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 meses produzirá menos de 3,0% em peso e, preferencialmente, menos de 2,5% em peso de impurezas da degradação do salbutamol, com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
[0071] Em outro método de estabilização preferencial, em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um corticosteroide e/ou pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada, a composição farmacêutica resultante após armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês produzirá menos que 3,0% em peso e, preferencialmente menos de 2,5% em peso de impurezas a partir da
25 / 39 degradação do salbutamol, com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
[0072] Ainda em um outro método de estabilização preferencial, pelo menos 90,0% em peso, preferencialmente pelo menos 92,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% em peso do salbutamol que está originalmente contido na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
[0073] Ainda em mais um método de estabilização preferencial em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um corticosteroide e/ou pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada, pelo menos 90,0% em peso, preferencialmente pelo menos 92,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% em peso do salbutamol que está contido originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
[0074] Em mais outro método de estabilização preferencial, pelo menos 90,0%, preferencialmente pelo menos 92,5% e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol é retido após armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
[0075] Em mais um método de estabilização preferencial, a composição farmacêutica resultante após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias produzirá menos de 1,0% em peso e, preferencialmente, menos de 0,5% em peso, e mais preferencialmente, menos de 0,1% em peso de impurezas da degradação do salbutamol, com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
[0076] Em outro método de estabilização preferencial, em que a composição farmacêutica também compreende pelo menos um corticosteroide
26 / 39 e/ou pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada, a composição farmacêutica resultante após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias irá produzir menos que 1,0% em peso, preferencialmente menos que 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos que 0,1% em peso de impurezas da degradação do salbutamol, com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
[0077] Ainda em um outro método de estabilização preferencial, pelo menos 96,0% em peso, preferencialmente pelo menos 97,0% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% em peso do salbutamol que está originalmente contido na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
[0078] Ainda em outro método de estabilização preferencial, em que a composição farmacêutica compreende também pelo menos um corticosteroide e/ou pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada, pelo menos 96,0% em peso, preferencialmente pelo menos 97,0% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% em peso do salbutamol que está contido originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
[0079] Em mais outro método de estabilização preferencial, pelo menos 96,0%, preferencialmente pelo menos 97,0% e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol são retidos após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
[0080] Uma composição farmacêutica preferencial do primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos da presente invenção produzirá menos de 3,0% em peso e, preferencialmente, menos de 2,5% em peso de impurezas totais da degradação do salbutamol após armazenamento em 40 °C e 75% de
27 / 39 umidade relativa durante 1 mês.
[0081] Outra composição farmacêutica preferencial do primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos da presente invenção produzirá menos de 1,0% em peso, preferencialmente menos de 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos de 0,1% em peso de impurezas da degradação do salbutamol após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
[0082] A % em peso de impurezas indicada acima se baseia no peso total do salbutamol e das impurezas.
[0083] Em outra composição farmacêutica preferencial do primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos da presente invenção, pelo menos 90,0% em peso, preferencialmente pelo menos 92,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% em peso do salbutamol que está originalmente contido na composição farmacêutica da invenção imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
[0084] Ainda em outra composição farmacêutica preferencial do primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos da presente invenção, pelo menos, 90,0%, preferencialmente pelo menos 92,5% e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol são retidos após armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa por 1 mês.
[0085] Em outra composição farmacêutica preferencial do primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos da presente invenção, pelo menos 96,0% em peso, preferencialmente pelo menos 97,0% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% em peso do salbutamol que está originalmente contido na composição farmacêutica da invenção imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
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[0086] Ainda em outra composição farmacêutica preferencial do primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos da presente invenção, pelo menos 96,0%, preferencialmente pelo menos 97,0% e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol são retidos após armazenamento a 50 °C e 75% de umidade relativa por 5 dias.
[0087] Referindo-se ao armazenamento das composições farmacêuticas nos métodos de estabilização acima descritos, refere-se, em particular, ao armazenamento dessas composições em recipientes de alumínio não revestidos. Do mesmo modo, referindo-se ao armazenamento das composições farmacêuticas acima descritas, refere-se, em particular, ao seu armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos.
[0088] Verificou-se também que o uso de um propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) em composições farmacêuticas que contêm salbutamol e o propulsor que são concebidos para ser distribuídos com o uso de um inalador de dose medida pode inesperadamente melhorar o desempenho de aerossolização da composição farmacêutica após armazenamento, quando essa composição for entregue a partir do inalador de dose medida, em comparação com o desempenho que é observado quando HFA-134a for usado como o propulsor. Em particular, a fração de partículas finas do salbutamol na dose emitida após o armazenamento da composição farmacêutica a 50 °C e 75% de umidade relativa por 30 dias compreende, tipicamente, pelo menos 40,0% em peso, de preferência pelo menos 42,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 45,0% em peso da dose emitida do salbutamol.
[0089] Em conformidade, em um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar o desempenho de aerossolização após armazenamento de uma composição farmacêutica que compreende um componente propulsor e um componente de fármaco que compreende
29 / 39 salbutamol, sendo que o dito método compreende o uso de um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
[0090] A composição farmacêutica no método do sexto aspecto da presente invenção pode ser uma suspensão ou uma solução.
[0091] Em uma modalidade preferencial do sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para melhorar o desempenho de aerossolização após armazenamento de uma composição farmacêutica, que compreende um componente propulsor e um componente de fármaco que compreende salbutamol, sendo que o dito método compreende o uso de um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) e fornecimento de uma composição farmacêutica que, quando distribuída a partir de um inalador de dose medida, produz uma fração de partículas finas do salbutamol que é pelo menos 40,0% em peso, preferencialmente 42,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 45,0% em peso da dose emitida do salbutamol, mesmo após armazenamento da composição farmacêutica a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 30 dias.
[0092] Aumentar a fração de partículas finas da dose emitida após o armazenamento a longo prazo é altamente benéfico. São as partículas finas de fármaco que têm capacidade para penetrar as passagens profundas dos bronquíolos e as passagens alveolares do pulmão, para maximizar o alívio dos efeitos de um ataque de asma ou DPOC. Assim, reter uma elevada fração de partículas finas após armazenamento significa que o usuário do MDI deve ainda receber uma dose do fármaco medicamente satisfatória, mesmo tendo decorrido um período de tempo significativo desde que a composição farmacêutica foi fabricada pela primeira vez.
[0093] A fração de partículas finas é um termo amplamente reconhecido na técnica. É uma medida da fração de massa de partículas de aerossol emitidas, com um diâmetro inferior a 5 µm, que é geralmente aceita como sendo o intervalo de tamanho de partícula mais desejável para
30 / 39 distribuição alveolar eficaz de fármaco.
[0094] No método do sexto aspecto da presente invenção, quantidades típicas e preferenciais do componente de fármaco e do componente propulsor e composições típicas e preferenciais adequadas para o componente propulsor são tal como discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0095] O componente de fármaco no método do sexto aspecto da presente invenção pode consistir essencialmente em ou consistir inteiramente em salbutamol. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e, especialmente, pelo menos 99,9% em peso do componente de fármaco consiste em salbutamol. Alternativamente, o componente de fármaco pode compreender adicionalmente pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada e/ou pelo menos um corticosteroide. Quando se inclui um antagonista muscarínico de ação prolongada e/ou corticosteroide, os antagonistas muscarínicos de ação prolongada adequados e preferenciais e os corticosteroides adequados e preferenciais são os descritos acima para as composições farmacêuticas do segundo e terceiro aspectos da presente invenção.
[0096] Em uma modalidade, a composição farmacêutica no sexto aspecto da presente invenção consiste essencialmente em e mais preferencialmente consiste inteiramente no componente de fármaco e no componente propulsor como definido acima. Pelo termo “consiste essencialmente em”, pretende-se que signifique que pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso e especialmente pelo menos 99,9% em peso da composição farmacêutica consiste nos dois componentes.
[0097] Em uma modalidade alternativa, a composição farmacêutica no sexto aspecto da invenção pode conter um ou ambos de um excipiente
31 / 39 polar e um componente tensoativo conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Excipientes e tensoativos polares adequados e preferenciais são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção. Quantidades típicas e preferenciais do excipiente polar e do componente tensoativo são conforme discutido acima para a composição farmacêutica do primeiro aspecto da invenção.
[0098] As composições farmacêuticas da invenção encontram uma utilidade particular na distribuição do salbutamol, e onde incluía o corticosteroide e os compostos de antagonista muscarínico de ação prolongada, a partir de um recipiente de aerossol pressurizado, por exemplo, com o uso de um inalador de dose medida (MDI). Para esta aplicação, as composições farmacêuticas estão contidas no recipiente de aerossol pressurizado, e o propulsor HFA-152a funciona para distribuir o fármaco como uma aspersão fina de aerossol.
[0099] As composições farmacêuticas da invenção podem compreender um ou mais outros aditivos do tipo que são convencionalmente usados em formulações de fármacos para MDIs pressurizados, tais como lubrificantes de válvulas. Quando outros aditivos são incluídos nas composições farmacêuticas, eles são normalmente usados em quantidades que são convencionais na técnica.
[00100] As composições farmacêuticas da invenção são normalmente armazenadas em um recipiente ou lata pressurizada que é para ser usado em associação com um dispositivo de distribuição de medicamento. Quando armazenadas, as composições farmacêuticas são normalmente um líquido. Em uma modalidade preferencial, o recipiente pressurizado é concebido paro uso em um inalador de dose medida (MDI). Em uma modalidade particularmente preferencial, o recipiente pressurizado é uma lata de alumínio revestida ou uma lata de alumínio não revestida, especialmente a última.
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[00101] Consequentemente, um sétimo aspecto da presente invenção forneceum recipiente pressurizado que prende a composição farmacêutica do primeiro, segundo ou terceiro quarto aspecto da presente invenção. Em um oitavo aspecto, a presente invenção fornece um dispositivo de distribuição de medicamento, especialmente um inalador de dose medida, que tem um recipiente pressurizado que contém a composição farmacêutica do primeiro, segundo, terceiro ou quarto aspecto da presente invenção.
[00102] O inalador de dose medida compreende tipicamente uma montagem de bocal e válvula que é engatada a um recipiente que contém a composição farmacêutica a ser distribuída. Uma junta elastomérica é usada para fornecer uma vedação entre o recipiente e a montagem de bocal/válvula. Os materiais de junta elastoméricos preferenciais são EPDM, clorobutila, borrachas de copolímero de bromobutila e ciclo-olefina, uma vez que esses podem exibir boa compatibilidade com HFA-152a e também proporcionam uma boa barreira para impedir ou limitar a permeação do HFA-152a a partir do recipiente.
[00103] As composições farmacêuticas típicas da presente invenção se destinam ao uso na medicina para tratar um paciente que sofre, ou que provavelmente sofrerá, de um distúrbio respiratório e especialmente asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica.
[00104] Consequentemente, a presente invenção também fornece um método para tratar um paciente que sofre ou provavelmente sofrerá de um distúrbio respiratório, especialmente asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma composição farmacêutica conforme discutido acima. A composição farmacêutica é preferencialmente distribuída ao paciente com o uso de um MDI.
[00105] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e os dispositivos de MDI preenchidos com o uso de técnicas que
33 / 39 são padrão na técnica, tais como enchimento sob pressão e enchimento a frio. Por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser preparadas por uma simples operação de mescla, na qual o salbutamol, opcionalmente o pelo menos um corticosteroide e/ou o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada, opcionalmente o componente tensoativo, opcionalmente o excipiente polar e o propulsor que contém HFA-152a são misturados nas proporções necessárias em um recipiente de mistura adequado. A mistura pode ser promovida por agitação, como é comum na técnica. Convenientemente, o propulsor que contém HFA-152a é liquefeito para ajudar na mistura. Se a composição farmacêutica for feita em um vaso de mistura separado, a mesma pode então ser transferida para recipientes pressurizados para armazenamento, tais como recipientes pressurizados que são usados como parte de dispositivos de distribuição de medicamento e especialmente MDIs.
[00106] As composições farmacêuticas da invenção também podem ser preparadas dentro dos limites de um recipiente pressurizado, tal como uma lata ou frasco de aerossol, a partir do qual as composições são finalmente liberadas como uma aspersão de aerossol, com o uso de um dispositivo de distribuição de medicamento, tal como um MDI. Nesse método, introduz-se no recipiente aberto uma quantidade ponderada do salbutamol e, opcionalmente, pelo menos um corticosteroide e/ou do pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada. Uma válvula é, então, engatada no recipiente, e o componente propulsor que contém HFA-152a, em forma líquida, introduzido através da válvula no recipiente sob pressão, opcionalmente após a primeira evacuação do recipiente através da válvula. O componente tensoativo e/ou excipiente polar, se incluído, pode ser misturado com o fármaco (ou fármacos) ou, alternativamente, introduzido no recipiente após a válvula ter sido colocada, quer isoladamente quer como pré-mistura com o componente propulsor. Toda a mistura pode então ser tratada para
34 / 39 dispersar os fármacos na mistura propulsor/propulsor, por exemplo, por agitação vigorosa ou com o uso de um banho ultrassônico. Recipientes adequados podem ser produzidos a partir de plástico, metal, por exemplo, alumínio ou vidro. Os recipientes preferenciais são produzidos a partir de metal, especialmente alumínio que pode ser revestido ou não revestido. Recipientes de alumínio não revestidos são especialmente preferenciais.
[00107] O recipiente pode ser preenchido com uma quantidade suficiente da composição farmacêutica para fornecer uma pluralidade de dosagens. As latas de aerossol pressurizadas que são usadas em MDIs contêm tipicamente 50 a 150 dosagens individuais.
[00108] A presente invenção também fornece um método de redução do potencial de aquecimento global (GWP) de uma composição farmacêutica que compreende um componente de fármaco que compreende salbutamol e um componente propulsor, sendo que o dito método compreende o uso de um componente propulsor que compreende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Esse método é aplicável à preparação de todas as composições farmacêuticas aqui reveladas, em todos os seus aspectos e modalidades.
[00109] Preferencialmente, pelo menos 90% em peso, mais preferencialmente pelo menos 95% em peso e ainda mais preferencialmente pelo menos 99% em peso do componente propulsor usado é HFA-152a. Em uma modalidade especialmente preferencial, o componente propulsor usado é inteiramente HFA-152a.
[00110] O componente propulsor usado terá, de preferência, um potencial de aquecimento global (GWP) inferior a 250, mais preferencialmente inferior a 200 e ainda mais preferencialmente inferior a 150.
[00111] A presente invenção é ilustrada, mas não limitada pelos exemplos a seguir. EXEMPLO 1
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[00112] Foram realizadas várias experiências para investigar o desempenho de aerossolização in vitro de formulações farmacêuticas de base de salbutamol distribuídas a partir de um inalador de dose medida (MDI) com o uso de HFA-134a ou HFA-152a como o propulsor após o preparo inicial e após armazenamento sob condições de armazenamento sob tensão.
[00113] As formulações farmacêuticas de salbutamol foram preparadas em HFA-134a ou HFA-152a (Mexichem, Reino Unido) e etanol a 10% p/p. O salbutamol (30 g) foi suspenso no etanol (970 g) e homogeneizado usando-se um homogeneizador Silverson High-Shear. 1 g da pasta fluida resultante foi então pesado em latas de alumínio de 14 ml não revestidas padrão (C128, Presspart, Blackburn, Reino Unido). As latas foram então tampadas com uma válvula de 50 µl (Bespak, Kings Lynn, Reino Unido), depois, o propulsor foi introduzido nas latas através da válvula com o uso de um dispositivo de frisante/enchimento manual Pamasol (Pamasol, Suíça). Finalmente, as latas foram sonicadas por 20 minutos para auxiliar a dispersão do fármaco na suspensão. A dose nominal de salbutamol foi de 120 µg.
[00114] O desempenho de aerossolização in vitro das formulações foi testado imediatamente após o preparo (tempo t = zero) com um Next Generation Impactor com o uso do método descrito abaixo. As formulações foram então armazenadas sob condições de armazenamento sob tensão (válvula descendente) a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 30 dias. O desempenho de aerossolização in vitro das formulações farmacêuticas foi testado como antes após 5, 10 e 30 dias sob condições de armazenamento sob tensão com um Next Generation Impactor com o uso do método descrito abaixo.
[00115] O Next Generation Impactor (NGI, Copley Scientific, Nottingham, Reino Unido) foi ligado a uma bomba de vácuo (GE Motors, NJ, EUA). Antes do teste, os copos do sistema NGI foram revestidos com 1% em v/v de óleo de silicone em hexano para eliminar o ressalto das partículas. Para
36 / 39 cada experimento, três acionamentos da válvula foram descarregados no NGI a 30 l.min-1, de acordo com as diretrizes da farmacopeia. Após a aerossolização, o aparelho NGI foi desmontado e o atuador e cada parte do NGI foram lavados para volumes conhecidos da fase móvel de HPLC selecionada (ver abaixo). A massa de fármaco depositada em cada parte do NGI foi determinada por HPLC com o uso da metodologia descrita abaixo. Esse protocolo foi repetido três vezes para cada lata, depois disso, a dose de partículas finas (FPD) e a fração de partículas finas da dose emitida (FPFED) foi determinada. Os resultados são mostrados nas Tabelas 3 e 4 abaixo.
[00116] Utilizou-se cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) para se determinar o teor de fármaco após estudos de aerossolização (ver abaixo). Uma coluna Hypersil BDS C18 (Fisher, Reino Unido, tamanho de partícula de 5 µm, 250 mm x 4,6 mm de diâmetro interno) foi usada para a análise. A coluna foi acoplada a um detector de UV (Agilent 1200) operando a um comprimento de onda de 240 nm. As condições cromatográficas são mostradas na Tabela 1 abaixo. TABELA 1 Taxa de Fluxo da Comprimento de Temperatura da Fármaco Fase móvel Bomba (ml.min-1) onda UV (nm) coluna (°C) Solução A: 10 mM de ácido Base de 0,4 pentafluoropropiônico em água 240 30 salbutamol Solução B: Água/acetonitrila (1:1)
[00117] A composição da fase móvel foi variada conforme mostrado na Tabela 2 abaixo. TABELA 2 Tempo (minutos) % de volume da solução A % de volume da solução B 0,00 85 15 9,00 35 65 11,50 5 95 12,50 5 95 12,51 85 15 16,00 85 15
[00118] Os resultados dos estudos de aerossolização são mostrados nas Tabelas 3 e 4 abaixo. TABELA 3. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DA
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BASE DE SALBUTAMOL DISTRIBUÍDA POR UM MDI QUANDO FORMULADO COM ETANOL E HFA-134a COMO PROPULSOR NO TEMPO T = 0 E APÓS ARMAZENAMENTO (VÁLVULA DESCENDENTE) POR 5, 10 E 30 DIAS A 50 °C E 75% DE UMIDADE RELATIVA, COMO CARACTERIZADO PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULAS FINAS, FRAÇÃO DE PARTÍCULAS FINAS DA DOSE EMITIDA (% DE FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). T = 5 dias a T = 10 dias a T = 30 dias a T=0 50 °C/75% de UR 50 °C/75% de UR 50 °C/75% de UR Dose Emitida (μg) 94,07 94,33 89,92 76,20 MMAD (μm) 2,36 2,42 2,77 4,94 GSD 2,12 2,35 2,45 2,10 Dose de Partícula Fina (μg) 50,53 44,96 39,77 26,89 % de FPFED 53,72 47,66 44,23 35,29 TABELA 4. DESEMPENHO DE AEROSSOLIZAÇÃO IN VITRO DE
BASE DE SALBUTAMOL DISTRIBUÍDA POR UM MDI QUANDO FORMULADA COM ETANOL E HFA-152A COMO O PROPULSOR NO TEMPO T = 0 E APÓS ARMAZENAMENTO (VÁLVULA DESCENDENTE) POR 5, 10 E 30 DIAS A 50 °C E 75% DE UMIDADE RELATIVA, COMO CARACTERIZADA PELA DOSE EMITIDA, DOSE DE PARTÍCULAS FINAS, FRAÇÃO DE PARTÍCULAS FINAS DA DOSE EMITIDA (% DE FPFED), DIÂMETRO AERODINÂMICO MÉDIO DE MASSA (MMAD) E DESVIO PADRÃO GEOMÉTRICO (GSD). T = 5 dias a T = 10 dias a T = 30 dias a T=0 50 °C/75% de UR 50 °C/75% de UR 50 °C/75% de UR Dose Emitida (μg) 98,33 94,84 90,51 92,92 MMAD (μm) 2,37 2,33 2,42 3,75 GSD 2,03 2,11 2,15 1,85 Dose de Partícula Fina (μg) 56,04 50,14 43,12 43,22 % de FPFED 56,99 52,87 47,64 46,51
[00119] É evidente, a partir dos dados apresentados nas Tabelas 3 e 4 acima, que a dose emitida e a fração de partículas finas da dose emitida após aerossolização foram significativamente melhores após o armazenamento sob condições de tensão, quando o HFA-152a foi usado como propulsor. Isto é vantajoso, pois indica que as formulações de base de salbutamol com HFA-
38 / 39 152a manterão um melhor desempenho de aerossolização em condições normais de armazenamento do que quando o HFA-134a for usado como o propulsor. EXEMPLO 2
[00120] A estabilidade do salbutamol em HFA-134a e HFA-152a foi investigada no tempo zero (T = 0) e após o armazenamento, válvula descendente, em latas de alumínio não revestidas por 1 mês (T = 1M) e 3 meses (T = 3M) a 40 °C e 75% de umidade relativa (UR) e por 5, 10, 15 e 30 dias a 50 °C e 75% de umidade relativa (UR).
[00121] As formulações de fármacos foram preparadas e analisadas usando-se HPLC, de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1.
[00122] Os resultados da investigação da estabilidade química das formulações de fármaco de salbutamol HFA-152a e HFA-227ea em latas de alumínio não revestidas estão apresentadas, respectivamente, nas Tabelas 5 e 6 abaixo. TABELA 5. ESTABILIDADE QUÍMICA DA BASE DE SALBUTAMOL EM HFA-134A EM LATAS DE ALUMÍNIO NÃO REVESTIDAS, COM
BASE NO ENSAIO DE PORCENTAGEM E IMPUREZAS TOTAIS APÓS ARMAZENAMENTO EM T = 0, T = 1M A 40 °C/75% UR, T = 3M A 40 °C/75% UR, T = 5 DIAS A 50 °C/75% UR, T = 10 DIAS A 50 °C/75% UR, T = 15 DIAS A 50 °C/75% UR E T = 30 DIAS A 50 °C/75 % UR. Tempo % de ensaio (LC) % de impurezas totais Hora inicial T = 0 99,8 Nenhum detectável T = 5 dias a 50/75 92,9 3,2 T = 10 dias a 50/75 88,9 4,8 T = 15 dias a 50/75 83,8 5,5 T = 30 dias a 50/75 73,8 8,3 T = 1M a 40/75 87,5 4,8 T = 3M a 40/75 68,9 >10 TABELA 6. ESTABILIDADE QUÍMICA DA BASE DE SALBUTAMOL EM HFA-152A EM LATAS DE ALUMÍNIO NÃO REVESTIDAS, COM
BASE NO ENSAIO DE PORCENTAGEM E IMPUREZAS TOTAIS APÓS ARMAZENAMENTO EM T = 0, T = 1M A 40 °C/75% UR, T = 3M A 40
39 / 39 °C/75% UR, T = 5 DIAS A 50 °C/75% UR, T = 10 DIAS A 50 °C/75% UR, T = 15 DIAS A 50 °C/75% UR E T = 30 DIAS A 50 °C/75 % UR. Tempo % de ensaio (LC) % de impurezas totais Hora inicial T = 0 101,5 Nenhum detectável T = 5 dias a 50/75 98,5 Nenhum detectável T = 10 dias a 50/75 96,8 1,2 T = 15 dias a 50/75 93,2 2,8 T = 30 dias a 50/75 89,4 3,7 T = 1M a 40/75 95,5 1,8 T = 3M a 40/75 78,9 8,2
[00123] Pode ser visto, a partir dos dados nas Tabelas 5 e 6 acima, que salbutamol apresenta estabilidade química superior quando mesclado com HFA-152a como o propulsor de aerossolização, em vez de HFA-134a.
Claims (94)
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um componente de fármaco que compreende salbutamol base; e (ii) um componente propulsor, em que pelo menos 90% em peso do mesmo é 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é caracterizada pelo fato de que contém menos de 1.000 ppm, preferencialmente menos de 500 ppm, mais preferencialmente menos de 100 ppm, ainda mais preferencialmente menos de 50 ppm, especialmente, menos de 10 ppm e, especialmente, menos de 5 ppm de água, com base no peso total da composição farmacêutica.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que a composição é caracterizada pelo fato de que contém mais que 0,5 ppm, por exemplo, mais que 1 ppm, de água, com base no peso total da composição farmacêutica.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição é caracterizada pelo fato de que contém menos que 1.000 ppm, preferencialmente menos que 500 ppm, mais preferencialmente menos que 100 ppm e em especial menos que 50 ppm de oxigênio com base no peso total da composição farmacêutica.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que a composição é caracterizada pelo fato de que contém mais de 0,5 ppm, por exemplo, mais de 1 ppm de oxigênio, com base no peso total da composição farmacêutica.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o salbutamol está em forma micronizada.
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7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente de fármaco compreende adicionalmente pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA).
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada é selecionado a partir do grupo que consiste em umeclidínio, ipratrópio, tiotrópio, aclidínio e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada é um sal farmaceuticamente aceitável de glicopirrolato, em particular, brometo de glicopirrônio.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada está em forma micronizada.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente de fármaco compreende adicionalmente pelo menos um corticosteroide.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um corticosteroide é selecionado a partir de budesonida, mometasona, beclometasona, fluticasona e os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um corticosteroide está em uma forma micronizada.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente de fármaco compreende de 0,01 a 2,5% em peso, preferencialmente de 0,01 a
3 / 14 2,0% em peso, mais preferencialmente de 0,05 a 2,0% em peso e, especialmente, de 0,05 a 1,5% em peso do peso total da composição farmacêutica.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente propulsor compreende de 80,0 a 99,99% em peso, preferencialmente de 82,5 a 99,99% em peso, mais preferencialmente de 87,5 a 99,99% em peso e, especialmente, de 92,5 a 99,95% em peso do peso total da composição farmacêutica.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos 95% em peso e, preferencialmente, pelo menos 99% em peso do componente propulsor é 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o componente propulsor é inteiramente 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o componente propulsor contém de 0,5 a 10 ppm, por exemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos 95% em peso, preferencialmente pelo menos 98% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso da composição consiste nos dois componentes (i) e (ii).
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um componente tensoativo que compreende pelo menos um composto tensoativo.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
4 / 14 20, caracterizada pelo fato de que o componente tensoativo compreende pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona, tensoativos de polietilenoglicol, ácido oleico e lecitina.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizada pelo fato de que o componente tensoativo é livre de compostos tensoativos fluorados.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o componente tensoativo é livre de compostos tensoativos fluorados e livre de compostos tensoativos selecionados a partir de C8-16 ácidos graxos ou sais, sais biliares, fosfolipídeos e alquil sacarídeos.
24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente polar.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o excipiente polar é etanol.
26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que é livre de excipientes polares.
27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que é livre de etanol.
28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que consiste inteiramente nos dois componentes (i) e (ii).
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que, após o armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês, produzirá menos do que 3,0% em peso e, preferencialmente, menos do que 2,5% em peso de impurezas a partir da
5 / 14 degradação de salbutamol com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos 90,0% em peso, preferencialmente pelo menos 92,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% em peso do salbutamol que está contido originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que pelo menos 90,0%, preferencialmente pelo menos 92,5% e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol é retida após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que, após o armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias, produzirá menos do que 1,0% em peso, preferencialmente, menos do que 0,5% em peso e, mais preferencialmente, menos do que 0,1% em peso de impurezas a partir da degradação de salbutamol, com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
33. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos 96,0% em peso, preferencialmente pelo menos 97,0% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% em peso do salbutamol que está contido originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
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34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizada pelo fato de que pelo menos 96,0%, preferencialmente pelo menos 97,0% e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol é retida após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que, quando distribuída a partir de um inalador de dose medida, produz uma fração de partículas finas do salbutamol que é pelo menos 40,0% em peso, de preferência pelo menos 42,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 45,0% em peso da dose emitida do salbutamol, mesmo após armazenamento da composição farmacêutica a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 30 dias.
36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma suspensão.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23 e qualquer uma das reivindicações 24 a 27 e 29 a 35, quando dependentes de qualquer uma das reivindicações 20 a 23, em que a composição é caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensão de partículas de fármaco, e em que o componente tensoativo não está presente como um revestimento de superfície nas partículas de fármaco suspensas.
38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma solução.
39. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é caracterizada pelo fato de que é livre de microestruturas perfuradas.
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40. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e 29 a 39, caracterizada pelo fato de que é livre de polímeros que têm unidades estruturais de repetição de amida e/ou éster de ácido carboxílico.
41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e 29 a 40, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um estabilizador de ácido.
42. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e 29 a 40, caracterizada pelo fato de que é livre de estabilizadores de ácido.
43. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é livre de sais farmaceuticamente aceitáveis tanto de ácido cromoglícico quanto de nedocromil.
44. Recipiente vedado caracterizado pelo fato de que contém uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43.
45. Recipiente vedado de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que é uma lata de alumínio não revestida.
46. Recipiente vedado de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizado pelo fato de que é um recipiente de aerossol pressurizado para uso com um inalador de dose medida (MDI).
47. Inalador de dose medida (MDI) caracterizado pelo fato de que é equipado com um recipiente vedado de acordo com a reivindicação 46.
48. Inalador de dose medida de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que compreende uma montagem de bocal e válvula ligada ao recipiente de aerossol pressurizado e uma junta de vedação produzida a partir de um material elastomérico selecionado a partir de EPDM, clorobutila, borrachas de copolímero de bromobutila e ciclo-olefina para
8 / 14 fornecer uma vedação entre o recipiente e a montagem de bocal/válvula.
49. Método para tratar um paciente sofrendo ou susceptível a sofrer de um distúrbio respiratório, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o distúrbio respiratório é asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica.
51. Método de acordo com a reivindicação 49 ou 50, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é distribuída ao paciente com o uso de um inalador de dose medida (MDI).
52. Método para melhorar a estabilidade de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um componente propulsor e um componente de fármaco que compreende salbutamol base, sendo que o dito método compreende o uso de um componente propulsor, em que pelo menos 90% em peso do mesmo é 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a seleção dos componentes e condições para o preparo da composição farmacêutica para se manter o teor de água da composição farmacêutica abaixo de 1.000 ppm, preferencialmente abaixo de 500 ppm, mais preferencialmente abaixo de 100 ppm, ainda mais preferencialmente abaixo de 50 ppm, particularmente, abaixo de 10 ppm e, especialmente, abaixo de 5 ppm, com base no peso total da composição farmacêutica.
54. Método de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que o teor de oxigênio da composição farmacêutica resultante está abaixo de 1.000 ppm, preferencialmente abaixo de 500 ppm, mais preferencialmente abaixo de 100 ppm e, em particular, abaixo de 50
9 / 14 ppm, com base no peso total da composição farmacêutica.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que o salbutamol está em uma forma micronizada.
56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 55, caracterizado pelo fato de que o componente de fármaco compreende adicionalmente pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA).
57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada é selecionado a partir do grupo que consiste em umeclidínio, ipratrópio, tiotrópio, aclidínio e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
58. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada é um sal farmaceuticamente aceitável de glicopirrolato, em particular brometo de glicopirrônio.
59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um antagonista muscarínico de ação prolongada está em uma forma micronizada.
60. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 59, caracterizado pelo fato de que o componente de fármaco compreende adicionalmente pelo menos um corticosteroide.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em budesonida, mometasona, beclometasona, fluticasona e os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
62. Método de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um corticosteroide está em uma
10 / 14 forma micronizada.
63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 62, caracterizado pelo fato de que o componente de fármaco compreende de 0,01 a 2,5% em peso, preferencialmente de 0,01 a 2,0% em peso, mais preferencialmente de 0,05 a 2,0% em peso e, especialmente, de 0,05 a 1,5% em peso do peso total da composição farmacêutica.
64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 63, caracterizado pelo fato de que o componente propulsor compreende de 80,0 a 99,99% em peso, preferencialmente de 82,5 a 99,99% em peso, mais preferencialmente de 87,5 a 99,99% em peso e, especialmente, de 92,5 a 99,95% em peso do peso total da composição farmacêutica.
65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 64, caracterizado pelo fato de que pelo menos 95% em peso e, preferencialmente, pelo menos 99% em peso do componente propulsor é 1,1- difluoroetano (HFA-152a).
66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 64, caracterizado pelo fato de que o componente propulsor é inteiramente 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
67. Método de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizado pelo fato de que o componente propulsor contém de 0,5 a 10 ppm, por exemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas.
68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 67, caracterizado pelo fato de que pelo menos 95% em peso, preferencialmente pelo menos 98% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso da composição farmacêutica é constituída pelo componente de fármaco e o componente propulsor.
69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 68, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um componente tensoativo que compreende pelo menos
11 / 14 um composto tensoativo.
70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o componente tensoativo compreende pelo menos um composto tensoativo selecionado a partir de polivinilpirrolidona, tensoativos de polietileno glicol, ácido oleico e lecitina.
71. Método de acordo com a reivindicação 69 ou 70, caracterizado pelo fato de que o componente tensoativo é livre de compostos tensoativos fluorados.
72. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o componente tensoativo é livre de compostos tensoativos fluorados e livre de compostos tensoativos selecionados a partir de C8-16 ácidos graxos ou sais, sais biliares, fosfolipídeos e alquil sacarídeos.
73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 72, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente polar.
74. Método de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o excipiente polar é etanol.
75. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 72, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é livre de excipientes polares.
76. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 72, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é livre de etanol.
77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 67, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica consiste inteiramente no componente de fármaco e no componente propulsor.
78. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 77, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 40 °C e 75% de
12 / 14 umidade relativa durante 1 mês produzirá menos do que 3,0% em peso e, preferencialmente, menos do que 2,5 % em peso de impurezas a partir da degradação do salbutamol com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
79. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 78, caracterizado pelo fato de que pelo menos 90,0% em peso, preferencialmente pelo menos 92,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% em peso do salbutamol que está contido originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na composição após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
80. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 78, caracterizado pelo fato de que pelo menos 90,0%, preferencialmente pelo menos 92,5% e, mais preferencialmente, pelo menos 95,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol é mantida após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 40 °C e 75% de umidade relativa durante 1 mês.
81. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 80, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias produzirá menos do que 1,0% em peso, preferencialmente menos do que 0,5 % em peso e, mais preferencialmente, menos do que 0,1% em peso de impurezas a partir da degradação do salbutamol, com base no peso total do salbutamol e das impurezas.
82. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 81, caracterizado pelo fato de que pelo menos 96,0% em peso, preferencialmente pelo menos 97,0% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% em peso do salbutamol que está contido originalmente na composição farmacêutica imediatamente após a preparação estará presente na
13 / 14 composição após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
83. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 81, caracterizado pelo fato de que pelo menos 96,0%, preferencialmente pelo menos 97,0% e, mais preferencialmente, pelo menos 98,0% da atividade farmacêutica original do salbutamol é retida após armazenamento em recipientes de alumínio não revestidos a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 5 dias.
84. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 83, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma suspensão.
85. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 72 e qualquer uma das reivindicações 73 a 76 e 78 a 84, quando dependentes de qualquer uma das reivindicações 69 a 72, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma suspensão de partículas de fármaco, e em que o componente tensoativo não está presente como um revestimento de superfície nas partículas de fármaco suspensas.
86. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 83, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma solução.
87. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 86, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é livre de microestruturas perfuradas.
88. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 76 e 78 a 87, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é livre de polímeros que têm unidades estruturais de repetição de amida e/ou éster de ácido carboxílico.
89. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 76 e 78 a 88, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica
14 / 14 compreende ainda um estabilizador de ácido.
90. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 76 e 78 a 88, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é livre de estabilizadores de ácido.
91. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 90, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está livre de sais farmaceuticamente aceitáveis tanto de ácido cromoglícico quanto de nedocromil.
92. Método de melhoria do desempenho de aerossolização após longo armazenamento de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um componente propulsor e um componente de fármaco que compreende salbutamol base, sendo que o dito método compreende o uso de um componente propulsor, em que pelo menos 90% em peso do mesmo é 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
93. Método de acordo com a reivindicação 92, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que fornece uma composição farmacêutica que, quando distribuída a partir de um inalador de dose medida, produz uma fração de partículas finas do salbutamol que é pelo menos 40,0% em peso, preferencialmente 42,5% em peso e, mais preferencialmente, pelo menos 45,0% em peso da dose emitida do salbutamol mesmo após armazenamento da composição farmacêutica a 50 °C e 75% de umidade relativa durante 30 dias.
94. Método de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 43.
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